�Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde os 7 meses de idade.

•A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de espera do consultório pediátrico e conta-lhe que seu filho, agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriado. Mostra então os meses, tem alergia a leite e vive resfriado. Mostra então os resultados dos últimos exames solicitados pelo médico.

Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao posto de saúde com suspeita de pneumonia.Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo mês.

Imunodeficiências

Deficiências inatas da resposta imune

Sinais clínicos sugestivos de imunodeficiências

• Infecções recorrentes ou crônicas

• Infecções por agentes oportunistas• Infecções por agentes oportunistas

• Recuperação lenta ou resposta ineficaz à terapia específica

Manifestações frequentemente associadas a imunodeficiências

• Deficit de crescimento

• Diarréia crônica

• Hepatoesplenomegalia

• Sintomas de autoimunidade ou anticorpos autoimune

Condições determinantes de imunodeficiências ou imunossupressão

• Imunodeficiências congênitas• Transplante de medula óssea ou outro tecido

linfóide• Imunossupressão induzida por drogas, • Imunossupressão induzida por drogas,

radiação ou agentes biológicos nos pacientes com câncer

• Imunossupressão induzida por drogas, ou agentes biológicos nos pacientes transplantados

• Desordens autoimunes

Deficiências inatas

• Defeitos dos neutrófilos

• Deficiências de linfócitos T

• Deficiências de linfócitos B• Deficiências de linfócitos B

• Defeitos combinados de linfócitos T e B

• Deficiências de componentes do sistema complemento

Prevalência das imunodeficiências humanas

1:700Imunodeficiência seletiva de IgA

PrevalênciaDoença

Prevalência das imunodeficiências humanas

1:700Imunodeficiência seletiva de IgA

PrevalênciaDoença

1:200.000Agamaglobulinemia ligada ao X

1:100.000Imunodef. Severa combinada (SCID)

1:70.000Hipogama comum variável

1:1.000Angioedema hereditário (inibidor de C1q)

1:700Imunodeficiência seletiva de IgA

1:200.000Agamaglobulinemia ligada ao X

1:100.000Imunodef. Severa combinada (SCID)

1:70.000Hipogama comum variável

1:1.000Angioedema hereditário (inibidor de C1q)

1:700Imunodeficiência seletiva de IgA

Deficiências ligadas aos linfócitos Blinfócitos B

Deficiências ligadas aos linfócitos B

• Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (Doença de Bruton)X (Doença de Bruton)

• Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA

• Hipergamaglobulinemia de IgM ligada ao X

• Hipogamaglobulinemia comum variável

Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao posto de saúde com suspeita de pneumonia.

Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo mês.ela fica resfriada todo mês.

O médico solicitou a determinação de Ig séricas que apresentou os seguintes resultados:

IgM = 100 mg/dL (normal 36-104)

IgG = 230 mg/dL (normal: 350-1180)

IgA = 120 mg/dL (normal: 36-165)

Perfil de Ig no neonato

Delay in Ig

synthesis

Hipogama transitória –

Função de Th inapropriada

Hipogama transitória da infância

• Manifestação aos 5-6 meses de idade com infecções bacterianas piogênicas

• Quadro transitório com geração normal de • Quadro transitório com geração normal de IgM e IgA

• Produção mais tardia de IgG

• Linfócitos B em número normal

Meu filho vive doente!• A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de

espera do consultório pediátrico e conta-lhe que sua filha,agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriada.Mostra então os resultados dos últimos examessolicitados pelo médico, que revelam:solicitados pelo médico, que revelam:

• IgM = 95 mg/dL (normal: 36-104 mg/dL)

• IgG = 1100 mg/dL (normal: 350-1180 mg/dL)

• IgA = 6 mg/dL (normal: 36-165 mg/dL)

• IgE = 2 mg/dL (normal: até 50 ug/dL)

• Complemento – CH50 normal

Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA

• Herança autossômica dominante ou recessiva

• Prevalência - 1:800 a 1:600

• Níveis de IgA• Níveis de IgA

crianças : <5 mg/dL (21 + 13 mg/dL)

adultos : <50 mg/dL (200 + 61 mg/dL)

Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA

• Número normal de linfócitos B e com expressão de IgA de superfície

� bloqueio na transformação de linfócitos B maduros em plasmócitos produtores de IgAmaduros em plasmócitos produtores de IgA

• Linfócitos T normais

• Infecções sino-pulmonares virais e bacterianas recorrentes ou crônicas

Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA

• outras Ig podem estar em concentração aumentada

• Associação com atopia (1:400 a 1:200)

• Autoimunidade: LES, Sjogren, artrite reumatóide, • Autoimunidade: LES, Sjogren, artrite reumatóide, tireoidítes, anemia hemolítica, diabete tipo I, hepatite autoimune, miatenia grave, doença celíaca, doença de Addison (deficiência supra-renal)

• Tumores: timoma, carcinoma de esôfago e pulmão

Síndrome da hiper IgM ligada ao X

• Meninos suscetíveis a infecções bacterianas severas

• Deficiência seletiva de IgG e IgA, com aumento de IgMaumento de IgM

• Muitas IgM auto-reativas com hemácias, leucócitos e plaquetas, levando a deficiências secundárias

Síndrome da Hiper IgM ligada ao X

• Linfócitos B com IgM e IgD de membrana em número normal

• Linfócitos com IgG ou IgA de membrana ausentesausentes

• Defeito na geração de células B de memória

• Suscetibilidade a patógenos extracelulares (sujeitos a infecção p/ Pneumocistis carinii)

• 1993 – defeito na expressão de CD40 L

Interação B:Th

Importância da ligação Importância da ligação CD40:CD40L

��Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde que problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde que deixou de amamentádeixou de amamentá--lo aos 7 meses.lo aos 7 meses.

��O médico institui um tratamento com antibiótico de amplo O médico institui um tratamento com antibiótico de amplo espectro e solicita a dosagem de espectro e solicita a dosagem de IgIg séricas e de complemento. séricas e de complemento. espectro e solicita a dosagem de espectro e solicita a dosagem de IgIg séricas e de complemento. séricas e de complemento.

��Uma semana depois, recebe os resultados laboratoriais que Uma semana depois, recebe os resultados laboratoriais que indicam:indicam:

��IgMIgM <10 <10 mgmg/dL (normal: 36/dL (normal: 36--104 104 mgmg/dL)/dL)

��IgGIgG < 60 < 60 mgmg/dL (normal: 350/dL (normal: 350--1180 1180 mgmg/dL)/dL)

��IgAIgA < 20 < 20 mgmg/dL (normal: 36/dL (normal: 36--165 165 mgmg/dL)/dL)

��Complemento Complemento –– CH50CH50 normalnormal

Agamaglobulinemia ligada ao X

• Doença de Bruton ou Agamaglobulinemia congênita

• Anormalidade com herança ligada ao cromossomo X

• infecções bacterianas recorrentes a partir de 5-6 meses de idade

• ausência ou diminuição drástica de todas as Ig• ausência ou diminuição drástica de todas as Ig

• linfócitos B ausentes do sangue periférico

• resposta anticórpica específica deprimida

• resposta T eficiente

• NK normal

Agamaglobulinemia ligada ao X

• Defeito na maturação de células pré-B em linfócitos B maduros

• Células com Ig citoplasmática detectáveis mas não conseguem expor as moléculas na

• Células com Ig citoplasmática detectáveis mas não conseguem expor as moléculas na membrana

• Infecções por bactérias extracelulares (infecções piogênicas), enterite e má-absorção associadas a giardíase

Soro normal Agamaglobulinemia

Agamaglobulinemia ligada ao X

Doença de Bruton - Eletroforese de proteínas

Contagem de linfócitos B circulantes

• Citometria de fluxo

• Anti CD19, anti-CD20, anti-cadeia H, anti-cadeia Lcadeia L

• Expressão em número absoluto requer leucograma para cálculo

• Normal: 5-10% dos linfócitos do sangue periférico – XLA: <0,5%

Hipogama comum variável

• Aparecimento tardio (15 anos)• Segunda forma mais comum de ID (6-12/milhão)• indivíduos de ambos os sexos• sintomas clínicos semelhantes aos das deficiências

mais precoces, especialmente a def. Seletiva de mais precoces, especialmente a def. Seletiva de IgA

• Infecções recorrentes vias aéreas, doença pulmora crõnica, má-absorção e diarréia secundária a giardíase

• Alta incidência de neoplasias malignas e doenças autoimunes (anemia perniciosa e citopenia autoimune)

• causa desconhecida – Células T incapazes de promover a diferenciação das B

• número de B e T é geralmente normal mas pode ocorrer queda gradual

Hipogama comum variável

ocorrer queda gradual• Autoanticorpos circulantes contra linfócitos B• IgG < 250 mg/dL (700 - 1600 mg/dL)• IgA e IgM baixos ou normais – elevação normal• Tratamento: antibioticoterapia, reposição c/

gamaglobulina nos casos de deficiencia prolongada

DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

Cascata do complemento

Via clássica

Deficiências de

C1q – infecções piogênicas e doenças autoimunes

C1s e C1r – doenças autoimunes

Deficiências de C2 ou C4 –Doenças autoimunes

Deficiência de

C3

Infecções

piogênicas e piogênicas e

Doenças

autoimunes

Deficiência de fator D – infecções piogênicas recorrentes

Deficiência de properdina

infecções piogênicas recorrentes,

Meningococemia fulminante

Deficiência de componentes do MAC

(C5-C8) - > suscetibilidade a Neisseria

Deficiência de C9 –

Infecções piogênicas

C1 INHC1 INH��C1Inh C1Inh –– inibidor de C1 inibidor de C1

��–– complexa com C1rcomplexa com C1r22SS2 2 �� interfere na ativação interfere na ativação de C4 e C2de C4 e C2

Deficiência do Inibidor de C1 angioedema hereditário

Deficiência de CR1 – infecções piogênicas e doenças autoimunes

Defeitos dos neutrófilos

Valores normais de contagens de células do sangue periférico

Tipo celular Células/mm3 %

• Hemácias 5,0 x 106

• Plaquetas 2,5 x 105

• Leucócitos 7,3 x 103• Leucócitos 7,3 x 10Neutrófilos 50-70 Linfócitos 20-40Monócitos 1-6Eosinófilos 1-3Basófilos <1

Defeitos quantitativos

• Agranulocitose ou leucocitose congênita

• Defeito inato

• Administração de agentes mielossupressores • Administração de agentes mielossupressores (e.g. quimioterapia antitumoral)

• Leucemia

• Autoanticorpos que inibem a granulopoese

Agranulocitose congênita

• Célula tronco da linhagem mielóide presentes na medula óssea – falha na diferenciação p/ estágio de promielócito

• Neonatos com neutropenia grave (< 200 • Neonatos com neutropenia grave (< 200 cel/mm3

• Infecções bacterianas precoces e frequentes a partir do 1º mês

• Produção diminuida de G-CSF

Defeitos qualitativos

• Deficiência da adesão de leucócitos (LAD)

• Síndrome do leucócito ocioso• Síndrome do leucócito ocioso

• Doença granulomatosa crônica (DGC)

• Síndrome de Chédiak-Higashi

Deficiência da adesão de leucócitos (LAD)

• Infecções bacterianas e micóticas recorrentes com cicatrização prejudicada

• Defeitos de adesão à superfície do endotélio • Defeitos de adesão à superfície do endotélio e de agregação

• Quimiotaxia e fagocitose inadequadas

• Prejuízo da citotoxicidade por neutrófilos, NK e linfócitos T

Defeito do tipo 1 (LAD-1)

LFA-1 (CD11a) : ICAM-1

CR3 (Mac-1; CD11b) : ICAM-1, C3bi

CR4 (CD11c): C3bi

Cadeias beta comuns

Defeito do tipo 2

(LAD-2)

LAD-3

defeito na sinalização de

dentro para fora

Provoca defeito na ativação de

integrinaintegrina

mutações no gene KINDLIN-3, que determina

a cauda citoplasmática

de algumas integrinas

Sindrome do leucócito ocioso (lazy leukocyte sindrome)

• Migração de leucócitos comprometida

• Falha em responder aos estímulos • Falha em responder aos estímulos quimiotáticos

• Falha na fagocitose de microrganismos

Carlos tem 7 anos de idade e apresenta infeccções recorrentes por S. aureus, uma bactéria Gram + e catalase +. As infecções manifestam-se geralmente como gengivite, acompanhada de aumento dos linfonodos cervicais. Nos últimos 3 anos, tem apresentado frequentes episódios de abscesso abdominal, com isolamento de S. aureus ou outras bactérias catalase +bactérias catalase +

Doença granulomatosa crônica (DGC)

• Infecções recorrentes por microrganismos diversos (Gram + e -, como Staphylococcus, Escherichia, Serratia, Klebsiella)

• Distúrbio recessivo ligado ao X (2/3 dos • Distúrbio recessivo ligado ao X (2/3 dos casos) ou autossômico recessivo

• Manifestação nos primeiros 2 anos de vida• Processos inflamatórios excessivos como

gengivite, aumento de linfonodos, granulomas

Doença granulomatosa crônica

Defeito na atividade microbicida das células microbicida das células

(killing)

Falhas no “burst” respiratório

(explosão respiratória)

• Incapacidade de destruir microrganismos fagocitados

• Incapacidade de destruir bactérias produtoras de catalase (e.g. Staphylococcus e Pseudomonas

aeruginosa) – detoxificação do pouco H2O2 produzido.

• Bactérias catalase-negativas são destruídas pelo H2O2

que elas próprias produzem

Doença granulomatosa crônica (DGC)

que elas próprias produzem

• Incapacidade de geração de metabólitos de oxigênio durante o “burst” respiratório

• Defeito na subunidade alfa (91kD) do citocromo b558, que catalisa a redução de Oxigênio para O2

-

• Migração do leucócito e transporte de bactéria viva

• Funções T e B normais

• Defeito em macrófagos – Apresentação e processamento de Ag

Doença granulomatosa crônica (DGC)

processamento de Ag

• IFN-γ promove resistência por mecanismos não-dependentes de oxigênio

Síndrome de Chédiak-Higashi• Doença autossômica

recessiva

• Albinismo oculocutâneo parcial

• Infiltração agressiva de órgãos por linfócitos não-neoplásicos

• Prognóstico ruim e óbito na infânciaóbito na infância

• Neutrófilos com lisossomos gigantes anormais –liberação lenta das enzimas no fagolisossomo

• Lisossomos gigantes são formados durante a maturação das células precursoras mielóides paraneutrófilos ou monócitos

• Baixos níveis de proteína reguladora do tráfego lisossomal(LYST)

• Dificuldade de fusão do fagossomo com lisossomo nosfagócitos �Infecções piogênicas recorrentes e graves, especialmente por Strepto e Stafilo

• Defeito na formação de melanossoma por melanócitos�albinismo

• Anormalidades lisossomais nas células nervosas

• Anormalidades lisossomais em plaquetas� sangramentos

• Baixa atividade NK e CTL = grânulos citoplasmáticos com perforinas e granzimas são lisossomos modificados �suscetibilidade a vírus

Defeitos

nos

TLRs

Deficiência de Linfócitos T

• Boca de peixe• Implantação baixa das orelhas• Micrognatismo (queixo reduzido)

Síndrome de Di George

• Micrognatismo (queixo reduzido)• Hipertelorismo (distancia aumentada entre

estruturas pareadas, como os olhos) • Testa larga

Síndrome de Di George• Hipoplasia ou aplasia tímica congênita

• Desenvolvimento defeituoso da 3ª e 4ª bolsas faringeanas durante embriogênese

• Hipoparatireoidismo - Anormalidades cardíacascardíacas

Diagnóstico precoce – 24 horas:• Hipocalcemia• Disfunções cardíacas variadas• Disfunções renais

Síndrome de Di George

• Disfunções renais

• Infecções crônicas ou recorrentes por microrganismos variados

• Pneumonia• Infecções de mucosa por Candida

• Diarréia

Achados laboratoriais

• Linfopenia (hemograma)• Diminuição de linfócitos T no sangue periférico

(CD3)• Resposta deficiente na cultura de linfócitos

• Número normal de B e de Igs séricas• Pode haver falha em responder a vacinas (T-

dependentes)• Não deve ser aplicada vacina com organismos vivos • Transplante de medula óssea ou transplante fetal de

timo (em geral há melhora até os 5 anos)

Candidíase mucocutânea Crônica

Candidíase mucocutânea crônica• Reatividade de linfócitos a Ag é normal

• Reatividade em culturas com mitógenos é normal

• Produção de anticorpos normal • Produção de anticorpos normal

• Falha na reação celular a Candida albicans

Deficiências combinadas de linfócitos T e Blinfócitos T e B

Imunodeficiência severa combinada (SCID)

�Ausência de imagem do timo no raio X

�Ausência de T e B

� Falta de todas as classes e subclasses de Ig (às vezes não � Falta de todas as classes e subclasses de Ig (às vezes não há hipogama)

�Ausência de folículos primários e centros germinativos

�Hipocelularidade linfóide nas tonsilas e placas de Peyer

� Suscetibilidade extrema a infecções bacterianas, virais e parasitárias

�Vacinas vivas podem causar doença.

• 1 - SCID ligada ao X:

• Linfopenia primariamente devida a ausência ou

diminuição drática de linfócitos T e células NK.

• Níveis variáveis de linfócitos B que não produzem

Ac apropriadamente.

Imunodeficiência severa combinada (SCID)

Ac apropriadamente.

• Mutação na cadeia Gama comum aos receptores

IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R.

• IL2R – falha nos sinais de proliferação celular

Imunodeficiência severa combinada (SCID)

proliferação celular

• IL4R – falha no switch de classes• IL7R – falha no sinal anti-apoptótico

levando à destruição de células durante a seleção tímica. Falha no rearranjo de TCR

Imunodeficiência severa combinada (SCID)

levando à destruição de células durante a seleção tímica. Falha no rearranjo de TCR

• IL9R – falha na proliferação sustentada de linfócitos

• IL15R – Ausência de desenvolvimento das células NK