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Sara Sofia da Costa Gouveia
Imunossupressão na Tranplantação Cardíaca
2011/2012
março, 2012
Sara Sofia da Costa Gouveia
Imunossupressão na Transplantação Cardíaca
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cardiologia
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Prof. Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz Silva
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Revista Portuguesa de Cardiologia
março, 2012
Projeto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Eu, Sara Sofia da Costa Gouveia, abaixo assinado, nº mecanográfico 060801236, estudante do
6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto,
declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 19/03/2012
Assinatura:
Projeto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
Nome: Sara Sofia da Costa Gouveia
Endereço eletrónico: [email protected] Telefone ou Telemóvel: 918 624 380
Número do Bilhete de Identidade: 12999048
Título da Dissertação/Monografia (cortar o que não interessa): Imunossupressão na
Transplantação Cardíaca
Orientador: Prof. Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz Silva
Ano de conclusão: 2012
Designação da área do projeto:
Cardiologia
É autorizada a reprodução integral desta Dissertação/Monografia (cortar o que não interessar) para
efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projetos coordenados pela
FMUP.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 19/03/2012
Assinatura:
Agradecimentos
Este espaço é dedicado àqueles que deram de alguma forma a sua contribuição ao
longo deste percurso. A todos eles deixo aqui o meu agradecimento sincero.
Em primeiro lugar agradeço ao Prof. Dr. Manuel Vaz Silva por ter aceite ser meu
orientador nesta etapa, as suas recomendações e pelo tempo que generosamente me dedicou.
Em segundo lugar, agradeço à minha família, ao Ruben e amigos pelo incentivo e
motivação.
Imunossupressão na Transplantação Cardíaca
Immunosuppression in Heart Transplantation
Gouveia, Sara
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal
Revista Portuguesa de Cardiologia
Endereço: Estrada Comandante Camacho de Freitas nº. 613, 9020-152 Funchal, São Roque,
Madeira. Email: [email protected], tlm.: 918624380 fax: 291742096
2
Índice
Lista de abreviaturas/acrónimos…………………………………………………………....3
Lista de Figuras………………………………………………………………………….4
Lista de Tabelas……………………………………………………………………….....5
Resumo………………………………………………………………………………......7
Palavra-chave………………………………………………………………………….....8
Abstract………………………………………………………………………………......9
Keywords………………………………………………………………………………...9
Introdução……………………………………………………………………………….10
Material e Métodos……………………………………………………………………...13
Transplantação Cardíaca…………………………………………………………….......13
Cuidados Peri-Operatórios………………………………………………………………17
Alosensibilização…………………………………………………………….......17
Técnicas deteção dos Anticorpos anti-HLA……………………………………..18
Estratégias para reduzir a alo-sensibilização…………………………………...19
Rejeição na transplantação cardíaca……………………………………………………..22
Aguda (Hiperaguda, Celular e Humoral) ……………….……………………...22
Crónica – Vasculopatia do enxerto………………………………………….......25
Imunossupressão na Transplantação Cardíaca…………………………………………..26
Agentes imunosupressores………………………………………………………………32
Imunosupressores usados na indução…………………………………………...36
Imunosupressores usados na manutenção………………………………….........38
Regimes de imunossupressão………………………………………………………........43
Regimes anti-rejeição………………………………………………………………........46
Interações medicamentosas……………………………………………………………...50
Complicações………………………………………………………………………........50
Conclusão..………………………………………………………………………………57 Bibliografia……………………………………………………………………………...59
Anexo…………………………………………………………………………………....65
3
Lista de Abreviaturas
AM – ácido micofenólico
APC – células apresentadoras de antigénios
ATG – globulina anti-timócito
AVC – acidente vascular cerebral
AZA – azatioprina
BE – biópsia endomiocárdica
CDC – citotoxicidade dependente do complemento
CDI –cardiodesfibrilhador implantável
CMV – citomegalovírus
CS – corticosteróides
CsA – ciclosporina
CYP-P450 – citcromo P 450
DRC – doença renal crónica
EBV – vírus Epstein-barr
ev – endovenoso
EVL – everolimus
FA – fibrilhação auricular
HHV-8 – vírus herpes humano-8
HLA – antigénios leucocitários humanos
HTA – hipertensão arterial
HPRT – hipoxantina guanina fosforibosil
transférase
HPV – vírus papiloma humano
IC – insuficiência cardíaca
Ig – imunoglobulina
IgCMV – globulina hiperimune anti-CMV
ISHLT – International Society of Heart and Lung
Transplantation
LVAD – dispositivo de assistência ventricular
esquerda
MFM – micofenolato de mofetil
6-MMP – 6-metilmercaptopurina
6-MP – 6- mercaptopurina
mTOR – mamalian target of rapamycine
NFAT – fator nuclear das células T ativadas
PCR – proteína C reativa
PRA – painel de anticorpos reativos
RA – rejeição aguda
RAC – rejeição aguda celular
RC – rejeição crónia
RH – rejeição hiperaguda
RMA – rejeição aguda mediada por anticorpos
SNC – sistema nervoso central
SRL – sirolimus
TAC – tacrolimus
TC – transplantação cardíaca
TFG – taxa de filtração glomerular
6-TG – 6-tioguanina
6-TIMP – 6-tioinosina monofosfato
TPMP – tiopurina metiltransférase
6-TU – 6- tiourico
UDP – uridina difosfato glucoronosiltransférase
VE – ventrículo esquerdo
VEC – vasculopatia do enxerto cardíaco
VSR – vírus sincicial respiratório
XO – oxídase de xantina
4
Figura 2 – Mecanismos de ação dos agentes imunosupressores. A CsA e o TAC ligam-se à
imunofilina e FK-binding protein (FKBP) respetivamente, formando um complexo que se liga
à calcineurina, uma fosfatase dependente da cálcio-calmodulina assim inibe a desfosforilação e
inibe o movimento do fator nuclear das células T ativadas (NFAT) para o núcleo. O ácido
micofenólico inibe reversivelmente a enzima desidrogenase do monofosfato de inosina, que
inibindo assim a síntese de nucleótidos de guanosina. A AZA via 6-mercaptopurina (6-MP),
inibe o ciclo celular na fase S. O SRL e EVL ligam-se a uma imunofilina a FKBP formando
um complexo EVL/SRL que inibe uma proteína cínase denominada mamalian target of
rapamycin (mTOR) que bloqueia a transição das fases G1 para S. A globulina anti-timócito
liga-se aos antigénios da superfície da célula T (ex. CD2, CD4 ou CD5) inibindo a opsonização
dos linfócitos pelo sistema reticuloendotelial. Anticorpo monoclonal anti-OKT3 (Muromonab)
liga-se à molécula recetora CD3, ocorrendo a sua interiorização nas células T, impedindo assim
o reconhecimento de antigénios pelo recetor das células T (TCR) e promove a opsonização
pelo sistema reticuloendotelial. O anticorpo monoclonal anti-CD25 liga-se ao recetor IL-2
(CD25) na superfície dos linfócitos e inibe a expansão clonal dos linfócitos T. O CS liga-se ao
recetor do CS e aumenta a produção e ação de várias interleucinas. Abreviaturas: MHC:
complexo de histocompatibilidade major; PA-1: proteína ativadora 1; NFKB: fator nucluer KB, mRNA:
ácido ribonucleico mensageiro.
Retirado e adaptado de Renlund DG, Taylor DO, Smedira NG. Cardiac Transplantation and Mechanical
Circulatory Support. In: Topol EJ,editor. of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins: 2007. pp 1429-36.
Lista de Figuras
Figura 1 – A – Primeira anastomose: veias pulmonares esquerdas do recetor e veias
pulmonares do dador; B – Após a anastomose das veias pulmonares; C – Anastomose bi-
auricular: anastomose do coração do recetor a nível do meio das aurículas bilateralmente.
Retirado de www.medscape.com
5
Lista de Tabelas
Tabela 1 – Transplantação Cardíaca – Indicações e Contra-indicações
Retirado e adaptado de Boilson BA, Raichlin E, Park SJ et al. Device Therapy and Cardiac
Transplantation for End-Stage Heart Failure. Current Problems in Cardiology, 2010; 35:8-64.
Tabela 2 – Principais causas de morte após o transplante cardíaco
Retirado e adaptado de Boilson BA, Raichlin E, Park SJ et al.Device Therapy and Cardiac
Transplantation for End-Stage Heart Failure.Current Problems in Cardiology, 2010; 35:8-64.
Tabela 3 – Exemplos de estratégias para reduzir a alosensibilização
(A): UCLA; (B): Stanford University; (C): University of Maryland; (D): University of
Toronto; (E): University of Wisconsin; (F): Loyola University Chicago; (G): University of
Berlin.
Abreviaturas: ev: endovenoso; gr: grama; Ig: imunoglobulina; Kg: quilo; m: metro; mg:
miligrama.
Retirado e adaptado de Kobashigawa J, Mehra M, West L e tal.Report from a consensus
conference on the sensitized patient awaiting heart transplantation.J Heart Lung
Transplantation.2009;28(3):213-225.
Tabela 4 – Agentes Imunossupressores na Transplantação Cardíaca
Abreviaturas: gr: grama; Ig: imunoglobulina; Kg: quilo; ml: mililitro; ng: nanograma.
Retirado e adaptado de Renlund DG, Taylor DO, Smedira NG. Cardiac Transplantation and
Mechanical Circulatory Support. In: Topol EJ,editor. of Cardiovascular Medicine.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins: 2007. pp 1429-36.
6
Tabela 5 – Fármacos que interferem nos níveis do Tacrolimus, Ciclosporina, Sirolimus e
Everolimus
Retirado e adaptado de Taylor D, Meiser B, Baran D et al. The international society of heart
and lung transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients – Task Force 2:
Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart and Lung
Transplant.2010:Vol.29:8:914-956.
7
Resumo
Introdução e Objetivos: A transplantação cardíaca é o último recurso no tratamento de
insuficiência cardíaca refratária à terapêutica medicamentosa. É importante o estabelecimento
de regimes imunossupressores na prevenção e tratamento de rejeição do transplante.
O objetivo deste trabalho é o de proceder a uma revisão bibliográfica sobre a
imunossupressão na transplantação cardíaca que exponha sobretudo, os fundamentos teóricos
que esclareçam as caraterísticas farmacológicas e os esquemas de associação de fármacos nas
diferentes fases da imunossupressão (indução e manutenção), as complicações que lhe estão
associadas, com particular destaque para os tipos de rejeição e medidas terapêuticas mais
adequadas.
Métodos: Foram pesquisados na base de dados Pubmed® todos os artigos indexados que
respondessem aos termos MeSh “Immunosuppressive therapy in cardiac transplantation”,
AND “Cardiac transplantation” AND “Immunosuppression on cardiac transplant”, escritos
em inglês e publicados entre os anos de 2001 e 2011.
Nos cuidados peri-operatórios é importante a avaliação da alosensibilização assim como as
técnicas que levam à sua redução (quantificação do PRA, tipagem ABO, crossmatch,
Imunoglobulina e plasmaférese). A rejeição é a causa major de mortalidade e comorbilidade
no primeiro ano após o transplante e pode ser classificada em aguda (hiperaguda, mediada por
linfócitos B e/ou T) e crónica (vasculopatia do enxerto).
O regime de indução permite uma diminuição da taxa de rejeição e um desenvolvimento de
tolerância, são usados anticorpos monoclonais e policlonais. O regime de manutenção é
constituído habitualmente por uma associação de agentes imunossupressores (inibidor de
calcineurina, inibidor do sinal de proliferação celular, corticóide). Na administração dos
imunossupressores tem que se ter em conta que os doentes transplantados ficarão com
8
diminuição de resposta do sistema imune e assim aumentam a incidência de infeções
oportunistas e também as neoplasias malignas (pele, pulmão e linfomas).
Palavras-chave: Transplantação Cardíaca, Imunossupressores, Regime de Indução e de
Manutenção, Rejeição Aguda, Rejeição Crónica.
9
Abstract
Introduction and Objectives: The Heart Transplantation is the last resort in the treatment of
heart failure refractory to drug therapy. It is important to establish immunosuppressive
regimens in the prevention and treatment of cardiac transplant rejection.
The purpose of this study is to describe some issues related to heart transplantation, mainly to
expose the theoretical foundations and to clarify the pharmacological characteristics, regimens
(induction and maintenance) and complications associated with immunosuppressive
particularly the rejection types and therapeutical measures.
Methods: We searched the Pubmed ® database, all items indexed under MeSH to reply to the
"Immunosuppressive therapy in cardiac transplantation”, AND OR “Cardiac transplantation
immunosuppression on cardiac transplantation”, written in English and published between
2001 and 2011.
In the peri-operative care it is important to evaluate the allosensitization as well as the
techniques that lead to its reduction (PRA test, ABO system, immunoglobulin,
plasmapheresis). The rejection is the major cause of mortality and comorbidity in the first
year after transplantation and can be classified into acute (hyperacute, antibody-mediated B
and/or T) and chronic (cardiac allograft vasculopathy).
The induction regimen allows a reduction in the rate of rejection and development of
tolerance, are used monoclonal and polyclonal antibodies. The maintenance regimen consists
of combination of immunosuppressive agents (calcineurin inhibitor, proliferation signal
inhibitor, corticosteroid). In the administration of immunosuppressive drugs we have to take
into account that patients will have reduction of the immune system response increasing the
incidence of oportunists infections and malignancies ( skin, lung and lymphomas).
Key-words: Cardiac transplantation, Immunosuppressive, Induction and Maintenance
Regimen, Acute Rejection, Chronic Rejection.
10
Introdução
O primeiro transplante cardíaco em humanos foi realizado em 1967 por Christiaan
Barnard1. A imunossupressão incluiu a irradiação local e o uso dos fármacos azatioprina
(AZA), prednisona e a actinomicina C. O doente sobreviveu apenas 18 dias sucumbindo a
uma infeção por Streptococcus pneumoniae. No ano que se seguiu foram tentados 102
transplantes no mundo inteiro que, no entanto, tiveram um sucesso diminuto. Tal deveu-se à
inexperiência cirúrgica e à falta de familiaridade com a imunossupressão e o fenómeno da
rejeição2. O número de transplantes aumentou significativamente apenas em meados dos anos
80, muito devido à descoberta da ciclosporina (CsA) (num fungo por Jean-François Borel em
1976 com posterior introdução na clínica após estudos em animais), verificando-se uma
diminuição a partir de 1996, altura em que se constatou um decréscimo no número dos
dadores3.
O transplante cardíaco é ainda hoje o método gold standard do tratamento da
insuficiência cardíaca (IC) 4.
A IC grave é um problema de saúde prevalente, com comorbilidade e mortalidade
significativamente elevadas4. Estudos recentes, usando a ecocardiografia para avaliar a função
de ventrículo esquerdo (VE), indicam uma prevalência de 2,9% de disfunção sistólica do VE
em indivíduos com menos de 75 anos de idade e de até 7,5% em indivíduos com idade entre
75 e 84 anos5. Mais de 2% da população Americana é afetada por IC (2006: 5,7 milhões de
pessoas com IC e cerca de 300000 morte/ano por IC) 6,7. Na Austrália o figurino é idêntico
com mais de 10% da população com mais de 65 anos de idade afetadas por IC8. A prevalência
da IC em Portugal é de 4,36% 9.
Cerca de 50% dos doentes sucumbe à IC dentro de 5 anos após o diagnóstico6. Em
comparação com o tratamento utilizado na IC convencional a transplantação cardíaca (TC)
11
permite uma melhoria significativa na qualidade de vida e um aumento da taxa de sobrevida
sendo de 90% no primeiro ano e de 80% aos 3 anos após TC4.
Todavia, apenas um pequeno número de candidatos beneficia da TC, visto que o
número de dadores é limitado e os critérios de seleção dos candidatos são muito rigorosos o
que, consequentemente, leva à exclusão de um grande número de potenciais candidatos4.
Desde o primeiro transplante cardíaco, mais de uma centena de milhar de pacientes
foram submetidos a TC com resultados e sobrevivências impensáveis nos primórdios desta
atividade cirúrgica. Atualmente, estima-se uma atividade de mais de 5000 transplantes anuais
e a sobrevivência esperada globalmente, é superior a 75% aos 5 anos e a 60% aos 10 anos. A
expetativa de vida adicional para os sobreviventes à operação é de cerca de 13 anos10.
Em Espanha foram efetuados 6291 transplantes cardíacos entre 1984 e 2010. A
sobrevida ao ano e aos 5 anos foram de 85% e 73%, respetivamente. As causas de morte mais
frequentes foram a falência aguda do enxerto cardíaco (16,5%) seguida pela infecção (15,9%),
a combinação da vasculopatia do enxerto cardíaco (VEC) e morte súbita (13,7%), neoplasias
(11,9%) e rejeição aguda (RA) (7,8 %) 11.
Em Portugal, a primeira TC foi realizada em Fevereiro de 1986, pela equipa de
Queirós e Melo no Hospital de Santa Cruz. Após este acontecimento, outros dois Centros, o
Hospital de Santa Marta e o Hospital de São João, iniciaram esta actividade. Contudo, após o
entusiasmo dos primeiros anos, o número de TC feitas em Portugal durante a última década,
de 1992 a 2002 foi em média de 11 por ano, repartidas pelos três Centros e tendo em conta
que as necessidades estimadas de TC no nosso país se situarão à volta dos 60 a 70 por ano,
estavam a satisfazer-se até 2003 menos de 20% das necessidades10.
Entre Novembro de 2003 e Dezembro de 2008 realizaram-se no Hospital Universitário
de Coimbra 132 transplantes cardíacos. A mortalidade total foi de 19 doentes sendo que seis
doentes (4,5%) faleceram nos primeiros 30 dias ou durante o internamento, por falência do
12
enxerto em quatro e por rejeição hiperaguda (RH) em dois e trezes doentes (10,1%) faleceram
tardiamente por infeção (6 doentes), neoplasia (4 doentes), e trombo-embolismo pulmonar,
suicídio e pancreatite hemorrágica (1 doente cada). Vinte e dois doentes (17%) tiveram 25
episódios de rejeição celular (≥2R da ISHLT), com repercussão clínica em apenas um caso, e
cinco tiveram rejeição humoral (3,9%). Neste período de 5 anos, o esquema de
imunossupressão usado em todos os doentes foi a terapêutica de indução com Basiliximab®
(20 mg após reperfusão e no 4º ou 5º dia pós-operatório) e metilprednisolona (500 mg no
início da cirurgia e 125mg de 8 em 8 horas, para um total de 4 doses); 90% dos doentes
(116/129) foram mantidos com terapêutica imunossupressora tripla, incluindo CsA e os
restantes receberam tacrolimus (TAC). A sobrevivência actuarial (Kaplan-Meier) a 1 e 5 anos
foi 90% e 82%, respectivamente10.
Desde Novembro de 2003 até final de 2010 foram transplantados no Hospital
Universitário de Coimbra 189 doentes, 96 dos quais por cardiomiopatia dilatada e 62 por
cardiopatia isquémica. Em todos aqueles casos foi utilizada a técnica de transplantação total,
com anastomose bicava10.
Para que a TC tenha sucesso, a imunossupressão possui um papel muito importante4.
Nesta, o esquema terapêutico resulta da combinação de vários agentes imunossupressores
com diferentes alvos moleculares, farmacocinética e efeitos adversos mas que possuem o
mesmo objetivo, interferir nas vias de ativação das células T que possam estar envolvidas no
processo de rejeição do transplante4. Na rejeição do transplante podemos ter quatro tipos de
mecanismos e manifestações clínicas: a rejeição hiperaguda (RH), rejeição aguda celular
(RAC), rejeição aguda mediada por anticorpos (RMA) e rejeição crónica (RC) 12. Apesar dos
progressos na prevenção e tratamento da rejeição aguda (RA) do transplante a vasculopatia do
enxerto cardíaco (VEC) ainda é o obstáculo do sucesso a longo prazo na TC.13
13
O principal objetivo deste trabalho é o de proceder a uma revisão bibliográfica sobre a
transplantação cardíaca (TC) com particular destaque para a exposição das caraterísticas
farmacológicas e dos esquemas de associação de fármacos nas diferentes fases da
imunossupressão e para as complicações que lhe estão associadas.
Material e Métodos
Foram pesquisados na base de dados Pubmed®, todos os artigos indexados que
respondessem aos termos MeSh “Immunosuppressive therapy in cardiac transplantation”
AND “Cardiac transplantation” AND “Immunosuppression on cardiac transplantation”,
publicados entre os anos de 2001 e 2011, escritos em inglês. Aceitaram-se todos os artigos
que obedecessem a estes critérios de inclusão.
Transplantação Cardíaca
A era moderna da TC humana começou com o grupo de Shumway na Universidade de
Stanford entre 1950 e 1960, com o desenvolvimento da técnica de bypass cardiopulmonar.
Este grupo mostrou que podia haver sucesso na autotransplantação do coração de Cão14. A
técnica cirúrgica efetuada (Figura 1) permaneceu largamente inalterada até aos dias de hoje
com a “preservação da parede posterior da aurícula esquerda e das veias pulmonares – técnica
de Shumway” 2.
Figura 1 – Técnica cirúrgica.
14
Já em meados da década de 60, aquele grupo de investigadores, tornou claro que a
maior barreira para alcançar o sucesso da alotransplantação cardíaca em mamíferos era vencer
a rejeição Nessa altura, os mecanismos de rejeição imunológica começavam a ser
elucidados14. O primeiro transplante humano que ocorreu com sucesso foi o de um rim entre
gémeos verdadeiros em 195715. As estratégias terapêuticas anti-rejeição renal incluíram
inicialmente irradiação corporal total, ciclofosfamida e prednisona o que permitiu mais tarde a
primeira TC por Barnard15.
Com a introdução da CsA no armamentário terapêutico para o controlo da rejeição
imunológica, mais transplantes foram realizados e foram alargadas as indicações e melhor
conhecidas as contra-indicações (tabela 1)2.
Tabela 1 – Transplantação Cardíaca – Indicações e Contra-indicações
Absolutas
Compromisso hemodinâmico secundário à insuficiência cardíaca:
- choque cardiogénico refratário
- dependência de inotrópicos ev para manter a perfusão adequada dos
órgãos
- VO2 < 10 mL/Kg/min
Insuficiência cardíaca que afeta as atividades da vida diária do
doente
Taquicardia ventricular recorrente refratária à terapêutica
Relativas
VO2 11-14mL/Kg/min com limitações significativas na capacidade
funcional
Angina instável recorrente refratária à terapêutica
Balanço de ingestão de líquidos/função renal num doente com
insuficiência cardíaca crónica e cumpre a terapêutica.
Indicações
Insuficientes
Presença dos seguintes tópicos sem outras indicações para
transplante:
- compromisso da função sistólica
- antecedentes pessoais de insuficiência cardíaca classe III/IV
15
- VO2 > 15mL/Kg/min
Contra-indicações
Idade
Doença sistémica coexistente
Doença pulmonar intersticial
Embolia pulmonar aguda
Doença vascular periférica severa
Insuficiência hepática e renal irreversíveis
Diabetes mellitus com atingimentos dos órgãos alvo
Obesidade severa
Osteoporose severa
Infeção ativa
Distúrbios psicosociais
Drogas aditivas, incluindo nicotina
Contudo, apesar dos avanços na técnica cirúrgica (Figura 1) e anestésica, e de estarem
disponíveis fármacos imunossupressores mais potentes e mais seguros, a mortalidade a longo
prazo não tem mudado de padrão e a sobrevida média continua idêntica, com uma diminuição
mais acentuada nos primeiros 6 meses após TC e depois uma descida mais gradual à taxa de
3,5%/ano. A sobrevida média após a TC continua imutável no mundo inteiro, quer para os
recetores adultos quer para as crianças, i.e. 10 anos e para os que sobrevivem ao primeiro ano
um pouco mais, i.e. 13 anos10.
Atualmente, cerca de 20% de dadores europeus e mais de 10% dos dadores
americanos tem mais de 50 anos de idade2.
A falência de enxerto continua a ser a principal causa de morte nos primeiros 30 dias e
inclui o que resulta das lesões de isquemia/reperfusão, a IC direita e a RA. Depois do primeiro
mês, a infeção é a principal causa de morte no primeiro ano (33%) (Tabela 2). Após este
período, a vasculopatia do enxerto cardíaco é a causa mais frequente de morte representando
1/3 de todas as causas, logo seguida pelas neoplasias malignas (23%)2.
16
Tabela 2 – Principais causas de morte após o transplante cardíaco
Tempo após o transplante cardíaco Proporção de morte
Até 30 dias
Disfunção do enxerto
Disfunção de vários órgãos
Infeção
40%
14%
13%
31 dias até 1 ano
Infeção*
Disfunção do enxerto
Rejeição aguda
33%
18%
12%
5 anos
Vasculopatia do enxerto cardíaco
Neoplasia
Infeção*
30%
22%
10%
* exclui a infeção por citomegalovírus
Tal como já mencionado, o grupo de Schumway foi um dos pioneiros na técnica
cirúrgica, e que envolvia a remoção do coração nativo e a anastomose do coração do recetor a
nível do meio das aurículas bilateralmente (Figura 1C)2. Esta anastomose bi-auricular associa-
se a um aumento da incidência de arritmias auriculares, trombos na aurícula direita e
disfunção da válvula tricúspide16,17. Na década de 80 foi descrita uma nova técnica, “total
transplantation technique” segundo o trabalho pioneiro do grupo de Yacoub no Hospital de
Harefield 1989, mas descrito pela primeira vez pelo grupo de Carpentier em 1991, que
preserva o coração inteiro do dador, mas que envolve 8 anastomoses (Figura 1A e 1B): as 4
veias pulmonares, as veias cavas superior e inferior, a artéria pulmonar e a aorta. Esta técnica
tem a desvantagem de aumentar o tempo para efetuar as anastomoses das veias pulmonares e
aumentar significativamente o tempo de isquemia do coração do dador. Em 1991 aquela
técnica foi simplificada, preservando as veias pulmonares do recetor e com a realização de
17
uma anastomose entre um pequeno “cuff” da aurícula esquerda do recetor à aurícula esquerda
do dador, mantendo as anastomoses das veias cavas e a integridade da aurícula direita do
dador. Esta técnica designada de “bicava” preserva a contratilidade das aurículas, a função do
nó sinusal, a competência funcional da válvula tricúspide, mas também aumenta o tempo
cirúrgico incluindo o tempo de isquemia2.
Hoje é óbvio que uma estratégia de sucesso na TC passa por cumprir uma série de
requisitos pré e peri-operatórios, e seguir um protocolo de imunossupressão adequado, quer
no peri-operatório, quer no pós-operatório imediato e a médio e a longo prazo12.
Cuidados Peri-Operatórios na Transplantação Cardíaca
A compatibilidade entre o dador e o recetor, de forma a aumentar as probabilidades de
sucesso, é dependente de alguns fatores, nomeadamente: o grupo de sangue ABO;
tamanho/peso do corpo do dador que deve ser pelo menos 80% da do recetor; resistência
vascular pulmonar (< 4-5 U Wood); estabilidade clínica do recetor; área geográfica – tempo
de isquemia < 4h preferencialmente; título de anticorpos anti-antigénios leucocitários
humanos (HLA)2.
Devido à curta janela temporal permitida para a isquemia, o teste de compatibilidade
HLA entre dador e recetor (crossmatch) só é efetuado se o título dos anticorpos pré-formados
no recetor designados como “panel-reactive antibodies” (PRA) for significativo (≥ 10%). Este
título de anticorpos pré-formados no recetor deve ser pesquisado por rotina e a sua presença
reflete o grau de sensibilização do doente a antigénios estranhos dos subtipos HLA A, B e
DR18.
Alosensibilização e sua avaliação
18
Os anticorpos anti-HLA têm sido relacionados com a rejeição de transplante,
disfunção e perda do mesmo. Este facto foi demonstrado por Patel e Terasaki, que verificaram
que no crossmatch ocorria lise dos leucócitos do dador quando expostos com soro de recetor
de transplante renal19. A lise celular ocorre porque no soro do recetor estão presentes alo-
anticorpos contra os HLA do dador18.
Os transplantes prévios, o uso de homoenxertos em cirurgias cardíacas, a exposição de
antigénios HLA paternos durante a gravidez e as transfusões sanguíneos são fatores que
levaram a que o número de indivíduos que desenvolvem anticorpos anti-HLA aumentasse
significativamente18.
Técnicas de deteção dos Anticorpos anti-HLA
A pesquisa faz-se incubando o soro do recetor em diferentes “poços” de uma placa,
com linfócitos de um painel de dadores randomizados da população. Títulos elevados de
anticorpos anti-HLA estão associados com risco aumentado de RH, RMA e rejeição por
células e a VEC. Assim, os doentes que tenham títulos de anticorpos pré-formados elevados
(em mais de 10% dos “poços” com reatividade positiva, de acordo com a American Society of
Histocompatibility and Immunogenetics and United Network for Organ Sharing) requerem
“HLA cross-matching” com o orgão do dador20-22.
Assim, o teste PRA irá quantificar os antigénios HLA do potencial dador que forem
alvo dos anticorpos anti-HLA do recetor e, consequentemente será possível avaliar a
probabilidade de rejeição do transplante pelo recetor. Os antigénios HLA são obtidos de
linfócitos de uma seleção aleatória de indivíduos da população local, cerca de (30-60) que
são representativos da população de dadores18.
Os antigénios HLA estão expressos nas células T (antigénio HLA classe I) e, nas
células B (antigénio HLA classe II)18. Existem várias técnicas para detetar os anticorpos anti-
19
HLA nomeadamente: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citometria de fluxo
e ensaios de fase sólida18.
A CDC permite avaliar a lise celular que ocorre na presença do complexo anticorpo-
antigénio e na ativação do sistema complemento. A avaliação é possível pois é adicionado
um corante que apenas penetra nas células lisadas. Esta técnica foi substituída pelas técnicas
de citometria de fluxo18.
A citometria de fluxo, independente do complemento, permite a deteção dos
anticorpos anti-HLA, após a incubação do soro do recetor e as células do dador na presença
de uma antiglobulina fluorescente18.
Os ensaios em fase sólida permitem identificar os anticorpos anti-HLA, pois os
antigénios são colocados em placas de ELISA, em microesferas de citometria de fluxo ou em
placas multiplex, Luminex18.
É importante que mais que uma técnica de PRA seja realizada e com intervalos de
pelo menos duas semanas pois assim, a avaliação do estado de alosensibilização dos
recetores será mais precisa22.
Estratégias para reduzir a alosensibilização
A imunoglobulina (Ig) em doses elevadas administrada por via endovenosa (ev) e a
plasmaferese combinada com Ig ev ou baixa dose de globulina hiperimune anti-CMV
(IgCMV) são as principais terapias utilizadas para diminuir a alosensibilização18. Existem
outras substâncias e procedimentos que potenciam esse processo tais como a esplenectomia,
anticorpos anti-CD20 e imunoadsorção23.
Na Tabela 3 pode ver-se os diversos esquemas posológicos propostos para algumas
terapêuticas de dessensibilização.
20
Tabela 3 – Exemplos de estratégias para reduzir a alosensibilização
Terapia Dose Frequência
Plasmaferese
(A?F) 1,5 sessões de plasmaferese (A) 5 dias consecutivos
(B) 5 vezes, em dias alternados
(C) 2-3 vezes/semana até a transplantação
(D) 5 vezes, em dias alternados, a cada 2-4
semanas
(A) a cada 2-4 semanas
Imunoglobulina
endovenosa
(A,B) 2 gr/Kg ev dividido por 2 dias
(C) 2-3 gr/Kg ev dividido por 4 dias
(D) 0,1 mg/Kg ev
(E) 100 mg/Kg ev
(F) 20 gr (of 10% Ig ev)
(G) 150 gr (of 10% Ig ev) por 3 tomas
(A) a cada 2-4 semanas
(D) a cada 2-4 semanas
(E) a cada 2-4 semanas
(G) a cada 4 semanas
Rituximab
(A) Ig ev
(C, E) 375mg/m2
(G) 500 mg
(A) 4 vezes por semana
(C) x 2 doses
(E) 4 vezes por semana
(G) a cada 2 semanas
Ciclofosfamida
(usada no
passado)
(A) 1 mg/Kg por via oral
(C) 0,5 mg-g/ m2
(D) 1 mg/Kg por via oral
(A) toma diária
(A): UCLA; (B): Stanford University; (C): University of Maryland; (D): University of Toronto; (E): University
of Wisconsin; (F): Loyola University Chicago; (G): University of Berlin.
A administração de Ig em doses elevadas tem como principal mecanismo a
neutralização/eliminação dos anticorpos anti-HLA, estando também relacionada com a
diminuição dos níveis de anticorpos na circulação, com a inibição da síntese de anticorpos
pelas células B e com a atenuação da reposta inflamatória mediada pelo sistema do
complemento. Esta terapêutica pode ser utilizada para diminuição da alosensiblização no pré-
21
operatório e também na RMA no pós-transplante. As vantagens desta estratégia são a fácil
administração e custos inferiores aos da plasmaferese. Em relação às desvantagens é
necessário grandes doses de Ig, a remoção dos anticorpos é mais demorada em relação à
plasmaferese e a eficácia varia de grupo para grupo18.
A plasmaferese é uma técnica que reduz de forma rápida e eficaz os níveis de
anticorpos anti-HLA permitindo assim a imunomodulação com níveis baixos de Ig ev e induz
a tolerância aos antigénios do dador. A eficácia a longo prazo da plasmaferese é limitada pelo
reaparecimento de anticorpos anti-HLA quando o transplante não é realizado logo após a
técnica. As desvantagens desta técnica são o elevado custo e a necessidade de um acesso
venoso central. A plasmaferese com administração concomitante de doses baixas de Ig anti-
CMV é utilizada quando é necessário um transplante urgente, tanto no pré como no pós-
operatório18.
O rituximab, um anticorpo anti-CD20 inibe a proliferação das células B CD20+ e induz
apoptose nestas mesmas células por citotoxicidade mediada por anticorpos e dependente do
complemento. A “anulação” das células B é rápida e sustentada mas não interfere com outras
células no plasma ou anticorpos em circulação18. As vantagens deste agente é a de pode ser
administrado no pré e pós-operatório, é bem tolerado e está associado a baixa toxicidade. Em
relação às desvantagens, o rituximab não elimina as células B no baço e na medula óssea, para
lá de também não conseguir reduzir os níveis de anticorpos específicos do dador. O rituximab
poderá ter um papel imunossupressor que persiste durante meses e o seu custo é elevado18.
A imunoadsorção é uma técnica que reduz as sublasses IgG1, 2 e 4, poderá ser
utilizada no pré e pós-operatório e tem mais eficácia quando os níveis de anticorpos são
elevados. As desvantagens desta técnica são o seu custo que é elevado, aumento o risco de
infeções e a sua eficácia não é total quando utilizada isoladamente18.
22
A esplenectomia é atualmente uma cirurgia minimamente invasiva e está associada a
uma diminuição das células B no plasma e das células precursoras das células B. A
esplenectomia tem maior eficácia quando associada a plasmaferese ou a Ig ev18. As
desvantagens da esplenectomia são a incapacidade de reduzir os anticorpos anti-HLA e a
longo prazo aumenta o risco de sépsis causada por bactérias com cápsula24.
Rejeição na transplantação cardíaca
Podemos dividir a rejeição na TC em aguda e crónica. Na maioria das vezes a rejeição
é assintomática pelo que, a biópsia endomiocárdica (BE) tem um papel preponderante na sua
deteção, graduação e orientação terapêutica do seu controlo12.
A RA pode ser subdividida em RH, RAC e RMA. A RC manifesta-se como VEC12,25.
Rejeição aguda – Apresentação clínica e mecanismos
Rejeição hiperaguda
Este tipo de rejeição ocorre num intervalo de minutos a horas após a reperfusão do
transplante12. A rejeição deve-se à presença de anticorpos IgG contra os antigénios HLA
classe I constitucionalmente expressos no endotélio vascular do dador25,26 e, também à
presença de anticorpos anti-ABO12. Os antigénios HLA classe II não são frequentemente
expressos no endotélio do dador sendo induzidos pelo processo inflamatório e traumas
associados ao transplante12. Os antigénios não-HLA expressos no endotélio podem também
levar à rejeição hiperaguda18,27.
Inicialmente, na RH, um grande número de anticorpos anti-HLA (pré-formados e em
grande título) liga-se aos antigénios HLA ocorrendo deposição de anticorpos, ativação do
complemento e, consequentemente morte celular, chamada de células inflamatórias,
23
agregação plaquetária e trombose microvascular28. Este processo leva rapidamente à isquemia
e necrose do transplante12.
Rejeição aguda celular
Ocorre frequentemente nos primeiros 6 meses após a TC e é mediado
predominantemente por células T12. Aproximadamente 20 a 40% dos doentes transplantados
terão pelo menos um episódio de RAC no primeiro ano, no pós-operatório29.
O sistema imune do recetor reconhece o enxerto como estranho através da alo-
reconhecimento direto, sendo que os antigénios do dador são apresentados via células
apresentadoras de antigénio (APC) do dador, aos recetores das células T presentes no tecido
linfóide do recetor e, através do alo-reconhecimento indireto em que os antigénios HLA do
dador são apresentados pelas APC do recetor às células T do recetor25. As células T ativadas
migram do tecido linfóide para o endotélio vascular do enxerto e consequentemente há
deposição de células T efetoras, macrófagos, células B e plasmócitos12. A principal
caraterística da RAC é a presença de linfócitos a infiltrar o miocárdio e, quanto maior o seu
número mais grave é a lesão miocárdica, que ocorre por lise celular, pela ativação das vias
Fas/FasL e perforina/granulisina25,26.
A evolução da RAC depende do grau de infiltração das células inflamatórias e da lesão
no miocárdio30 que assim pode ser classificada da seguinte forma, segundo a proposta de 2004
da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)2: grau 0, ausência de
rejeição; grau 1R, quando há uma infiltração de células mononucleares na ausência de lesão
ou na presença de apenas um foco de lesão dos miócitos; grau 2R, quando para além da
infiltração existem vários focos de lesão dos miócitos; grau 3R, quando há uma lesão difusa
dos miócitos e/ou associado edema, hemorragia e vasculite12,31.
24
A RAC geralmente é assintomática, com exceção de quando se apresenta com um
quadro severo e fulminante. Neste, é importante o seu diagnóstico precoce para reduzir os
casos de disfunção do enxerto e também de VEC32. Portanto, é fundamental o rastreio com BE
na RAC, que se realiza semanalmente durante o primeiro mês e depois a cada duas semanas
até aos três meses após a TC. Posteriormente, o número de BE é menos frequente. Atualmente
há estudos que demonstram que a realização de BE aumentam o risco de disfunção da válvula
tricúspide causando regurgitação tricúspide, tamponamento cardíaco ou outros danos no
tecido cardíaco e, assim é necessário diminuir o número de biópsias e investigar outros
procedimentos33.
A RAC poderá ser diagnosticada num doente com sintomas e sinais de disfunção do
enxerto ou o diagnóstico poderá ser feito durante a vigilância com BE num doente
assintomático12.
Rejeição aguda celular em doente sintomático
A RAC quando associada a instabilidade hemodinâmica está associada na maioria das
vezes a uma maior morbilidade e mortalidade e frequentemente a lesão miocárdica
irreversível34. Caso a sintomatologia seja sugestiva de disfunção do enxerto, é indicado
realizar a BE e iniciar terapia12.
Rejeição aguda mediada por anticorpos (rejeição humoral)
É menos comum que a RAC, ocorre em aproximadamente 10% dos doentes com
instabilidade hemodinâmica mas, podem coexistir em mais de 25% de episódios de RA35. Os
recetores alo-sensibilizados são os de maior risco. É caraterizado pelo predomínio das células
B com os anticorpos contra os antigénios do endotélio vascular do dador. No entanto, as
células T alo-reativas impulsionam e potenciam a resposta dos anticorpos12.
25
Quando as células B se ligam aos antigénios do dador há uma proliferação, maturação
e ativação das células B, levando a um aumento dos anticorpos no plasma e a uma ligação do
complemento ao endotélio. Consequentemente, ocorre lesão celular, chamada de células
inflamatórias e morte celular por fagocitose36. A lesão mediada por anticorpos leva a
disfunção endotelial, coagulação microvascular, isquemia do miocárdio e disfunção do
enxerto12.
A imunohistoquímica que evidencia a RMA é baseada na presença de
imunoglobulinas (IgG, IgM ou IgA), fragmentos do complemento (C3d, C4d, C1q) ou CD68+
(macrófagos) e também a presença de anticorpos anti-HLA em circulação36. Provavelmente a
RMA é subdiagnosticada. No entanto é importante ter em atenção que a RMA está associada
a um aumento da incidência de VEC e de mortalidade2.
Rejeição crónica
A VEC continua a ser um dos maiores obstáculos ao sucesso do transplante cardíaco12
dado que é a principal causa de morbilidade e mortalidade nos doentes transplantados37.
Estudos demonstram que com a angiografia é possível diagnosticar VEC em cerca de 42%
dos doentes transplantados38 e com o ecoDoppler intracoronário (IVUS), um procedimento
com maior sensibilidade, diagnostica-se VEC em cerca de 74%, após três anos o transplante
cardíaco39.
O registo do ISHLT em 2007 mostrou que cinco anos após o transplante cardíaco,
30% das mortes deve-se à VEC e à disfunção tardia do enxerto e que 50% dos doentes
transplantados terão alterações angiográficas nos dez anos seguintes ao transplante39.
A lesão vascular carateriza-se por hiperplasia concêntrica fibrosa da íntima,
proliferação de células musculares lisas e inflamação, e é acompanhada pela substituição da
média por tecido fibroso e remodelagem vascular positiva, com oclusão gradual do lúmen,
26
afetando tanto os vasos epicárdicos como os vasos intramurais e as veias. Estas alterações
resultam da resposta imunológica, lesões de isquemia-reperfusão, infeções víricas, medicação
imunossupressora e níveis elevados de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa
(PCR) e expressão endotelial aumentada de ICAM-140.
O diagnóstico da VEC é tradicionalmente efetuado pela angiografia coronária que tem
uma especificidade de 97,8% mas uma sensibilidade de apenas 79,3%2.
A vigilância com BE durante o primeiro ano pós-transplante e o tempo em que é
realizada é muito variável consoante os centros, sendo que a biópsia permitiu o aumento do
diagnóstico de RC12.
Foram descritos vários fatores de risco que aumentam o risco de RC nomeadamente:
1) a idade jovem, 2) história prévia de RA, 3) etnia Afro-americana, 4) episódios de rejeição
num período superior a seis meses após o transplante, 5) terapia imunossupressora não
adequada e o não cumprimento da terapêutica12.
O IVUS é o exame com maior sensibilidade na deteção da VEC. Os antagonistas dos
canais de cálcio e as estatinas – inibidores da redutase 3-hidroxi-3 metilglutaril coenzima A
(HMG-CoA redutase- têm sido indicados como terapêutica profilática. Foram demonstrados
os benefícios das estatinas numa fase precoce da TC nomeadamente na redução da incidência
de RC, aumentando a taxa de sobrevivência e diminuindo os episódios de rejeição grave40.
Imunossupressão na Transplantação Cardíaca
As estratégias imunossupressoras desenvolvidas nas últimas quatro décadas refletem o
enorme progresso no conhecimento dos mecanismos celular e molecular envolvidos na
rejeição do enxerto12,31. O sucesso do transplante é atribuído aos regimes imunossupressores
implementados. Os agentes atuam a nível da imunidade inata e adaptativa e, em contrapartida
27
o recetor do TC fica mais suscetível a infeções e ao desenvolvimento de neoplasias, sendo a
infeção a mais importante causa de morte no doente transplantado41.
Os regimes/esquemas de imunossupressores devem ser rigorosos com o princípio de
evitar a rejeição do enxerto e ainda minimizar o risco de infeção. Assim, em altas doses os
imunossupressores levam à infeção e em baixas doses levam à rejeição41.
Inicialmente os agentes imnunossupressores mais utilizados eram os corticosteróides
(CS), a azatioprina (AZA) e a ciclosporina (CsA). Nos últimos anos têm sido introduzidos
novos agentes imunossupressores como o micofenolato de mofetil (MFM) que possui a
mesma farmacocinética que a AZA, mas é mais eficaz40. O tacrolimus (TAC) possui a
farmacocinética e efeitos adversos semelhantes à CsA e o sirolimus (SRL) e everolimus42.
(Tabela 4)
Os regimes imunossupressores podem ser classificados, do ponto de vista prático2, em
regime de indução, manutenção e anti-rejeição. Os agentes diferem nas propriedades
farmacodinâmicas, farmacocinéticas e no tipo e incidência de efeitos adversos12.
28
Tabela 4 – Agentes Imunossupressores na Transplantação Cardíaca
Agente
Imunossupressor
Identificação Dose Concentração plasmática alvo Toxicidade
Ciclosporina Undecapeptídeo cíclico derivado
de Tolypocladium inflatum Gams
4-8 mg/Kg/dia em duas
tomas, para manter durante
12 horas os níveis mínimos
0-6 meses:
250-350 ng/ml
6-12 meses:
200-250 ng/ml
> 12 meses:
100-200 ng/ml
Insuficiência renal
Hipertensão arterial
Dislipidémia
Hipocaliémia e hipomagnesemia
Hiperurecemia
Neurotoxicidade (encefalopatia, convulsões,
tremor, neuropatia)
Tacrolimus Macrólido isolado do Streptomyces
tsukubaensis
0,05-0,1mg/Kg/dia em duas
tomas, para manter durante
12 horas os níveis mínimos
0-6 meses:
10-15 ng/ml
6-12 meses:
5-10 ng/ml
> 12 meses:
5-10 ng/ml
Disfunção renal
Hipertensão arterial
Hiperglicemia e diabetes mellitus
Dislipidémia
Hipercaliémia
Hipomagnesemia
Neurotoxicidade (tremor, cefaleias)
Agentes anti-proliferativos
Sirolimus Macrólido derivado de 1-2 mg/Kg/dia em duas 5-10 ng/ml Úlceras orais
29
Everolimus
Streptomyces hygrosco
Derivado do Sirolimus
tomas, para manter durante
12 horas os níveis mínimos
1,5-3 mg/Kg/dia em duas
tomas, para manter durante
12 horas os níveis mínimos
Hipercolesterolemia e hipertriglicemia
Dificuldade na cicatrização de feridas
Edema dos membros inferiores
Patologia pulmonar (pneumonite, hemorragia
alveolar)
Leucopenia, anemia e trombocitopenia
Potencia a nefrotoxiciade dos inibidores de
calcineurina
Agentes anti-metabolitos
Azatioprina
Micofenolato de
Mofetil
Metabólito ativo: 6-
mercaptopurina
Metabólito ativo: ácido
micofenólico
1,5-3,0 mg/Kg/dia
1000-3000mg/dia em duas
tomas
Não possui
Ácido micofenólico: 2-5mg/ml
Supressão da medula óssea
Hepatite (raro)
Pancreatite
Neoplasias
Distúrbios gastrointestinais (náuseas, gastrite e
diarreia)
Leucopenia
Corticosteróides
Prednisolona Análogo sintético e semi-sintético 1 mg/Kg/dia em duas tomas Não possui Aumento do peso ponderal
30
das hormonas adreno-corticais Hipertensão Arterial
Hiperlipidemia
Osteopenia
Hiperglicemia
Dificuldade em cicatrização de feridas
Miopatia proximal
Cataratas
Doença ulcerosa péptica
Atraso do crescimento
Anticorpo anti-
CD3 –
Muromonab
Anticorpo monoclonal murino 2,5-5,0 mg/dia
Febre
Calafrios
Alterações gastrointestinais
Edema pulmonar
Anticorpos policlonais
Globulina anti-
timócito
Timoglobulina
Derivado de imunização de equino
Anticorpo policlonal derivado de
imunização de coelho
10-20 mg/Kg/dia
0,75-1,5 mg/Kg/dia
Febre
Calafrios
Leucopenia
Trombocitopenia
Distúrbios gastrointestinais
31
Anticorpos monoclonais anti-recetor-IL2 (anti-CD25)
Basiliximab
Daclizumab
Anticorpo quimérico
murino/humano
Anticorpo humanizado IgG1
20 mg no transplante e
depois repete 4 dias depois
1 mg/Kg no transplante e
repete 4 vezes com o
intervalo de 2 semanas
Alterações gastrointestinais
32
Agentes imunossupressores
Os regimes de indução e manutenção baseiam-se em três princípios. O primeiro é o de
que, o pico de reatividade imunológica e a probabilidade de rejeição do enxerto são elevados
nos primeiros três a seis meses após o transplante diminuindo ao longo do tempo e,
consequentemente, é fulcral uma imunossupressão com maior intensidade nesta fase. Após o
primeiro ano, um regime de manutenção com menor intensidade mas com capacidade para
prevenir a rejeição do enxerto deverá ser instituída pois assim diminuirá a toxicidade dos
imunossupressores. O segundo princípio é a utilização de vários imunossupressores em baixas
doses em vez de um número reduzido de imunossupressores em altas doses, diminuindo assim
a toxicidade dos mesmos. O terceiro princípio é o de evitar a sobredosagem de
imunossupressores dado que aumenta o risco de efeitos adversos nomeadamente a
suscetibilidade à infeção e malignidade43.
Pode-se subdividir os agentes imunossupressores nos que são usados no período de
indução e nos que são usados no período de manutenção. Do primeiro grupo fazem parte os
antagonistas dos recetores da interleucina-2 (basiliximab e o daclizumab), os anticorpos
policlonais anti-timócito (globulina anti-timócito (ATG)), o muromonab-CD3 (OKT3) e o
alemtuzumab. Dos agentes usados no período da manutenção destaque para os inibidores da
calcineurina CsA e o TAC, os anti-metabolitos (AZA e MFM), os inibidores do sinal de
proliferação (EVL e SRL) e os CS12. Na Figura 2 pode ver-se os mecanismos implicados na
imunossupressão dos diversos agentes e nas Tabelas 4 e 5 as principais propriedades
farmacológicas, os esquemas posológicos, os efeitos laterais e as interações medicamentosas
mais significativas.
33
Figura 2 – Mecanismos de ação dos agentes imunosupressores
34
Tabela 5 – Fármacos que interferem nos níveis do Tacrolimus, Ciclosporina, Sirolimus e Everolimus
Anti-epiléticos Carbamazepina Fosfenitoína
Fenobarbital Fenitoína
Anti-microbianos
Caspofungina Nafcilina
Rifabutina Rifampicina
Rifapentina
Terapia anti-retrovírica Efavirenz Etravirina
Nevirapina
Aumentam os níveis dos
agentes imunossupressores
Outros
Anti-ácidos que são constituídos por magnésio, cálcio ou alumínio (apenas o
tacrolimus)
Deferasirox Modafinil
Talidomida Ticlopidina
Troglitazona
Diminuem os níveis dos
agentes imunossupressores Anti-microbianos
Claritromicina Eritromicina
Metronidazol e Tinidazol Quinupristin/Dalfopristin
Levofloxacina Anti-fúngicos
Clotrimazol Itraconazol
Cetoconazol Fluconazol
Posaconazol Voriconazol
35
Terapia retrovírica
Inibidores de protease Amprenavir
Atazanavir Darunavir
Fosamprenavir Indinavir
Nelfinavir Ritonavir
Saquinavir Tipranavir
Alimentos Toranja Sumo de uva
Outros
Rilonacept Teofilina
Cimetidina Fluvoxamina
Glipizide Glibenclamida
Imatinib Nefazodona
36
Imunosupressores usados na indução
Anticorpos Anti-Linfócitos: imunoglobulina Anti-timócito, Anticorpos anti-recetor da
IL-2, Anticorpo monoclonal OKT3
Estes agentes são os mais usados na fase de indução da imunossupressão no TC.
Apesar de os anticorpos monoclonais e policlonais atuarem de forma semelhante no controlo
da rejeição, estes apresentam efeitos adversos, estão associados a tipos de infeção e
monitorização plasmática diferentes12.
Globulina Anti-timócito
Os anticorpos policlonais derivam de imunização de equino – ATGAM® – e, de
imunização de coelhos – Timoglobulina® com timócitos humanos. Estas imunizações contêm
anticorpos que induzem à depleção das células T através da citólise mediada pelo sistema
complemento e pela opsonização no baço e no fígado42.
Na terapia com globulina anti-timócito (ATG), o seu efeito é determinado de acordo
com os níveis de CD2 e CD3 e é utilizada tanto no regime de indução como também na
rejeição refratária aos CS. O número de células CD3 considerado dentro de valores associados
a um perfil de segurança aceitável é superior a 20 células/mm3 12. No transplante torácico a
monitorização dos efeitos da ATG de acordo com os níveis de CD3 permitiu a redução em
cerca de 60% das doses e diminuiu a taxa de efeitos adversos44. A terapêutica dura
normalmente em média de 3 a 7 dias12 e os efeitos adversos associados são a febre,
taquicardia, hipertensão/hipotensão, mialgias e rash cutâneo42,43. Estas reações ocorrem
geralmente após a primeira ou segunda infusão e, quando ocorre a terapêutica é suspensa e
restituída em menor dose. Uma forma de evitar os efeitos adversos é antes da administração
de ATG medicar com anti-histamínicos, anti-piréticos, antagonistas de H2 e glucocorticóides.
37
Pode ocorrer também leucopenia em 30-50% dos doentes e trombocitopenia em 30-40%
ambos dose-dependentes e, quando há diminuição da dose da ATG os efeitos adversos
desaparecem. A longo prazo os efeitos adversos associados são as infeções oportunistas e o
aumento da incidência de neoplasias malignas43.
Anticorpos anti-recetor-IL2
O basiliximab e o daclizumab são anticorpos com ação antagonista dos recetores da
IL-2 (anti-CD25), sendo o primeiro quimérico murino/humano e o segundo humanizado
IgG142. Estes ligam-se ao recetor IL-2 (CD25) na superfície dos linfócitos ativados e, sendo o
CD25 importante para ativação das células, irá inibir a expansão clonal dos linfócitos T12,42. O
daclizumab tem uma menor afinidade que o basiliximab. Quanto aos efeitos adversos
normalmente estes não se integram no síndrome das citocinas mas podem ocorrer (incidência
muito baixa) reações anafiláticas, distúrbios linfoproliferativos e infeções oportunistas42.
Anticorpo monoclonal OKT3
É um anticorpo monoclonal murino que se liga à molécula recetora CD3, ocorrendo a
sua interiorização nas células T, impedindo assim o reconhecimento de antigénios12. Em
seguida ocorre depleção e extravasão das células T da corrente sanguínea e dos órgãos
linfóides periféricos, sendo considerado assim, um agente de depleção e imunomodulador42.
Foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para uso clínico no transplante12.
Inicialmente os estudos demonstravam que este anticorpo era protetor na RA
precoce45, mas que não possuía benefícios na taxa de sobrevivência dado à sua toxicidade,
nomeadamente aquela que era ligada ao “Síndrome da libertação das Citocinas”, manifestado
clinicamente por febre, hipotensão, edema pulmonar12, tremores, cefaleias, mialgias, diarreia,
dor abdominal, fraqueza generalizada, náuseas e vómitos42. Os efeitos adversos podem ser
38
atenuados com a administração prévia de CS ev, anti-histamínicos, anti-piréticos e
antagonistas H2. São raras as complicações tais como o edema pulmonar, meningite asséptica
e encefalopatia42.
O uso prolongado deste anticorpo monoclonal como profilaxia da RA precoce na TC
está associado a um aumento de risco de doenças linfoproliferativas e aumento do risco de
infeções oportunistas em particular de citomegalovírus (CMV)12. Em estudos mais recentes, o
seu uso parece não estar associado a aumento de incidência de linfomas46.
Imunossupessores usados na manutenção
Corticosteróides
Surgiram nos anos 60 e permitiram um avanço considerável na área de transplantes de
órgãos42. Os registos mais recentes da ISHLT mostram que a prednisolona é usada em cerca
de 73% dos doentes no primeiro ano após o TC e em cerca de 54% dos doentes no segundo
ano12,42. A ação dos CS leva à diminuição da libertação dos fatores vasoativos e
quimiotáticos, diminuição da formação e libertação de enzimas lipolíticas e proteolíticas,
diminuição do número dos leucócitos na área da lesão, diminuição de fibrose e diminuição da
expressão de enzimas pró-inflamatórias tais como a COX-2 e NOS42.
Geralmente, os CS são administrados concomitantemente com outros
imunossupressores, um inibidor da calcineurina e um agente anti-proliferativo. São usadas
doses altas de CS nos casos de RA42.
Os efeitos adversos, estão relacionados com a grande sensibilidade dos tecidos aos CS
pelo que os efeitos são muito incapacitantes e potencialmente fatais nomeadamente, atraso do
crescimento em crianças, necrose óssea avascular, osteopenia, aumento do risco de infeção,
dificuldade na cicatrização de feridas, cataratas, hiperglicemia e hipertensão arterial. A
combinação de vários agentes imunossupressores possibilitou a redução das doses de CS mas,
39
a morbilidade induzida por estes fármacos ainda é um obstáculo nos pacientes
transplantados42.
Inibidores da Calcineurina
A CsA e o TAC ligam-se a imunofilinas, ciclofilina e FK-506-binding protein
respetivamente, formando um complexo que se liga à calcineurina, uma fosfatase dependente
da cálcio-calmodulina42. Este processo inibe a desfosforilação realizada pela calcineurina que
compromete o movimento do fator nuclear das células T ativadas (NFAT) para o núcleo.
Desta forma fica também comprometida a transcrição da IL-2 e outras citocinas necessárias à
diferenciação e proliferação das células T. Assim, a diminuição da produção de citcocinas
pró-inflamatórias irá evitar a proliferação e maturação das células T, levar ao aumento da
expressão de moléculas de adesão e redução das moléculas pró-inflamatórias12.
Ciclosporina
Este imunossupressor surgiu nos anos 80 e o seu uso associou-se a um aumento da
taxa de sobrevivência comparativamente à terapêutica com AZA e CS47.
A CsA em micro-emulsão tem uma melhor absorção a nível gastrointestinal e um
melhor perfil farmacocinético48. A excreção é fundamentalmente hepato-biliar e a excreção
renal é de apenas 6% pelo que é importante a monitorização dos níveis de CsA e da função
renal (risco de nefrotoxicidade) no início e durante o tratamento12.
A Cmax ocorre entre 1 a 8h e a semi-vida de eliminação é de cerca de 19h. O
metabolismo da CsA ocorre via isoenzimas do citocromo P-450 (CYP), o que explica o
número elevado de interações medicamentosas com significado clínico que podem ocorrer. A
CsA inibe a isoenzima CYP3A4 e altera o metabolismo de outros fármacos42. A determinação
da concentração plasmática de CsA após 12 horas continua a ser a monitorização standard
40
mas, poderá levar a subestimação dos valores. Em alguns estudos, a concentração de CsA
após 2 horas permitiu a identificação de doentes em que a dose de CsA era elevada e estavam
em risco de desenvolver um quadro de toxicidade medicamentosa49.
Os efeitos laterais da CsA são a insuficiência renal, a hipertensão arterial,
dislipidemia, hipocalémia e hipomagnesemia, neurotoxicidade, hiperplasia gengival, tremor,
aumento de risco neoplásico e hirsutismo (Tabela 4) 12,43.
Tacrolimus
É um macrólido isolado do fungo Streptomyces tsukubaensis, antigamente conhecido
como o composto FK-506. Liga-se a uma proteína citoplasmática diferente mas afeta a
mesma via que a CsA na inibição da desfosforilação da calcineurina (Figura 2) 42.
Nos últimos anos, o uso de TAC tem aumentado e, atualmente é o inibidor de
calcineurina mais utilizado. A biodisponibilidade oral do TAC é limitada e variável, cerca de
20%, devido à má absorção, ao metabolismo parcial das enzimas ao nível da mucosa
intestinal e ao fenómeno de primeira passagem hepática. É comum a acumulação de TAC no
pulmão, baço, coração, rim e pâncreas. A sua semi-vida plasmática é cerca de 12 horas43.
O TAC é também substrato da enzima CYP3A e, consequentemente é sujeito a
interações medicamentosas. É prescrito normalmente uma vez por dia de manhã dado que a
toma à noite diminui a sua biodisponibilidade (Tabela 4)12. O TAC em comparação com a
CsA tem menor probabilidade desenvolver hipertensão arterial e dislipidemia43. Em dois
estudos verificou-se que tem maior tolerabilidade renal50,51 mas, noutro estudo verificou-se
um aumento da incidência de diabetes mellitus52. Efeitos gastrointestinais tais como a
anorexia, náusea, vómitos, diarreia e desconforto abdominal são mais comuns com o TAC do
que com a CsA, 72% e 47% respetivamente. Os acontecimentos adversos neurológicos como
a leucoencefalopatia, as convulsões e até o coma, foram descritos e são mais comuns com a
41
administração de TAC ev, apesar de serem reversíveis com a alteração para administração
oral, a diminuição da dose ou até mesmo a suspensão da administração. Inicialmente, nos
primeiros seis meses a concentração plasmática alvo de TAC é de 10-15 ng/mL e, nos meses
seguintes é de 5-10 ng/mL43.
Agentes anti-proliferativos (inibidores do sinal de proliferação)
Everolimus (EVL) e Sirolimus (SRL)
Ambos são inibidores do sinal de proliferação. Ligam-se a uma imunofilina a FK –
506 binding protein 12 (FKBP-12) formando um complexo EVL/SRL-FKBP-12 (Figura 2).
Este complexo não interfere na atividade da calcineurina, mas inibe uma proteína cínase
denominada mamalian target of rapamycin (mTOR) que possui um papel fulcral no ciclo
celular bloqueando a transição das fases G1 para S53. (Figura 2). Portanto, há inibição da
proliferação das células T e B e, células mesenquimatosas incluindo as células do músculo
liso. Estes fármacos são metabolizados a nível hepático via isoenzimas do CYP-P450, e
portanto é de esperar o mesmo tipo de interações medicamentosas descritas para os inibidores
da calcineurina12. O SRL e o EVL têm efeitos adversos semelhantes e causam hiperlipidemia,
edema periférico, úlceras aftosas, leucopenia, anemia e trombocitopenia12,42. Proteinúria e
dificuldade na cicatrização de feridas são associadas à terapia com SRL42, apesar de não estar
associado a nefrotoxicidade, o SRL potencia os efeitos nefrotóxicos dos inibidores de
calcineurina e assim, quando administrados simultaneamente, a dose do inibidor de
calcineurina tem de ser reduzida em 25%. É raro, mas alguns casos têm sido descritos de
toxicidade a nível pulmonar relacionado com a administração de SRL43.
O SRL carateriza-se por uma semi-vida longa cerca de 62 horas em comparação com a
semi vida de 28 horas do EVL. O SRL possui uma maior afinidade para FKBP-1253. Num
estudo em que foram comparados o SRL e a AZA, a proporção de doentes transplantados
42
com RCA moderada a severa, foi menor no grupo tratado com SRL. Adicionalmente, a
progressão para VEC documentada por IVUS foi significativamente reduzida pelo SRL aos 6
meses e aos 2 anos. A sobrevida foi idêntica no grupo tratado com SRL ou AZA54.
Anti-metabolitos
Micofenolato de Mofetil
Nos últimos anos o MFM tem substituído a AZA como antimetabolito42. O MFM é
um pró-fármaco, sendo o seu metabólito ativo o ácido micofenólico (AM), o qual inibe
reversivelmente a enzima desidrogenase do monofosfato de inosina, inibindo assim a síntese
de nucleótidos de guanosina55.
Dado que as células B e T são muito dependentes da formação de novas purinas para a
sua proliferação (outros tipos de células podem utilizar vias alternativas), o AM inibe
seletivamente a proliferação de células B e T e consequentemente diminui a resposta das
células T citotóxicas e a síntese de anticorpos contra o enxerto12.
O MFM é absorvido no trato gastrointestinal e é rapidamente hidrolisado a nível
hepático em AM, sendo posteriormente metabolizado também no fígado e intestino pela
enzima uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDP) em glicuronídeo do AM, um
metabolito inativo que é excretado a nível renal e biliar. Após hidrólise e recirculação
enterohepática o metabolito inativo entra em circulação como AM55.
Em geral, o MFM é de toma única mas pode variar conforme os efeitos adversos12.
Existem fatores que alteram os níveis plasmáticos de AM nomeadamente, a diminuição das
proteínas de ligação como em casos de hipoalbuminemia e em casos de disfunção hepática e
renal56.
Os principais efeitos adversos do MFM são as alterações a nível gastrointestinal
(Tabela 4) e o aumento do risco de infeções, principalmente sépsis e infeção por CMV12,42.
43
Azatioprina
É um antimetabolito das purinas que surgiu nos anos 60 e é um pró-fármaco que é
convertido de forma não enzimática em 6-mercaptopurina (6-MP), sendo este o seu
metabolito ativo. A 6-MP sofre metabolização extensa por 3 vias competitivas: 1) Oxídase da
Xantina (XO) que a converte em 6-tio-úrico (6-TU); 2) Tiopurina Metiltransferase (TPMP)
que a converte em 6-metilmercaptopurina (6-MMP) ou outros produtos metilados, sendo que,
quando há polimorfismos existe um aumento dos produtos metilados e, consequentemente há
aparecimento de hepatoxicidade; 3) Hipoxantina Guanina Fosforibosiltransferase (HPRT) que
a converte em 6-tioinosina monofosfato (6-TIMP), que pode ser transformada em
nuclueótidos de 6-tioguanina (6-TG). A 6-TG, atua sobre a molécula de transdução do sinal
Rac 1 (desempenha um papel na estimulação das células CD28), inibindo-a. Esta inibição
induz a apoptose das células T CD28. Sendo assim, a AZA é considerado um fármaco pró-
apoptótico42.
A AZA apresenta uma absorção por via oral e atinge concentrações sanguíneas
máximas num período de 1 a 2 horas após a administração. Tem uma semi-vida de cerca de
10 minutos e o seu metabolito 6-MP cerca de 1 hora. São ambos removidos do sangue por
oxidação e metilação a nível hepático e/ ou pelos eritrócitos. Os efeitos adversos relacionam-
se com a depressão da medula óssea sendo a leucopenia a mais comum, seguida da
trombocitopenia e a anemia; existe um aumento do risco de infeções principalmente pelos
vírus da varicela-zoster e associam-se ao seu uso hepatotoxicidade, alopécia, alterações
gastrointestinais, pancreatite e o aumento de incidência de neoplasias12,42 (Tabela 4).
Regimes Imunossupressores no TC
A maioria dos regimes/esquemas imunossupressores resulta da combinação de
fármacos que atuam em diferentes vias de ativação das células T4.
44
Regime de indução
A imunossupressão no período peri-operatório é baseada na observação empírica, de
que quanto mais intensa a terapia, maior a probabilidade de prevenir uma RA precoce12,
reduzindo também, o risco de disfunção renal no pós-operatório nos doentes que iniciaram
inibidores de calcineurina2. A terapia de indução é controversa, pois apesar de vários dados
demonstrarem eficácia e tolerabilidade aceitável, não há evidência de que essa é mais
benéfica do que não fazer qualquer terapia12. Alguns autores defendem que esta é benéfica em
doentes de alto risco, como por exemplo: indivíduos de raça branca com idade superior a 35
anos em que foi utilizado LVAD por um período superior a seis meses e que tinham PRA
elevado, indivíduos de raça negra com idade superior a 40 anos como os mesmos fatores de
risco dos que os anteriores e indivíduos de raça negra com idades superior a 25 anos e com
PRA elevado2.
Na terapia de indução os anticorpos OKT3 (muromonab-CD3) eram os mais
utilizados, mas a sua utilização diminuiu de 22% em 1995 para 4% em 2007 e, atualmente,
têm sido substituídos pelos anticorpos monoclonais anti-recetor-IL-22,12.
A maioria das limitações dos anticorpos monoclonais murinos foram ultrapassados
com a introdução dos quiméricos ou humanizados, que não têm antigenicidade, têm semi-
vidas séricas prolongadas e podem ser manipulados por mutações para alterar a sua afinidade
para os recetores Fc42.
A terapia de indução tem como efeitos adversos o desenvolvimento de distúrbios
linfoproliferativos2.
Os anticorpos monoclonais anti-recetor da Il-2 ainda estão em estudo, verificando-se
uma maior tolerabilidade com basiliximab em comparação com o OKT3 mas não houve
diferenças significativas quanto aos resultados finais. Num estudo randomizado o basiliximab
e daclizumab foram comparados com o placebo e constatou-se que não foi alterado o risco de
45
desenvolver RA em relação ao basiliximab mas verificou-se uma redução em 12% do risco de
desenvolver RCA com o daclizumab2.
Regime de Manutenção
A maioria dos protocolos terapêuticos usados nos esquemas de manutenção são
constituídos por várias agentes imunossupressores que interferem com vias diferentes de
ativação de linfócitos T42.
Em geral, o esquema inclui um inibidor da calcineurina (CsA ou TAC), um agente
anti-proliferativo (MFM ou AZA) e um CS no primeiro ano pós-transplante com redução
gradual. O TAC tem vindo a substituir nos últimos anos a CsA. Também o MFM tem vindo a
substituir a AZA como agente antiproliferativo e é usado em mais de 70% dos doentes ao fim
de um ano. O MFM tem como vantagens (relativamente à AZA) reduzir significativamente a
incidência de RA e a mortalidade e possivelmente a redução da incidência da VEC2.
Um estudo recente comparou as combinações de CsA/MFM/Prednisona, de
TAC/MFM/Prednisona e de TAC/SRL/Prednisona e demonstrou que há uma diminuição
significativa da incidência de rejeição grau 2R e uma redução da rejeição no primeiro ano
após o transplante nas associações em que o TAC está presente comparativamente com o
esquema que incluiu a CsA. A combinação TAC/MFM/CsA permite uma melhor preservação
da função renal e uns níveis mais baixos de triglicerídeos, esta combinação quando associada
a um anticorpo anti-rector-IL2 diminui a incidência de infeções precoces quando comparada
com a associação CsA/Prednisona com AZA ou MFM e OKT32.
Os agentes anti-proliferativos quando associados com os inibidores de calcineurina
reduzem a incidência de VEC mas, verifica-se um aumento da incidência de nefrotoxicidade e
da hipertensão arterial. A combinação de EVL/CsA no doente transplantado reduz a
incidência de infeção por CMV em comparação com a terapia com AZA2.
46
Regimes Anti-Rejeição
As doses baixas de prednisolona, os inibidores da calcineurina, os antimetabolitos ou o
SRL são eficazes para evitar a RAC, mas não são eficazes para bloquear as células T ativadas
na RA já instalada ou para profilaxia da RC. Assim, o tratamento para a rejeição instalada
necessita de agentes direcionados para as células T ativadas nomeadamente, CS em doses
altas, anticorpos anti-linfocitários policlonais e anticorpos monoclonais43.
Terapêutica Imunossupressora na rejeição aguda celular sintomática e assintomática
Os CS são a terapêutica de primeira linha no tratamento de RAC sintomática42. A
metilprednisolona ev deve ser usada numa dose inicial 1000mg/dia durante três dias
consecutivos57. Não há consenso quanto à necessidade e à determinação dos intervalos do
desmame, apenas que é importante a redução progressiva da dose que pode levar dias a
semanas58.
Um doente que apresenta RAC sintomática e instabilidade hemodinâmica deverá ser
admitido num hospital numa Unidade de Cuidados Intensivos e iniciar agentes inotrópicos ev
e vasopressores ev para manter um débito cardíaco e uma tensão arterial adequados12. Se após
12 a 24 horas não apresentar melhoria clínica deverá ser associado Globulina Anti-timócito
durante três a dez dias e deve fazer profilaxia antibacteriana para prevenir infeções
oportunístas59. Os anticorpos anti-recetor-IL-2 não deverão ser utilizados na RAC12.
É importante determinar a causa da RAC. Caso o doente não tenha cumprido a terapia
imunossupressora, é importante retomá-la e mantê-la de acordo com o esquema pré-
estabelecido. Por outro lado se há um cumprimento da terapêutica mas mesmo assim ocorre
rejeição, tem que se pensar em três hipóteses12: 1) aumentar a dose dos agentes
imunossupressores; por exemplo, o desmame dos CS deverá ser lento no primeiro ano pós-
transplante pois assim aumenta os níveis sérios dos inibidores de calcineurina e/ou ponderar o
47
aumento da dose do MFM60-62; 2) associar outro agente imunossupressor – por exemplo, após
o doente fazer o desmame de CS e o ter terminado, se apresentar RAC pode iniciar
novamente CS; fazer terapia dupla com um inibidor da calcineurina e com um CS associando
o MFM ou um agente antiproliferativo12; 3) alterar para outro regime de manutenção, de CsA
para TAC63-65 e de AZA para MFM diminuindo dessa forma o risco de rejeição recorrente66.
A substituição dos antimetabolitos AZA ou MFM por antiproliferativos poderá ser também
uma opção mas, ainda não há evidência acerca da sua eficácia12.
O tratamento da RAC sintomática leva a uma melhoria progressiva da sintomatologia
e a uma recuperação parcial ou total da função cardíaca do enxerto. Uma BE deverá ser
realizada duas a três semanas após o início da terapia para avaliar se houve ou não resolução
da rejeição a nível histológico. É também importante a realização de um ecocardiograma para
avaliação da função miocárdica (se recuperada indica que a terapia está a ser eficaz), decidir o
intervalo de tempo em que deve ser repetida a BE e quando deverá iniciar o desmame do
CS12.
Na terapêutica imunossupressora da RAC assintomática um dos principais objetivos é
prevenir a progressão da rejeição e a disfunção do enxerto. A probabilidade de progressão
para uma RAC sintomática depende de vários fatores nomeadamente, as caraterísticas do
doente e, história de rejeição entre outros. A terapia imunossupressora deverá ter em conta os
benefícios e os riscos do doente fazer ou não a terapia12.
Na RAC assintomática a terapia deverá ser efetuada de acordo com a classificação de
rejeição (ISHLT): se grau 3R e hemodinamicamente estável - está indicado administrar doses
altas de CS, por exemplo, 1000mg ev/dia de metilprednisolona, durante três dias
consecutivos4. A ATG é administrada nos doentes medicados com CS e em que não se
verifica melhoria a nível histológico, e nos casos em que há disfunção do enxerto apesar do
doente permanecer assintomático; se grau 2R é indicado metilprednisolona 250-1000mg/dia
48
durante três dias consecutivos ou prednisolona 1-3mg/Kg per os durante três a cinco dias; se
grau 1R a terapia deve ter em conta os fatores de risco do doente visto que, na maioria das
vezes são auto-limitados e resolvem-se sem terapêutica, em especial nos casos em que a
rejeição ocorre um ano após o transplante. Em alguns casos há uma maior difusão da
infiltração pelo que é necessário uma reavaliação da terapia imunossupressora. A BE deverá
ser programada dentro de duas a quatro semanas após o diagnóstico de RAC assintomática12.
Terapêutica imunossupressora na rejeição mediada por anticorpos
Na RH a terapia indicada é a administração de altas doses de CS ev, plasmaferese, Ig
ev, ATG, inibidor da calcineurina e um agente antiproliferativo, fármacos inotrópicos e
vasopressores ev e/ou suporte circulatório mecânico67,68. Caso este esquema terapêutico não
seja eficaz tem indicação para re-transplantação tendo em conta que este procedimento,
quando realizado num período inferior a um ano do primeiro transplante, está associado a
uma taxa de mortalidade elevada67-70.
Na RMA o objetivo principal da terapia é remover os anticorpos anti-HLA e reduzir a
síntese de novos anticorpos sendo que a seleção e duração das terapias está relacionado com a
gravidade dos sintomas12. Quando um doente está sintomático e hemodinamicamente instável
é indicado metilprednisolona ev 1000mg/dia durante três dias consecutivos e ATG12 e
também está indicado a plasmaferese, imunoadsorção e Ig ev, pois diminuem os níveis de
anticorpos na circulação71-74. Havendo instabilidade hemodinâmica também está indicado o
uso de fármacos inotrópicos e vasopressores ev e suporte circulatório mecânico para que haja
uma boa perfusão. A anticoagulação também poderá ser considerada durante a RMA com o
intuito de prevenir trombose microvascular nos vasos coronários do enxerto12.
Após o início da terapêutica deverá realizar-se dentro de duas a quatro semanas uma
BE12.
49
No doente que apresenta RMA, mas está assintomático e sem disfunção do enxerto,
alguns autores mostraram que, mesmo nestas circunstâncias, há aumento da incidência de
VEC e da mortalidade cardiovascular75-77.Quanto ao tipo de tratamento ainda não há nada em
concreto estando indicado uma terapia imunossupressora de base e a monitorização do
doente12.
Terapêutica Imunossupressora na rejeição mista (celular e humoral)
Quando na BE há lesões que sugerem uma mistura de RAC e de RMA e o doente está
hemodinamente instável, a terapia indicada é a de administração de altas doses de CS ev,
ATG ou outras terapias indicadas no tratamento da RMA. Na rejeição mista moderada é
indicada a terapia para a RAC12.
Terapêutica da Vasculopatia no Enxerto
As opções terapêuticas são muito limitadas78, embora alguns dados sejam promissores
quanto ao uso do sirolimus79,80. Este cessa a progressão da VEC através da redução da
hiperplasia da íntima e pode ser evidenciado através da ecografia intravascular 3D79.
Nos casos em que a VEC é focal, está indicada a intervenção cardíaca percutânea,
procedendo a angioplastia com balão e implantação de stents81,82. Os stents revestidos com
fármacos levaram a uma diminuição do número de re-estenoses83 na VEC mas verificou-se
que o número de casos com lesões estenóticas de novo aumentam78 e tornam-se necessárias
novas intervenções84. Quando se implantam stents revestidos, a taxa de re-estenose é menor
do que quando se implantam stents não revestidos85, mas a taxa de sobrevivência após um ano
da intervenção é semelhante86. Ainda é controverso se a intervenção percutânea altera o
prognóstico dos doentes transplantados com VEC e qual o momento em que a intervenção
deverá ser realizada dado que a maioria dos doentes são assintomáticos78. O bypass coronário
50
é indicado em doentes muito seletivos87 em que a VEC é difusa inviabilizando assim a
revascularização percutânea78.
O tratamento definitivo da VEC é a re-transplantação e poderá ser considerada em
doentes muito seletivos em que a vasculopatia é difusa, em que não é reversível com a
intervenção percutânea e em que se verifica disfunção do enxerto78.
Agentes imunossupressores – interações medicamentosas
A via metabólica associada às isoenzimas do citocromo P-450 (CYP), nomeadamente
à CYP3A e à glicoproteína-P têm um papel fulcral na farmacocinética dos agentes
imunossupressores, nomeadamente, a CsA, o TAC, o SRL e o EVL. Assim, os fármacos que
inibam ou induzam a CYP3A4 ou diminuam a atividade da glicoproteína-P, diminuem ou
aumentam respetivamente as concentrações plasmáticas dos agentes imunossupressores,
podendo resultar daí consequâncias clínicas muito significativas (rejeição do enxerto ou
toxicidade em vários órgãos)12.
A título de exemplo, a co-administração de CsA com inibidores da HMG-CoA
redutase (lovastatina e sinvastatina) pode precipitar rabdomiólise e insuficiência renal
aguda12. Este fenómeno pode ainda ser potenciado quando simultaneamente são
administrados clopidogrel e gemfibrozil88,89. (Tabela 4)
Complicações no pós-transplante
Arritmias
Após o transplante cardíaco a ocorrência de arritmia é comum. Frequentemente o
doente apresenta-se com taquicardia devido à desnervação do coração do dador. Por vezes
ocorre fibrilhação auricular (FA), sendo esta uma complicação habitual nas cirurgias
cardíacas. Os doentes transplantados podem apresentar bradicardia e ritmo juncional
51
principalmente quando o tempo de isquemia é prolongado e se verifica lesão do nó sinusal e
do nó aurículo-ventricular2.
A maioria das arritmias no pós-operatório ocorre por haver um aumento de isquemia e,
consequentemente, o nó sinusal pode ser lesado. Geralmente verifica-se melhoria da função
mas em 4-12% dos casos permanece a alteração sendo necessário a implantação de um
pacemaker definitivo2.
Infeções
As infeções são a maior causa de co-morbilidade e mortalidade12 no primeiro ano pós-
transplante (Tabela 2). O órgão mais afetado é o pulmão40.
Em geral as infeções que ocorrem nos doentes transplantados são as mesmas que na
população em geral. A diferença é que os sinais e sintomas nos doentes transplantados surgem
mais rapidamente e são mais severos e a probabilidade de co-infeção com mais do que um
agente patogénico é maior. Os agentes patogénicos são comuns na comunidade, com destaque
para os vírus “respiratórios”, influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório (VSR) e o
adenovírus e para as bactérias Streptococcus pneumoneae, Mycoplasma, Legionella e
Salmonella. É recomendado a vacinação para o vírus influenza e para o Streptococcus
pneumoniae (mas a sua eficácia poderá estar diminuída)2.
A pneumonia por Legionella pneumophila é uma complicação importante no pós-
transplante e deverá ser ponderada no recetor medidas preventivas, tais como o tipo de
alimentos que ingere e o uso de água clorada ou fervida. As infeções por CMV, a pneumonia
por Pneumocystis carinni, tuberculose, toxoplasmose, aspergilose pulmonar e outras infeções
fúngicas são ameaças para o doente transplantado. Assim, os doentes transplantados têm
indicação para fazer profilaxia nomeadamente com o cotrimoxazol (trimetroprim-
52
sulfametoxazol), administração de Ig anti-CMV e o ganciclovir nos doentes CMV-negativos
que receberam um coração de um dador CMV-positivo40.
Neoplasias
As complicações neoplásicas são a segunda causa de morbilidade e mortalidade no
pós-transplante cardíaco em doentes que cumprem terapia imunossupressora a longo prazo.
Segundo o ISHLT a prevalência de neoplasia 10 anos após o transplante é de 33%90. A
maioria dos casos ocorre por o doente transplantado estar sujeito a infeções oportunistas por
vírus oncogénicos tais como o vírus Epstein-Barr (EBV) que pode desencadear doenças
linfoproliferativas, o vírus herpes simples serótipo 8 (HHV-8) implicado no sarcoma de
Kaposi e vírus papiloma humano (HPV) associado aos carcinomas da pele91. A idade
avançada e a re-transplantação aumentam o risco neoplásico78. À exceção do SRL todos os
agentes imunossupressores apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de
neoplasias92. Cerca de 61% das neoplasias malignas estão relacionadas com a pele, 18% estão
associadas a de órgãos sólidos tais como a próstata, pulmão, bexiga, mama, pescoço e rim e
6% associadas a linfomas93.
Segundo Taylor et al, verificou-se que a prevalência cumulativa de todos os tipos de
neoplasias no pós-transplante foi de 15,1% em 5 anos e de 31,9% em 10 anos de
sobrevivência. São considerados como fator de risco o género masculino e a idade avançada
do doente recetor90.
A redução na terapia imunossupressora tem sido fundamental para a redução da
incidência de doenças linfoproliferativas no período pós-transplante, bem como tem sido
importante a individualização da terapêutica e a obtenção de um balanço no doseamento dos
imunossupressores, ou seja, a prescrição de uma dose de imunossupressor que diminua o risco
de rejeição do enxerto e que ao mesmo tempo minimize os efeitos adversos a longo prazo40.
53
No tratamento efetivo das doenças linfoproliferativas pós-transplante está indicado o
rituximab, o qual é bem tolerado94. Também é importante o aconselhamento de medidas
preventivas e de rastreio aos doentes transplantados78.
Doenças neurológicas
As complicações neurológicas mais frequentes são as doenças cerebrovasculares:
acidentes vascular cerebral (AVC) isquémico e hemorrágico, convulsões, encefalopatia,
infeções do sistema nervoso central (SNC) e neuropatias periféricas95-100. As cefaleias, tremor
e insónias estão muito relacionadas com o uso de inibidores da calcineurina78. Estas
complicações caraterizam-se por uma morbilidade significativa que interfere na qualidade de
vida do doente40. Por vezes, os efeitos adversos estão relacionados com a dose e, com a
redução da mesma, à melhoria dos sintomas78. Enquanto, as complicações neurológicas
(convulsões, encefalopatia, infeções do SNC e neuropatias periféricas) estão a diminuir no
período pós-transplante, a incidência de complicações cerebrovasculares mantêm-se
inalteradas no peri-operatório96,100.
As convulsões surgem em cerca de 15% dos adultos, ocorrem com mais frequência no
período peri-operatório como consequência da lesão isquémica, pela anoxia, ou pela
toxicidade dos inibidores da calcineurina ou relacionadas com alterações metabólicas99.
Quando ocorrem após um mês da TC, normalmente estão associadas à toxicidade dos
inibidores da calcineurina ou à infeção oportuna do SNC. A hipomagnesemia, a hiponatremia
e a hipertensão arterial são fatores que aumentam o risco de convulsões e, a diminuição da
dose dos inibidores da calcineurina ou a substituição destes fármacos por fármacos de outro
grupo leva à diminuição do risco de ter convulsões78.
A terapêutica anti-convulsionante é raramente indicada mas, quando é utilizada, é
necessário ter atenção que alguns destes fármacos potenciam a ação dos inibidores da
54
calcineurina, nomeadamente, a carbamazepina, fosfenitoína, fenitoína e fenobarbital, pois
induzem o citocromo P-450, e assim diminuem as concentrações plasmáticas dos
imunossupressores, sendo essencial uma monitorização laboratorial78.
As encefalopatias que ocorrem no período pós-operatório imediato são frequentemente
de causa multifatorial e as que ocorrem posteriormente são de causa neurológica direta95,99. A
CsA e o TAC poderão estar relacionados com o desenvolvimento do “Síndrome de
Encefalopatia Reversível”101, caraterizado por cefaleias, alterações visuais, convulsões e
alterações neuroradiológicas com lesões a nível cortical e subcortical78. A redução da dose ou
a substituição dos inibidores da calcineurina por outro imunossupressor pode reverter o
síndrome101,102.
Quanto às infeções intracranianas, a sua incidência está a diminuir, pois as doses
administradas são menores e consequentemente os níveis plasmáticos de imunossupressores
atualmente são mais baixos e, portanto, estes fármacos são melhor tolerados96,103.
Finalmente, em relação às alterações do sistema nervoso periférico, estas podem
ocorrer tanto no pré como no pós-operatório104. A polineuropatia sensorial ocorre mais
frequentemente em doentes transplantados com antecedentes pessoais de diabetes mellitus,
disfunção renal ou amiloidose e, nestes casos a gabapentina e os antidepressivos tricíclicos,
que são habitualmente prescritos, não se associam a uma melhoria significativa78.
Doença renal crónica
A doença renal crónica (DRC) ocorre com frequência no pós-transplante e está
associada a um aumento de morbilidade e mortalidade78. Durante o primeiro ano pós-
transplante há um agravamento rápido da DRC, com uma diminuição da taxa de filtração
glomerular (TFG) nos primeiros seis meses de 30%, mais tarde para 50%105 e, depois desse
55
período, a TFG estabiliza ou diminuiu gradualmente. Os sintomas são pouco específicos e há
alteração do sedimento urinário78.
Os fatores de risco para o desenvolvimento de DRC após o transplante são os
seguintes: 1) fatores de risco para doença renal nomeadamente, hipertensão arterial, doença
cardiovascular aterosclerótica, diabetes mellitus e idade avançada78; 2) género feminino106; 3)
ano do transplante, pois antes de 1993 eram administradas doses elevadas de inibidores da
calcineurina; 4) disfunção renal no pré-operatório: 5) insuficiência renal aguda no pré-
operatório, 6) nefrotoxicidade por inibidores de calcineurina: a CsA e o TAC estão associados
a vários síndromes renais: oligoanúria, disfunção renal aguda, DRC, acidose tubular e
hipercalémica de origem renal, microangiopatia trombótica107; os inibidores de calcineurina
causam vasoconstrição na arteríola aferente, redução da TFG, aumento da tensão arterial
média e da excreção de albumina108, e estas alterações ao longo do tempo levam ao
desenvolvimento de patologia arteriolar com colapso glomerular isquémico e fibrose
tubulointersticial78; os antagonistas dos canais de cálcio reduzem a vasoconstrição na arteríola
aferente induzida pelos inibidores de calcineurina e melhoram o fluxo sanguíneo, prevenindo
a diminuição da TFG nos doentes com transplante renal109. Esta ação dos antagonistas dos
canais de cálcio foi demonstrada num estudo retrospetivo no qual se constatou melhoria da
função renal nos doentes transplantados cardíacos110, por outro lado há uma grande evidência
de que angiotensina II tem um papel importante na nefrotoxicidade provocada pelos
inibidores de calcineurina111,112. Por último parece haver outro fator de risco, a infeção por
vírus BK e por poliomavirus113,114 mas nos doentes tratados com TAC ainda não há evidência
dessa associação115.
As consequências da DRC nos doentes transplantados com patologia renal prévia são
nefastas, dado que acelera a doença cardiovascular, aumenta a retenção de sódio, leva a
56
hipertensão artérial, anemia e patologia óssea. O transplante renal é a melhor opção
terapêutica para os doentes transplantados cardíacos com insuficiência renal crónica78.
Diabetes Mellitus
É frequente nos doentes transplantados e está associada a complicações, como a VEC,
infeção e disfunção do enxerto78. Vários estudos demonstram que a incidência cumulativa de
diabetes nos doentes transplantados é cerca de 32% em 5 anos, acima da incidência na
população geral116.
A terapêutica imunossupressora é um fator de risco major para o desenvolvimento de
diabetes pelo que, é importante escolher o regime adequado tendo em conta os fatores de risco
do doente117. Os imunossupressores que mais se relacionam com o aparecimento de diabetes
mellitus são os CS, pelo que deverá ser feita a redução da dose o mais precocemente possível
em doentes com fatores de risco78. O TAC em comparação com a CsA tem mais efeitos
diabetogénicos52,118.
O tratamento de diabetes mellitus tipo 2 no pós-transplante deverá seguir as guidelines
de tratamento da diabetes na população em geral119.
Hipertensão arterial
Cerca de 95% dos doentes cinco anos após o transplante desenvolvem HTA. O
aumento da incidência está relacionado com a terapia imunossupressora mais especificamente
com os inibidores da calcineurina. O uso de TAC, em comparação o CsA está associado a
uma menor incidência de HTA120.
O tratamento da HTA diagnosticada após o transplante deverá seguir as guidelines de
tratamento na população em geral78.
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Conclusão
A transplantação cardíaca é fundamental nos doentes com IC refratária quando as
medidas terapêuticas farmacológica e/ou cirúrgicas não melhoram a qualidade de vida nem a
sobrevida dos mesmos. É um processo complexo e carateriza-se pelo longo tempo de espera
dos candidatos nas listas para transplante, o que leva a um aumento das co-morbilidades e até
mesmo da mortalidade.
Quando encontrado um coração do dador é importante respeitar um tempo de isquemia
seguro (<4h preferencialmente), e estabelecer um conjunto de medidas peri-operatórias que
reduzam o impacto dos processos imunopatológicos envolvidos na rejeição (terapêutica de
indução). A rejeição celular e humoral são frequentes e a maioria das vezes assintomáticas,
pelo que é fundamental proceder a BE regulares durante o primeiro ano pós-transplante para
estabelecer a melhor estratégia anti-rejeição. De igual modo, é muito importante estabelecer
um regime/esquema imunossupressor adequado durante a manutenção, atendendo aos
antecedentes pessoais dos doentes (por exemplo, se o doente tiver insuficiência renal o
inibidor da calcineurina mais indicado é o TAC). É também importante avaliar o doseamento
plasmático dos imunossupressores ao longo do tratamento para que não haja uma sub-
doseamento e, consequentemente haja uma imunossupressão adequada e diminuição da
incidência de rejeição, ou pelo contrário, que o doente não receba doses excessivas de forma a
evitar infeções e a riscos elevados de desenvolvimento de complicações neoplásicas,
alterações renais, diabetes mellitus e HTA.
É pois fundamental um follow-up apertado do doente transplantado, monitorização das
concentrações plasmáticas dos agentes imunossupressores e prevenir as complicações que
resultam dos efeitos adversos dos mesmos. Apesar de toda a complexidade inerente à
abordagem do doente com transplante cardíaco, esta metodologia terapêutica continua a ser o
gold standard da terapêutica da IC refratária, pois associa-se a uma melhor qualidade de vida
58
e a uma sobrevida média de 10 anos, superior à promovida pela terapêutica farmacológica,
“eletrónica/mecânica” (pacemaker biventricular, LVAD, cardiodesfibrilhador implantável –
(CDI)) ou mesmo a terapêutica de regeneração celular (células estaminais de origem diversa).
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65
Anexo
Normas da Revista Portuguesa de Cardiologia
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Normas de publicação da Revista Portuguesa de Cardiologia
A Revista Portuguesa de Cardiologia, órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia, é uma publicação científica internacional destinada ao estudo das doenças cardiovasculares.
Publica artigos em português na sua edição em papel e em português e inglês na sua edição online, sobre todas as áreas da Medicina Cardiovascular. Se os artigos são publicados apenas em inglês, esta versão surgirá simultaneamente em papel e online. Inclui regularmente artigos originais sobre investigação clínica ou básica, revisões temáticas, casos clínicos, imagens em cardiologia, comentários editoriais e cartas ao editor. Para consultar as edições online deverá aceder através do link www.revportcardiol.org.
Todos os artigos são avaliados antes de serem aceites para publicação por peritos designados pelos Editores (peer review). A submissão de um artigo à Revista Portuguesa de Cardiologia implica que este nunca tenha sido publicado e que não esteja a ser avaliado para publicação noutra revista.
Os trabalhos submetidos para publicação são propriedade da Revista Portuguesa de Cardiologia e a sua reprodução total ou parcial deverá ser convenientemente autorizada. Todos os autores deverão enviar a Declaração de Originalidade, conferindo esses direitos à RPC, na altura em que os artigos são aceites para publicação.
Envio de manuscritos
Os manuscritos para a Revista Portuguesa de Cardiologia são enviados através do link http://www.ees.elsevier.com/repc. Para enviar um manuscrito, é apenas necessário aceder ao
referido link e seguir todas as instruções que surgem.
Responsabilidades Éticas
Os autores dos artigos aceitam a responsabilidade definida pelo Comité Internacional dos Editores das Revistas Médicas (consultar www.icmje.org).
Os trabalhos submetidos para publicação na Revista Portuguesa de Cardiologia devem respeitar as recomendações internacionais sobre investigação clínica (Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial, revista recentemente) e com animais de laboratório (So-ciedade Americana de Fisiologia). Os estudos aleatorizados deverão seguir as normas CONSORT.
Informação sobre autorizações
A publicação de fotografias ou de dados dos doentes não devem identificar os mesmos. Em todos os casos, os autores devem apresentar o consentimento escrito por parte do doente que autorize a sua publicação, reprodução e divulgação em papel e na Revista Portuguesa de Cardiologia. Do mesmo modo os autores são responsáveis por obter as respectivas autorizações para reproduzir na Revista Portuguesa de Cardiologia todo o material (texto, tabelas ou figuras) previamente publicado. Estas autorizações devem ser solicitadas ao autor e à editora que publicou o referido material.
Conflito de interesses
Cada um dos autores deverá indicar no seu artigo se existe ou não qualquer tipo de Conflito de Interesses.
Declaração de originalidade
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O autor deverá enviar uma declaração de originalidade. Ver anexo I
Protecção de dados
Os dados de carácter pessoal que se solicitam vão ser tratados num ficheiro automatizado da Sociedade Portuguesa de Cardiologia (SPC) com a finalidade de gerir a publicação do seu artigo na Revista Portuguesa de Cardiologia (RPC). Salvo indique o contrário ao enviar o artigo, fica expressamente autorizado que os dados referentes ao seu nome, apelidos, local de trabalho e correio electrónico sejam publicados na RPC, bem como no portal da SPC (www.spc.pt) e no portal online www.revportcardiol.org, com o intuito de dar a conhecer a autoria do artigo e de possibilitar que os leitores possam comunicar com os autores.
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
Todos os manuscritos deverão ser apresentados de acordo com as normas de publicação. Pressupõe-se que o primeiro autor é o reponsável pelo cumprimento das normas e que os restantes autores conhecem, participam e estão de acordo com o conteúdo do manucrito.
1. Artigos Originais
Apresentação do documento:
• Com espaço duplo, margens de 2,5 cm e páginas numeradas.
• Não deverão exceder 5.000 palavras, contadas desde a primeira à última página, excluindo as tabelas.
• Consta de dois documentos: primeira página e manuscrito
• O manuscrito deve seguir sempre a mesma ordem: a) resumo estruturado em português e palavras-chave; b) resumo estruturado em inglês e palavras-chave; c) quadro de abreviaturas em português e em inglês; d) texto; e) bibliografia; f) legendas das figuras; g) tabelas (opcional) e h) figuras (opcional)-
Primeira página
Título completo (menos de 150 caracteres) em português e em inglês.
Nome e apelido dos autores pela ordem seguinte: nome próprio, seguido do apelido (pode conter dois nomes)
Proveniência (Serviço, Instituição, cidade, país) e financiamento caso haja.
Endereço completo do autor a quem deve ser dirigida a correspondência, fax e endereço electrónico.
Faz-se referência ao número total de palavras do manuscrito (excluindo as tabelas).
Resumo estruturado
O resumo, com um máximo de 250 palavras, está dividido em quatro partes: a) Introdução e objectivos; b) Métodos; c) Resultados e d)
Conclusões.
Deverá ser elucidativo e não inclui referências bibliográficas nem abreviaturas (excepto as referentes a unidades de medida).
Inclui no final três a dez palavras-chave em português e em inglês. Deverão ser preferencialmente seleccionadas a partir da lista publicada na Revista Portuguesa de Cardiologia, oriundas do Medical Subject
Headings (MeSH) da National Libray of Medicine, disponível em: www.nlm.nihgov/mesh/meshhome.html.
O resumo e as palavras-chave em inglês devem ser apresentados da mesma forma.
Texto
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Deverá conter as seguintes partes devidamente assinaladas: a) Introdução; b) Métodos; c)
Resultados; d) Discussão e e) Conclusões. Poderá utilizar subdivisões adequadamente para organizar cada uma das secções.
As abreviaturas das unidades de medida são as recomendadas pela RPC (ver Anexo II).
Os agradecimentos situam-se no final do texto.
Bibliografia
As referências bibliográficas deverão ser citadas por ordem numérica no formato ‘superscript’, de acordo com a ordem de entrada no texto.
As referências bibliográficas não incluem comunicações pessoais, manuscritos ou qualquer dado não publicado. Todavia podem estar incluídos, entre parêntesis, ao longo do texto.
São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título.
As revistas médicas são referenciadas com as abreviaturas utilizadas pelo Index Medicus: List of Journals Indexed, tal como se publicam no número de Janeiro de cada ano. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/citmatch_help.html#JournalLists.
O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3.
Revista médica: Lista de todos os autores. Se o número de autores for superior a três, incluem-se os três primeiros, seguidos da abreviatura latina et al. Exemplo:
17. Sousa PJ, Gonçalves PA, Marques H et al. Radiação na AngioTC cardíaca; preditores de maior dose utilizada e sua redução ao longo do tempo. Rev Port cardiol, 2010; 29:1655-65
Capítulo em livro: Autores, título do capítulo, editores, título do livro, cidade, editora e páginas. Exemplo:
23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene therapy for cardiovascular disease. En: Haber E, editor. Molecular cardiovascular medicine. New York: Scientific American 1995. P79-96.
Livro: Cite as páginas específicas. Exemplo:
30. Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New York: Mansel Dekker; 1993. P. 33.
Material electrónico: Artigo de revista em formato electrónico. Exemplo:
Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts it an advisory role. Am J Nurs. [serie na internet.] 2002 Jun citado 12 Ago 2002:102(6): [aprox. 3] p. Disponível em: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm
. A Bibliografia será enviada como texto regular, nunca como nota de rodapé. Não se aceitam códigos específicos dos programas de gestão bibliográfica.
1. Figuras
As figuras correspondentes a gráficos e desenhos são enviadas no formato TIFF ou JPEG de preferência, com uma resolução nunca inferior a 300 dpi e utilizando o negro para linhas e texto. São alvo de numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.
• A grafia, símbolos, letras, etc, deverão ser enviados num tamanho que, ao ser reduzido, os mantenha claramente legíveis. Os detalhes especiais deverão ser assinalados com setas contrastantes com a figura.
• As legendas das figuras devem ser incluídas numa folha aparte. No final devem ser
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identificadas as abreviaturas empregues por ordem alfabética.
• As figuras não podem incluir dados que dêem a conhecer a proveniência do trabalho ou a identidade do paciente. As fotografias das pessoas devem ser feitas de maneira que estas não sejam identificadas ou incluir-se-á o consentimento por parte da pessoa fotografada.
Tabelas
São identificadas com numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.
Cada tabela será escrita a espaço duplo numa folha aparte.
• Incluem um título na parte superior e na parte inferior são referidas as abreviaturas por ordem alfabética.
• O seu conteúdo é auto-explicativo e os dados que incluem não figuram no texto nem nas figuras.
2. Cartas ao Editor
Devem ser enviadas sob esta rubrica e referem-se a artigos publicados na Revista. Serão somente consideradas as cartas recebidas no prazo de oito semanas após a publicação do artigo em questão.
• Com espaço duplo, com margens de 2,5 cm.
• O título (em português e em inglês), os autores (máximo quatro), proveniência, endereço e figuras devem ser especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.
• Não podem exceder as 800 palavras.
• Podem incluir um número máximo de duas figuras. As tabelas estão excluídas.
3. Casos Clínicos
Devem ser enviados sob esta rubrica.
• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.
• O título (em português e em inglês) não deve exceder 10 palavras
Os autores (máximo oito) proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.
O texto explicativo não pode exceder 3.000 palavras e contem informação de maior relevância. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto.
Contêm um número máximo de 4 figuras e pode ser enviado material suplementar, como por exemplo vídeoclips.
4. Imagens em Cardiologia
• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.
• O título (em português e em inglês) não deve exceder oito palavras
• Os autores (máximo seis), proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.
• O texto explicativo não pode exceder as 250 palavras e contem informação de maior relevância, sem referências bibliográficas. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequada-mente explicados no texto.
• Contêm um número máximo de quatro figuras.
5. Material adicional na WEB
A Revista Portuguesa de Cardiologia aceita o envio de material electrónico adicional para apoiar e melhorar a apresentação da sua investigação científica. Contudo, unicamente se considerará para publicação o material electrónico adicional directamente relacionado com o conteúdo do artigo e a sua aceitação final dependerá do critério do Editor. O material adicional aceite não será
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traduzido e publicar-se-á electronicamente no formato da sua recepção.
Para assegurar que o material tenha o formato apropriado recomendamos o seguinte:
71
Formato Extensão Detalhes
Texto Word .Doc ou Docx Tamanho máximo 300Kb
Imagem JPG .jpg Tamanho máximo 10MB
Áudio MP3 .mp3 Tamanho máximo 10MB
Vídeo MPG .mpg Tamanho máximo 50MB
Os autores deverão submeter o material no formato eletrónico através do EES como arquivo multimédia juntamente com o artigo e conceber um título conciso e descritivo para cada arquivo.
Designação Português Inglês
Ampere A A
Ano ano yr
Centímetro quadrado cm2 cm2
Contagens por minuto cpm cpm
Contagens por segundo cps cps
Curie Ci Ci
Electrocardiogram ECG ECG
Equivalente Eq Eq
Grau Celsius ºC ºC
Grama g g
Hemoglobina Hg Hg
Hertz Hz Hz
Hora h h
Joule J J
Litro L ou L l ou L
Metro m m
Minuto min min
Molar M M
Mole mol mol
Normal (concentração) N N
Ohm Ω Ω
Osmol osmol osmol
Peso peso WT
Pressão Parcial de CO2 pCO2 pCO2
Pressão Parcial de O2 pO2 pO2
Quilograma kg kg
Segundo S Sec
Semana Sem Wk
Do mesmo modo, este tipo de material deverá cumprir também todos os requisitos e responsabilidades éticas gerais descritas nessas normas. O Corpo Redatorial reserva-se o direito de recusar o material eletrónico que não julgue apropriado.
Símbolos, abreviaturas de medidas ou estatística
DECLARAÇÃO
Declaro que autorizo a publicação do manuscrito:
Ref.ª ........................................................................................
.....................................................................................
...................
.....................................................................................
....................
do qual sou autor ou c/autor.
Declaro ainda que presente manuscrito é original, não foi objeto de qualquer outro tipo de publicação e cedo a inteira propriedade à Revista Portuguesa de Cardiologia, ficando a sua reprodução, no todo ou em parte, dependente da prévia autorização dos editores.
.....................................................................................
........
Nome dos autores:
Assinaturas:
ANEXO I
ANEXO II
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Sistema Nervoso Central SNC CNS
Unidade Internacional UI IU
Volt V V
Milivolt mV mV
Volume Vol Vol
Watts W W
Estatísticas:
Coeficiente de correlação R R
Desvio de padrão (standard)
DP SD
Erro de padrão (standard) da média
EPM SEM
Graus de liberdade gl df
Média x x
Não significativa NS NS
Número de observações n n
Probabilidade p p
Teste «t» de Student teste t t test
