Imunoterapia em câncer de pulmão

André Luiz Silveira

Oncologista

BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo

BREVE HISTÓRICO

1868-82AC

Relatos no EgitoAntigo de regressãotumoral espontâneaou após infecção

Busch e FehleisenRegressão tumoral após infecçãointencional por erisipela ¹,²

1891

William Coley Regressão de sarcoma com infusão da “Toxinade Coley” ³

1909

Paul Ehrlich propõeo papel do sistemaimmune contra o cancer 4

1950s

Burnet e Thomas e a teoria da Imunovigilância 4

1980s

Imunosupressão empacientes HIV elevarisco de neoplasias 5

1990s

Antígenos tumoraisdeterminandoresposta imunedependente de célsT 6

1995

Papel dos reguladores das células T –Checkpoints imunológicos 7

2011

Aprovação Anti-CTLA-4 Ipilimumabe FDA (melanoma) 8

2016

Aprovação Anti-PD-1 / PD-L1 FDA 9

1. Busch W. Berlin Klin Wochenschr, 1868;5:137. Coley WB. 2. Fehleisen F. Dtsch Med Wochenschr, 1882;553-4. 3. Am J Med Sci. 1893;105:487–511. 4. Ichim CV. J Transl Med. 20058;3:8. 5. Levine AM et al. Curr Probl Cancer. 1987;11:209–55. 6. van der Bruggen P et al. Science. 1991;254:1643–1647. 7. Tivol EA. et al. Immunity. 1995;3:541–547. 8. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381-9. 9. Halpert M et al. Stem Cells Dev. 2016;25:774-87 / US FDA.

Coley, Am J Med Sci 1893;105:487-510

TRANSFERÊNCIA

DE CÉLULAS T

ADOTIVAS

IL-2

IFN

Anti-PD-1

Anti-PD-L1

Anti-CTLA4

CAR-T

Sipuleucel-T

HPV

Hepatite B

BCG

IMUNOTERAPIA

Trastuzumabe

PertuzumabeCetuximabe

INIBIDORES DE

CHECKPOINT

CITOCINAS

ANTICORPOS

MONOCLONAISVACINAS

Talidomida

DROGAS

IMUNOMODULADORAS

O “QUINTO PILAR” DA TERAPIA CONTRA O CÂNCER

Objetivo

- A imunoterapia tem como objetivo estimular a resposta imunológica do próprio organismo contra ascélulas tumorais, eliminando-as.

- O tumor, entretanto, tem vários mecanismos que fazem com que a célula maligna não seja reconhecidapelo sistema imune (como uma camuflagem) ou produz substâncias que suprimem o sistema imune.

Objetivo

- A imunoterapia tem como objetivo estimular a resposta imunológica do próprio organismo contra ascélulas tumorais, eliminando-as.

- O tumor, entretanto, tem vários mecanismos que fazem com que a célula maligna não seja reconhecidapelo sistema imune (como uma camuflagem) ou produz substâncias que suprimem o sistema imune.

A imunoterapia não ataca diretamente a célula maligna,mas sim retira os mecanismos de defesa dessas célulasperante o nosso sistema imunológico

SISTEMA IMUNE E O CÂNCER

Nat Rev Cancer. 2016 Apr;16(4):219-33.

REGULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE

CTLA-4

Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64

São proteínas (Check points) que bloqueiam o linfócito T

REGULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE

PD-L1

Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64

O sistema imunológico do organismo afetado deixa de reconhecer as células tumorais como algo anormal, liberando a proliferação das mesmas.

Ribas et al. Science 2018

INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNE

Impedem que a célula tumoral bloqueie a açaõ

dos linfócitos T

Mecanismos de escape tumoral

Mecanismos de escape tumoral

Imunoterápicos (inibidores de checkpoints) já existentes

https://medi-paper.com/us-fda-approved-immune-checkpoint-inhibitors-approved-immunotherapies/

Imunoterapia na prática em câncer de pulmão

Tipos de câncer de pulmão

• Câncer de pulmão de pequenas células(10-15%)

• Câncer de pulmão não pequenas células(85-90%)

- Escamoso. (25-30%)

- Não escamoso – Adenocarcinoma (40%)

- Outros mais raros

Câncer de pulmão não pequenas célulasTumores N2 Clínico – irressecável• Quimioterapia + radioterapia seguida por imunoterapia de

manutenção

RT

QT

• Cisplatina

• Etoposídeo

RT

QT

• Cisplatina

• Pemetrexede

RT

QT

• Carboplatina

• Paclitaxel

RC, RP ou DE Durvalumabe

Estudo PACIFIC

Estudo randomizado2:1

Pacientes com tumor de pulmão N2 Irressecável

Não pequenas célulasQT + RT

Durvalumabe por 12 meses

Placebo

N Engl J Med 2018; 379:2342-2350

N Engl J Med 2018; 379:2342-2350

N Engl J Med 2018; 379:2342-2350

N Engl J Med 2018; 379:2342-2350

N Engl J Med 2018; 379:2342-2350

Sobrevida média de livre de progressão

Durvalumabe – 17,2 meses

Placebo – 5,6 meses

Câncer de pulmão Não pequenas célulasDoença Metastática

• Sempre importante saber expressão de PD-L1

- 50% acima de 1%

- 23-30% acima de 50%

• Pesquisar Mutações : EGFR, ALK, ROS-1, BRAF V600E

N Engl J Med 375:1823, 2016

Câncer de pulmão Não pequenas célulasDoença Metastática

Não escamosa. EGFR, ALK e ROS-1 negativos. PD-L1≥50%

Pembrolizumabe

Carboplatina/Cisplatina

+ Pemetrexede + Pembrolizumabe por 4 ciclos

Seguido por manutenção de Pemetrexede +

Pembrolizumabe

Carboplatina + Paclitaxel + Bevacizumabe +

Atezolizumabe por 3-6 ciclos

Seguido por manutenção de Bevacizumabe + Atezolizumabe

N Engl J Med 375:1823, 2016

KEYNOTE-024

305 pacientes. Não pequenas células metastático. EGFR e

ALK negativos.

PD-L1 ≥50%

Pembrolizumabe

Carboplatina/Cisplatina

+ Pemetrexede/Gemzar

ou Carboplatina + Paclitaxel

4 a 6 ciclos

N Engl J Med 375:1823, 2016

KEYNOTE-024

N Engl J Med 375:1823, 2016

KEYNOTE-024

SLP: 10,3 x 6 meses

N Engl J Med 375:1823, 2016

KEYNOTE-024

SG: 30 x 14,2 meses

KEYNOTE-189

N Engl J Med 378:2078, 2018

616 pacientes. Não escamosa metastático. EGFR e ALK

negativos.

Qualquer PD-L1.

Carboplatina/Cisplatina + Pemetrexede

4 Ciclos

Pemetrexede

(manutenção)

Carboplatina/Cisplatina

+ Pemetrexede

+ Pembrolizumabe

4 ciclos

Pemetrexede + Pembrolizumabe

(manutenção)

KEYNOTE-189

N Engl J Med 378:2078, 2018

SLP: 8,8 X 4,9 meses

KEYNOTE-189

N Engl J Med 378:2078, 2018

Sobrevida em 1 ano: 69,2% x 49,4%

KEYNOTE-189

N Engl J Med 378:2078, 2018

Sobrevida em 1 ano61,7% x 52,2%

Sobrevida em 1 ano71,5% x 50,9%

Sobrevida em 1 ano73,0% x 48%

IMPower 150

N Engl J Med 378:2288, 2018

1202 pacientes. Câncer de pulmão de células não

pequenas metastático. Sem QT prévia.

EGFR e ALK negativos.

Carboplatina + Paclitaxel + Bevacizumabe

4-6 ciclos

Bevacizumabe

(manutenção)

Carboplatina + Paclitaxel

+ Bevacizumabe + Atezolizumabe

4-6 ciclos

Bevacizumabe + Atezolizumabe

(manutenção)

Carboplatina + Paclitaxel + Atezolizumabe

4-6 ciclos

Atezolizumabe

(manutenção)

IMPower 150

N Engl J Med 378:2288, 2018SLP: 8,3 x 6,8 meses

IMPower 150

N Engl J Med 378:2288, 2018

SG: 14,7 x 19,2 meses

KEYNOTE407

N Engl J Med 379: 2040-2051, 2018

559 pacientes. Escamoso metastático.

Carboplatina +

Paclitaxel/nab-paclitaxel

+ Pembrolizumabe

Pembrolizumabe

(manutenção)

Carboplatina + Paclitaxel/nab-paclitaxel

+ PlaceboPlacebo

KEYNOTE407

N Engl J Med 379: 2040-2051, 2018

SLP: 6,4 x 4,8 mesesSG: 15,9 x 11,3 meses

IMPower133

N Engl J Med 379:2200-2229, 2018

201 pacientes. Tumor de pequenas células de

pulmão.

Doença extensa.

Carboplatina + Etoposídeo +

Placebo

Placebo

Carboplatina +

Etoposídeo +

Atezolizumabe

Atezolizumabe

(manutenção)

IMPower133

N Engl J Med 379:2200-2229, 2018

SLP: 5,2 x 4,3 mesesSG: 10,3 x 12,3 meses

Conclusões- Tratamento que aumenta a resposta imune para combater o câncer

- A imunoterapia é uma estratégia muito promissora e que vem mostrando ótimos resultados notratamento de vários tipos de cânceres

- É possível a associação de imunoterápicos (p ex, anti-PD-L1 + anti-CTLA4) em alguns cenários, mas àscustas de maior toxicidade

- Também existe um potencial para atividade antitumoral aumentada ao combinar imunoterapia comoutras modalidades de tratamento anticâncer (p ex, radioterapia e quimioterapia)

- É o tratamento mais promissor desde o desenvolvimento da quimioterapia da década de 40

- Melhor perfil de efeitos colaterais

- Pode gerar controle de doença a longo prazo, com resposta duradouras

- Desafios: necessidade de biomarcadores e custo do tratamento

- A imunoterapia já mudou favoravelmente, a história natural de várias neoplasias malignas.

OBRIGADO

silveiraal@uol.com.br