INICIO TEMPRANO DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTES CON

Inicio temprano de antibióticos en pacientes con neutropenia y fiebre y su asociación con el desenlace clínico

[1]

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO

FACULTAD DE MEDICINA

DIVISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI

UMAE HOSPITAL DE PEDIATRIA

TÍTULO:

INICIO TEMPRANO DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTES CON NEUTROPENIA

Y FIEBRE Y SU ASOCIACIÓN CON EL DESENLACE CLÍNICO

TESISTA QUE PRESENTA:

DR. RANFERI ARAGÓN NOGALES

Para obtener el grado de especialista en Infectología

TUTOR:

DR. DANIEL OCTAVIO PACHECO ROSAS

[email protected]

56276900 Ext: 22462

COTUTORES:

DRA. MARIA GUADALUPE MIRANDA NOVALES

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56276900 Ext: 21071

DRA. ANA LUISA GIRON VARGAS

[email protected]

56276900 Ext: 2

Ciudad de México, 2021

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Universidad Nacional Autónoma de México UMAE Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI

[2]

Contenido AGRADECIMIENTOS .................................................................................................................. 3

RESUMEN ................................................................................................................................. 4

MARCO TEÓRICO ...................................................................................................................... 5

JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................................ 14

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ........................................................................................... 15

OBJETIVOS GENERALES ........................................................................................................... 16

MATERIAL Y METODOS. ........................................................................................................... 17

DESCRIPCIÓN GENERAL DE ESTUDIO. ...................................................................................... 21

ASPECTOS ÉTICOS ................................................................................................................... 22

FINANCIAMIENTO. .................................................................................................................. 22

RECURSOS MATERIALES. ......................................................................................................... 22

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:............................................................................................................ 22

RESULTADOS ........................................................................................................................... 23

DISCUSIÓN .............................................................................................................................. 30

CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 36

BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................... 37

ANEXO: INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS: .............................................................. 41


[3]

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a mi familia por ser el principal motor de mi vida, especialmente a mi

mamá Ruth y a mis hermanos Marcos y Josett porque a pesar de la distancia

siempre han estado a mi lado apoyando cada decisión y motivándome a ser

mejor cada día.

Agradezco a todos los integrantes del servicio de Infectología del Hospital de

Pediatría porque cada uno ellos impactaron favorablemente en mi formación

como especialista y como ser humano.


[4]

RESUMEN

Marco teórico. Una complicación frecuente en pacientes que reciben

quimioterapia es el desarrollo de fiebre y neutropenia, considerada una

emergencia médica. La administración temprana de antibióticos empíricos tiene

como objetivo disminuir la morbilidad y mortalidad de los pacientes con fiebre y

neutropenia.

Objetivo: Describir el desenlace clínico de pacientes hemato-oncológicos con

neutropenia y fiebre con la administración temprana de antibióticos (< 60minutos)

a su ingreso al servicio de Admisión continua en el Hospital de Pediatría CMN

Siglo XXI posterior a la estandarización de la Hora dorada.

Material y métodos. Se realizó en Hospital de Pediatría, UMAE, CMN Siglo XXI.

Diseño del estudio. Descriptivo, observacional, longitudinal, ambispectivo.

Población de estudio. Pacientes de 0 a 16 años 11 meses con diagnóstico de

padecimiento hemato-oncológico que acudieron al servicio de Admisión continua

y presentaron evento de fiebre y neutropenia. Tamaño de muestra y muestreo.

Muestreo no probabilístico de casos consecutivos. Periodo de estudio: 01 de

junio 2019 al 30 de mayo 2020.

Resultados. 85 pacientes presentaron en total 139 eventos de fiebre y

neutropenia, los tumores sólidos fueron los más frecuentes. La temperatura al

ingreso fue mayor de 38°C en 79 (56.8%) y neutropenia en 128 (92%) eventos.

El tiempo desde la llegada al triage hasta la administración del antibiótico (TTA)

tuvo una mediana de 45 minutos, en 100 ocasiones fue menos de 60 minutos

(71.9%). El antibiótico inicial administrado fue piperacilina / tazobactam en 122

pacientes (87.7%). La curación se logró en 132 eventos (95%). Se aplicó prueba

exacta de Fischer para comparar el TTA antes y después de 60 minutos y el

desenlace clínico (curación o defunción), se obtuvo un valor de p = 0.634 por lo

que se asume no existe relación estadísticamente significativa.

Conclusiones. Posterior a la implementación de la clasificación del triage y la

estandarización del proceso Hora dorada se encontró una reducción del tiempo

Triage-antibióticos de 80 a 45 minutos y se incrementó el número de pacientes

que lo recibieron de forma temprana (menos de 60 minutos) de 36.5% a 71.9%.


[5]

MARCO TEÓRICO

Introducción.

De acuerdo con estimaciones realizadas por el registro Globocan anualmente se

diagnostican 200 000 casos nuevos de cáncer en niños y adolescentes a nivel

mundial con una mortalidad variable según las condiciones sociodemográficas

de cada país. En México de acuerdo con el Consejo Nacional de Población hasta

el 2018 la población de niños y adolescentes entre los 0 y los 19 años fue de

44,697,145, reportando ese mismo año un número estimado de casos nuevos

de cáncer de 7,361, con una mortalidad de 2,116 (29%). Según registros del

Centro Nacional para la salud de la Infancia y Adolescencia (CeNSIA), para los

menores de 18 años la supervivencia global a 5 años es del 56%, si bien ha

incrementado con respecto a años previos continúa siendo menor comparado

con países desarrollados. (1)

Las enfermedades oncológicas representan un importante problema de salud en

el mundo al ser la principal causa de muerte en niños de 5-14 años. (2) Los

tratamientos actuales han incrementado las tasas de curación, sin embargo, se

relacionan con varios efectos adversos, inclusive algunos niños con cáncer

mueren como resultado de estos tratamientos. Dentro de los principales efectos

adversos relacionados se encuentran infección, hemorragia, enfermedad de

injerto contra huésped, encefalopatía, disminución en la calidad de vida, entre

otras. (3, 4)

Fiebre y neutropenia.

Una complicación frecuente en pacientes que reciben quimioterapia es el

desarrollo de fiebre y neutropenia, también conocida como neutropenia febril,

condición considerada una emergencia médica y que se estima que ocurre en

10 a 50% de los pacientes con tumores sólidos y hasta en 80% de los pacientes

con neoplasias hematológicas; algunos pacientes lo presentan en más de un

ciclo de quimioterapia, con un porcentaje de complicaciones médicas graves

entre 21 a 27% y mortalidad de 4 a 30%. (5, 6)

Se han realizado diversos algoritmos para el abordaje de pacientes con fiebre y

neutropenia, muchas recomendaciones se basan en guías publicadas a nivel


[6]

internacional la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA por

sus siglas en inglés) define evento de neutropenia febril al conteo absoluto de

neutrófilos menor de 500 células/mm3 o al descenso anticipado menor a 500

células/mm3 durante las siguientes 48 horas, se considera neutropenia profunda

al conteo absoluto de neutrófilos <100 células/mm3; por otro lado, la fiebre se

define como la temperatura axilar ≥ 38.3 °C de cualquier duración o ≥ 38 °C

durante al menos una hora.(7)

La probabilidad de desarrollar un episodio de neutropenia febril en pacientes con

cáncer que reciben quimioterapia depende de varios factores; entre ellos el tipo

de neoplasia (siendo las leucemias las principales), el estadio o remisión de la

enfermedad, el tipo de quimioterapia recibida (algunos fármacos tienen mayor

potencial mielotóxico que otros), así como la dosis utilizada y finalmente los

factores inherentes al paciente como la edad, estado nutricional, comorbilidades

asociadas, estancia intrahospitalaria, uso de dispositivos. Todos son factores de

riesgo que favorecen un episodio de neutropenia febril. (8, 9)

Patogenia

La patogenia de la infección en un episodio de fiebre y neutropenia subyace en

los efectos adversos del uso de la quimioterapia con efectos citotóxicos, el nadir

de los neutrófilos ocurre generalmente de 5 a 10 días desde el inicio de la

quimioterapia, por un lado se condiciona un estado de inmunosupresión y por

otro lado hay un importante compromiso en la integridad de mucosas,

favoreciendo el paso de microorganismos del lumen intestinal al torrente

sanguíneo ocasionando infecciones bacterianas principalmente por

microorganismos Gram negativos. La colonización de dispositivos vasculares

favorece una de vía de entrada para microorganismos residentes de piel como

bacterias Gram positivas. (10)

Etiología

La bibliografía mundial reporta que el 10-25% de los pacientes con fiebre y

neutropenia cursará con bacteriemia y un porcentaje similar con infección

localizada, el resto no presenta foco clínico infeccioso ni aislamiento

microbiológico. (5) En los pacientes con aislamiento en cultivos, la frecuencia y


[7]

tipo de microorganismos aislados varía de acuerdo con cada centro hospitalario,

y el perfil de susceptibilidad antibiótica se ha modificado en las últimas décadas.

Los microorganismos más comúnmente aislados continúan siendo las bacterias

Gram positivas especialmente estafilococos coagulasa negativa, se ha reportado

un incremento en los aislamientos del grupo de bacterias Gram negativas donde

predominan las enterobacterias como Escherichia coli, Klebsiella sp, y los

bacilos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa. En cuanto a la

mortalidad asociada, se reporta un 18% cuando la bacteriemia es secundaria a

Gram negativos y 5% para Gram positivos. En cuanto a las infecciones fúngicas

invasivas, su probabilidad se incrementa entre mayor sea la severidad y duración

de la neutropenia, ensombreciéndose el pronóstico de vida para estos pacientes.

(5, 7, 11)

De acuerdo con un estudio retrospectivo realizado en Estados Unidos de

América en 115 centros médicos en un periodo de 5 años, donde se evaluó la

mortalidad y los costos por episodio, consecuentes a larga estancia hospitalaria,

la mortalidad general fue de 9.5% y en pacientes con más de una comorbilidad

hasta 21.4%; las principales causas fueron por infección fúngica invasiva, sepsis

por Gram negativos y neumonía. (12)

Factores de riesgo

Debido a la morbimortalidad asociada a los eventos de fiebre y neutropenia se

han propuesto factores que predicen cuando un episodio de neutropenia febril

será de alto o bajo riesgo para el desarrollo de complicaciones secundarias a la

propia infección y de acuerdo con esto se definirá el tipo de terapia antibiótica

empírica, vía de administración y duración de esta. (5, 7)

The Multinational Association for supportive Care in Cancer Risk Index Score

(MASCC), es una escala de valoración solo aplicable para pacientes adultos con

fiebre y neutropenia, publicado en el año 2000, donde se identificaron factores

de riesgo asociados al desarrollo de complicaciones graves de episodios de

fiebre y neutropenia, con un valor predictivo positivo de 98% y valor predictivo

negativo de 86%, con una especificidad 95%, (13) además es aceptada desde el

2002 por la European Society of Medical Oncology (ESMO) y la IDSA como


[8]

estándar para evaluar complicaciones derivadas de la fiebre y neutropenia en

adultos. (14) Los factores que considera para la puntuación son el estado clínico

del paciente al ingreso, presencia de hipotensión, enfermedad obstructiva

crónica activa, deshidratación que requiere terapia intravenosa, tipo de cáncer e

infección fúngica previa, edad (mayor o menor a 60 años), y lugar de inicio de la

fiebre (paciente externo u hospitalizado). La escala tiene una puntuación máxima

de 26 puntos, y se clasifica para un paciente de bajo riesgo cuando es igual o

>21 puntos. (5, 7, 13-14)

La guía de la IDSA 2010 considera que un paciente adulto cursa con alto riesgo

de morbimortalidad cuando durante su presentación tiene neutropenia

prolongada, neutropenia profunda o presencia de comorbilidad: como

inestabilidad hemodinámica, mucositis, diarrea severa, dolor abdominal,

alteración del estado neurológico, infección de dispositivo intravascular, nuevo

infiltrado pulmonar, hipoxemia, elevación de aminotransferasa mayor a 5 veces

su valor normal o insuficiencia renal con depuración de creatinina <30 mL/min.

Estos pacientes deberán ingresar al hospital para iniciar terapia empírica

antimicrobiana intravenosa. (8)

En la guía para el manejo de la fiebre y neutropenia en niños con cáncer y

receptores de trasplantes de células madres hematopoyéticas (actualización

2017) recomiendan adoptar una estrategia validada de estratificación de riesgo

e incorporarla al tratamiento clínico de rutina, en esa misma guía se mencionan

seis esquemas de estratificación validados en diferentes poblaciones

pediátricas, sin poder recomendar una sobre otra, haciendo hincapié en la

importancia de la validación local en cada institución. (15)

Santolaya y colaboradores han realizado una serie de estudios en niños con

neutropenia y fiebre en una población semejante a la de nuestro país con el

objetivo de predecir infección bacteriana invasiva, identificaron factores

independientes de riesgo para infección bacteriana invasiva: 1. Niveles séricos

de PCR ≥ 90 mg/L, 2. Hipotensión arterial, 3. Recaída de leucemia, 4. Conteo de

plaquetas ≤ 50,000 mm3, y 5. Intervalo ≤ a 7 días de la última quimioterapia. La


[9]

validación de estos datos mostró que el modelo creado tuvo una sensibilidad de

92%, una especificidad de 76% VPP 82% y VPN de 90%. (16)

Identificar los factores de riesgo anteriores es importante para decidir si el

paciente deberá ser hospitalizado para recibir tratamiento antimicrobiano

parenteral de amplio espectro (un betalactámico con actividad

antipseudomonas) o puede recibir manejo domiciliario con antimicrobianos por

vía oral. Debido a la emergencia y probabilidad de infecciones por

microorganismos resistentes, se recomienda conocer la epidemiología local en

cada centro hospitalario y diseñar la mejor alternativa de tratamiento empírico. (5,

7, 16)

Tratamiento

Es de suma trascendencia reconocer de forma inmediata la presencia de fiebre

en pacientes con neutropenia inducida por quimioterapia porque la fiebre puede

ser la única manifestación de una infección grave subyacente y evolucionar de

forma rápida con desenlaces fatales. (7)

La administración temprana de antibióticos empíricos tiene como objetivo

disminuir la morbilidad y mortalidad de los pacientes con fiebre y neutropenia. La

recomendación del panel internacional de la campaña de Sobreviviendo a la

Sepsis 2016 recomienda en pacientes con sepsis y choque séptico administrar

el tratamiento antibiótico empírico lo más pronto posible con un plazo máximo de

una hora después de su identificación, con el fin de minimizar la estancia

hospitalaria, ingreso a terapia intensiva y mortalidad. Existe una relación

directamente proporcional entre cada hora de retraso de administración de

antibiótico y la mortalidad. Se ha asociado con un incremento en la mortalidad

de 7.6% por cada hora de retraso. (17)

La selección de antibióticos debe ser adecuada al contexto clínico en el que se

encuentra el paciente, se recomienda decidir de acuerdo con las siguientes

características: el foco infeccioso de origen, los microorganismos prevalentes en

la comunidad y el hospital, los patrones de resistencia, el uso de antimicrobianos

previos, las comorbilidades o disfunciones orgánicas del paciente, la presencia

de dispositivos invasivos entre otros factores. (5, 7, 17) En pacientes con fiebre y


[10]

neutropenia la recomendación actual es iniciar tratamiento antibiótico en

monoterapia con un betalactámico con actividad antimicrobiana con

Pseudomonas spp. (5, 7, 15)

Inicio temprano de antibióticos.

Estudios que han evaluado el tiempo de inicio de antimicrobiano han concluido

que el retraso se asocia a importantes complicaciones de los pacientes con fiebre

y neutropenia. Lynn y colaboradores mediante un estudio retrospectivo

identificaron que en 30.9% pacientes que recibieron la primera dosis de

antibiótico posterior a una hora presentaron complicaciones graves, con

mortalidad de 13.6%, la falla hemodinámica y respiratoria ocurrieron en 11 y 4%

respectivamente. La principal complicación infecciosa en el grupo de pacientes

con inicio retardado de antimicrobianos fue neumonía en un 72%. La mediana

de inicio de antimicrobiano en este estudio fue de 122 minutos. (18)

En otro estudio multicéntrico realizado en Asia en el año 2015 se evaluaron un

total de 1001 episodios de fiebre y neutropenia, con el objetivo de identificar el

número de complicaciones asociadas al momento de administración de los

antimicrobianos, dividiéndolos en tres grupos; de 60, 120 y más de 120 minutos

de su aplicación. La mediana de aplicación fue de 140 minutos, sin encontrar

diferencias significativas en el número de complicaciones en los tres grupos. Sin

embargo, el valor de neutropenia considerado en este estudio fue menor a 1000

cels/mm3, contrario al estudio de Lynn que solo incluyó pacientes con

neutropenia grave. (19)

Los centros que pertenecen al Children's Oncology Group consideran el tiempo

de administración de antimicrobiano en pacientes con neutropenia febril como

una medida de calidad de atención para los centros oncológicos, aunque se sabe

que pocos centros logran la meta <60 minutos. Se han iniciado proyectos de

iniciativa de mejora en la calidad de atención que proponen estrategias para

reducir el tiempo de administración de antimicrobiano con la finalidad de evaluar

su verdadero impacto en los pacientes con neutropenia febril en niños

oncológicos. (20)


[11]

También se han realizado estudios para determinar las causas que propician el

retardo en el inicio de tratamiento antimicrobiano de amplio espectro en

pacientes con neutropenia y fiebre al momento de su llegada a servicio de

urgencias. Fletcher y colaboradores en una cohorte de 653 pacientes

identificaron que la administración retardada fue debida a inestabilidad clínica

del paciente, hipotensión y prioridad a la reanimación hídrica, con una

prolongación de la mediana para la administración de antibiótico de hasta 119

min, solo en el 20% de la muestra incluida se logró administración de antibióticos

en un tiempo menor a 60 min. (21)

En el estudio realizado por Keng y colaboradores se identificaron demoras

significativas en tres áreas principales: el tiempo desde la llegada a la sala de

Emergencias hasta la atención del médico, el tiempo de espera para obtener los

resultados de laboratorio que confirme la presencia de neutropenia y finalmente

el tiempo efectivo para la administración del antibiótico. (22)

Debido a la importancia de administrar la primera dosis de forma temprana

(menor a 60 min) se han buscado estrategias para lograr este objetivo en

pacientes pediátricos con neutropenia febril; Spencer y colaboradores, aplicaron

intervenciones en 3 departamentos de emergencias médicas de Estados Unidos.

Las intervenciones consistieron en la aplicación local y temprana de anestésico

en sitio probable de acceso vascular, la rápida identificación con TRIAGE y

hospitalización, tener preparado un equipo de acceso vascular central, iniciar la

administración de antibiótico previo a tener los resultados de laboratorio, indicar

el esquema antimicrobiano basado en guías de práctica clínica y educación al

familiar sobre fiebre y neutropenia. Con estas maniobras lograron disminuir la

media de inicio de tratamiento de 200 min a 156 min en un período de 3 años. A

pesar de estas implementaciones no se evaluó la repercusión sobre el número

de complicaciones en los pacientes. (23)

Antecedentes en el Hospital de Pediatría

El Hospital de Pediatría Unidad Médica de Alta Especialidad del Centro Médico

Nacional Siglo XXI es un centro de referencia de atención de pacientes hemato-

oncológicos en dónde proporciona el tratamiento de las complicaciones

derivadas de la quimioterapia, como es el caso de la neutropenia febril y se han


[12]

realizado estudios que evalúan el curso clínico de esta entidad. En este hospital

en 2007 durante un periodo de 24 meses, se realizó un ensayo clínico

aleatorizado para evaluar la eficacia del tratamiento de piperacilina/tazobactam

más amikacina frente a la piperacilina/tazobactam, se documentaron un total de

164 eventos de fiebre y neutropenia, se clasificaron 75 episodios (42.6%) como

fiebre sin origen, 69 episodios (42%) presentaron infección clínicamente

diagnosticada y en 20 (12.1%) se documentó un aislamiento microbiológico. La

falla terapéutica se asoció de manera independiente con aislamiento

microbiológico en cultivos, con un RR de 4.36, (IC 95%: 1.52-12.51, p = 0.006).

Las infecciones respiratorias fueron las que se presentaron con mayor frecuencia

con un 53.5%. La conclusión de los autores fue que la terapia con

piperacilina/tazobactam sin amikacina es tan efectiva como la terapia combinada

para pacientes pediátricos con neutropenia febril. Debido a que no hubo

diferencias en cuanto mortalidad, eficacia y efectos adversos desde entonces se

ha implementado el uso de monoterapia para tratamiento empírico de

neutropenia febril. (24)

En este mismo centro hospitalario, en el periodo de agosto 2015 a enero 2016,

se realizó un estudio de casos y controles, con el objetivo de establecer si el

antecedente de evento de fiebre y neutropenia menor a 30 días con respecto al

actual, se relacionaba a mayor mortalidad, sin encontrar una asociación causal,

sin embargo, la mortalidad fue del 24% y estuvo igualmente asociada a episodios

con aislamiento microbiológico (OR 9.8, p = < 0.0001, IC 95% 2.13 – 12.18) y

con diagnóstico de Leucemia (OR 1.0, p = < 0.001, IC 95% 0.463 – 2.060). En

ninguno de los dos estudios se evaluó el tiempo de inicio de antimicrobiano como

un factor relacionado con el desenlace de los episodios. (25)

Durante el periodo agosto 2017-agosto 2018 en el servicio de admisión continua

se evaluó en 260 pacientes hemato-oncológicos con neutropenia febril el tiempo

desde el inicio de TRIAGE y la administración de antibióticos y se encontró con

una mediana de 80 minutos con un rango intercuartílico de 48 a 120.5minutos, y

sólo 95 pacientes (36.5%) recibieron el antibiótico de forma temprana, es decir,

antes de los 60 minutos.


[13]

Hora dorada en Hospital de Pediatría

En Mayo, 2019 se integra la Colaborativa México en Alianza con St. Jude

(Colaborativa MAS), que resulta del trabajo del Programa Regional de México de

St Jude Global y del Instituto para el Mejoramiento de la Atención a la Salud (IHI

por sus siglas en inglés), formada por 23 hospitales del país que atienden a

pacientes hemato-oncológicos pediátricos, con el propósito de disminuir la

morbi-mortalidad en pacientes con neutropenia febril, se estableció un plan de

trabajo para mejorar los procesos de su atención y se estableció como meta

aumentar el porcentaje de pacientes que reciben la primera dosis de antibiótico

en menos de 60 minutos a un 50% para diciembre del 2019.

El Hospital de Pediatría CMN Siglo XXI al formar parte de la Colaborativa MAS

para lograr dicha meta implementó a partir del 16 de mayo del 2019 el proceso

denominado “hora dorada” que consiste en la estandarización de la atención de

pacientes con neutropenia febril, se unificaron criterios, se capacitó al personal

médico y de enfermería del servicio de admisión continua, se estableció el equipo

de respuesta inmediata para el manejo integral y multidisciplinario, con roles y

funciones específicas para cada miembro del equipo, se estableció el sello de

hora dorada en las solicitudes de laboratorio para la entrega inmediata de los

resultados y se integró el Kit dorado que cuenta con los insumos necesarios

como son localizador de venas, punzocat de diferentes medidas, agujas para

apertura de catéter puerto y disponibilidad del antibiótico de primera línea para

su administración antes de los 60 minutos de su llegada al T


[14]

JUSTIFICACIÓN

En México se estima que anualmente se diagnostican entre 5000 y 6000 casos

nuevos de cáncer en menores de 18 años, en la última década hay un promedio

estimado anual de 2 150 muertes por cáncer infantil, esto de acuerdo con datos

recabados del Sistema Estadístico Epidemiológico de Defunciones. (1)

El Hospital de Pediatría de CMN Siglo XXI es una Unidad Médica de Alta

Especialidad y centro nacional de referencia para pacientes con padecimientos

hemato-oncológicos, donde se realiza su abordaje diagnóstico y terapéutico;

durante su manejo cursan con efectos secundarios relacionados al tratamiento

como la inmunosupresión, siendo la principal complicación episodios de fiebre y

neutropenia que conlleva un elevado riesgo de infección bacteriana invasiva y la

probabilidad de requerir largos periodos de estancia hospitalaria. Cada mes

acuden al servicio de admisión continua de 10 a 12 pacientes que cursan con un

evento de fiebre y neutropenia.

En mayo del 2019 el Hospital de Pediatría en coordinación con la Colaborativa

México en Alianza con Saint Jude, establece el proceso denominado “hora

dorada” cuya meta es aumentar la frecuencia de pacientes hemato-oncológicos

con neutropenia febril que reciben la primera dosis de antimicrobiano antes de

los 60 minutos de su identificación, sin embargo, no se ha evaluado el desenlace

clínico de estos pacientes posterior a la estandarización del proceso.


[15]

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Cuál es el desenlace clínico de pacientes hemato-oncológicos con neutropenia

y fiebre con la administración temprana de antibióticos (< 60minutos) a su

ingreso al servicio de Admisión continua en el Hospital de Pediatría CMN Siglo

XXI?


[16]

OBJETIVOS GENERALES

Describir el desenlace clínico de pacientes hemato-oncológicos con

neutropenia y fiebre con la administración temprana de antibióticos (<

60minutos) a su ingreso al servicio de Admisión continua en el Hospital de

Pediatría CMN Siglo XXI posterior a la implementación del Triage y

estandarización de hora dorada.

Determinar la frecuencia de administración de antimicrobiano de forma

temprana (<60 minutos) en pacientes oncológicos con neutropenia y

fiebre a su ingreso al servicio de Admisión continua en el Hospital de

Pediatría CMN Siglo XXI.


[17]

MATERIAL Y METODOS.

Lugar de realización del estudio.

El presente estudio se realizó en el Hospital de Pediatría de Centro Médico

Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social del periodo 01 de

junio 2019 al 30 de mayo 2020.

Diseño del estudio.

Descriptivo, observacional, longitudinal, ambispectivo.

Criterios de selección:

Criterios de inclusión.

Pacientes de 0 a 16 años 11 meses con diagnóstico de padecimiento hemato-

oncológico que acudieron a servicio de Admisión continua y cumplieron con el

criterio de evento de fiebre y neutropenia.

Criterios de exclusión.

Pacientes con neutropenia no causada por quimioterapia.

Pacientes que recibieron algún tratamiento antimicrobiano en las 96 horas

previas.

Criterios de eliminación.

Pacientes que no pudo evaluarse el desenlace del episodio: alta voluntaria,

expediente incompleto, traslado a otra unidad hospitalaria.

Pacientes que presentaron un segundo proceso infeccioso derivado de la

atención médica identificados después de un mes de hospitalización.

Tamaño de muestra y muestreo.

Muestreo no probabilístico de casos consecutivos. Se incluyeron a todos los

pacientes que acudieron al servicio de admisión continua con episodio de fiebre

y neutropenia.


[18]

Variables.

Variable Definición conceptual Definición operacional Escala de

medición

Unidad de

medición

Edad Periodo de tiempo

transcurrido a partir del

nacimiento de un individuo

hasta la fecha actual.

Tiempo comprendido entre el

nacimiento del paciente hasta la

fecha en que se incluye al estudio.

Cuantitativa

continua.

Meses

Género Conjunto de

características biológicas

que definen a la especie

humana como hombres y

mujeres

Genero identificado al evaluar

características externas que

dividen a los pacientes en hombre

o mujer.

Cualitativa

nominal

dicotómica.

Masculino

Femenino

Padecimiento

Oncológico

Hematológico

Entidad nosológica de tipo

neoplásico que afecta al

paciente produciendo un

exceso de células

malignas con invasión de

tejido circundante y a

veces metástasis

Tipo de neoplasia que afecta al

paciente establecido como

diagnóstico de base confinada en

el expediente clínico.

Cualitativa

nominal

-Tumores sólidos.

-Neoplasias

hematológicas

Fiebre Temperatura mayor a lo

normal.

Temperatura oral ≥ 38 en

ausencia de causas

ambientales. Temperatura

≥38°C por una 1 h

Temperatura corporal con medición

axilar ≥38.3 °C o dos mediciones

≥38°C espaciadas por al menos

una hora.

Cuantitativa

continua

Grados Celsius

Neutropenia Número de neutrófilos

absolutos en sangre

periférica (comprendidos

por polimorfonucleares,

bandas, mielocitos y

metamielocitos) ≤500

células/mm3 o bien ≤1,000

células/mm3 y que de

manera anticipada se

esperará un descenso a

≤500 neutrófilos/mm3 en

los siete días siguientes

Conteo absoluto de neutrófilos al

ingreso de ≤500 células/mm3 en

sangre periférica o bien ≤1,000

células/mm3 y que de manera

anticipada se esperará un

descenso a ≤500 neutrófilos/mm3

en las siguientes 48 horas.

Cuantitativa

discontinua

-Células / mm3

Infección

clínicamente

Ubicación de un proceso

infeccioso en el paciente

Ubicación de un proceso infeccioso

en el paciente identificado con

Cualitativa

nominal

-Infecciones

respiratorias.


[19]

documentada identificado. base a los hallazgos obtenidos por

anamnesis y exploración física,

apoyado en estudios de laboratorio

y gabinete documentada al ingreso

o durante su estancia.

-Colon

neutropénico.

-Infección de piel

y tejidos blandos

- Otros

Infección

microbiológica

mente

documentada

Infección en la cual se

tiene identificación

microbiológica (cultivo) del

agente etiológico

Infección en la cual se tiene

identificación microbiológica del

agente etiológico en cultivos o

mediante reacción en cadena de la

polimerasa documentada al

ingreso o durante su estancia.

Cualitativa

nominal

-Positividad para

algún

microorganismo

patógeno en

muestras

biológicas.

Tiempo de la

última

quimioterapia e

inicio de la

fiebre

Tiempo transcurrido entre

el inicio de la última

quimioterapia al momento

que se confirma el

diagnóstico de

neutropenia y fiebre

Tiempo transcurrido entre el inicio

del último ciclo quimioterapia y el

diagnóstico de neutropenia y fiebre

expresado en días.

Cuantitativa

continua.

Días

Tiempo TRIAGE

– indicación de

antibiótico (TTI)

Tiempo en minutos desde

el Triage a la indicación del

antibiótico.

Tiempo que transcurre desde la

hora registrada de ingreso del

Triage y la hora de indicación del

antibiótico.

Cuantitativa

continua

Minutos

Tiempo de

indicación de

antibiótico

hasta la

administración

(TIA)


la indicación a la

administración del

antibiótico

Tiempos que transcurre desde la

hora de indicación de antibiótico y

la hora registrada de

administración de antibiótico en la

hoja de enfermería.

Cuantitativa

continua.

Minutos

Tiempo de

TRIAGE –

administración

de antibiótico.

(TTA)


el Triage a la

administración de

antibióticos.

Tiempo transcurrido desde la hora

registrada del ingreso a Triage

hasta la administración del

antibiótico. Es la suma del TTI más

TIA.

Cuantitativa

continua.

Minutos

Tratamiento

antibiótico

empleado

Tratamiento

antimicrobiano utilizado

para el manejo de

neutropenia y fiebre actual

Tratamiento antimicrobiano

utilizado para manejo de evento de

neutropenia y fiebre indicado por el

médico que proporciona la

atención inicial o subsecuente.

Cualitativa

nominal.

-Piperacilina /

tazobactam.

-Otro


[20]

Acceso

Vascular

Dispositivo que permite la

comunicación directa con

la circulación sanguínea.

Dispositivo que permite la

comunicación directa con la

circulación sanguínea (periférico,

central, permanente)

Cualitativa

Nominal

-Vía periférica.

-Catéter venoso

central temporal.

-Catéter puerto

Días de

Estancia

hospitalaria

Número de días que

permanece hospitalizado

en la Unidad Médica de

estudio

Número de días que permanece

hospitalizado en la Unidad Médica

del estudio para la atención de

Neutropenia febril.

Cuantitativa

Discontinua.

-Días

Desenlace

clínico

Resolución del evento de

fiebre y neutropenia que

propició la atención

médica.

Resolución de proceso patológico

que propició la atención médica ya

sea por curación o defunción

Cualitativa

nominal.

-Curación.

-Defunción


[21]

DESCRIPCIÓN GENERAL DE ESTUDIO.

Cada paciente hemato-oncológico que acudió al servicio de admisión continua

fue valorado por un médico y una enfermera a su llegada, se registró en el

“Formato de clasificación de triage para paciente pediátrico” (Ejemplo: Anexo 1):

hora de llegada, patología de base, motivo de consulta y signos vitales.

En el caso de los pacientes que acudieron por fiebre y recibieron quimioterapia

en los últimos diez días se clasificó en el Triage cómo “Hora dorada” se ingresó

al área de observación, dónde se registró la hora de atención inicial, evaluando

la condición clínica del paciente, se tomó biometría hemática, la cual fue

procesada por el laboratorio de urgencia, en caso de reportar neutropenia se

señaló la hora de indicación en la Hoja de atención inicial (Ejemplo: Anexo 2), se

administró el antibiótico indicado y fue registrada la hora exacta de su

administración en la hoja de enfermería.

Se realizó seguimiento diario hasta su egreso hospitalario por curación o

defunción y se registraron en la hoja de recolección de datos las características

clínicas del paciente, tipo de padecimiento oncológico, en el caso de

enfermedades hematológicas el estadio de la enfermedad, los signos clínicos a

su llegada, tipo de acceso vascular ya sea central o periférico, el antibiótico

administrado inicial, las modificaciones al mismo, se describieron las

complicaciones durante su estancia, registro de aislamientos microbiológicos en

caso de haberlos y los días de estancia hospitalaria y de terapia antimicrobiana.


[22]

ASPECTOS ÉTICOS

El estudio de investigación fue aprobado por el Comité de investigación y Ética

del Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional Siglo XXI de acuerdo con

el registro institucional R-2018-3603-076

De acuerdo con el reglamento en materia de investigación de la ley General de

Salud el estudio corresponde a un protocolo sin riesgo, por tratarse de un estudio

observacional, donde se colectó información existente, y no se realizó alguna

intervención o modificación en las variables fisiológicas, psicológicas y sociales

de los individuos que participaron en el estudio.

Toda la información se manejó de manera confidencial y los autores se

comprometieron a no divulgar la identidad de los participantes en presentaciones

o publicaciones.

FINANCIAMIENTO.

El estudio se realizó con recursos propios del Hospital de Pediatría del Centro

Médico Nacional Siglo XXI.

RECURSOS MATERIALES.

Hojas, Bolígrafos, Computadora con software (estadístico SPSS versión 22.0)

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Para las variables cualitativas nominales se reportó en frecuencias simples y

porcentajes.

Medidas de tendencia central y dispersión para variables cuantitativas: media o

mediana, desviación estándar o rango intercuartílicos, si la distribución es normal

o no normal respectivamente.

Para la asociación de variables se aplicó prueba exacta de Fischer. Se

considerará valor de P significativo < 0.05.

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 22.0.


[23]

RESULTADOS

En el periodo del 1 de junio del 2019 al 30 de mayo del 2020 se evaluaron un

total de 85 pacientes que cumplieron con los criterios de selección, todos a su

ingreso se clasificaron como Triage Hora dorada. Con respecto al sexo hubo un

predominio de hombres con 51 pacientes (60%), la mediana de edad fue 9 años

(RIC 4 – 12). En el cuadro 1 el grupo de edad más frecuente observado fue de

10 a 14 años con 32 pacientes (37.6%). Se informó que 22 pacientes (25.8%)

tenían un dispositivo vascular permanente.

Cuadro 1. Características generales de 85 pacientes con fiebre y

neutropenia

Variable n %

Sexo

Hombre 51 60

Mujer 34 40

Grupo de edad

< 1 año 1 1.2

1 a 4 años 21 24.7

5 a 9 años 23 27

10 a 14 años 32 37.6

15 a 16 años 8 9.4

Eventos de fiebre y neutropenia

1 55 64.7

2 17 20

3 5 5.8

4 6 7

Más de 5 2 2.4

Se registraron en total 139 eventos de fiebre y neutropenia, cómo se observa en

el cuadro 1 la mayoría presentó un solo evento, sin embargo, un paciente

presentó hasta 7 episodios durante el año evaluado.


[24]

Los padecimientos oncológicos más frecuentes fueron los tumores sólidos 47

pacientes (55%) y en segundo lugar las leucemias agudas en 38 pacientes

(44%). De los tumores sólidos los más frecuentes fueron los óseos. En el gráfico

1 se pueden observar los diagnósticos en detalle.

* otros = histiocitosis, neuroblastoma y retinoblastoma.

De los 46 eventos de neutropenia febril y leucemia se registró la fase de

quimioterapia en que se encontraba al momento de su ingreso: mantenimiento

20 (43.4%), inducción o reinducción a la remisión 9 (19.5%), consolidación 7

(15.2%) e intensificación 5 (10.8%). Se documentó recaída en cinco pacientes.

El tiempo transcurrido desde la última quimioterapia hasta el desarrollo del

episodio de fiebre y neutropenia presentó una mediana de 9 días (RIC 7 – 12).

El turno de atención en el que se presentaron la mayor cantidad de eventos de

fiebre y neutropenia fue el turno nocturno con 55 casos (36.6%). (cuadro 2)

Cuadro 2. Turno de atención

n %

Matutino 41 29.5

Vespertino 43 30.9

Nocturno 55 36.6

31

19

7

7

4

4

3

3

3

4

0 5 10 15 20 25 30 35

Leucemia linfoblástica aguda

Tumor óseo

Tumor de SNC

Leucemia mieloblástica aguda

Tumor renal

Linfoma

Rabdomiosarcoma

Tumor germinal

Tumor hepático

Otros *

Número de pacientes

Gráfico 1. Tipo de padecimiento oncológico


[25]

Los signos vitales registrados en la hoja de evaluación inicial tuvieron las

siguientes medianas: frecuencia cardíaca 147 latidos por minuto (RIC 132 – 163),

frecuencia respiratoria 24 respiraciones por minuto (RIC 22 - 26), tensión arterial

sistólica 101mmHg (RIC 92 -108), tensión arterial diastólica 65 mmHg (RIC 58 –

72), saturación de oxígeno 95% (RIC 94 – 97) y temperatura 37.9°C (RIC 37.2 –

38.7). Una temperatura mayor de 38°C se registró en 79 eventos (56.8%).

En cuanto a los parámetros bioquímicos evaluados las medianas fueron:

hemoglobina 10g/dL (RIC 8.3 – 11.3), el número total de leucocitos 530cél/mm3

(RIC 170 – 1170), neutrófilos 40céls/mm3 (RIC 10 – 120) con menos de

100céls/mm3 en 95 pacientes (68.3%), plaquetas 38 000 cél/mm3 (RIC 14 000

– 76 000), proteína C reactiva 39mg/L. (RIC 18 – 106). En 128 pacientes (92%)

se reportó neutrófilos menores de 500céls/mm3.

En los tiempos de atención evaluados se registró el tiempo desde la llegada del

paciente al triage hasta la indicación del antibiótico (TTI) con una mediana de 19

minutos, con respecto al tiempo entre la indicación del antibiótico y su

administración (TIA) se encontró una mediana de 20 minutos, y el tiempo entre

el ingreso al triage y la administración de antibiótico (TTA) una mediana de 45

minutos. El tiempo desde que llega el paciente a triage y el reporte de resultados

de laboratorio es 37 minutos. Desde la llegada del paciente al triage y la

administración de antibiótico antes de 60 minutos ocurrió en 100 eventos

(71.9%). Los tiempos de atención se resumen en el cuadro 3.

Cuadro 3. Resumen de los tiempos de atención e inicio de antibióticos

Tiempo en minutos Mediana P25 P75

Tiempo desde llegada a triage a indica-ción de antibiótico (TTI)

19 11 30

Tiempo desde la indicación del antibiótico hasta su administración (TIA)

20 10 35

Tiempo de llegada a triage a administra-ción de antibiótico (TTA)

45 30 62

Tiempo de llegada a triage a entrega de resultados de laboratorio

37 23 60

P25: percentil 25, P75: percentil 75


[26]

De los eventos de fiebre y neutropenia, en 108 casos (77.7%) no se identificó

foco clínico ni aislamiento microbiológico durante su estancia. Se encontró una

infección clínicamente documentada en 23 ocasiones (16.5%), once de ellas con

infecciones respiratorias (tres neumonías), colon neutropénico en cinco,

infección de piel y tejidos blandos en tres, abscesos perianales y absceso de

cuello dos casos cada uno.

La infección microbiológicamente documentada se encontró en 18 casos

(12.9%), mediante hemocultivos en 10 eventos (7.2%), predominaron los bacilos

Gram negativos: 2 crecimientos de Aeromonas hydrophila, 2 con Escherichia

coli, 1 con Klebsiella pneumoniae y 1 con Stenotrophomonas maltophilia, de los

cocos gram positivos 2 eventos con Staphylococcus aureus, en cuanto a

aislamiento por hongos se encuentran en dos eventos 1 con Candida albicans y

1 con Candida pelliculosa. En un evento se documentó en lavado broncoalveolar

mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) Pneumocystis jirovecii y se

reportó en 6 eventos en exudados nasofaríngeos/orofaríngeo coronavirus

humano del síndrome respiratorio agudo severo tipo 2 (SARS COV2) y Virus

influenza AH1N1 en un paciente.

El esquema antimicrobiano empírico inicial fue piperacilina/tazobactam

300mgkgdía en monoterapia en 122 eventos (87.7%), sin embargo, se realizó

ajuste al tratamiento en 41 eventos (29.4%), de los cuales fue por falla en 12

pacientes (8.6%). En cuanto a los días de tratamiento antimicrobiano se reportó

una mediana de 6 días, con un mínimo de 2 días y un máximo de 60 días, aunque

el paciente que recibió la mayor cantidad de antimicrobiano fue por un segundo

evento infeccioso identificado durante la hospitalización. En cuanto al tiempo de

hospitalización se encontró una mediana de 7 días, un tiempo mínimo de 2 días

y un máximo de 97 días.


[27]

El desenlace clínico de los pacientes fue curación en 132 episodios (95%), y se

tuvieron 7 defunciones (5%), sólo en un paciente la causa de la defunción fue

independiente del proceso infeccioso. Las características clínicas de los

pacientes que fallecieron se resumen en el cuadro 4.

Cuadro 4. Características generales de pacientes

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7

Edad (años) 5 13 15 2 15 5 14

Peso (Kg) 12 37.5 70 10 73 17.3 35.5

Talla (cm) 97 149 166 98 173 146 155

Diagnostico

oncológico

LLA L1 LLA L1 LLA L1 Tumor de

SNC

Tumor

germinal

LLA L1 Osteosarcoma

Fase de

quimioterapia

Mantenimiento Intensificación Intensificación Cuarto ciclo Rescate

esquema

CISCA VB (3)

Inducción a la

remisión

Décimo ciclo

Turno de

atención

Nocturno Nocturno Vespertino Vespertino Matutino Nocturno Matutino

Acceso

vascular

permanente

No No No Si No No No

Neutrófilos al

ingreso

(células /mm3)

60 10 10 40 120 0 30

TTI (Minutos) 22 17 26 20 16 20 5

TIA (Minutos) 13 59 30 90 15 30 55

TTA (Minutos) 35 76 56 110 31 50 60

Foco infeccioso No Abdominal Abdominal Abdominal /

Ventriculitis

Abdominal Abdominal Respiratorio

Aislamiento

microbiológico

al ingreso

Aeromonas

hydrophila

Aeromonas

hydrophila

Escherichia

coli

Candida

albicans

Ninguno Ninguno SARS COV2

Perfil de

resistencia

Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno No aplica No aplica No aplica

Esquema

antimicrobiano

inicial

PIP/TAZ PIP/TAZ

Vancomicina

PIP/TAZ PIP/TAZ PIP/TAZ

Vancomicina

PIP/TAZ PIP/TAZ

Esquema

antimicrobiano

modificado

Imipenem /

vancomicina

Imipenem /

Vancomicina

/anfotericina B

Imipenem Vancomicina

Meropenem

Fluconazol

Meropenem /

Fluconazol

Imipenem /

vancomicina

Ninguno

Días de

hospitalización

5 4 9 4 5 3 4

Causa de

defunción

Choque

séptico

Choque

séptico

Choque

séptico

Choque

séptico

Choque

séptico

Choque

séptico

Hemorragia

pulmonar


[28]

Para comparar el tiempo en que se administró el antibiótico y el desenlace, antes

y después de 60 minutos, se realizó una comparación y se obtuvo un valor de p

= 0.634 por lo que se asume no existe relación estadísticamente significativa. De

los 7 pacientes que fallecieron se observa que a 5 de ellos se les administró el

tratamiento antimicrobiano de forma temprana.

Cuadro 5. Tiempo de antibiótico y desenlace

Tiempo / desenlace Curación Defunción Total Valor de p*

Menor de 60 minutos 95 5 100

Mayor de 60 minutos 37 2 39 0.634

Total 132 7 139

*Prueba exacta de Fisher.

El porcentaje de defunciones en los pacientes con neoplasia hematológica fue

del 10% vs 7% de las defunciones entre los pacientes con tumores sólidos, la

diferencia no fue estadísticamente significativa (P= 0.487)

*Prueba exacta de Fisher.

También se comparó el desenlace en los pacientes que tuvieron infección

microbiológicamente documentada con los otros grupos, en este caso, sí se

encontró diferencia estadísticamente significativa, con mayor letalidad en los

pacientes que tuvieron una infección microbiológicamente documentada (p=

0.0001). En el caso de los pacientes que fallecieron tres tuvieron una bacteriemia

por bacilos Gram negativos, un paciente con fungemia y el caso del paciente con

infección por SARS-CoV-2, aunque su causa de defunción parece haber sido

independiente del proceso infeccioso.

Cuadro 6. Tipo de neoplasia y desenlace clínico

Tipo de neoplasia Curación Defunción Total Valor de p*

Hematológica 38 4 42

Tumor sólido 40 3 43 0.487

Total 78 7 85


[29]

*Prueba exacta de Fisher

Cuadro 7. Foco infeccioso y desenlace clínico

Curación Defunción Total Valor de p*

Infección microbiológicamente

documentada

13 5 18

Sin foco infeccioso /

clínicamente documentada

119 2 121 < 0.0001

Total 132 7 139


[30]

DISCUSIÓN

Los pacientes pediátricos con padecimientos hemato-oncológicos que reciben

tratamiento con quimioterapia tienen riesgo de desarrollar como complicación

fiebre y neutropenia (FyN), la cual es considerada una emergencia médica que

debe identificarse de forma temprana tanto por parte del cuidador primario como

por parte del personal de salud que brindará la atención inicial.

La fiebre puede ser el único signo de una enfermedad grave en pacientes con

cáncer y es su principal motivo de visita a los servicios de urgencia, se reconoce

que hasta el 80% de los pacientes con una neoplasia hematológica presentará

un evento de FyN durante su tratamiento con quimioterapia,(7) sin embargo, en

algunos casos pueden presentar más de un evento cómo se identificó en 30 de

los pacientes de este estudio (35.3%) y un paciente presentó hasta 7 episodios

durante el año evaluado, Zermatten en una cohorte retrospectiva de pacientes

pediátricos durante dos décadas de un solo centro encontró que el 50% de los

pacientes evaluados presentaban más de un evento de FyN, e informó un

máximo de nueve eventos de FyN por paciente,(26) lo cual deteriora la calidad de

vida de los pacientes y de los familiares que constantemente se hospitalizan.

La neoplasia más frecuente en los pacientes con FyN que reportamos es la

leucemia linfoblástica aguda en 31 pacientes (36.4%) lo cual coincide con lo

descrito en la literatura en dónde llega a ser la principal neoplasia asociada en

diversas cohortes pediátricas. En el caso específico de las leucemias, la recaída

es considerada un factor de riesgo para desarrollar infección bacteriana invasiva,

al igual que el tiempo transcurrido desde la última quimioterapia cuando es

menor de 7 días, en pacientes con leucemias nosotros encontramos que la fase

de quimioterapia en la que se ingresaron nuestros paciente fue la fase de

mantenimiento en 43.4% aunque es diferente con respecto a estudios donde se

informa que se presenta más en la fase de inducción o reinducción a la remisión,

(16) en dónde se indican los tratamientos con mayor mielotoxicidad, esto puede

variar de acuerdo con el protocolo de quimioterapia administrado en cada

institución.


[31]

El tratamiento antimicrobiano empírico inicial en monoterapia usado en la

mayoría de los eventos (87.7%) es la piperacilina / tazobactam el cual fue

validado de acuerdo con estudios previos en esta unidad hospitalaria, siguiendo

las recomendaciones de guías internacionales en dónde se indica el uso de

betalactámico antipseudomonico en monoterapia (16) y específicamente este

fármaco es usado en muchos otros países como se revela en una encuesta de

51 centros de atención oncológica pediátrica de Alemania, Suiza y Austria en

dónde el 61% usa este fármaco como primera línea. (29)

La obtención de hemocultivos periféricos y de los dispositivos vasculares forma

parte del manejo de los pacientes con FyN con el objetivo de identificar el

microorganismo causal que guía el tipo y duración de la terapia antimicrobiana

además que nos permite el reconocimiento del patrón local de resistencia. (16) De

forma general se ha identificado bacteriemia en 20-30% de los pacientes con

FyN, nosotros la documentamos en 7.2% de los pacientes evaluados, esto puede

ser secundario a la administración temprana y previa a la obtención de los

hemocultivos que puede negativizar los resultados, aunque se desconoce en el

momento exacto de su obtención.

Los patógenos bacterianos que actualmente causan bacteriemia con más

frecuencia son los cocos Gram positivos representando un 50 a 67%,(11) sin

embargo, en los últimos años ha incrementado nuevamente la participación de

bacterias Gram negativas como se observa en nuestro estudio en dónde fueron

las predominantes, documentada en 6 pacientes, representando un 75% de las

bacteriemias documentadas, con la misma frecuencia de enterobacterias y de

bacterias no fermentadoras, aunque como se mencionó anteriormente el número

de aislamientos microbiológicos en nuestro estudio es bajo.

Tener una infección microbiológicamente documentada en nuestro estudio se ha

asociado con mortalidad y la bacteriemia es la más frecuentemente asociada,

incluso varía dependiendo de acuerdo al tipo de microorganismo, se reconoce

que en el caso de las bacterias Gram negativas se reporta una tasa de mortalidad

de hasta el 18% (7) aunque en nuestro estudio únicamente las bacteriemias


[32]

presentes en los pacientes que fallecieron fueron por este tipo de

microorganismos y no se documentó mortalidad por ningún cocos Gram positivo.

Los días de hospitalización se encuentran relacionados con los días de

tratamiento antimicrobiano que en nuestro estudio se encontró con medianas de

6 y 7 días respectivamente, aunque las recomendaciones que se realizan sobre

el tiempo de tratamiento varían de acuerdo con la evolución clínica de los

pacientes, la estratificación del riesgo, los aislamientos microbiológicos y la

recuperación medular.

También en los pacientes con FyN las infecciones virales se han notificado con

mayor frecuencia en los últimos años, principalmente las ocasionadas por virus

respiratorios, sin embargo, aún hay escasa información sobre su participación y

en qué momentos se encuentra indicado la búsqueda de ellos, Santolaya y cols.

(32) en un estudio prospectivo en dónde el objetivo fue determinar la eficacia y

seguridad de suspender el antimicrobiano en pacientes con FyN e infección

respiratoria viral reportó 176 pacientes que cumplía con este criterio aunque la

limitación fue que el 26% de los pacientes no presentaban síntomas de infección

respiratoria, sin poder diferenciar entre colonización e infección, en el caso de

nuestro hospital no se realiza de forma rutinaria la determinación de virus

respiratorios, sin embargo, nuestro estudio incluyó los primeros meses de la

pandemia actual por coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo tipo 2

(SARS COV2) el cual fue aislado en PCR de nasofaringe/orofaringe en seis

pacientes (4.3%), de los cuales cinco tenían síntomas respiratorios y/o

digestivos.

Las Guías sobre el manejo de pacientes pediátricos con FyN recomiendan la

administración de terapia antimicrobiana empírica en los primeros 60 minutos

después de su reconocimiento, aunque existe evidencia inconsistente sobre el

impacto respecto a los resultados clínicos y el “tiempo de ventana” ideal

recomendado para su administración. De acuerdo con las últimas

actualizaciones de las directrices sobre el manejo de pacientes pediátricos con

sepsis y choque séptico se modificó el tiempo recomendado de administración

de antibiótico estableciendo únicamente dentro de la primera hora a los


[33]

pacientes con choque séptico y en el caso de pacientes con disfunción orgánica

asociada a sepsis sin choque administrarse dentro de las primeras 3 horas

después de su identificación. (27)

El tiempo que trascurre desde que un paciente ingresa a un servicio de Triage y

la administración de antibióticos (TTA) se considera una medida de calidad de la

atención en algunos centros hospitalarios de países como Estados Unidos de

América (EUA) y se recomienda intervenciones para la reducción de este tiempo.

En una revisión sistemática reciente que tenía como objetivo evaluar las

intervenciones de reducción de TTA y su impacto en los resultados clínicos

reportó que la mayoría de los centros hospitalarios utilizaron más de una

estrategia de reducción de TTA y estas estrategias son dirigidas principalmente

a los profesionales de la salud, sin embargo, la evaluación de los resultados

clínicos fue limitada por el número de estudios que reportaban el impacto sobre

la mortalidad, ingreso a cuidados intensivos y estancia intrahospitalaria. (28)

En el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional, Siglo XXI, a partir de

mayo de 2019 se implementó un proceso de atención a pacientes con FyN que

acudan al servicio de admisión continua, en el que se establece una nueva

clasificación al Triage denominada “Hora dorada” con el objetivo de priorizar la

atención de estos pacientes y reducir el TTA. Dentro de las estrategias

establecidas fueron la estandarización del proceso en el servicio de admisión

continua, capacitación a familiares y al personal de salud, obtener resultados de

laboratorio inmediatamente y disponibilidad del antibiótico empírico.

Encontramos en nuestro estudio que posterior a la implementación de Triage

Hora dorada 100 pacientes (71.9%) recibieron el tratamiento antimicrobiano

dentro de los primeros sesenta minutos con una mediana de administración de

45 minutos, lo cual es un tiempo menor comparado con un reporte de 3 centros

hospitalarios estadounidenses dónde se atendieron 1032 pacientes pediátricos

con FyN e informa medianas de TTA de 57, 97.5 y 115 minutos posterior a la

implementación de intervenciones de mejora en la calidad de atención. (29)


[34]

En el estudio de Cohen que evaluó 153 pacientes, aproximadamente la misma

cantidad de pacientes que nuestro estudio, reportaron en un periodo de 10

meses una media de TTA de 64 minutos, con un 51.4% de los pacientes dentro

de los primeros 60 minutos, aunque no reportaron los resultados clínicos de la

disminución del TTA. (30)

Comparado con una cohorte histórica de nuestro hospital, no publicada, previa

a la estandarización de la Hora dorada y con datos obtenidos directamente de

los autores, se evaluaron 260 eventos de FyN y se encontró que existe una

reducción importante en el tiempo en dónde se describió una mediana de TTA

de 80 minutos, encontrando administración temprana en un 36.5% sin reportar

asociación con el desenlace clínico de los pacientes.

Posterior a la implementación del Triage hora dorada encontramos una

disminución importante en el TTA, sin embargo, no encontramos una asociación

estadísticamente significativa con el desenlace clínico (curación vs mortalidad),

al respecto existe evidencia inconsistente tal como lo demuestra una revisión

sistemática que tenía como objetivo evaluar la asociación entre el TTA y los

resultados clínicos, sólo encontró 3 estudios observacionales que evaluaron que

el tiempo menor o mayor de 60 minutos con mortalidad, encontrando un OR 0.78

(IC 95% 0.16 a 3.69%), sin embargo, se insiste en que la administración oportuna

y apropiada de antibióticos es esencial para una atención adecuada. (31)


[35]

Fortalezas

Dentro de las principales fortalezas que presenta este estudio se encuentra ser

el primero en determinar la asociación entre la administración temprana de

antibióticos y el desenlace clínico posterior a la implementación del triage hora

dorada en el servicio de admisión continua.

Es el primer estudio que reporta la participación de virus respiratorios en los

pacientes con fiebre y neutropenia, aunque esto puede estar sesgado por

haberse realizado durante el brote inicial de la pandemia por SARS COV2.

Limitaciones

Nuestro estudio presenta las siguientes limitaciones que no fueron abordadas y

proponemos se establezcan estrategia para futuras investigaciones:

- Se desconoce el tiempo desde la identificación de la fiebre por parte del familiar

hasta su ingreso al hospital. Desde el diagnóstico de la enfermedad hemato

oncológica a los familiares responsables de los pacientes y a los pacientes que

por edad sea posible se debe instruir sobre la importancia de ser evaluados de

forma oportuna, se recomienda adiestramiento sobre el uso de termómetro para

documentar de forma objetiva la temperatura y contar con un registro desde que

se documenta hasta su ingreso al hospital.

-Otra limitación importante es que se desconoce la relación que existe entre la

toma de hemocultivos y el inicio de la terapia antimicrobiana, al contar con

aislamientos microbiológicos bajos y al no encontrarse en el expediente clínico

un registro de la hora exacta en la que se realiza.

-Este estudio únicamente incluyó a pacientes que acudieron a servicio de

urgencias, sin embargo, no se encuentra estandarizado en otras áreas de

hospitalización y su impacto en el desenlace clínico.


[36]

CONCLUSIONES

Posterior a la implementación de la clasificación del triage y la estandarización

del proceso Hora dorada se encontró una reducción del tiempo Triage-antibiótico

de 80 a 45 minutos y se incrementó el porcentaje de pacientes que lo reciben de

forma temprana (menos de 60 minutos) de 36.5% a 71.9%.

Aunque la administración temprana de antibióticos no tuvo asociación con la

curación o defunción de pacientes con fiebre y neutropenia que ingresan al

servicio de urgencias esta práctica debe continuarse siguiendo las

recomendaciones de guías internacionales.

De forma constate de acuerdo con lo reportado en estudios previos tener una

infección microbiológicamente documentada se asocia con una mayor

mortalidad.


[37]

BIBLIOGRAFÍA

1. Centro Nacional para la Salud de la Infancia y Adolescencia. Cáncer infantil

en México. Disponible en https://www.gob.mx/salud%7Ccensia/articulos/cancer-

infantil-en-mexico-130956 [Acceso el 25 de Octubre, 2019]

2. National Cancer Institute. DCTD Division of Cancer Treatment & Diagnosis.

CTEP Cancer Therapy Evaluation Program. Disponible en:

https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm

[Acceso el 25 de OCtubre, 2019]

3. Sobrevilla Calvo PJ, Sobrevilla Moreno N, Ochoa Carrillo FJ. Neutropenia

inducida por quimioterapia: el punto de vista del oncólogo. Gac Mex Oncol

2016;15:344-349.

4. Rivas Llamas JR. Neutropenia febril: el punto de vista del hematólogo.

Gac Mex Oncol 2016;15:212-221.

5. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro

M, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines.

Ann Oncol 2016;27(suppl 5):v111-v118.

6. Rivas-Lamas R, Best-Aguilera C, Fernández-Figueroa YM, Ocejo-

Rodrìguez A, Batista-Guìzar B, Vidal-González VM, et al. Consenso mexicano

para el abordaje diagnóstico y terapéutico del paciente con neutropenia febril.

Rev Hematol Mex 2014;15(Supl 2):S207-S268.

7. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al.

Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic

patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america.

Clin Infect Dis 2011;52:e56-93.

8. Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk factors for febrile neutropenia

among patients with cancer receiving chemotherapy: A systematic review. Crit

Rev Oncol Hematol 2014;90:190-9.

9. Aguado JM, Cruz JJ, Virizuela JA, Aguilar M, Carmona A, Cassinello J, et

al. Manejo de la infección y la neutropenia febril en el paciente con cáncer sólido.

Enferm Infecc Microbiol Clín 2017;35:451-60.

10. Halfdanarson TR, Hogan WJ, Madsen BE. Emergencies in Hematology

and Oncology. Mayo Clin Proc 2017;92:609-641.


[38]

11. Paganini H, Santolaya PES, Álvarez M, Araña Rosaínz MJ, Arteaga

Bonilla R, Bonilla A, et al. Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril en

niños con cáncer: Consenso de la Sociedad Latinoamericana de Infectología

Pediátrica. Rev Chil Infect 2011;28:10-38.

12. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality,

morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients.

Cancer 2006;106:2258-66.

13. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, et

al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A

multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer

patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.

14. Klastersky J, Paesmans M. The Multinational Association for Supportive

Care in Cancer (MASCC) risk index score: 10 years of use for identifying low-risk

febrile neutropenic cancer patients. Support Care Cancer 2013;21:1487-1495.

15. Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, Alexander B, Ammann RA, Beauchemin

M, et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children

With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: 2017

Update. J Clin Oncol 2017; 35:2082-2094

16. Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, Cofré J, Enríquez N, O'Ryan M, et al.

Prospective, multicenter evaluation of risk factors associated with invasive

bacterial infection in children with cancer, neutropenia, and fever. J Clin Oncol

2001;19:3415-3421.

17. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al.

Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of sepsis

and septic shock: 2016. Crit Care Med 2017; 45(3):486-552

18. Lynn JJ, Chen KF, Weng YM, Chiu TF. Risk factors associated with

complications in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia in

emergency department. Hematol Oncol 2013;31:189-196.

19. Ko BS, Ahn S, Lee YS, Kim WY, Lim KS, Lee JL. Impact of time to antibiotics

on outcomes of chemotherapy-induced febrile neutropenia. Support Care Cancer

2015;23:2799-804.

20. Salstrom JL, Coughlin RL, Pool K, Bojan M, Mediavilla C, Schwent W, et al.

Pediatric Patients Who Receive Antibiotics for Fever and Neutropenia in Less


[39]

Than 60 min Have Decreased Intensive Care Needs Pediatr Blood Cancer

2015;62:807–815

21. Fletcher M, Hodgkiss H, Zhang S, Browning R, Hadden C, Hoffman T, et

al. Prompt administration of antibiotics is associated with improved outcomes in

febrile neutropenia in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1299-

306.

22. Keng MK, Thallner EA, Elson P, Ajon C, Sekeres J, Wenzell CM, et al.

Reducing Time to Antibiotic Administration for Febrile Neutropenia in the

Emergency Department. J Oncol Pract 2015;11:450-5.

23. Spencer S, Nypaver M, Hebert K, Benner C, Stanley R, Cohen D, et al.

Successful emergency department interventions that reduce time to antibiotics in

febrile pediatric cancer patients. BMJ Qual Improv Rep. 2017;6. pii:

u212406.w4933

24. Pacheco-Rosas DO, Peregrino-Bejarano L, López-Aguilar JE, Juan-Shum L,

Miranda-Novales MG. Piperacilina/tazobactam más amikacina vs.

piperacilina/tazobactam: tratamiento en niños con neutropenia febril. Rev Med

Inst Mex Seguro Soc. 2019;57(2):65-73

25. Polito-Bernal AE, Pacheco-Rosas DO, Miranda-Novales MG. Recaída

temprana de evento de neutropenia y fiebre como factor de mortalidad en

pacientes pediátricos hemato-oncologicos en una unidad de tercer nivel. [Tesis]

UNAM. México; 2016.

26. Allmen AN, Zermatten MG, Leibundgut K, Agyeman P, Ammann RA. Pediatric

patients at risk for fever in chemotherapy-induced neutropenia in Bern,

Switzerland, 1993-2012. Scientific Data. 2018;5(1):180038.

27. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, et al.

Surviving Sepsis Campaign International Guidelines for the Management of

Septic Shock and Sepsis-Associated Organ Dysfunction in Children. Pediatric

Critical Care Medicine. 2020;21(2):e52.

28. Koenig C, Schneider C, Morgan JE, Ammann RA, Sung L, Phillips B.

Interventions aiming to reduce time to antibiotics (TTA) in patients with fever and

neutropenia during chemotherapy for cancer (FN), a systematic review. Support

Care Cancer. 2020;28(5):2369-80.

29. Scheler M, Lehrnbecher T, Groll AH, Volland R, Laws H-J, Ammann RA, et al.

Management of children with fever and neutropenia: results of a survey in 51


[40]

pediatric cancer centers in Germany, Austria, and Switzerland. Infection.

2020;48(4):607-18.

30. Cohen C, King A, Lin CP, Friedman GK, Monroe K, Kutny M. Protocol for

Reducing Time to Antibiotics in Pediatric Patients Presenting to an Emergency

Department with Fever and Neutropenia: Efficacy and Barriers. Pediatr Emerg

Care. 2016;32(11):739-45.

31. Koenig C, Schneider C, Morgan JE, Ammann RA, Sung L, Phillips B.

Association of time to antibiotics and clinical outcomes in patients with fever and

neutropenia during chemotherapy for cancer: a systematic review. Supportive

Care in Cancer. 2019;28:1369–1383

32. Santolaya ME, Alvarez AM, Acuña M, Avilés CL, Salgado C, Tordecilla J, et al.

Efficacy and safety of withholding antimicrobial treatment in children with cancer,

fever and neutropenia, with a demonstrated viral respiratory infection: a

randomized clinical trial. Clinical Microbiology and Infection: The Official

Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious

Diseases. 2017;23(3):173-8.


[41]

ANEXO: INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS:

INICIALES DEL NOMBRE

NUMERO DE AFILIACION

FOLIO

EDAD Y SEXO Masc ( ) Femenino ( )

Peso y talla Kg Cm

DIAGNOSTICO

HEMATOONCOLOGICO

FECHA DE DIAGNOSTICO Ciclo o fase

TURNO DE ATENCION O

IDENTIFICACIÓN DE FIEBRE

Mat Vesp Noct

Fecha y hora de Triage:

Día de hospitalización previa:

Tiempo de Triage a Inicio de

atención. (TTI)

En caso de retraso anotar observaciones:

Tiempo entre valoración médica al

inicio de antibiótico (TIA)

Tiempo desde llegada a Triage al

inicio de antibiótico (TTA) :

Tiempo desde llegada a Triage y

tener resultados de BH

SIGNOS VITALES FC: TA: FR: Temp: Sat:

ACCESO VASCULAR Periférico Central Puerto

Biometrìa hemática Hemoglobina: Leucocitos Neutrófilos

Plaquetas: PCR:

Se identifica Foco infeccioso Si Cuál:

Periodo de inicio de quimioterapia al

evento de fiebre y neutropenia

Se clasifica a la paciente como sepsis

grave Si No

Intervenciones críticas: Cánula de alto flujo, CPAP, Bipap, AMV, traqueostomía, RCP, diálisis, leucoféresis,

tratamiento HIC, aminas

Aislamiento microbiológico

Hemocultivo:

Urocultivo:

Cultivo L. Pleural

Cultivo LCR:

NO

ESQUEMA ANTIMICROBIANO

DIAS DE ESQUEMA ATB DIAS DE ESTANCIA

INTRAHOSPITALARIA:

Desenlace del evento de fiebre y

neutropenia

Curó Falleció: Causas de la Defunción:

Documents

INICIO TEMPRANO DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTES CON