José Salomão Schwartzman. Síndrome de Rett josé salomão schwartzman

José Salomão Schwartzman

Síndrome de RettSíndrome de Rett

josé salomão schwartzman

Síndrome de RetthistóricoSíndrome de Retthistórico

Andreas Rett (1966): descrição inicial Rett (1977): publicação em inglês Hagberg et al. (1983): estudo colaborativo

com amostra de 35 meninas Rosemberg et al. (1986): primeira menina

identificada no Brasil em 1987 mais de 1250 casos no mundo ocorrência estimada de 1:10.000/12.000

meninas


Dr. Andreas Rett

José

Salo

mão S

chw

art

zman


resulta de um distúrbio do desenvolvimento cerebral causado por mutações no gene MECP2 do cromossomo X

está presente antes do nascimento e manifesta-se de forma mais evidente com o desenvolvimento

afeta profundamente os processos mentais, incluindo a fala e o uso das mãos,controle do tronco cerebral sobre a postura e movimento e a regulação cardio-respiratória

Kerr, 2004


Critérios Diagnósticos para F84.2 - 299.80 Transtorno de RettDSM-IV (1994)

A. Todos os quesitos abaixo:(1) desenvolvimento pré-natal e perinatal aparentemente normal(2) desenvolvimento psicomotor aparentemente normal durante os primeiroscinco meses após o nascimento(3) circunferência craniana normal ao nascer

B. Início de todas as seguintes características após o período de desenvolvimento normal:(1) desaceleração do crescimento craniano entre os 5 e os 48 meses de idade(2) perda de habilidades manuais voluntárias anteriormente adquiridas entre os 5 e os 30 meses de idade, com o desenvolvimento subseqüente demovimentos estereotipados das mãos (por ex., gestos como torcer oulavar as mãos)(3) perda do envolvimento social ocorre precocemente no curso do transtorno (embora em geral a interação social se desenvolva posteriormente)(4) aparecimento de marcha ou movimentos do tronco fracamente coordenados (5) desenvolvimento das linguagens expressiva ou receptiva severamenteprejudicado, com severo retardo psicomotor


Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002

critérios necessários: 1. história pré e peri-natal aparentemente normal

2. desenvolvimento psicomotor normal durante os primeiros 6 meses ou

atrasado desde o nascimento

3. circunferência craniana normal ao nascimento

4. desaceleração pós-natal do crescimento da cabeça na maioria dos casos

5. perda dos movimentos manuais previamente adquiridos entre os 6

meses e os 2 anos e meio

6. movimentos manuais estereotipados: esfregar, apertar,bater palmas,

levar à boca, lavar e outros

7. isolamento social adquirido, disfunção na comunicação, perda de

palavras já adquiridas e comprometimento cognitivo

8. locomoção ausente ou comprometida (dispráxica)


Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002

critérios de suporte:

1. distúrbios respiratórios em vigília (hiperventilação, perda de

fôlego, expulsão forçada de ar ou saliva, aerofagia)

2. bruxismo

3. distúrbios do sono desde cedo

4. alterações do tono muscular associado com atrofias e distonia

5. distúrbios vaso-motores periféricos

6. escoliose/cifose progressivas com o passar dos anos

7. retardo no crescimento

8. pés pequenos, frios e hipotróficos; mãos pequenas e finas


Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002

critérios de exclusão:

1. organomegalia ou outros sinais de doenças de depósito

2. retinopatina, atrofia óptica ou catarata

3. evidências de dano cerebral pré ou pós-natal

4. presença de desordem metabólica ou outra progressiva

5. desordens neurológicas adquiridas resultantes de

infecções graves ou trauma craniano


Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002

critérios de inclusão:

1. preencha aos menos 3 dos 6 critérios principais

2. preencha ao menos 5 dos 11 critérios de suporte



6 critérios principais

1. ausência ou diminuição em habilidades manuais

2. redução ou perda da fala

3. padrão monótono de estereotipias das mãos

4. redução ou perda de habilidades comunicativas

5. desaceleração do perímetro cefálico desde os primeiros anos de

vida

6. perfil síndrome de Rett: estágio de regressão seguido por uma

recuperação na interação contrastando com lenta regressão

psicomotora



11 critérios de suporte: 1. anormalidades respiratórias

2. fazer bolhas de saliva ou aerofagia

3. bruxismo, com som áspero

4. locomoção anormal

5. escoliose/cifose

6. atrofias musculares dos membros inferiores

7. pés frios, azulados e geralmente pequenos

8. distúrbios do sono incluindo crises de choro noturno

9. episódios de risos/gritos

10. respostas diminuída à dor

11. intenso contacto visual/ apontar com o olhar


Síndrome de RettestágiosSíndrome de Rettestágios

1- estagnação precoce 6 a 18 meses duração: meses

2- rapidamente destrutivo 1 a 3 anos duração: semanas/meses

3- pseudo-estacionário 2 a 10 anos duração: meses/anos

4- deterioração motora tardia 10 anos duração: anos


Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001


A – Perímetro cefálico no primeiro ano: 2 – abaixo do percentil 3 ao nascimento 1 – normal ao nascimento, com desaceleração 0 - normal ao nascimento sem desaceleração

B – Progresso no desenvolvimento precoce: 2 – sem ou quase sem progresso 1 – progresso sub-ótimo

C – Perímetro cefálico atual (percentil/desvio padrão): 2 – abaixo do percentil 3 1 – entre os percentis 3 a 10 0 – acima do percentil 10




D – peso (Kg): 2 – abaixo do percentil 3 1 – entre os percentis 3 a 10 0 – acima do percentil 10

E – altura (cm): 2 – abaixo do percentil 3 1 – entre os percentis 3 a 10 0 – acima do percentil 10

F- tono muscular: 2 – hipotonia, distonia ou hipertonia severa 1 – tono levemente anormal 0 - normal




G - postura da coluna: 2 – escoliose grave 1 – leve escoliose 0 – sem desvios

H – contraturas articulares: 2 – contraturas graves 1 – contraturas leves 0 – sem contraturas

I – função motora global: 2 – não anda com apoio 1 – marcha prejudicada 0 – marcha normal


Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations. Kerr et al., 2001

Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations. Kerr et al., 2001 J – estereotipias manuais (bater, esfregar, apertar, colocar na

boca): 2 – dominantes ou constantes 1 – leves ou intermitentes 0 – nenhuma

K – outros movimentos involuntários (tremores, distonia, coréia, atetose): 2 – dominantes ou constantes 1 – leves ou intermitentes 0 – nenhum

L – uso voluntário das mãos (ex. alimentar-se com uso das mãos): 2 – ausente 1 – reduzido ou pobre 0 – uso normal das mãos




M – dificuldades oro-motoras: 2 – graves (aversão aos alimentos, uso de sondas, engasgos) 1 – leves (demora na mastigação, dificuldades na deglutição,

necessidade de suplementação) 0- ausentes

N – inabilidades intelectuais (dificuldades de aprendizagem, deficiência mental): 2 – aparentemente profundas (nível de lactente) 1 – qualquer outro nível de comprometimento afora o

profundo 0 – sem comprometimento

O – fala: 2 – não usa, atualmente, nenhuma palavra com significado 1 – usa algumas palavras com significado real 0- fala normal




P – epilepsia: 2 – pobre ou nenhum controle 1 – crises prévias ou bem controladas com medicação 0- nunca

Q – alterações do ritmo respiratório em vigília ( hiperventilação, perda de fôlego, alterações de cor):

2 – severas, com crises de alheamento e alterações de coloração 1 – leves, sem crises de alheamento ou alterações de coloração 0 – ritmo respiratório normal

R – circulação periférica das extremidades 2 – frias ou pálidas com alterações tróficas 1 – frias ou pálidas sem alterações tróficas 0 – extremidades com coloração e temperatura normais




S – alterações do humor: 2 – agitação e crises de choro proeminentes 1 – tendência exagerada à agitação 0- humor normal

T – alterações do sono: 2 - sonolência diurna proeminente/disruptiva ou

despertar noturno 1 – presente, não proeminente 0 padrão normal de sono

Pontuação máxima: 40 pontos


Estudio del síndrome de Rett em la población española. Pineda et al, 1999


1 – Perda da interação social 3 = 0 a 6 meses 2 = 6 a 18 meses 1 = > 18 meses

2 – Crescimento craniano 2 = microcefalia adquirida > 3 DP 1 = estagnação até 2 DP 0 = normal

3 – Sentar sem apoio +1 = perda da aquisição 4 = nunca adquiriu 2 = adquiriu > 16 meses 1 = adquiriu 8 a 16 meses 0 = adquiriu < 8 meses




4 – Deambulação +1 = perda da aquisição 4 = nunca adquiriu 2 = adquiriu > 30 meses 1 = adquiriu < 30 meses 0 = adquiriu < 18 meses

5 – Fala 4 = nunca adquiriu 3 = perda de palavras isoladas/frases 2 = palavras isoladas propositais 1 = frases, linguagem 0 = preservada e proposital, canta




6 – Função respiratória 1 = hiperventilação e/ou apnéia 0 = sem disfunção

7 – Epilepsia 3 = epilepsia precoce < 12 meses 2 = não controlada 1 = presente e bem controlada 0 = ausente

8 – Uso das mãos 4 = nunca adquiriu 3 = adquiriu e perdeu 2 = perdeu utilidade < 24 meses, segura objetos 1 = perdeu utilidade entre 2 e 6 anos, manipula objetos 0 = adquiriu e conservou




9 – Deglutição de ar/arrotos 1 = freqüentemente 0 = não freqüentemente

10 – Início das estereotipias 4 = < 18 meses 3 = entre 18 e 36 meses 2 = > 36 meses 1 - > 10 anos/pós puberdade

Máximo possível: 30 pontos



a alteração genética da síndrome de Rett foi identificada: um gene localizado no cromossomo X chamado MECP2 (Dr. Huda Zoghbi, 1˚ de outubro de 1999)

este gene localiza-se na região q28 do cromossomo X

a descoberta torna possível: a confirmação diagnóstica em 80% dos casos tratamento da condição diagnóstico pré-natal identificação de portadores sadios desenvolvimento de modelos animais


O que se sabe sobre o MECP2O que se sabe sobre o MECP2

este gene controla a atividade de outros genes, principalmente sobre sinapses maduras

a mutação mais freqüente habitualmente ocorre no esperma e se expressa nos descendentes do sexo feminino

o tipo de inativação do cromossomo X pode proteger as mulheres que podem transmitir o problema aos seus filhos e filhas

uma vez que o cromossomo X é inativado de forma alheatória, mulheres (XX) são usualmente menos afetadas do que homens (XY)

Kerr, 2004José Salomão Schwartzman

Expressão do gene MeCP2Expressão do gene MeCP2 a proteína MeCP2 se expressa principalmente em neurônios maduros

durante o desenvolvimento humano, a ordem cronológica de expressão é:

10-14 semanas gestação: tronco cerebral e células de Cajal-Retzius 19 semanas gestação: parte do córtex, tálamo, n. caudado, substância

negra e cerebelo 26 semanas gestação: locus ceruleus, base da ponte e colículos 29 semanas de gestação: putâmen, formação reticular e 80% de todos

os neurônios

o MeCP2 se expressa em 100% dos neurônios por volta dos 10 anos de idade

Shahbazian et al., 2002 (apud Kerr, 2004)


controles Rett

2 anos

10 anos

receptores de NMDA

apud Kerr, 2004

controle Rett

apud Kerr, 2004

Perímetro cefálico na síndrome de Rett

mod. Kerr, 2004José Salomão Schwartzman

Grau de severidade na síndrome de RettGrau de severidade na síndrome de Rett

crescimento craniano diminuído

regressão por volta dos 12 meses

forma clássica

desenvolvimento lento

alterações do tomo

distúrbios do sono

anormalidades respiratórias

movimentos involuntários

convulsões

severo leve

mod. Kerr, 2004José Salomão Schwartzman

6 m 10 – 24 m 2 – 5 a

bebê plácidoou rígido;

< PC;sinais sutis

atraso motor;distúrbios do movimento;

prejuízos aprendizado;pobre atividade

exploratória

estereotipia;disritmia respiratória;

prejuízo da fala;contacto prejudicado;redução no uso dasmãos; distúrbios do

sono;dificuldades de

alimentação

discreta melhora;epilepsia em 50%;crises de ausência;

crescimento reduzido;osteoporose;

A regressão observada na síndrome de Rett

Kerr, 2003


Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces (trabalho submetido em 2004).Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces (trabalho submetido em 2004).

anormalidades puderam ser observadas em vídeos de crianças com o diagnóstico atual de Rett: 1-2m: repertório reduzido de movimentos gerais de torcer as

mãos (normais nesta idade) 83% 1-2m: tono aumentado em 80% 3-4m: tono aumentado em 58% e postura caída em 17% estereotipias manuais 20% com 1-2 m e 36% com 6m 3-6m: movimentos (inquietação) anormais em 83% e ausentes

em 30% tremor de alta freqüência e pequena amplitude em 40% com

1-2m e 15% com 5-6m episódios de expressões faciais anormais em 58% com 1-6m


Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces (trabalho submetido em 2004).Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces (trabalho submetido em 2004).

conclusões do trabalho:

dentro dos primeiros 6 meses de idade, as seguintes anormalidades puderam ser observadas:

anormalidades motoras globais, rigidez postural e tremor, alterações nos movimentos manuais e digitais, estereotipias manuais e episódios de expressões faciais anormais

todas as crianças estudadas apresentavam, ao menos um sinal, antes dos 6 meses

as anormalidades descritas refletem o envolvimento precoce do tronco cerebral


Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

elaboraram um Questionário Comportamental

grupos estudados:

143 meninas com SR (com menos de 19 anos)

85 meninas com deficiência mental severa ou

profunda



meninas com SR diferiram, de forma significativa, nos seguintes aspectos: movimentos manuais problemas respiratórios flutuações do humor sinais de medo e ansiedade crises de choro inconsoláveis movimentos repetitivos da boca e língua careteamento



humor: mudanças abruptas de humor episódios diurnos de gritos sem razão aparente momentos de aparência miserável sem razão

aparente episódios diurnos de choro inconsolável sem motivo

aparente períodos de irritabilidade imotivada longos períodos de gritos histéricos inconsoláveis em certos períodos produz de forma pior do que em

outros vocaliza sem razão aparente



problemas respiratórios:

períodos de apnéia

aerofagia

distenção abdominal

períodos de respiração rápida e

superficial

expulsão forçada de ar e/ou saliva



movimentos manuais ausência de movimentos voluntários repertório restrito de movimentos manuais movimentos manuais monótonos e repetitivos o tempo utilizado para olhar um objeto é maior

do que o tempo utilizado para manipular ou segurar

dificuldade em interromper estereotipias freqüentes sonecas durante o dia



movimentos repetitivos da face:

caretas com a boca

movimentos repetitivos da língua

careteamento com a face

movimentos manuais repetitivos com a

participação da língua



balanceio do corpo e face inexpressiva:

balança o corpo de forma repetitiva

face sem expressão

balanceio quando as mãos são seguras

parece olhar através das pessoas

utiliza o olhar para transmitir sentimentos, desejos e

necessidades

tende trazer as mãos na frente do tórax ou queixo

crises de gritos imotivados durante a noite

períodos de choro inconsolável, imotivado, durante a noite

episódios de riso imotivado durante a noite



medo/ansiedade:

crises de pânico

crises de ansiedade/medo em situações não

familiares

susto frente a mudanças súbitas da posição do

corpo

períodos de enrijecimento de partes do corpo



marcha/ficar em pé:

anda com as pernas rígidas

embora possa andar de forma independente apoia-

se nas pessoas ou em objetos

parece isolada


Casos de síndrome de Rett no BrasilCasos de síndrome de Rett no Brasil

não dispomos de estatísticas a este respeito

Abre-te de São Paulo: tem cerca de 180 famílias

ativas cadastradas

contacto com a Abre-te: (11) 5083.0292



21

108

176206

248233

251266 259

213

0 a 2 anos

2 a 4 anos

5 a 6 anos

7 a 8 anos 13 a 14 anos 19 a 20 anos

9 a 10 anos 15 a 16 anos

11 a 12 anos 17 a 18 anos


ComorbidadesComorbidades

trissomia 21 e SR (Leonard et al., 2004)

a possibilidade das 2 condições ocorrerem na

mesma pessoa é de 1/107 meninas

síndrome fetal alcoólica e SR (Zoll et al., 2004)


Análise do Padrão Respiratório em Pacientes Portadores de Síndrome de Rett

Análise do Padrão Respiratório em Pacientes Portadores de Síndrome de Rett

Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento - Universidade Presbiteriana Mackenzie) 2003

Daniela Andaku

Análise do Padrão Respiratório em Pacientes Portadores de Síndrome de RettAnálise do Padrão Respiratório em Pacientes Portadores de Síndrome de Rett

estudadas 5 crianças com SR

poligrafia com monitoramento do padrão respiratório, oximetria e capnografia

foram estudados 5 eventos respiratórios: apnéia ou contenção hiperventilação respiração superficial apnéia + breves esforços Cheyne Stokes


Poligrafia realizada: cinta torácica, cinta abdominal, capnografia e oximetria de pulso, sensores de freqüência cardíaca e sensor de roncos.


Apnéia (8,73 s)José Salomão Schwartzman

Hiperventilação: registro de 30 segundos


Respiração superficial: registro de 30 segundos


Apnéia + breves esforços respiratórios: 30 segundos


Padrão Cheyne Stokes: registro de 3 minutos



resultados:

alterações do padrão respiratórios foram

observados em 75% dos casos

4 pacientes apresentaram, pelo menos, 4 dos 5

eventos estudados com alteração importante

dos níveis de oxigênio

2 apresentaram hipocapnia

2 apresentaram hipercapnia



resultados:

níveis reduzidos de saturação de oxigênio

relacionaram-se com a elevada freqüência e

duração das alterações respiratórias,

principalmente nas apnéias e apnéias com

breves esforços respiratórios


Estudo de Provas de Pareamento por Semelhança Visual e Semântica e de Vocabulário Receptivo de Sete Meninas com Síndrome de Rett por Rastreamento Ocular

Estudo de Provas de Pareamento por Semelhança Visual e Semântica e de Vocabulário Receptivo de Sete Meninas com Síndrome de Rett por Rastreamento Ocular

Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento – Universidade Presbiteriana Mackenzie) 2004

Patrícia Menezes Baptista


Eye gaze systemJosé Salomão Schwartzman

Rett 4 anos: olhe o peixinhoJosé Salomão Schwartzman

Rett 4 anos: onde está o outro peixinho?José Salomão Schwartzman

9 anos de idade: olhe para o gatinho José Salomão Schwartzman

onde está o outro gatinho igual?


onde está o outro gatinho diferente?


Cheklist para indicação da realização do teste molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003


composto de 10 itens

pontos variando de 0 a 12

ao avaliar 49 pacientes com resultados negativos para o teste e 49 com o teste positivo verificaram que se, apenas meninas com pontuação igual ou superior a 8 fossem testadas, 46% das pacientes sem mutações seriam excluídas do teste sem perder nenhuma paciente com resultados positivos




critérios pontuação

Períodos pré-natal e perinatal normais 1

Desenvolvimento psicomotor normal nos primeiros 6 meses 1

Circunferência craniana normal ao nascimento 1

Desaceleração do crescimento craniano 1

Habilidades manuais sempre deficientes 1

Perda das habilidades manuais 2

Movimentos manuais estereotipados 1

Disfunção da comunicação e alheamento social 1

Ausência de aquisição da fala 1

Perda de aquisição da fala 2

Retardo psicomotor grave 1

Locomoção ausente ou alterada 1


Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome features and display hyperacetylation of histone H3 Shahbazian et al., 2002

Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome features and display hyperacetylation of histone H3 Shahbazian et al., 2002

foram gerados camundongos machos com uma mutação similar à observada na SR

estes animais eram, aparentemente normais, e exibiam função motora normal por 6 semanas

desenvolvem quadro neurológico progressivo com: tremores prejuízos motores hipoatividade crises convulsivas cifose movimentos estereotipados nos membros superiores



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José Salomão Schwartzman. Síndrome de Rett josé salomão schwartzman