INCQS / FIOCRUZ

Rio de Janeiro, 7 de novembro de 2012

CÂNCER E RESÍDUOS DE AGROTÓXICOS NOS ALIMENTOS

Karen Friedrich

karen.friedrich@incqs.fiocruz.br

BRASIL - Lei nº7.802 11 de julho de 1989

� (Art. 3º)

§ 6º Fica proibido o registro de agrotóxicos, seus componentes e afins:

a) para os quais o Brasil não disponha de métodos para desativação de seus

componentes, de modo a impedir que os seus resíduos remanescentes provoquem

riscos ao meio ambiente e à saúde pública;

b) para os quais não haja antídoto ou tratamento eficaz no Brasil;

c) que revelem características teratogênicas, carcinogênicas ou mutagênicas, de acordo

com os resultados atualizados de experiências da comunidade científica;

d) que provoquem distúrbios hormonais, danos ao aparelho reprodutor, de acordo com

procedimentos e experiências atualizadas na comunidade científica;

e) que se revelem mais perigosos para o homem do que os testes de laboratório, com

animais, tenham podido demonstrar, segundo critérios técnicos e científicos

atualizados;

f) cujas características causem danos ao meio ambiente.

Registro ad eternumLimitação metodologias

JudicializaçãoInteresses políticos e econômicos

EFEITOS DOS AGROTÓXICOS SOBRE A SAÚDE

EFEITOS AGUDOS

�Síndrome colinérgica, Irritação, cólicas, espasmos, dificuldades respiratórias, convulsões e morte

�Ocorrem, em geral, após uma única exposição e à elevadas doses, a uma substância química

- Exposições mais relevantes: ambiental, ocupacional, envenenamento

abamectina, parationa metílica, paraquat, cipermetrina, clorpirifós, profenofós, procloraz etc

EFEITOS CRÔNICOS

�Ocorrem, em geral, após a exposição repetida a doses baixas. Exposição única também é relevante para carcinógenos genotóxicos

�Infertilidade, impotência, abortos, malformações

�Desregulação endócrina, Imunotoxicidade – hipersensibilidade, imunossupressão

�Câncer

�TODOS os tipos de exposição são relevantes

abamectina, parationa metílica, paraquat, cipermetrina, clorpirifós, profenofós, procloraz, betaciflutrina, diclorvos, epoxiconazol, carbendazim, triclorfom

etc

EFEITOS DOS AGROTÓXICOS SOBRE A SAÚDE

(RE)AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA

� Testes toxicológicos (BPL) diretrizes internacionais ex: OECD 471, OECD 473, OECD 474, OECD 475

Adequabilidade, diversidade de efeitos e moléculas-alvo

� Estudos agudos, crônicos, in vivo, in vitro

� Estudos publicados em revistas científicas sem conflitos de interesse

� Relevância dos achados

- estudos in vitro (células, tecidos)

- estudos in vivo (animais de laboratório)

- estudos epidemiológicos

- estudos animais silvestres

CLASSIFICAÇÃO TOXICOLÓGICA

EFEITOS AGUDOS

DL50 oral, DL50 inalatória

EFEITOS CRÔNICOS

� Não são utilizados para a classificação toxicológica

� World Health Organization (OMS)

Classe I - Produto Extremamente tóxico

Classe II - Produto Altamente tóxico

Classe III - Produto Medianamente tóxico

Classe IV - Produto Pouco tóxico

7

*

Ex: Ingestão Diária Aceitável (IDA) = Dose onde não foi observado efeito fatores de incerteza

PARADIGMA DA TOXICOLOGIALinearidade da curva dose-efeito

Agrotóxico mg/kg/dia

% d

e au

men

to d

e ef

eito

0 x 2x 4x

100

80

60

40

20

0

PARADIGMA DA TOXICOLOGIALinearidade da curva dose-efeito

�Carcinógenos genotóxicos

NÃO EXISTEM LIMITES SEGUROS

�Desreguladores endócrinos e imunotóxicos

EXISTEM LIMITES SEGUROS DE EXPOSIÇÃO ?

AGROTÓXICOS X CÂNCEREfeitos genotóxicos e não-genotóxicos

BETACIFLUTRINA Piretróide Classe II Ila et al, 2008

CLOROTANOLIL Isoftalonitrila Classe III Rakitsky et al, 2000; Wilkinson,1996

CARBENDAZIM Benzimidazol Classe III Kirsch-Volders et al, 2003; McCarroll et al, 2002

PERMETRINA Piretróide Classe III Rusiecki et al, 2009; US EPA

PROFENOFÓS Organofosforado Classe II Prabhavathy et al, 2006; Fahmy; Abdalla, 1998

METAMIDOFÓS Organofosforado Classe I NT ANVISA; US EPA

ETC

AGROTÓXICOS X CÂNCERInteração de efeitos

� Desregulação endócrina

� Imunossupressão

Os períodos pré- e pós-natal são os mais críticos para o desenvolvimento

adequado dos sistemas nervoso, imunológico e endócrino

AGROTÓXICOS X CÂNCERInteração de efeitos: Desregulação endócrina

� Papel dos receptores de estrogênio na carcinogênese (Paruthiyil et al, 2004;

Grabinski et al, 2008; Hall; Korach, 2002)

� Produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) (Cavalieri et al, 1997)

� Câncer de mama, pulmão, cérebro, rins, pâncreas, cérebro, tireóide e

sistema reprodutivo

Triclorfom, endossulfam, metamidofós, parationa metílica, cipermetrina,

betaciflutrina, clorpirifós, diclorvós, profenofós, procloraz

Notas técnicas ANVISA; ELBETIEHA et al, 2001; DAHAMNA et al, 2010; WANG et Al, 2010; 2011; ZHANG et al, 2008; HAVILAND et al, 2010; DE ANGELIS et al, 2009, JOSHI et al, 2007; PEROBELLI et al, 2010; OKAMURA et al, 2009) (MOUSTAFA et al, 2007; VINGGAARD et al., 2005; NORIEGA et al., 2005; LAIER et al., 2006; OHLSSON et al, 2009; MULLER et al, 2009;

KJAERSTAD et al, 2010

� IMUNOSSUPRESSÃO

Organoclorados, organofosforados

deltametrina, parationa metílica, metoxiclor Schaalan et al, 2012; Casale et al, 1983; Takeuchi et al, 2002; Rehman et al, 2011; Fukuyama et al, 2011

� IMUNOSSUPRESSÃO E GENOTOXICIDADE, CARCINOGÊNESE

Parationa metílica, metamidofós, endossulfam, forato

Notas técnicas ANVISA

� IMUNOSSUPRESSÃO E RESPOSTA A PATÓGENOS E VACINAS

Ditiocarbamatos, piretróides;dieldrin, permetrina, propanil, clorpirifos

Bernier et al, 1987; Pyatt et al, 2000; Zhao et al, 1998; Santoni et al, 1997; Barnett; Gandy, 1989; Musson; Becker, 1977; Hudig et al, 1984; Lavie et al, 1985; Frost et al, 2001;Thrasher et al, 1993)

AGROTÓXICOS X CÂNCERInteração de efeitos: Imunossupressão

Efeitos dos agrotóxicos sobre espécies selvagens

� DESREGULAÇÃO ENDÓCRINA, IMUNOTOXICIDADE

- Diminuição da fertilidade, desregulação da produção de hormônios sexuais masculinos, femininos, tireoide, abortos, alterações dos órgãos sexuais

Leões marinhos, focas, pássaros, crocodilos, tartarugas, gastrópodes e abelhas

Total Nosema spore count in 12-day-old bees derived from colonies feed high, low, and no levels of imidacloprid (August, trial 2). Immature bees were removed from colonies, allowed to emerge, and feed sugar solution with known amounts of spores (see text for details). Columns with different letters are significantly different from each other (Tukey HSD test P<0.05)

IBAMA – DOU 19/07/2012 - COMUNICADO

�Desautorizando a pulverização aérea e a reavaliação ambiental dos agrotóxicos:

- Imidacloprido

- Tiametoxam

- Clotianidina

- Fipronil

REAVALIAÇÃO AMBIENTAL DE AGROTÓXICOS

REAVALIAÇÃO AMBIENTAL DE AGROTÓXICOScontinuação

CIPERMETRINA

Piretróide (Classe II - altamente tóxico)

•Alterações sistema reprodutivo

masculino de ratos (Mani et al, 2002;

Elbetieha et al, 2001; Wang et Al, 2010; Ahmad et

al, 2009)

• Distúrbios neurocomportamentais em

ratos (McDaniel; Moser, 1993; Soderlund et al,

2002; Wolansky; Harrill, 2008)

CLORPIRIFÓS

Organofosforado (Classe II - altamente tóxico)

•Alterações hormônios tireóide em

camundongos (exposição in utero) (Haviland et al, 2010; De Angelis et al, 2009)

• Interfere sistema reprodutivo masculino em ratos (Joshi, Mathur, Gulati, 2007)

PROFENOFÓS

Organofosforado (Classe II - altamente tóxico)

• Dano genético (Prabhavathy et al, 2006; Fahmy;

Abdalla, 1998)

• Sistema reprodutivo masculino em ratos(Moustafa et al, 2007)

PERMETRINAPiretróide (Classe III - medianamente tóxico)

• Associação com mieloma múltiplo em seres humanos (Rusiecki et al, 2009) e possível carcinógeno (US EPA)

• Déficits neurocomportamentais (ratos) (Abdel-Rahman et al, 2004)

PIMEN

TÃO

PROCLORAZImidazolilcarboxamida (Classe I - Extremamente tóxico) - NA

• Alteração hormônios

corticosteróides e sexuais

(diminuição fertilidade masculina)

•(Kjaerstad et al, 2010; Ohlsson et al, 2010;

Higley et al, 2010; Ohlsson et al, 2009; Muller et

al, 2009; (Laier et al., 2006; Noriega et al.,

2005; Vinggaard et al., 2002)

• Malformações fetais (ratos) (Noriega

et al, 2005)

BETACIFLUTRINAPiretróide (Classe II - Altamente tóxico) - LMR

• Genotoxicidade (Ila et al, 2008)

• Diminuição função reprodutiva masculina (Zhang et al, 2008)

• Alteração neurocomportamental (Wolansky; Harrill, 2008; Wolansky et al, 2006; Crofton; Reiter, 1988)

• Malformações fetais em camundongos (Syed et al, 2010)

METAMIDOFÓS (banidos)

Organofosforado (Classe I - extremamente tóxico) - NA

• Classe C – possível carcinógeno humano (US EPA)

• Depressão, função neurológica e

motora em ratos, camundongos e

macacos (Foss, 2004; IPCS, 2002; JMPR, 2005; Rees, 2001; Cummins, 1983)

BETER

RABA

PROCLORAZImidazolilcarboxamida (Classe I – Extrema-mente tóxico)

• Alteração hormônios

corticosteróides e sexuais

(diminuição fertilidade masculina)

(Kjaerstad et al, 2010; Ohlsson et al, 2010;

Higley et al, 2010; Ohlsson et al, 2009; Muller et

al, 2009; (Laier et al., 2006; Noriega et al.,

2005; Vinggaard et al., 2002)

• Malformações fetais (ratos) (Noriega

et al, 2005)

CLOROTANOLILIsoftalonitrila (Classe III (Medianamente tóxico)

• Carcinogênico não-genotóxico ??•(Rakitsky et al, 2000; Wilkinson; Killeen, 1996)

• Toxicidade fetal, desenvolvimento pós-natal (Farag et al, 2006; Greenlee et al, 2004) (de Castro et al, 2000)

MORANGO

PROCLORAZImidazolilcarboxamida (Classe I - Extremamente tóxico)

• Alteração hormônios

corticosteróides e sexuais

(diminuição fertilidade masculina)

(Kjaerstad et al, 2010; Ohlsson et al, 2010;

Higley et al, 2010; Ohlsson et al, 2009; Muller et

al, 2009; (Laier et al., 2006; Noriega et al.,

2005; Vinggaard et al., 2002)

• Malformações fetais (ratos) (Noriega

et al, 2005)

CARBENDAZIMBenzimidazol (Classe III - medianamente tóxico)

• Alterações cromossômicas (Kirsch-

Volders et al, 2003; McCarroll et al, 2002)

• Alterações do sistema reprodutivo masculino (Hess; Nakai, 2000; Gray et al, 1989; Gray et al, 1988)

CLORFENAPIRAnálogo de pirazol (Classe II - Altamente tóxico)

• Diminuição função reprodutiva feminina(Kojima et al, 2005

PEPINO

TEBUCONAZOLTriazol (Classe IV - Pouco tóxico)

• Alteração função reprodutiva masculina(Taxvg et al, 2007)

• Desenvolvimento neuronal (Moser et al, 2001)

LAMBDA-CIALOTRINAPiretróide (Classe III - medianamente tóxico)

• Distúrbios neuromotores (Wolansky et al,

2006)

PIRIPROXIFEMÉter piridiloxipropílico (Classe IV - Pouco tóxico)

• Interação com estrogênio (Manabe et al, 2006)

COUVE

BETACIFLUTRINA

Piretróide (Classe II - Altamente tóxico) - LMR

• Dano genético (Ila et al, 2008)

• Diminuição função reprodutiva masculina

(Zhang et al, 2008)

• Alteração neurocomporta-mental (Wolansky;

Harrill, 2008; Wolansky et al, 2006; Crofton; Reiter, 1988)

• Malformações fetais em camundongo (Syed

et al, 2010)

PROCLORAZ

Imidazolilcarboxamida (Classe I - Extremamente

tóxico) - NA

• Alteração hormônios corticosteróides e

sexuais (Kjaerstad et al, 2010; Ohlsson et al, 2010; Higley et al, 2010;

Ohlsson et al, 2009; Muller et al, 2009; (Laier et al., 2006; Noriega et al., 2005;

Vinggaard et al., 2002).

• Diminuição fertilidade masculina

• Malformações fetais em ratos (Noriega et al, 2005)

AVALIAÇÃO DO RISCO TOXICOLÓGICO

1) Identificação do dano (ou perigo), ou seja, do efeito

tóxico provocado pelo agente

2) Avaliação da relação dose-efeito

3) Avaliação da exposição

4) Caracterização do risco - estimação da incidência de

efeitos sob determinadas condições de exposição a

partir dos achados das etapas anteriores

teratogênese, mutação, câncer, toxicidade reprodutiva e hormonal

� Ocupação� Ambiental� Alimentar

- Leite materno- Leite- Carnes- Água- Frutas, legumes e verduras- Alimentos processados

MISTURAS

INTERAÇÃO ENTRE AGROTÓXICOS

AVALIAÇÃO DO RISCO ACUMULADO/AGREGADO

INFERTILIDADEDIABETES

OBESIDADE

CÂNCER

DISTURBIOS DO DESENVOLVIMENTO

PARKSONISMO

NEUROPATIAS

ALERGIASIMUNOSSUPRESSÃO

ABORTOS

MALFORMAÇÕES

ALTERAÇÕES HORMONAIS MORTE

A feira II, 1925,Tarsila do Amaral

A feira II, 1925,Tarsila do Amaral