Leptina: Mecanismos de Ação na Obesidade · evidências de que a genética contribui, expressivamente, na regulação do peso corporal. Dessa forma, ao longo do tempo, os genes

Maiele Bertoldo Lewandowski

LEPTINA: MECANISMOS DE AÇÃO NA OBESIDADE

Santa Maria, RS

2006

Disponível no site Nutrição Ativa (www.nutricaoativa.com.br) 1



Trabalho Final de Graduação apresentado ao Curso de Nutrição – Área de Ciências da Saúde,

do Centro Universitário Franciscano, como requisito parcial para obtenção do grau de

Nutricionista – Bacharel em Nutrição.

Orientadora: Cristina Machado Bragança de Moraes

Santa Maria, RS

2006




Trabalho final de graduação apresentado ao Curso de Nutrição – Área de Ciência da Saúde, do Centro Universitário Franciscano, como requisito parcial para obtenção do grau de Nutricionista – Bacharel em Nutrição.

____________________________________________________ Cristina Machado Bragança de Moraes – Orientadora (UNIFRA)

_________________________________________________ Viviani Ruffo de Oliveira (UNIFRA)

____________________________________________________ Selvino Luiz Cogo (UNIFRA)

Aprovado em ........ de ...................................... de ...............


RESUMO

A incidência mundial de obesidade dobrou nos últimos trinta anos e o aumento da prevalência do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, às mudanças nos estilos de vida que incidem sobre a susceptibilidade ou predisposição genética para ser obeso. A leptina é um peptídeo que desempenha importante papel na regulação da ingestão alimentar e no gasto energético, gerando um aumento na queima de energia e diminuindo da ingestão alimentar. As concentrações de leptina são influenciadas pela adiposidade, fatores hormonais e nutricionais. Em pacientes obesos, os níveis de leptina são aumentados, em proporção à gordura corporal e à hiperleptinemia, junto com a escassa resposta do peso corporal pela terapia com leptina recombinante, definindo assim, um estado de resistência à leptina. Considerando o fato de que o hormônio leptina é um marcador da adiposidade corporal, destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado nutricional no indivíduo obeso, o objetivo principal deste trabalho foi identificar, através de uma revisão bibliográfica, qual a influência e os mecanismos de ação do hormônio leptina sobre a obesidade e ressaltar a preocupação de diversos autores com a epidemia da obesidade. Palavras-chaves: Obesidade. Leptina. Insulina.

ABSTRACT

The world incidence of obesity bent in the last thirty years and the increase of the prevalence of the overweight and of the obesity it is attributed, mainly, to the changes in the lifestyles that happen on the susceptibility or genetic predisposition to be obese. The leptin is a peptidy that plays important part in the regulation of the alimentary ingestion and in the energy expense, generating an increase in the burning of energy and decreasing of the alimentary ingestion. The leptin concentrations are influenced by the adiposity, hormonal and nutritional factors. In the obese patient, the leptin levels are increased, in proportion to the corporal fat and the hiperleptinemy, with the scarce answer of the corporal weight for the therapy with leptin recombinant, defining like this, a resistance state to the leptin. Considering the fact that the leptin hormone is a marker of the corporal adiposity, standing out as a signalizer and a modulater of the nutricional state in the obese individual, the main objective of this work was to identify, through a bibliographical revision, which the influence and the mechanisms of action of the leptin hormone about the obesity and to point out the several authors' concern with the obesity’s epidemic desease. Keywords: Obesity. Leptin. Insulin.


LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1: Componentes do Balanço Energético ...................................................................... 16

Figura 2: Estrutura da Leptina ................................................................................................. 21


LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Importantes causas e preocupações da obesidade ............................................. 10

Tabela 2: Influência de fatores orgânicos e ambientais nos níveis de leptina ..................... 23


SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................ 7

2 REFERENCIAL TEÓRICO .......................................................................................... 9

2.1 OBESIDADE................................................................................................................... 9

2.1.1 Avaliação do Indivíduo Obeso .................................................................................. 14

2.1.2 Balanço Energético .................................................................................................... 15

2.1.3 Substâncias Envolvidas no Controle do Apetite, Ingestão Alimentar e Saciedade .... 17

2.2 LEPTINA....................................................................................................................... 20

2.2.1 Leptina e Obesidade .................................................................................................. 27

2.2.2 Efeito dos Macronutrientes sobre os Níveis de Leptina ............................................ 30

2.2.3 Receptor da Leptina ................................................................................................... 32

2.2.4 Leptina Recombiante ................................................................................................. 33

3 METODOLOGIA .......................................................................................................... 36

4 CONCLUSÃO ................................................................................................................ 37

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................. 38


1 INTRODUÇÃO

Devido, em grande parte, à revolução industrial, acompanhada de mudanças nos

estilos de vida (menor atividade física e alimentação com alto teor energético), o peso

corpóreo das populações vem continuamente aumentando. Hoje, a obesidade é considerada

epidêmica e um grave problema de saúde pública mundial, que se sobrepôs aos antigos, como

a desnutrição e doenças infectocontagiosas, inclusive em países emergentes, como é o caso do

Brasil.

No entanto, atribuir este verdadeiro surto epidêmico de obesidade a fatores

nutricionais e comportamentais é ignorar a biologia básica do equilíbrio energético.

Claramente, a vontade de comer e de se exercitar tem uma base bioquímica e hormonal. A

identificação de neurotransmissores, controlados hormonalmente, que interferem no

comportamento alimentar (neuropeptídio Y, por exemplo), hormônios que regulam a

lipogênese (por ex.: insulina) e hormônios que sinalizam a adequação calórica (leptina)

colocam em perspectiva uma nova compreensão dos mecanismos, envolvidos nessa mudança

de padrão corpóreo, e talvez venham a permitir uma abordagem menos empírica e mais

fundamentada em bases fisiopatológicas. Reconhece-se cada vez mais que a obesidade não é

uma condição única, mas um achado comum a várias situações patológicas.

Nos últimos vinte anos, aumentou o conhecimento sobre diversos fatores que

contribuem para o desenvolvimento da obesidade, bem como as conseqüências endócrinas e

metabólicas desta doença. Muito deste conhecimento foi derivado de estudos em modelos de

obesidade animal. Estudos sobre as causas e tratamento da obesidade têm sido desenvolvidos,

em animais que apresentam esta característica, através de lesão neural, alterações endócrinas,

anormalidades genéticas e alterações alimentares.

Atualmente, a obesidade é considerada uma doença de caráter multifatorial que se

integra ao grupo de Doenças Crônicas Não-Transmissíveis (DCNT), que vem atingindo

proporções epidêmicas tanto nos países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento.

É considerada uma doença crônica e está relacionada à alta taxa de morbidade e mortalidade.

A obesidade pode ser definida como o acúmulo excessivo de gordura corporal, fator

que traz prejuízos à saúde, destacando-se as dificuldades respiratórias, problemas

dermatológicos e distúrbios do aparelho locomotor, além de favorecer o desenvolvimento de

Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer.

O acúmulo excessivo do tecido adiposo ocorre devido à ingestão de um aporte

calórico excessivo e crônico de substratos metabolizados, presentes nos alimentos e nas


bebidas (como: proteínas, carboidratos, lipídios e álcool), em relação ao gasto energético do

organismo (pelo metabolismo basal, efeito termogênico e pela atividade física). Tanto os

hábitos alimentares como o estilo de vida, os fatores sociológicos, as alterações metabólicas e

neuro-endócrinas e os componentes hereditários contribuem para que ocorra o acúmulo de

gordura.

Mesmo levando-se em consideração todos os fatores supracitados, há muitas

evidências de que a genética contribui, expressivamente, na regulação do peso corporal. Dessa

forma, ao longo do tempo, os genes intervêm na manutenção do peso corporal, através de vias

eferentes (leptina, nutrientes, sinais nervosos) e mecanismos centrais (insulina, catecolaminas,

sistema nervoso autônomo).

O interesse pelo tema surgiu devido à leptina ser um hormônio, cujo papel é

importante na regulação da ingestão alimentar, no consumo energético e no peso corporal.

Considerando o fato de que a leptina é um marcador da adiposidade corporal,

destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado nutricional no indivíduo obeso,

questionou-se qual a influência e os mecanismos de ação do hormônio leptina sobre a

obesidade, sendo este o principal objetivo deste trabalho. Procurou-se também ressaltar a

preocupação de diversos autores com a epidemia da obesidade.


2 REFERENCIAL TEÓRICO

2.1 OBESIDADE

Obesidade é o resultado de uma complexa interação entre fatores comportamentais,

culturais, genéticos, fisiológicos e psicológicos. Pode, dessa forma, ser classificada em dois

contextos: por determinação genética ou fatores endócrinos e metabólicos, ou, então,

influenciada por fatores externos, sejam eles de origem dietética, comportamental ou

ambiental. Em termos simples, pode ser definida como um estado de desigualdade entre as

calorias ingeridas versus calorias consumidas pelo organismo que levará ao excesso ou

anormal acumulo de gordura (NAMMI et al., 2004; ROMERO; ZANESCO, 2006).

O ganho de peso excessivo ocorre quando a quantidade de energia consumida, através

dos alimentos, é maior do que a energia gasta pelo corpo. Assim, de acordo com Guyton e

Hall (2002, p.754), “para cada 9,3 calorias em excesso que penetram no organismo, ocorre o

armazenamento de 1 grama de gordura”.

A obesidade inexistiu como problema de saúde, pois a escassez de alimentos e a alta

atividade física, praticada pelo homem, fez com que ocorresse seleção dos indivíduos,

portadores de mecanismos orgânicos mais eficientes de estocagem de excesso de energia,

como gordura, para períodos de fome, permitindo, assim, a evolução das sociedades e o seu

surgimento. Acredita-se que este é um dos motivos que tornou a obesidade uma condição

comum na sociedade industrializada e está aumentando rapidamente. É muito provável que a

capacidade para armazenar gordura em tempo de abundância nutricional seja um positivo

traço de seleção há milhares de anos na evolução humana (SPIEGELMAN; FLIER, 2001;

ALMEIDA; FERREIRA, 2005; PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

A obesidade também é considerada uma doença integrante do grupo de Doenças

Crônicas Não-Transmissíveis (DCNT), as quais são de difícil conceituação, gerando aspectos

polêmicos quanto à sua própria denominação, seja como doenças não-infecciosas, doenças

crônicas não-transmissivéis, sendo esta última a conceituação a mais utilizada (PINHEIRO;

FREITAS; CORSO, 2004).

A incidência mundial de obesidade dobrou nos últimos trinta anos e o aumento da

prevalência do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, às mudanças nos estilos

de vida (como o aumento do consumo de alimentos ricos em gordura e o sedentarismo) que

incidem sobre a susceptibilidade ou predisposição genética para ser obeso. Nesse contexto,

também o fenótipo da obesidade, no qual se distinguem quatro tipos, em função da


distribuição anatômica da gordura corporal (global, andróide, ginóide, visceral), é

influenciado pela base genética e por fatores ambientais (LOPES et al., 2004; CARNEIRO,

2005).

Identificar a etiologia da obesidade não parece ser simples e objetivo. A epidemia da

obesidade não está restrita à determinada raça, etnia ou grupo socioeconômico. Apesar de os

indivíduos com excesso de peso serem, rotineiramente, considerados pessoas com distúrbio

de comportamento ou de personalidade, há fatores que fazem um papel crítico no

desenvolvimento da obesidade pela genética ou pela suscetibilidade metabólica. Existem

vários estudos que mostram que os fatores genéticos são predominantes no surgimento da

obesidade e que a predisposição genética para a obesidade está acima dos fatores ambientais.

Alguns dados sugerem que a hereditariedade pode estar presente em 50 a 90% dos casos. A

ação da influência ambiental leva a um aumento na energia ingerida ou a uma diminuição da

energia gasta com baixa atividade física e, portanto, há um aumento da probabilidade de

favorecer a obesidade. Comportamentos sedentários, particularmente assistir à televisão ou

andar de carro também contribuem para o risco de obesidade, além de condições médicas, tais

como doenças hereditárias raras e uma desigualdade hormonal (por ex.: hipotireodismo),

idade, fatores genéticos, etnia e gênero (Tabela 1) (NAMMI et al., 2004; PINHEIRO;

FREITAS; CORSO; 2004; CARNEIRO, 2005; PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

Tabela 1 Importantes causas e precauções da obesidade

Obesidade

Causas Precaução

Estilo de Vida Sedentário Atividade Física

Alimentos Disponíveis Controle da Dieta

Dieta com alto teor de gordura Terapia Comportamental

Hereditariedade Medicamentos

Drogas que causam ganho de peso Consulta

Fonte: NAMMI et al., 2004.

Segundo Nammi et al. (2004), a obesidade pode ser descrita como “Nova Síndrome do

Mundo”. Os autores apresentam dados estatísticos e revelam que o problema da obesidade

tem aumentado de 12 para 20%, em homens, e de 16 para 25%, em mulheres, nos últimos dez

anos. Pacientes obesos têm sido associados a aumento do risco de morbidade e mortalidade,


se comparados a indivíduos com peso corporal ideal. Uma modesta redução de peso, 5-10%

do peso inicial, está associada a um significativo progresso das condições de co-morbidade.

A obesidade está associada a condições médicas que podem causar prejuízos à saúde e

morte prematura, as quais são: artrites, defeitos no nascimento, várias formas de câncer,

doenças cardiovasculares, diabetes, hipertensão, infertilidade, trombose venosa grave e função

respiratória debilitada, doença hepática, pancreatites, dispnéia do sono e derrame

(PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

Para Fisberg, Cintra e Oliveira (2005, p.11):

O relatório da IOTF – Internacional Obesity Task Force – (2003), para a Organização Mundial da Saúde, estima que aproximadamente 10% dos indivíduos entre 5 e 17 anos de idade, apresentam excesso de gordura corporal, sendo que 2% a 3% são obesos; o que correspondia no ano 2000 a 155 milhões de crianças com excesso de peso, sendo 30 a 45 milhões de crianças obesas ao redor do mundo.

Romero e Zanesco (2006, p.86) colocam que, de acordo com a Organização Mundial

da Saúde (OMS), “o número de obesos entre 1995 e 2000 passou de 200 para 300 milhões,

perfazendo quase 15% da população mundial. Estimativas mostram que, em 2025, o Brasil

será o quinto país no mundo a ter problemas de obesidade em sua população”.

No Brasil, a obesidade é um evento recente, principalmente como problema de Saúde

Pública. A partir da análise de relatos da Era Paleolítica sobre ‘homens corpulentos’, Pinheiro,

Freitas e Corso (2004) afirmam que o grau epidêmico da obesidade nunca esteve tão elevado

como na atualidade. E ressaltam que esse detalhe torna-se ainda mais relevante, quando se

verifica que o aumento é, proporcionalmente, mais elevado na classe mais baixa, apesar de

estar distribuído em todas as regiões do país e nos diferentes estratos socioeconômicos da

população. O autor acrescenta que, em todas as regiões do Brasil, parcelas significativas da

população adulta apresentam sobrepeso e obesidade. A situação mais crítica é verificada na

Região Sul, onde 34% dos homens e 43% das mulheres apresentam algum grau de excesso de

peso (aproximadamente 5 milhões de adultos de ambos os sexos). Já na Região Sudeste, mais

de 10 milhões de adultos têm sobrepeso e cerca de 3 milhões e meio apresentam obesidade.

O comportamento da obesidade tem variado no país ao longo do tempo. De acordo

com Monteiro, Conde e Castro (2003), entre 1975 e 1989, o risco de obesidade se elevava

juntamente com os níveis de escolaridade, tendendo a ser máximo para homens e mulheres

com maior escolaridade. Porém, em um segundo período analisado, de 1989 a 1997, o maior

aumento na obesidade foi verificado entre indivíduos sem escolaridade, tendo sido constatada


estabilidade ou mesmo diminuição da doença nos estratos femininos de média ou de alta

escolaridades (ALMEIDA; FERREIRA, 2005).

É claro que as tendências da obesidade não são limitadas a um determinado grupo

étnico ou região. Tem se verificado um aumento constante desta doença na América do Norte,

América Latina, África do Sul, Malásia e nações do Pacífico. Em 1980, a prevalência da

obesidade, em adultos americanos, era de 14,5%. No final da década passada, 1 de cada 4

americanos eram obesos. Atualmente, o número de pessoas com IMC>30 kg/m² é estimado

em 250 milhões, ou 7% da população adulta do mundo. Porém, há uma grande variação entre

países e populações, com prevalência de menos de 5% na China, no Japão e em certos locais

da África, enquanto a população urbana de Samoa apresenta mais de 75% de ocorrência da

obesidade (ALMEIDA; FERREIRA, 2005; OLIVEIRA et al., 2004; VIEIRA et al., 2005).

Recentemente, a obesidade está sendo considerada a mais importante desordem

nutricional. As mudanças epidemiológicas, demográficas e socioeconômicas ocorridas

permitiram mudanças nos padrões alimentares. Por isso, nas últimas décadas, verifica-se um

processo de transição nutricional no Brasil, caracterizada pela diminuição progressiva da

desnutrição e aumento da obesidade (PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA, 2003).

A Transição Nutricional integra os processos de Transição Demográfica e

Epidemiológica. De acordo com Pinheiro, Freitas e Corso (2004), a Transição Nutricional “é

um processo de modificações seqüenciais no padrão de nutrição e consumo, que acompanham

alterações econômicas, sociais e demográficas, e do perfil de saúde populacional”.

Há três hipóteses que tentam explicar o aumento da obesidade, as quais são objetos de

estudos: (1) possibilidade de populações apresentarem-se, geneticamente, mais suscetíveis à

obesidade, associando este fator com as influências ambientais; (2) aumento da obesidade em

países desenvolvidos e em desenvolvimento, a rápido e intenso declínio de gasto energético

dos indivíduos, pelo sedentarismo, pela diminuição do consumo de fibras e aumento do

consumo de gorduras e açúcares; (3) obesidade seria resultado de uma desnutrição energético-

protéica precoce, seqüela da desnutrição (PINHEIRO; FREITAS; CORSO; 2004).

Almeida e Ferreira (2005, p.190-191) definem as características do predomínio da

obesidade em quatro itens:

1.Correlação negativa com o estrato socioeconômico. Dieta pouco saudável, estresse psicossocial, baixo nível de educação e de orientação em saúde contam para essa relação. 2.Populações urbanas tendem a uma maior prevalência de obesidade, o que seria justificado por hábitos mais sedentários (como dependência de transporte motorizado e trabalhos sedentários), dieta com mais carboidratos complexos, maior


teor de gordura, mais alimentos processados e de fast food, e pela exposição a uma grande quantidade de propagandas de comida (transição nutricional). 3. Há um aumento da prevalência de obesidade com a idade até cerca de 60 anos. Após isso, a tendência é haver um declínio em razão de uma diminuição na massa magra, influenciando o IMC, e da provável maior mortalidade em indivíduos obesos. 4. Minorias étnicas são predispostas a desenvolver obesidade e doenças associadas quando expostas a um balanço energético positivo e hábito da vida urbana moderna.

Na Política Nacional de Alimentação e Nutrição (PNAN), a obesidade é apontada

como evento de controle prioritário; como conseqüência, foi publicado, pelo Ministério da

Saúde, o Plano Nacional para Promoção da Alimentação Adequada e Peso Saudável, com

mensagens de incentivo a hábitos de vida e alimentação saudável, principalmente para

promoção da saúde. Os serviços de saúde começam a se organizar para implementar

propostas e estratégias de atenção primária para a obesidade (PINHEIRO; FREITAS;

CORSO, 2004).

Em 1995, o número de mortes em adultos, atribuídas a excesso de peso, foi de 1

milhão, o dobro das atribuídas à desnutrição. É natural concluir que esse problema de saúde

pública que traz consigo uma gama de comorbidades e morte, causa enorme impacto na

economia mundial e que é urgente implantar medidas de prevenção no âmbito populacional

(ALMEIDA; FERREIRA, 2005).

A co-existência de obesidade, em vários membros da mesma família, aponta para a

participação da herança genética no desenvolvimento da obesidade. Segundo Lopes et al.

(2004), a probabilidade de que os filhos sejam obesos, quando os pais o são, é de 50% a 80%.

O autor confirma essa hipótese, por existirem indivíduos com alteração na termogênese, no

metabolismo basal ou na ativação simpática, e ainda por constatar que os fatores genéticos

podem modificar os efeitos da atividade física sobre o peso e a composição corporal.

Baseado na análise do estudo, realizado por Boejerson, em 1976, com 40 gêmeos

monozigóticos e 60 dizigóticos, Schneider e Meyer (2005) afirmam que os fatores genéticos

são de grande importância na determinação da obesidade. Apresentam também, através do

estudo feito por Stunkard, em 1986, com 540 adultos adotados, que existe uma forte relação

do índice de massa corporal (IMC) com os pais biológicos, o que não ocorre com os pais

adotivos. Dessa forma, evidencia-se que a obesidade humana e a gordura corpórea são

altamente hereditárias.

Uma criança obesa, nos primeiros seis meses de vida, tem 2,3 vezes mais

probabilidade de se tornar um adulto obeso, enquanto que adolescentes obesos dos 10 aos 13

anos têm 6,5 vezes mais probabilidade de se tornarem adultos obesos (DAMIANI, 2000).


Levando-se em consideração todas as afirmações ora referidas, é evidente que a

genética contribui, substancialmente, na regulação do peso corporal, influenciada pela dieta

ocidental e, principalmente, pelo estilo de vida sedentário. Através de estudos, realizados em

animais, especialmente em camundongos, geneticamente obesos, foram descobertos vários

genes que estão relacionados com a obesidade. Portanto, “o peso corpóreo é regulado por uma

interação complexa entre hormônios e neuropeptídios, sob o controle principal de núcleos

hipotalâmicos” (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003, p.398).

2.1.1 Avaliação do Indivíduo Obeso

Em vários estudos, a obesidade é definida, baseada em medidas antropométricas,

principalmente altura, peso e circunferência da cintura. Cada medida fornece informações do

grau e distribuição da obesidade. Sujeitos adultos são definidos como pré-obesos, se o Índice

de Massa Corporal (IMC) estiver entre 25-39,9 Kg/m² e, se o IMC estiver acima de 30 Kg/m²,

o indivíduo é considerado obeso. Alguns estudos utilizam-se da relação cintura-quadril (RCQ)

com uma áspera aproximação da distribuição da gordura corporal. Nos idosos, a obesidade

tem sido descrita como um excesso de gordura com a perda de massa magra (CUPPARI,

2005; PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

A composição corporal também pode ser estimada usando uma variedade de métodos

tecnológicos, incluindo a densitometria com emissão de raios-X de dupla energia (DEXA),

pletismografia, pesagem hidrostática e bioimpedância (NAMMI et al., 2004).

O IMC não descreve a ampla variação que ocorre na composição corporal de

indivíduos, desconsiderando idade, relação entre IMC e indicadores de composição corporal,

como, por exemplo, a gordura corporal. Assim, estes critérios podem significar pouca

especificidade, em termos de associação de risco de saúde, entre diferentes indivíduos ou

populações (PINHEIRO; FREITAS; CORSO; 2004).

Existe uma boa correlação entre o IMC e a porcentagem de gordura corporal. A

porcentagem de gordura é maior em mulheres do que homens. De acordo com Nammi et al.

(2004), a razão para isto pode ser que, em mulheres, o excesso de gordura corporal é

usualmente distribuída como gordura subcutânea e é principalmente periférica (coxas,

nádegas, peitos), uma vez que, em homens, há um excesso de armazenamento de gordura

corporal, em cavidade abdominal, como gordura abdominal subcutânea que, conforme os

autores (p.425), a porcentagem de gordura pode ser calculada da seguinte maneira:


porcentagem de gordura corporal = 1.2 (IMC) + 0.23 (idade) – 10.8 (gênero) – 5.4; colocar no

lugar de gênero = 1 para homem e 0 para mulher

Quando se estuda a relação da adiposidade com a obesidade, é preciso considerar o

número e o tamanho das células adiposas. Estudos transversais e longitudinais de

desenvolvimento de células de tecido adiposo mostraram que, de 2 a 10 anos de idade,

crianças obesas exibem um número significativamente maior de células adiposas do que seus

pares não-obesos da mesma idade. O número de células adiposas foi significativamente maior

em crianças obesas desde os dois anos e essa elevação persistiu até os 16 anos (SCHNEIDER;

MEYER, 2005).

2.1.2 Balanço Energético

O peso corporal é uma função do balanço energético e de nutrientes ao longo de um

período de tempo. O peso, a composição corpórea e o estoque de energia, como triglicerídio

no tecido adiposo, são determinados pela interação entre fatores genéticos, ambientais e

psicossociais. Esta influência, ultimamente, age na mudança da equação do balanço

energético, determinado pela ingestão de macronutrientes, pelo gasto energético e pela

termogênese dos alimentos (BOUCHARD, 2000; SPIEGELMAN; FLIER, 2001).

O balanço energético positivo que ocorre quando o valor calórico ingerido é superior

ao gasto, é importante por contribuir para o desenvolvimento da obesidade, promovendo

aumento nos estoques de energia e peso corporal. O início da manutenção de um balanço

calórico positivo, relativo às necessidades do organismo, pode ser conseqüência tanto de

aumento na ingestão calórica, como redução no total calórico gasto, ou dos dois fatores

combinados (PEREIRA, FRANCISCHI; LANCHA, 2003).

O Sistema Nervoso Central influencia o balanço energético e o peso corporal, através

de três mecanismos: (1) efeitos no comportamento, incluindo alimentação e atividade física;

(2) efeitos na ativação do Sistema Nervoso Autônomo, que regula a energia gasta e outros

aspectos do metabolismo; (3) efeitos no sistema neuroendócrino, incluindo a secreção de

hormônios, tais como o hormônio do crescimento, tireóide, cortisol, insulina e hormônios

esteróides. Portanto, existem vários fatores que atuam e interagem na regulação da ingestão de

alimentos e de armazenamento de energia, contribuindo para o surgimento e a manutenção da

obesidade. Entre eles, fatores neuronais, endócrinos e adipocitários, bem como fatores

intestinais (SPIEGELMAN; FLIER, 2001; HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004).

Supondo que um indivíduo não tenha problema de absorção de nutrientes, a energia


armazenada somente aumentará se a energia ingerida exceder o total de energia, gasta pelo

corpo. A energia consumida é exigida para atividade física, metabolismo basal e termogênese.

A atividade física refere-se a todo movimento voluntário do indivíduo, enquanto que o

metabolismo basal engloba os processos bioquímicos, necessários para sustentar a vida. A

termogênese está relacionada à energia dissipada, na forma de calor, em resposta às mudanças

ambientais, tais como a exposição ao frio e alterações na dieta. Não há evidências de que os

indivíduos obesos apresentam a taxa metabólica basal do repouso diminuída. Além do mais,

alguns estudos mostraram que o aumento da massa corpórea total eleva a taxa do

metabolismo basal para retardar um ganho de peso excessivo. Logo, um indivíduo obeso

possui TMB mais elevada do que um indivíduo magro da mesma altura. Essa observação

sugere que existe um mecanismo de manutenção do peso corpóreo e suporta a teoria de que o

comportamento não é o único determinante da obesidade (SPIEGELMAN; FLIER, 2001;

CARNEIRO, 2005).

A regulação do comportamento alimentar pode ser divido em sistemas de controle a

curto e longo prazos (Figura 1).

Figura 1: Componente do Balanço Energético Fonte: Flier (2004, p.338)

Controle a curto prazo envolve o início e o término das refeições. O principal

determinante do tamanho da refeição é a saciedade, uma resposta de fatores neural e


endócrino, tais como distensão e a liberação da colecistocinina no intestino, gerada durante a

refeição. A longo prazo, há sinais que refletem o estado das reservas energéticas, tais como a

gordura, derivada do hormônio leptina, que proporcionam informações ao Sistema Nervoso

Central e levam à regulação do comportamento alimentar, para promover energia

homeostática. Estes dois sistemas se interrelacionam (SPIEGELMAN; FLIER, 2001).

2.1.3 Substâncias Envolvidas no Controle do Apetite, Ingestão Alimentar e Saciedade

NEUROPEPTÍDIO Y (NPY) E PROTEÍNA RELACIONADA À AGOUTI (AGRP)

O NPY é um peptídeo de 36 aminoácidos, concentrado principalmente no hipotálamo,

uma região crucial para a regulação do apetite que tem emergido como uma possível chave

neurotransmissora, candidata à regulação do balanço energético (SPIEGELMAN; FLIER,

2001; NAMMI et al., 2004; HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

O NPY tem um papel importante no sistema orexígeno, promovendo aumento da

ingestão alimentar, diminuição do gasto energético e aumento da lipogênese em animais. A

redução dos níveis de leptina e insulina ativa os neurônios produtores de NPY no núcleo

arqueado do hipotálamo. Entretanto, não foram demonstradas diferenças nos níveis de NPY

no plasma nem no líquor entre humanos de peso normal e obesos (RODRIGUES; SUPLICY;

RADOMINSKI, 2003).

O NPY não age isoladamente no controle do peso. O AGRP é sintetizado no núcleo

arqueado apenas nos neurônios que expressam NPY e antagoniza os efeitos anorexígenos do

hormônio estimulador de melanócitos (α-MSH) sobre os receptores de melanocortina. A

expressão gênica do NPY, bem como a do AGRP, são ativadas durante o jejum, levando

certos autores a postular que os neurônios que expressam ambos os peptídeos representam

uma unidade funcional no núcleo arqueado. A queda dos níveis de leptina, ao final de um

período de jejum, levaria a um aumento da ingestão alimentar, gerada pela estimulação do

NPY e o bloqueio do efeito anorexígeno do α-MSH pelo AGRP (NEGRÃO; LICINIO, 2000;

RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

O gene da proteína relacionada à agouti (AGRP - agouti-related protein) é expresso

no núcleo arqueado do hipotálamo, nas mesmas células que expressam o neuropeptídio Y,

sendo sua expressão inibida pela leptina (SPIEGELMAN; FLIER, 2001).

GRELINA

Este hormônio é responsável pelo aumento da ingestão alimentar, seu principal local


de síntese é o intestino. Em obesos, os níveis plasmáticos de grelina estão diminuídos

(WEIGLE et al. 2005).

COLECISTOCININA (CCK)

No início dos anos 1970, descobriu-se que a CCK, um peptídeo intestinal, atuava na

promoção da saciedade. Evidências demonstram que a saciedade prandial é atribuída

predominantemente à ação da CCK, liberada pelas células do trato gastrintestinal, em resposta

à presença de gordura e proteína. A CCK, além de inibir a ingestão alimentar, também induz a

secreção pancreática, a secreção biliar e a contração vesicular (HALPERN; RODRIGUES;

COSTA, 2004).

FATOR DE TRANSCRIÇÃO COCAÍNA-ANFETAMINA DEPENDENTE (CART)

O CART foi descoberto em 1998 e atua como um anorexígeno, sendo que sua

expressão gênica, no núcleo arqueado, diminui durante o jejum e aumenta após a

administração de leptina (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINISKI. 2003).

MELANOCORINA 4 (MCR4)

A ativação do receptor da MCR4 pelo MSH (melanocyte-stimulating hormone) reduz

a quantidade ingerida, enquanto que a supressão de MCR4 sinaliza, através deste receptor,

pelo antagonista endógeno AGRP ou antagonistas farmacológicos, o aumento do volume da

alimentação e diminuição da resposta da leptina (SPIEGELMAN; FLIER, 2001).

PRÓ-ÓPIO-MELANOCORTINA (POMC)

É um peptídeo anorexígeno. Um dos principais papéis da leptina no SNC é ativar os

neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo que expressam a POMC. Este pró-hormônio dá

origem à corticotrofina (ACTH), às melanocortinas-MSH (α, β e ϒ ) e a β-endorfina (FLIER,

2004; CARNEIRO, 2005).

FATOR DE NECROSE TUMORAL

O TNF-alfa modula, positivamente, a secreção de leptina pelos adipócitos, tendo-se

demonstrado uma associação independente entre a leptinemia e o nível circulante do receptor

solúvel do TNF-alfa, um indicador sensível de ativação desta interleucina (SPIEGELMAN;

FLIER, 2001).


PEPTÍDIO YY

Este é outro peptídeo que atua como inibidor da ingestão alimentar. É expresso pelas

células da mucosa intestinal e sugere-se que a regulação seja neural, já que seus níveis

plasmáticos aumentam quase que imediatamente após a ingestão alimentar. Indivíduos obesos

apresentam menor elevação dos níveis de PYY pós-prandial, especialmente em refeições

noturnas, levando a uma ingestão calórica maior (HALPERN; RODRIGUES; COSTA, 2004).

INSULINA

Insulina é um produto das células β pancreáticas e é a mestre metabólica interruptora

entre os estados de alimentação e jejum. O sistema de transporte da insulina, através da

barreira hemato-encefálica, foi descrita, e a administração de doses farmacêuticas de insulina,

dentro do SNC, suprime a quantidade ingerida em roedores e primatas subumanos e regula a

expressão dos neuropeptídios hipotalâmicos que influenciam o apetite. Ratos com mutações

no receptor da leptina apresentam uma redução na resposta na administração da insulina

centralmente. A ação da leptina pode influenciar o caminho de ação da insulina no cérebro

(FLIER, 2004).

A insulina elevada pode estimular o tecido adiposo a produzir leptina, inibindo a

produção e a secreção do neuropeptídio Y, levando a uma redução da ingestão alimentar e

aumento do gasto energético. Independente da adiposidade, a insulina pode ser um

determinante da concentração de leptina. O efeito da insulina sobre a produção de leptina

diminui com a resistência a insulina e com o aumento da adiposidade (UEHARA; ROSA;

CARMO, 2006).

Segundo Mueler et al. (1998 apud UEHARA; ROSA; CARMO, 2006, p.10), “a

secreção da leptina é diretamente proporcional à quantidade de glicose transportada e

metabolizada pelo tecido adiposo”.

A leptina, produzida no tecido adiposo, exerce efeito inibitório na insulina, estimula a

capitação da glicose e aumenta a lipólise. No músculo esquelético, aumenta a capacitação da

glicose, a síntese do glicogênio e da oxidação dos ácidos graxos na presença da leptina. A

secreção da insulina parece ser modulada pela leptina. Por outro lado, insulina estimula a

produção de leptina nos adipócitos, indicando a existência de um “eixo adipoinsulinar”. Tem

sido bem demonstrado que a secreção da leptina é diretamente proporcional ao tamanho e

número de adipócitos e que a expressão do gene ob RNAm é estimulada pela insulina. A fome

suprime a expressão do gene ob RNAm e a realimentação reverte isto (CEDDIA et al., 1998;

UEHARA; ROSA; CARMO, 2006).


Além da leptina, a insulina também informa a adequação das reservas energéticas ao

hipotálamo. Estes dois hormônios são importantes para o controle do peso corporal a longo

prazo (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

2.2 LEPTINA

A descoberta da leptina ocorreu, em 1994, pelo grupo do Dr. Friedman da

Universidade Columbia de Nova York (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

Segundo Negrão e Licinio (2000), a descoberta concretizou-se através de investigações com

modelos experimentais, especialmente com camundongos que tiveram a obesidade induzida

por dieta, proporcionando estudos do controle homeostático de energia.

A leptina, termo de origem grega (leptos = magro), é um sinal endócrino que informa

o tamanho das reservas energéticas para o sistema regulador da alimentação, substratos

utilizados e o balanço energético, ligando a energia, utilizada como combustível, com a

quantidade. Isto pode, portanto, ter um papel fisiológico no mecanismo que adapta o

comportamento alimentar às necessidades energéticas, de acordo com os estoques de energia

(CHAPELOT et al., 2000; FRIED et al., 2000; LOPES et al., 2004).

A leptina é uma proteína composta por 167 aminoácidos e possui uma estrutura,

semelhante às citocinas, que consiste em um complexo de quatro hélices (Figura 2). Seu gene

está localizado no cromossomo 7alfa31.3. Após a sua produção, a leptina é secretada na

corrente sanguínea, ligando-se a proteínas, sendo que a porcentagem de ligação é maior em

indivíduos magros (aproximadamente 45%) do que em obesos (aproximadamente 20%),

sendo transportada até o cérebro, onde estimula ou inibe a liberação de vários

neurotransmissores. A leptina plasmática cruza a barreira hemato-encefálica, através de um

transporte ativo, e age sobre os receptores nas regiões lateral e medial do hipotálamo, para

diminuir o apetite e aumentar o gasto energético por meio da estimulação simpática. A

entrada da leptina no cérebro acontece por um mecanismo de transporte saturável, talvez por

transcitose, mediado por receptor, através da membrana hemato-encefálica ou via líquido

cefálico-raquidiano. Esta idéia é sustentada pela presença de grande número de receptores de

leptina Ob-R nos microvasos cerebrais, os quais, embora não sejam capazes de expressar o

gene da leptina, são capazes de ligar e internalizar este hormônio (BRANDS et al., 2000;

CISTERNAS, 2002; LOPES et al., 2004; PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005;

ROMERO; ZANESCO, 2006).


Figura 2: Estrutura da leptina

O hormônio leptina é, normalmente, produzido e segregado pelo tecido adiposo, sendo

seu maior sítio de produção o tecido adiposo branco, atuando sobre o hipotálamo na regulação

do apetite e no metabolismo, o qual proporciona, a longo prazo, uma reserva de combustível

que pode ser mobilizada, durante a privação alimentar, através da oxidação de ácidos graxos

em outros órgãos. Pode também ser sintetizada em muitos outros sítios, como na placenta,

ossos, cartilagens, epitélio gástrico, músculo esquelético e cérebro, porém, em menor

quantidade. Também pode afetar, diretamente, o metabolismo e a função de tecidos

periféricos, como os adipócitos, músculo esquelético, ovário, córtex adrenal e as células β

pancreáticas (NEGRÃO; LICINIO, 2000; LERARIO et al., 2001; CASTRO et al., 2004;

PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005;).

A leptina, expressa na placenta, parece ser estimulada pela hipóxia, insulina e

glicocorticóides, enquanto que a sintetizada no epitélio mamário seria secretada no colostro e

aproveitada pelo recém-nascido. A presença de leptina, no leite humano, levanta a

possibilidade de um importante papel biológico no metabolismo neonatal, modulando a

termogênese e utilização de energia no período pós-natal imediato (CISTERNAS, 2002).

Estudo realizado com adolescentes na faixa etária de 13 a 16 anos de idade, por Singhal et al.

(2002), mostra que, mesmo não apresentando nenhuma diferença na massa gorda, a

concentração de leptina foi maior em adolescentes que, após o nascimento, receberam uma

dieta com nutrientes enriquecidos do que aqueles que receberam leite materno. Os autores

concluem que as concentrações de leptina podem ser definidas pela alimentação recebida nos

primeiros anos de vida e que este é um mecanismo que liga a dieta na infância ao risco de


desenvolver a obesidade na vida adulta.

A função da leptina vai além da atividade de regulação do peso corpóreo, pois também

participa da fisiologia da puberdade e da reprodução, informando ao cérebro se as reservas

energéticas são suficientes para sustentar o início da puberdade e da reprodução; é

responsável por estimular a oxidação de ácidos graxos e a captação de glicose, impedindo

assim o acúmulo de gordura nos tecidos não-adiposos, causando prejuízo nas suas funções,

devido à “lipotoxidade”, causada pelo excesso de triglicerídios nos tecidos, como músculos,

fígado, coração e pâncreas. É provável que a leptina interfira, indiretamente, sobre a massa

óssea, através da sua relação com a massa gordurosa, fonte importante de esteróides sexuais

no climatério. Além destes fatores, a leptina tem papel fundamental sobre os sistemas

imunológico, hematopoiético e cardiovascular (NEGRÃO; LICINIO, 2000; MINOKOSHI et

al., 2002; COSTA et al., 2003; RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003; AZEVEDO

et al., 2004; ROMERO; ZANESCO, 2006; HERMSDOFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

A leptina participa, ativamente, na regulação do metabolismo da glicose e da gordura.

Assim, diminui agudamente a insulinemia e glicemia no camundongo ob/ob, antes de se

observar uma efetiva perda de peso., no camundongo de cepa nativa, também estimula a

gliconeogênese e metabolismo da glicose. Este hormônio estimula a lipólise, altera o

conteúdo de gordura no músculo esquelético e tem a capacidade de estimular a síntese

hepática de ácidos graxos (CISTERNAS, 2002).

Para Negrão e Licínio (2000), existem fatores que resultam na diminuição da

expressão do gene da leptina, como o jejum, o exercício físico moderado, o frio, a

testosterona, catecolaminas e a ativação do Sistema Nervoso Simpático, influenciando a

queda da concentração de leptina durante o jejum, vista como sinal que informaria ao cérebro

da necessidade de ajustes neuro-hormonais de modo a garantir um metabolismo mais

eficiente. Entretanto, alimentação pós-jejum, glicocorticóides e a insulina estimulam a

transcrição do gene, levando à produção do hormônio leptina. Situações de estresse, impostas

ao corpo, como jejum prolongado e exercícios físicos intensos, provocam a diminuição dos

níveis circulantes de leptina, comprovando, dessa maneira, a atuação do Sistema Nervoso

Central na inibição da liberação de leptina pelos adipócitos (Tabela 2) (NEGRÃO; LICINIO,

2000; ROMERO; ZANESCO, 2006).


Tabela 2 Influência de fatores orgânicos e ambientais nos níveis de leptina

Situações Níveis de leptina

Ganho de peso Aumentados

Insulina Aumentados

Glicocorticóides Aumentados

Infecções agudas Aumentados

Citoquinas inflamatórias Aumentados

Perda de peso Diminuídos

Jejum Diminuídos

Estimulação adrenérgica Diminuídos

Hormônio do crescimento (GH) Diminuídos

Hormônio tireoidianos Diminuídos

Melatonina Diminuídos

Fumo Diminuídos

Fonte: Romero e Zanesco (2006)

Na infância e adolescência, há diferença nos níveis plasmáticos de leptina entre os

sexos: nas meninas, os níveis de leptina aumentam progressivamente de acordo com a idade,

com o ganho de peso e com gordura corporal, enquanto que, nos meninos, ocorre uma

diminuição progressiva. Isso devido às diferenças hormonais, em que a testosterona tem uma

correlação negativa com níveis de leptina. Tanto em indivíduos eutróficos como em obesos, a

síntese da leptina plasmática é 3 vezes superior em mulheres do que em homens, sendo as

primeiras relativamente mais resistentes aos efeitos da leptina. Isso pode explicar o aumento

da suscetibilidade aos distúrbios, tanto alimentares, como do peso corporal. A expressão dessa

proteína é 2 a 3 vezes maior no tecido subcutâneo do que no visceral, particularmente em

mulheres do que nos homens, devido aos adipócitos subcutâneos serem maiores do que os

viscerais (NEGRÃO; LICINIO, 2000; PÉREZ, 2000; WAJCHENBERG, 2000; OLIVEIRA et

al., 2004; HERMSDOFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

Entre os adultos dos Estados Unidos, as concentrações de leptina sérica são maiores

em mulheres do que em homens e são maiores em negros do que em brancos,

independentemente das medidas antropométricas da gordura corporal. No estudo realizado

por Ruhl et al. (2004), em que se analisou a relação ente adiposidade, raça e sexo, identificou-


se que as concentrações de leptina são maiores em mulheres negras do que em mulheres

brancas, entretanto, essa diferença significativa não há entre homens brancos e homens

negros. A elevada concentração de leptina em mulheres é explicada pela alta porcentagem de

gordura corporal. Não há uma explicação pela alta taxa de leptina em negros através da

porcentagem de gordura corporal.

Em média, a liberação de leptina, por grama de tecido adiposo, é duas vezes maior em

obesos do que em sujeitos magros, porque o tamanho das células adipócitas é usualmente

aumentado 2-4 vezes em obesos; quando expressados por células gorduras, a secreção da

leptina está elevada para 7 vezes maior em obesos do que em sujeitos magros. Em adição, um

aumento no número de células adiposas, particularmente na obesidade extrema,

indubitavelmente contribui para o aumento de leptina sérica (FRIED et al., 2000).

Níveis de leptina plasmática aumentam com o ganho de peso e diminuem com a perda

de peso, correspondente ao papel da leptina como um sinal do tamanho dos estoques dos

tecidos adiposos. Porém, sobrepondo-se à regulação da secreção da leptina pelos níveis de

obesidade, sinais agudos nutricionais e hormonais modulam a velocidade da secreção da

leptina com um tempo e direção, abrangendo efeitos sobre aproximadamente 7h. O ritmo

diurno da leptina é vinculado ao momento escolhido da alimentação, pois um atraso de 6h na

refeição produz uma fase similar que muda o perfil da leptina plasmática. Além disso,

freqüente amostra de sangue revela que níveis da leptina plasmática apresentam pulsos, de

aproximadamente 30 pulsos por um período de 24h. A leptina apresenta um ritmo circadiano

e o pico de sua secreção ocorre durante a noite e nas primeiras horas da manhã, e sua meia-

vida plasmática é de 30 minutos. A velocidade de secreção da leptina é lenta. Assim se, após

uma ingestão alta de alimentos, for mantida prolongadamente, poderá dar lugar a maior

síntese de leptina (FRIED et al., 2000; WAJCHENBERG, 2000; CISTERNAS, 2002;


A maior amplitude do pulso, verificada nas mulheres, em comparação aos homens, é o

único fator que contribui para os valores mais altos de leptina das mulheres. Esses achados

sugerem, para Negrão et al. (1998), “que picos individuais de secreção de leptina, em

mulheres, contêm mais moléculas de leptina que em homens”. Se considerar que a meia-vida

plasmática da leptina é idêntica em homens e mulheres, pode-se afirmar que exista um

dimorfismo sexual na produção da leptina. Para poder manter um peso normal, as mulheres

parecem requerer maior liberação de leptina por pulso, o que pode indicar que as mulheres

são mais resistentes às ações da leptina que os homens.

A superalimentação aguda (120 Kcal/Kg) aumenta a leptina plasmática para 40% após


cinco horas. Comparada com uma dieta hiperlipídica (60% de calorias), uma hipolipídica

(20%), dieta hiperglicídica produz elevados picos de leptina durante a noite, sem afetar níveis

de leptina pela manhã (FRIED et al., 2000).

Com a elevação da leptina, ocorre uma redução, na ingesta alimentar, e um aumento

do gasto energético, indicando que há, como afirma Wajchenberg (2000, p.16), “uma forte

correlação positiva entre os níveis circulantes de leptina e a quantidade de gordura corpórea

nos homens, sugerindo que a secreção da leptina é um reflexo da hipertrofia gordurosa”.

Portanto, a quantidade de gordura corporal é o principal determinante dos níveis de circulação

deste hormônio. Entretanto, além da adiposidade, os níveis de leptina são influenciados por

fatores nutricionais e hormonais. A adiposidade tem sido relatada como principal fator

determinante de leptinemia, correlacionada em estudos com a massa total de gordura e o

índice de massa corporal (IMC) (LÖNNERDAL; HAVEL, 2000; PARACCHINI;

PEDOTTI; TAIOLI, 2005; HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

As taxas sangüíneas de leptina, em roedores, elevam-se poucas horas após ingestão

alimentar, diferentemente do homem, no qual só acontece após uma ingestão alimentar

exagerada, mantida por vários dias. Contudo, diminui em ambas espécies, após poucas horas

de inanição ou jejum, indicando que a leptina não só seria regulada pela massa de tecido

adiposo, mas também por outros fatores; neste caso, por alterações agudas do balanço

energético (CISTERNAS, 2002).

Praticamente nada é conhecido sobre o(s) caminho(s) celular(es), envolvidos na

secreção da leptina, por ex.: se a secreção da leptina por si só é regulada (aumenta/diminui em

reposta para um secretagogo) ou é apenas constitutivelmente secretada por razão proporcional

à sua síntese. O rápido efeito da estimulação β-adrenérgica, na liberação da leptina do tecido

adiposo in vitro e in vivo, sugere a possibilidade que a secreção de leptina por si só é regulada

pela AMPc. Um recente relato sugere que as catecolaminas podem regular diretamente a

secreção da leptina. Adicionalmente, o fator de necrose tumoral, é um importante regulador

parácrino da leptina, o qual aumenta a sua liberação (FRIED et al., 2000).

Segundo Flier (2004), na década passada, houve o consenso de que existe um sistema

fisiológico para controlar a homeostase dos estoques de energia, em resposta às variações do

acesso à nutrição e à demanda da energia consumida. A curto prazo, há sinais que controlam o

início e o término da refeição, e os a longo prazo, que controlam as estoques energéticos.

Ambos os sinais convergem para o cérebro, mais especificamente ao hipotálamo, onde são

integrados, e a direção e magnitude da resposta são determinadas.

O cortisol elevado em restrições alimentares inibe a secreção diurna de leptina, via


redução da sensibilidade insulínica, e o efeito da insulina no metabolismo de glicose no tecido

adiposo. Tais efeitos são coerentes com o ciclo circadiano da leptina, com maiores

concentrações por volta de uma hora e menores em torno de nove horas da manhã.

Particularmente, a leptina age de modo conspícuo em quatro peptídeos, produzidos em

neurônios do núcleo arqueado: o neuropeptídio Y (NPY), a pró-opiomelanocorticotropina

(POMC) e o fator de transcrição cocaína-anfetamina dependente (CART). Embora seja um

modelo incompleto, postula-se que a leptina supra a atividade dos neurônios que produzem

NPY/AGRP (efeito orexígeno) e que ela estimule a atividade de neurônios, produtores de

POMC ou CART (efeito anorexígeno). Outros hormônios podem alterar os níveis séricos e

cerebroespinhais da leptina, como os estrógenos, estimuladores e catecolaminas, e andrógenos

(testosterona), inibidores da secreção da leptina. Citocinas, tais como interleucina 1, 6 e o

fator de necrose tumoral-α, também interferem na expressão do RNA mensageiro. Inúmeras

linhas de evidência, derivadas principalmente de estudos com modelos de roedores, sugerem

que a insulina influencia, diretamente, a secreção da leptina (FRIED et al., 2000; NEGRÃO;

LICINIO, 2000; HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

O agente hipoglicemiante, toglitazone, diminui a síntese de leptina, como também a

exposição ao frio e catecolaminas, deprimem sua expressão gênica, talvez através da ativação

dos receptores β-adrenérgicos. O efeito do toglitazone e das catecolaminas nos níveis de

leptina, provavelmente, seja devido a uma ação direta no gene ob. Além disso, o toglitazone,

o qual melhora a sensibilidade à insulina, produz efeitos opostos na leptina e na fome.

Entretanto, isto pode depender de dois fatores: (1) saciedade, a qual consiste na ausência da

motivação de ingestão, que termina quando a próxima refeição é iniciada, e, (2) satisfação, o

sinal que interrompe a refeição. A saciedade produzida por uma refeição é, deste modo,

associada pela medida do intervalo até o espontâneo pedido para a próxima refeição; a

satisfação está envolvida na medida da energia ingerida da refeição (por ex.: o tamanho da

refeição). A ausência de alguma mudança na concentração sanguínea de leptina, durante e

após refeições isoenergéticas que diferem na sua composição ou na patabilidade, tem sido

proposta como um argumento contra um efeito da leptina na satisfação. Entretanto, em ratos,

a administração de leptina foi demonstrada para reduzir o tamanho da refeição, mas não um

espontâneo intervalo entre as refeições, sugerindo que a leptina afeta a satis fação, mas não a

saciedade. Isto também demonstra que o pré-tratamento com colecistocinina aumenta o

aferente gástrico vagal sensitivamente para a leptina, favorecendo seu papel na quantidade de

alimentos ingeridos durante uma refeição. A relação inversa entre leptina plasmática e o

momento pré-prandial, induzindo salivação, direciona para o efeito da leptina na quantidade


de alimento ingerido, pois aumento da salivação foi positivamente associado à fome e a

reflexo da depleção energética. A recente descoberta que a leptina inibe os neurônios LH

também suporta, a curto prazo, o efeito da leptina no molde da refeição (CHAPELOT et al.,

2000; SPIEGELMAN; FLIER, 2001; CISTERNAS, 2002).

Brandão et al. (2003) revelam que o melhor parâmetro, a ser usado para estimar os

níveis de leptina, em ambos os sexos, é a % da massa gorda e IMC. Os valores de leptina, em

indivíduos magros, são <17 ng/mL e em obesos são <59 ng/mL. Isso demonstra que as

concentrações séricas de leptina são maiores em obesos. Concentrações elevadas de leptina,

associadas à obesidade, implicam quadro de resistência à ação da leptina (MARTINS;

MOREIRA; PIEROSAN, 2003; UEHARA; ROSA; CARMO, 2006).

Acreditava-se que o aumento dos níveis de leptina seria capaz de prevenir a obesidade

pela inibição da fome e estímulo da termogênese, através de uma ação no cérebro. Entretanto,

as mutações do receptor de leptina (Ob-Rb) provocam o aparecimento precoce de obesidade

em roedores (SPIEGELMAN; FLIER, 2001; CISTERNAS, 2002).

2.2.1 Leptina e Obesidade

A mutação do gene da leptina, em ratos, foi primeiramente descoberta em 1950: ratos

ob/ob obesos demonstraram um disparate na mutação do códon 105 do rato original,

resultando na ausência na produção de leptina. Esta mutação causa obesidade, hiperfagia,

extrema resistência à insulina, infertilidade, hipogonadismo, hipercortisolismo e uma massa

óssea duas a três vezes maior que o animal selvagem. A administração de leptina restabelece a

condição normal. A estrutura do gene da leptina é preservada em todos os mamíferos: a

leptina humana e a leptina de ratos compartilham 84% da seqüência idêntica. O gene ob é

expresso somente no tecido adiposo, principalmente o branco, mas também no tecido adiposo

marrom, em proporção ao tamanho e número dos adipócitos. A produção do recentemente

clonado gene ob provoca uma acentuada redução do peso corporal, da porcentagem de

gordura corporal e a quantidade ingerida, seguida do aumento na energia consumida e

reduzindo a concentração sérica de glicose e insulina em ratos obesos (CEDDIA et al., 1998;

BORBA; KULAK; CASTRO, 2003; PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

A deficiência de leptina e defeitos no receptor da leptina, em humanos, são muito

raros. Em média, a leptina sérica é usualmente elevada, na obesidade, e é positivamente

relacionada ao índice de massa corporal, porcentagem de gordura corporal e à massa gorda.

Porém, vários laboratórios têm notado um largo aumento dos valores da leptina sérica em


alguns níveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos estão expostos, particularmente, a

níveis superiores ou inferiores de leptina que estão de acordo com sua massa de gordura,

sugerindo que outro mecanismo, e não a massa gorda, por si, regula a leptina sérica. Este

ponto parte para a possibilidade que uma diferenciação na regulação da secreção da leptina,

contribuindo para manter o peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al.,

2000).

Estima-se que a presença de altos níveis de leptina, no plasma, seriam indicativos de

uma resistência a este hormônio, seja pela alteração da sua síntese e/ou secreção, por

alterações no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores e ou posterior sinalização; é

também sugerido que as taxas deste hormônio no líquor estariam deprimidas. Os mecanismos

pelos quais o aumento de tecido adiposo é traduzido em aumento da concentração sérica de

leptina, envolvem tanto o número de células adiposas quanto a indução do RNAm ob.

Indivíduos obesos apresentam um aumento do número de células adiposas, o que significa

uma maior quantidade de RNAm ob, encontrada em seus adipócitos, do que em sujeitos

eutróficos. Todavia, a concentração sérica de leptina não é dependente somente do tamanho

do tecido adiposo, uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca diminuição de

cerca de 53% de leptina plasmática, sugerindo que outros fatores, além da adiposidade

tecidual, estão envolvidos na regulação de sua produção (CISTERNAS, 2002; ROMERO;

ZANESCO, 2006).

O estudo dos níveis de leptina sérica, em relação às várias medidas de adipócitos,

demonstrou que a obesidade não é caracterizada pela deficiência de leptina, mas pela

hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos. A incapacidade de tal elevação dos níveis

de leptina para alterar o estado de obesidade destas pessoas, podem ser relacionadas com a

“resistência à leptina”, uma incapacidade da leptina em entrar no fluido cérebro-espinhal, para

alcançar as regiões hipotalâmicas que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a

quantidade de tecido adiposo nessas pessoas. Indivíduos obesos apresentam elevados níveis

plasmáticos de leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos

magros (PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005; ROMERO; ZANESCO, 2006).

A hiperleptinemia, encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no receptor

de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hemato-encefálica,

fenômeno denominado resistência à leptina. Existem dois mecanismos identificados. O

primeiro pode envolver um defeito no transporte da leptina, através da barreira hemato-

encefálica, para sítios de ação dentro do SNC, visando regular o balanço energético. A

existência de um transporte defeituoso é ressaltada pela potencial administração da leptina no


cérebro (opondo-se à periférica) em ratos, com dieta induzida para obesidade (FLIER, 2004;


A perda da sensibilidade à insulina (resistência à insulina) pode permitir um balanço

dos estoques energéticos negativos, culminando na obesidade. Outra hipótese é compatível

com estudos em humanos demonstrando que, diferentemente de ratos ob/ob, a obesidade não

é um problema pela falta de leptina, já que elevados níveis de leptina são encontrados em

sujeitos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido à interrupção no sinal da leptina

nos seus sítios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA et al., 1998; MARS et

al., 2005).

Estudos da relação liquórica/leptina sérica, na obesidade humana, sugerem que a

resistência poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao sistema nervoso central.

A resistência à leptina também poderia ocorrer por um defeito pós-receptor, levando à falha

na ativação dos mediadores neuroendócrinos, reguladores do peso corporal. Postula-se que

um acúmulo excessivo de leptina, a curto prazo, poderia levar a uma “down-regulation” dos

receptores centrais e a um reajuste do seu efeito inibitório sobre o apetite. Desta maneira, uma

concentração supranormal de leptina seria necessária para o mesmo efeito inibitório sobre o

apetite. Outra possibilidade é a de que haja uma insuficiência do sistema de transporte da

leptina para dentro do cérebro, pois pacientes obesos têm uma diminuição das concentrações

liquóricas de leptina, quando comparadas às concentrações plasmáticas do hormônio

(NEGRÃO; LICINIO, 2000; RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidências de que a leptina

aumenta a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético de indivíduos magros, o que já

não ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de resistência à leptina no músculo

esquelético de obesos. Na obesidade, o aumento dos níveis de leptina pode ocorrer devido à

hiperinsulinemia crônica.

Mais importante do que o papel antiobesidade, antes atribuído à leptina, é que este

hormônio é responsável pelo fornecimento da informação ao cérebro de que o organismo está

passando fome. Com a ausência da leptina, o cérebro tem a sensação de fome, apesar da

obesidade. Deficiência da leptina leva à fome, supressão da energia consumida e inibe os

componentes da reprodução, sendo que todos estes eventos ocorrem para adaptar-se à falta de

alimento (FLIER, 2004).

Em crianças obesas, têm sido verificados níveis aumentados de leptina. Alguns

estudos avaliaram a relação da leptina com a sensibilidade à insulina e constataram que,

independente da obesidade, da idade, do sexo, da relação circunferência cintura-quadril,


houve associação inversa, isto é, quanto menor a sensibilidade à insulina, maior o nível de

leptina (OLIVEIRA et al., 2004). Sudi et al. (2000) observaram que o principal determinante

para a variação dos níveis de leptina, em crianças e adolescentes obesos, é o IMC e não a

insulina basal e o índice de resistência à insulina.

A importância genética, na etiologia da obesidade, também tem sido foco de pesquisa

em todo o mundo. A identificação e seqüenciamento do gene ob, que codifica o peptídeo

leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene, parece ser a simples causa da obesidade em

ratos ob/ob, tem gerado considerável interesse no estudo da genética da obesidade

(PEREIRA, FRANCISCHI; LANCHA, 2003).

2.2.2 Efeito dos Macronutrientes sobre os Níveis de Leptina

Ainslie et al. (2000) realizaram estudo com ratas, divididas em dois grupos: um, com

uma dieta hiperlipídica e outro, com dieta controle. O peso corporal, a quantidade de energia,

a composição corporal e as concentrações de leptina, no jejum, foram comparados, após a 4ª e

14ª semana do tratamento dietético. Constataram que, após 4 semanas, a gordura abdominal

foi 38% maior no grupo com a dieta hiperlipídica do que as do grupo controle. Porém, a

concentração de leptina plasmática foi 24% menor em animais alimentados com a dieta

hiperlipídica, resultando em uma significativa diminuição das concentrações plasmáticas por

unidade de massa gorda abdominal que dos animais controles. Da 4ª para a 14ª semana, o

grupo da dieta hiperlipídica ganhou 12Kg ou mais de peso. Após 14 semanas, as

concentrações de leptina plasmática, por unidade de massa gorda abdominal, foi 27% menor

em ratos com dieta hiperlipídica. Portanto, a curto prazo, uma moderada dieta hiperlipídica é

associada com menor circulação de leptina do que o esperado, a qual correlaciona com maior

peso corporal. Logo, uma dieta hiperlipídica pode contribuir para ganho de peso pela redução

da secreção no tecido adiposo. Uma dieta, rica em gordura, pode contribuir para um ganho de

peso, não somente devido ao fornecimento de substrato para acumulação de triacilglicerol,

mas também pela quantidade ingerida como um resultado da redução na secreção da leptina

pelo tecido adiposo.

O consumo de pré-carga de carboidrato ou lipídio tem efeitos diferentes sobre a

leptinemia, sendo que a ingestão de lipídio resulta em menor secreção de leptina, o que

aumenta a ingestão energética e o risco de obesidade. Concentrações de leptina na circulação

(24h) são inferiores, quando sujeitos consomem uma refeição hiperlipídica do que quando

eles consomem uma refeição hiperglicídica. Mudanças na leptina, em resposta ao jejum,


alimentação e aos macronutrientes da dieta são provavelmente relacionadas com a insulina

mediadora do metabolismo da glicose no tecido adiposo (LÖNNERDAL; HAVEL, 2000;

HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

As dietas hiperlipídicas, para Uehara, Rosa e Carmo (2006), podem afetar a entrada de

glicose nos adipócitos, estimulada pela insulina. Assim, o aumento da lipólise pode reduzir a

síntese de leptina. Tem-se demonstrado que as dietas hiperlipídicas diminuem a saciedade,

levando ao aumento da ingestão de alimentos, favorecendo o ganho de peso. Isso pode ocorrer

devido a uma redução na concentração de leptina. Fisiologicamente, dentre todos os outros

macronutrientes, os lipídios são os que apresentam a maior densidade energética e a maior

capacidade de estoque no organismo. No entanto, alguns autores acreditam que o tipo de

lipídio, ingerido na dieta, também pode influenciar o acúmulo de adiposidade e a forma de

agir sobre a lipólise e a entrada de glicose nas células adiposas, visto que alguns trabalhos

mostram significativa correlação entre percentual de gordura saturada e monoinsaturada,

ingerida na alimentação. Além disso, a duração do tratamento dietético também influencia o

efeito da gordura: por exemplo, o consumo de dietas hiperlipídicas durante 12 dias não afeta

os níveis de leptina. Contudo, durante 5 meses, os níveis de leptina elevam-se, o que pode ser

explicado pelo desenvolvimento de resistência à leptina (AINSLIE et al. 2000; PEREIRA,

FRANCISCHI; LANCHA, 2003; UEHARA; ROSA; CARMO, 2006).

Alterações agudas no balanço energético regulam a expressão da leptina e os

correspondentes níveis circulantes. Desta forma, um aumento na ingestão de carboidrato

induz a uma elevação da leptina (secundária a hiperinsulinemia) em aproximadamente 40%,

nas primeiras 12 horas, na ausência de alterações do peso corporal. Entretanto, a ingestão

isocalórica de gordura provoca uma redução dos níveis de leptina. O jejum prolongado leva a

uma queda na leptinemia, em desproporção com as variações da massa de tecido adiposo. Por

conseguinte, em condições de equilíbrio energético, a leptina é um índice estático da

quantidade de triglicerídios no tecido adiposo e, em situações de balanço energético, em

equilíbrio não-estável, a leptina pode ser regulada agudamente de uma maneira independente

dos depósitos de triglicerídios, servindo como um sensor do balanço energético

(WAJCHENBERG, 2000).

A longo prazo, dietas hiperlipídicas podem induzir à hiperalimentação e ganho de

peso. Entretanto, o mecanismo pelo qual isto ocorre é desconhecido. Ratos com dietas bem

estabelecidas que induzem à obesidade apresentam hiperleptinemia, são ainda hiperfágicos e

gastam menos energia, sugerindo que dieta hiperlipídica pode causar ganho de peso pela

limitada ação da leptina (AINSLIE et al., 2000).


Estudo, realizado por Weigle et al. (2005), conc lui que um aumento de proteína na

dieta de 15% para 30% da energia, com quantidade de carboidrato constante, produz uma

contínua diminuição na quantidade de calorias ingeridas que podem ser mediadas pelo

aumento da sensibilidade da leptina no Sistema Nervoso Central e resulta em uma

significativa perda de peso. Este efeito anoréxico da proteína pode contribuir para a perda de

peso, produzida por dietas com pouco carboidrato.

2.2.3 Receptor da Leptina

O gene do receptor da leptina, em humanos, está localizado no cromossomo 1p31. Os

receptores da leptina são incluídos na família das citocinas e possuem várias formas

identificadas, mas uma, em especial, encontra-se em grande quantidade no hipotálamo,

especificamente no núcleo hipotalâmico arqueado, o que o indica como local de importante

ação da leptina. Estes receptores têm três partes funcionais: (1) Extracelular que interage com

a proteína leptina e que é idêntica a todas as isoformas dos receptores ob-r; (2) Intracelular

que, quando ativada, estimula os eventos celulares, sendo que seu tamanho e seu domínio

determinam a ação que a leptina exercerá sobre a célula alvo; (3) Transmembrana que serve

para “ancoramento” do receptor à membrana celular (PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 20

05; HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006).

Os domínios extracelular e transmembrana são idênticos entre a pequena e a longa

isoformas; as diferenças ocorrem devido às mudanças no comprimento do domínio

citoplasmático. As seis isoformas do receptor caracterizam-se por compartilhar o mesmo

domínio de ligação extracelular, porém somente o receptor Ob-Rb (forma longa) contém um

domínio intracelular que é capaz de transmitir o sinal de ligação, junto à leptina, para dentro

da célula. Este receptor Ob-Rb ativa o sistema JAK (Janus quinase/STAT) – transdutores de

sinais e ativadores da transcrição – de transdução após a ligação do hormônio ao receptor

(CISTERNAS, 2002; PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

Há pelo menos seis variantes das isoformas do receptor da leptina (a- f) do Ob-R. O

Ob-Ra foi a forma originalmente clonada e esta tem sido postulada pelo transporte da leptina

através da barreira hemato-encefálica. Duas outras variantes, Ob-Rc e Ob-Rd, têm sido

implicadas na remoção da leptina da circulação, e a Ob-Re, é considerado um receptor solúvel

que transporta proteína periférica. O Ob-Rf é, principalmente, encontrado em tecidos

envolvidos com o sistema imunológico, mas sua função ainda não está bem esclarecida. Estes


variantes contrastam com a forma Ob-Rb, o qual possui um longo domínio intracelular,

essencial para a transdução do sinal intracelular (CEDDIA et al., 1998).

Existem dois tipos de receptores para a leptina: o ObRb, de cadeia longa, o qual possui

um número maior de aminoácidos, com maior expressão no hipotálamo, e os receptores de

cadeia curta, ObRa, encontrados no pâncreas e, mais especificamente, nas células α e δ das

ilhotas de Langerhans. A leptina age através dos receptores ObRb em duas populações

distintas de neurônios no núcleo arqueado. Uma população coexpressa os orexígenos,

neuropeptídio Y e AgRP, e a leptina age reduzindo suas expressões. A outra população

coexpressa peptídeos anorexígenos, cocaína e transcrição da anfetamina (CART) e α-MSH

(derivada da proopiomelanocortina – POMC), e a leptina aumenta a sua expressão. A leptina

suprime dois peptídeos orexígenos e aumenta dois peptídeos anorexígenos (SPIEGELMAN;

FLIER, 2001; ROMEO; ZANESCO, 2006).

Estudos em ratos demonstraram que a forma longa é a mais importante para transmitir

o sinal da leptina para as células, localizadas predominantemente no hipotálamo e não maior

em outros tecidos. Análise dos moldes, expressos pelas duas formas (longa e a curta) dos

receptores da leptina, demonstrou que os receptores são expressos na maior parte dos tecidos

(cérebro, ovário, rim, baço, intestinos, tecido adiposo marrom e branco, coração, pulmão,

fígado, músculo esquelético, adrenais, glândula pituitária, órgãos reprodutores masculinos e

femininos, glândula mamária e sistema imunológico), com a forma longa sendo prevalente no

hipotálamo. Também pode ser encontrada na medula da adrenal, na zona interna da medula

do rim, ilhas pancreáticas e tecido adiposo, ao passo que as formas pequenas são expressas em

todo o corpo, especialmente nos rins e pulmões (CEDDIA et al., 1998; PARACCHINI;

PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

O receptor de leptina humano também estimula alguns hormônios hipotalâmicos,

mesmo na ausência da leptina, portanto, o defeito é mais severo quando a função do receptor

é perdida do que na do ligante (RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

2.2.4 Leptina Recombinante

Recentemente, ensaio clínicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de

investigações que começaram com modelos animais de obesidade e chegaram até o

tratamento da obesidade em humanos. A leptina recombinante foi administrada, com sucesso,

numa paciente obesa com deficiência do hormônio, devido a uma mutação do gene ob.

Espera-se que, com o tratamento da leptina recombinante, o paciente apresente perda de peso,


embora ainda não se tenha nenhum relato disso. Em pacientes obesos, os níveis de leptina são

aumentados, em proporção à gordura corporal e à hiperleptinemia, junto com a escassa

resposta do peso corporal pela terapia com leptina recombinante, definindo assim, um estado

de resistência à leptina (NEGRÃO; LICINIO, 2000; FLIER, 2004).

Existe uma homologia de 84% entre o gene da leptina humana e o gene encontrado em

camundongos. Logo a seguir, passou-se a produzir leptina recombinante e demonstrou-se que

a leptina, administrada em camundongos da cepa ob/ob, levava a uma perda de peso e reduzia

a ingestão calórica. Uma pequena queda, na produção de leptina, seria percebida pelo sistema

de regulação do peso corporal, com aumento da massa de gordura, a fim de restaurar os níveis

de leptina em um novo set point. Pessoas obesas com níveis relativamente baixos de leptina,

com ou sem mutações, poderiam se beneficiar do uso da leptina recombinante (NEGRÃO;

LICINIO, 2000; RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

Segundo Hukshorn, Plantenga e Saris (2003), o aumento das evidências sugerem que

a queda das concentrações de leptina, observadas durante o jejum, agem como um sinal

periférico de fome, que serve para conservar energia em face as reservas limitadas. Em

extensão desta hipótese é que a leptina exógena deve afetar a regulação energética durante

restrição severa. Em um estudo, realizado pelo autor, com um grupo de obesos em tratamento

com leptina recombinante (PEG-OB – pegylated polyethylene glycol protein) e um grupo

controle, mostrou que o tratamento com a leptina recombinante, após 46 dias, ocorreu perda

de peso (14.6 ± 0.8 comparada com 11.8 ± 0.9 Kg) e redução do apetite, em relação ao grupo

controle. Entretanto, não houve significativa mudança na composição corporal e na energia

consumida. Isso mostra que, com a redução da concentração de leptina, durante estado de

fome, ocorre um aumento no apetite em humanos. Este fato também foi observado em um

estudo, realizado por Platenga et al. (2001), com a leptina recombinante administrada

subcutaneamente em homens obesos, ao mostrar que este medicamento modificou o apetite,

mas também não houve mudança na composição corporal, energia consumida ou perda

relativa de massa corporal, comparados com um grupo placebo. Isto sugere que PEG-OB tem

atividade biológica mais central do que periférica.

Em ratos e camundongos magros e obesos, a administração intraperitoneal ou

subcutânea de leptina foi associada com dose-dependente a qual reduz a quantidade inferida

de alimento e peso corporal. O aumento da energia consumida durante o tratamento com

leptina foi observado na restrição alimentar em ratos magros. Os autores concluem que a

leptina controla a termoregulação da energia gasta quando alimentos são escassos, porém

modifica a quantidade ingerida, maior do que a energia gasta, quando se tem alimentos em


abundância. Estas observações sugerem que a leptina recombinante humana foi potencial no

tratamento da obesidade humana. Além disso, foi sugerido que a administração exógena da

leptina cruza a barreira hemato-encefálica em humanos, embora se espere que a alta

concentração de leptina sérica deva saturar o sistema de transporte. A existência de um

transporte que não se sature foi proposto, e mais do que um caminho pode estar envolvido no

transporte de leptina no cérebro. Desta maneira, a administração exógena da leptina pode ser

estudada para determinar se o aumento da concentração de leptina no fluido cerebroespinhal

resulta em perda de peso em pessoas obesas (PLANTENGA et al., 2001).

No final de 1999, foi publicado o primeiro estudo clínico da leptina recombinante, em

pacientes com obesidade e controles de peso normal, por um grupo patrocinado pela Amgen

Inc. Tanto pacientes com obesidade quanto os controles tiveram uma perda de peso

proporcional a doses crescentes de leptina num período de quatro semanas. Os pacientes

obesos receberam a droga por um total de 24 semanas e mantiveram, em média, uma perda de

peso ao longo deste período. Oito pacientes obesos perderam, em média, 7,1Kg ao longo de

24 semanas, recebendo a dose máxima da droga (0,30mg/kg), porém os autores observaram

uma considerável variabilidade da resposta entre indivíduos. A perda de peso foi constatada,

principalmente, na forma de massa de gordura, conforme observado no paciente com a

mutação do gene da leptina. Além da grande variabilidade na resposta à leptina, outra

limitação do estudo foi o volume administrado do peptídeo (8mL/dia), levando a reações

inflamatórias importantes no local da aplicação da droga (HEYMSFIELD et al., 1999).

A deficiência de leptina, em ratos, tem reduzido claramente a energia consumida e a

eficiência do metabolismo, causando obesidade mesmo sem haver uma hiperalimentação.

Além de serem espécies diferentes, ratos e humanos apresentam deficiência de leptina. Eles

são unidos pelo acentuado aumento do apetite e conseqüente obesidade, assim como pela

falha para iniciar a puberdade; ambas as anormalidades são dramaticamente suprimidas pela

terapia com leptina recombinante (FLIER, 2004).


3 METODOLOGIA

No presente trabalho, foi realizada uma revisão bibliográfica, utilizando, como

instrumento de pesquisa, obras, artigos e periódicos científicos nacionais e internacionais,

sobre a relação entre o hormônio leptina e a obesidade, produzidos nos últimos cinco anos,

disponíveis em bancos de dados, tais como: Medline, Periódicos Capes, Scielo, Pubmed, entre

outros. Lima (2004) afirma que a pesquisa bibliográfica é caracterizada pela consulta de

fontes diversificadas sobre um tema específico, com o objetivo de concretizar não apenas um

estudo de caráter descritivo, mas atingir o nível analítico da questão.

Optou-se pela Revisão Bibliográfica, porque uma pesquisa, realizada em seres

humanos, em relação à taxa de leptina produzida e à obesidade, não seria viável, devido ao

tempo disponível para a realização do Trabalho Final de Graduação. Para se obter resultados

concretos e científicos, seriam necessários anos de pesquisa e material apropriado para

investigação, através da análise bioquímica em exames laboratoriais.

O estudo da obesidade em humanos, provavelmente, responderia a muitas dúvidas. No

entanto, pesquisas com humanos têm óbvias limitações éticas, financeiras, além do estudo em

animais permitir grande quantidade de pesquisas e resultados. Além disso, animais de

laboratório podem ser mantidos em condições rigidamente controladas, consumindo dieta

controlada e mantidos livre de patógenos e germes. O fato de animais de laboratório também

se tornarem obesos espontaneamente, alimentando-se de ração comercial, ou através de outras

manipulações, abriu novas áreas para pesquisa na área da obesidade.


4 CONCLUSÃO

Hábitos da cultura humana moderna, tais como alimentação inadequada e

sedentarismo, atingem também países em desenvolvimento como o Brasil, onde a

denominada transição nos padrões nutricionais, com decorrente redução da desnutrição e

aumento da obesidade, considerada uma epidemia mundial, já podem ser identificadas. Isso se

torna um problema de saúde pública, uma vez que a obesidade é um dos principais fatores de

risco para inúmeras doenças prevalentes na sociedade moderna.

Os recentes achados, envolvendo a descoberta da leptina, produzida pelo adipócito,

abrem novos campos de estudo para o controle da obesidade, principalmente nas áreas de

nutrição e metabolismo. Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos sobre esse peptídeo

torna-se de grande relevância na manutenção e preservação da qualidade de vida da

população, podendo proporcionar novas abordagens terapêuticas no tratamento da obesidade.

Constata-se que as perspectivas do uso da leptina recombinante em humanos devem

ser vistas com parcimônia. Por um lado, a visível perda de peso, observada no paciente com

deficiência congênita da leptina, reforça a importância desse hormônio na regulação do peso e

do apetite. Por outro lado, os resultados do estudo clínico em pacientes obesos sugerem que

existam pessoas com diferentes graus de suscetibilidade aos efeitos da leptina. Seguramente,

ainda há muito que se investigar sobre a complexidade da ação da leptina. Por exemplo, é

preciso esclarecer qual a importância de todos os peptídeos que atuam no circuito

hipotalâmico que regula o peso sobre a leptina. Finalmente, a identificação dos fatores de

transcrição, envolvidos na regulação do gene da leptina, poderão ser alvos de drogas que

facilitem a sua ação na obesidade.

Conclui-se que o hormônio leptina é um dos fatores envolvidos no desenvolvimento

da obesidade, em grande parte, pela resistência à leptina. Entretanto, maior número de

trabalhos científicos são necessários para o esclarecimento das alterações séricas da leptina no

estado de jejum e pós-prandiais.


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Leptina: Mecanismos de Ação na Obesidade · evidências de que a genética contribui, expressivamente, na regulação do peso corporal. Dessa forma, ao longo do tempo, os genes