Manejo Clínico-Terapêutico e Pesquisa em Pacientes Multi-Experimentados à TARV

Seminário do Programa Franco-Brasileiro de AIDS.

Fortaleza-Ce, Brasil. 22 a 24 de novembro de 2006.

Érico Arruda.

Diretor Clínico do Hospital São José de Doenças Infecciosas.

Membro dos Comitês de Terapia Anti-retroviral de Adultos e Adolescentes e de Genotipagem do HIV do PN-DST/AIDS.

Drogas Anti-Retrovirais Aprovadas pelo FDA e ANVISA

ITRNNs

Delavirdina (DLV) descontinuadoEfavirenz (EFV) Nevirapina (NVP)

IPs

Amprenavir (APV) descontinuado 2004Atazanavir (ATV)Darunavir (DRV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV hgc)Tipranavir (TPV)

Abacavir (ABC)Didanosina (ddI)Estavudina (d4T)Emtricitabina (FTC)Lamivudina (3TC)Tenofovir (TDF)Zalcitabina (ddC) descontinuadoZidovudina (ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF

ITRNs

Inibidores de Fusão (IFs)

Enfuvirtida (ENF)

Combinação Multi-Class

EFV/FTC/TDF

Coeficiente de Mortalidade por AIDS Brasil, 1990-2000.

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0

Ano do óbito

(po

r 10

0.00

0 h

ab)

Fonte: SIM/DATASUS

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

% com CV < 50 cópias/ml na 48a. semana

IP-r

ITRNN

ITRN

IP

Resultados de estudos com HAART para pcts. virgens de TARV

Bartlett et al. 12th CROI, February 2005. Abstract 586.

Prevalência de resistência em 40 Cidades dos EUA em 2003 em pacientes naïve de TARV

Ross L, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #H-173

% com reduzida sensibilidade a qualquer droga

0

4

8

12

16

20

d4T ZDV

DLV EFV NVP APV IDV NFV RTV SQV

% P

acie

nte

s co

m S

ensi

bili

dad

e re

du

zid

a

317 pacientes

Realizado FT/GT

GT: 14% com mutação

Sensibilidade reduzida é mais prevalente com a classe de ITRNN

Risco de desenvolvimento de resistência após início de terapia na prática clínica

UK CHIC Study (n= 4.306)

– Coorte de 6 clínicas em Londres;

– Terapia ARV iniciada com 2 ITRN mais um terceiro agente.

Risco total de falha terapêutica foi de 38% durante 6 anos.

Risco de acúmulo de mutações de resistência para qualquer droga foi de 27% no total.

Phillips, A et all. AIDS, 2005. 19:5, 487-94.

Risco 95% IC

Idade (p/incr de 10 a)

CV>105 c/ml

Diag. de AIDS

0.82

1.36

1.38

0.74 - 0.91

1.12 - 1.65

1.14 - 0.66

2 ITRNs com:

IP

IP-r

ABC

ITRNN

1.38

0.7

1.95

1.0

1.09 - 1.72

0.44 - 1.09

1.28 - 2.96

Fatores associados à detecção de resistência

% d

e re

sist

ênci

a

0

5

10

15

20

25

2 anos 4 anos 6 anos

2 classes

3 classes

Tempo para Falha a Múltiplas Drogas

Epidemiologia de resistência aos anti-retrovirais

Prevalência de resistência em pacientes ART-naïve no UK (n=2.410)

Prevalência de resistência varia com a definição usada

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

QualquerClasse

ITRN ITRNN IP

IAS-USA

Stanford I/R

Stanford R

Pillay D, et al. HIV 7, Glasgow 2004, #PL5.3

Prevalência de Resistência a drogas em pacientes naïve por ano: dados do RU (UK)

0

5

10

15

20

25

1996-7 1998 1999 2000 2001 2002-3

Amostras por ano

Pre

valê

nci

a (%

)

316 312 360 453 502 467

ITRN

ITRNN

PI

Qualq classe

Pre

valê

nci

a (%

)

Prevalência de resistência pela IAS e Algoritmo de Stanford

Resistant Wild Type Positive PCR Negative PCR TOTAL OF RESISTANT

PI 3 19 22 3 3/ 22 (13.6% )

NRTI 5 17 22 3 5/ 22 (22.7% )

NNRTI — 22 22 3 —

PI & RTI — 19 6 0/ 19 (0% )

PI or RTI 7 12 19 6 7/ 19 (36,8% )

RECENT INFECTION GROUP

Resistant Wild Type Positive PCR Negative PCR TOTAL OF RESISTANT

PI 4 58 62 3 4/ 62 (6.4% )

NRTI 12 45 57 8 12/ 57 (21.0% )

NNRTI 2 55 57 8 2/ 57 (3.5% )

PI & RTI 2 56 8 2/ 56 (3.6% )

PI or RTI 14 42 56 8 14/ 56 (25.0% )

ESTABLISHED INFECTION GROUP

Primary Resistance in Santos, Brazil

Sucupira et al, AIDS Patient Care and STDs, in press.

• Potência

• Absorção

• Farmacocinética

– Reservatórios

– Metabolização

• Toxicidade

• Incoveniências posológicas

• Interações medicamentosas

Vírus Droga

PacienteTolerânciaAdesão Acesso à medicação Estágio da doença

Causas de Falha

Alta taxa de replicação viralAlta taxa de mutação resistênciaReservatórios “latentes” do HIV

Falha imunológicado hospedeiro

HIV Variantes resistentes• Pré-existentes

– Transmitidos– Polimorfismo

Hirsch, et al. JAMA 1998; 279:1984.

Níveis sub-inibitórios das drogas ARV

Replicação persistente do HIV

Evolução para resistência

Falha terapêutica

Caminho da resistência e falha Caminho da resistência e falha terapêuticaterapêutica

Viremia e progressão

CD4 diminui e doença progride

Resistência

Carga viral detectávelna presença do inibidor

alta baixa

Rápida Lenta

0 6 12 18 24 30 36 420.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rção

sem

fal

ha

imu

no

lóg

ica

Falha imunológica após falha virológica

Deeks et al. AIDS 2002; 16:201-207

Meses após o início da falha virológica

Mo

rtal

idad

e cu

mu

lati

va

Meses após o basal(basal foi 18 meses após início da HAART)

100%

76% - 99%

51% - 75%

26% - 50%

1% - 25%

0%

% com CV detectável

(0-18 meses após início de HAART)

Lohse et al. CID 2006; 42:136-44

0.00

18 36 54 720

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Supressão virológica e sobrevida

0.6

0.7

0.8

1.0

0.9

0 10 20 30 40 50 60

3 RAC

2 RAC

1 RAC

0 RAC

Zaccarelli et al. AIDS 2005; 19:1081–1089

Progressão aumentada em resistência a múltiplas classes

RAC = resistência ampla à classe

Meses após teste de resistência

Pro

po

rção

cu

mu

lati

va d

e so

bre

vid

a

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36meses

p < 0,001

< 1 log

1 - 2 log

> 2 log

Probabilidade de sobrevida livre de evento (AIDS ou morte)

Resposta de CV (log10 c/ml)Resposta de CV (log10 c/ml)

Probabilidade de sobrevida (Cox model)Média de CD4: 134/mm3

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36

< 1 log

1 - 2 log

> 2 log

p < 0,001

meses

Angus B., EACS 2005, Abs. PS7.4/6

Pacientes com Resistência a 3-classes e múltiplas falhas: Progressão Clínica com Terapia de Resgate(OPTIMA trial)

Probabilidade de sobrevida livre de evento (Morte)

Relação da adesão com o sucesso terapêutico

• Adesão > 95%

Paterson et al. Ann Intern Med. 2000;133:21-30

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Razão de Aderência (MEMS)

>95 90–95 80–90 70–80 <70

% d

e p

acie

nte

sco

m C

V <

400

cóp

ias/

ml

Considerações Gerais

Estratégias atuais para pacientes experimentados em TARV

– Metas para a terapia

– Considerações sobre resistência

– Use de drogas recentemente aprovadas

– Novas drogas em desenvolvimento

Quando usar Teste de Resistência

1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:113-128. 2. Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em

15 de novembro de 2006.3. Vandamme AM, et al. Antivir Ther. 2004;9:829-848.

*Especialmente se a exposição se deu de alguém que recebe drogas anti-retrovirais ou se a prevalência de resistência em pacientes não tratados é ≥ 5% (Europeu se ≥ 10%).

IAS-EUA[1] DHHS-EUA[2] Europeu[3]

Primária/aguda Recomendado Recomendado Recomendado

Profilaxia Pós-exposicional — — Recomendado

Crônica, Rx naive Considerar* Recomendado Considerar Fortemente*

Falha Recomendado Recomendado Recomendado

Gravidez Recomendado — Recomendado

Pediatria — — Recomendado

Virologic failure and/or resistance to

ARV combinations usually recommended

NRTI(s) and NNRTI 2 NRTI (guided by genotype) + PI/r

NRTI(s) and PI/r Preferred options

Alternative option (especially if ≥ 3rd virologic failure)

2 NRTI + (ATV/r or fAPV/r or LPV/r or SQV/r), according to genotype

2 NRTI (guided by genotype) + NNRTI (the 2 NRTI need to be fully active)

2 NRTI (guided by genotype) + (fAPV/r or LPV/r) + NNRTI (TDM mandatory)

NRTI(s) and NNRTI and PI/r

Enfuvirtide + PI/r ± NRTI (based on actual and historical genotypes )

Selection of PI/r : active PI/r (genotype) ; TPV/r, to be preferred, or DRV/r, if resistance or possible resistance to other PI/r

Recommandations du groupe d’experts, Yéni P et al. Flammarion 2006

Virologic failureGuidelines for new ARV regimen (France, 2006)

Critérios para realização de Exame de Genotipagem no Brasil pelo PN-DST/Aids

1- Pacientes em uso regular de TARV há pelo menos 6 meses e com carga viral (CV) detectável acima de 5.000 cópias/ml.

2- Gestantes em uso regular de TARV há pelo menos 3 meses e com CV acima de 5.000 cópias/ml.

3- Pacientes candidatos ao uso de Enfuvirtida (T-20)”, desde que haja possibilidade de sua composição com pelo menos uma droga ativa.

Não está indicada a genotipagem para pacientes nas seguintes situações:

1- Não-adesão ao tratamento (CV > 500.000 cópias/ml sugere presença de cepa selvagem);

2- CV < 5.000 cópias/ml;

3- Genotipagem anterior demonstrando ausência de drogas capazes de compor esquema eficaz com Enfuvirtida.

Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.

Uso do teste de resistência associado a maior sobrevida

HOPS Coorte: 1.256 pacientes que passaram por testes de resistência comparados com 3.351 pacientes em que o teste não foi realizado

Fatores independentes preditivos de morte na coorte

(N = 4.614)

Fator RR

Teste de resistência para HIV 0,41*

Seguro ou convênio privados 0,55*

Raça branca 0,65*

> 40 anos de idade no nadir de CD4+ 1,37†

Nadir de CD4+ 50-199 cél/mm3 2,41*

Nadir de CD4+ < 50 cél/mm3 5,73*

*p < 0,01†p < 0,05

Comparação adicional de casos pareados – 151 pacientes virêmicos e em tratamento que faleceram X 151 que sobreviveram, ajustado por:

– Contagem de CD4+ (nadir)– Intervalo de contagem de CD4+ – Seguro/convênio privado

Risco relativo para óbito: 0,31 para pacientes que tiveram mais do que um teste de resistência (p < 0,001)

Pode indicar melhora na qualidade do tratamento vs efeito do teste de resistência

Palella F, et al. CROI 2006. Abstract 654.

Único teste de Genotipagem subestima resistência

Genotipagem Anterior

Genotipagem mais recente Diferença

Lamivudina (M184V/I) 58.8% 25.5% 33.3%

Outros ITRN 46.0% 27.7% 18.3%

ITRNN 38.5% 24.5% 14.0%

IP 27.9% 15.6% 12.3%

Harrigan et al., Infect Dis. 2005 15;191(8):1325–30.

RENAGENO: Rede Nacional de Genotipagem

Em 2001, o PN-DST/Aids, implantou a Rede Nacional de Genotipagem:

– 21 Laboratórios em 12 estados da federação.

– 365 médicos de referência treinados (inclusive pediatras).

– Aproximadamente 25.000 exames realizados.

Fonte: Unidade de Laboratório do PN-DST/AIDS.

Melissa Soares Medeiros

Orientador: Prof. Dr. Aldo Ângelo Moreira LimaCo-Orientador: Dr. Érico Antonio Gomes de Arruda

GENOTIPAGEM E PERFIL DE RESISTÊNCIA AOS ANTI-RETROVIRAIS DO VÍRUS DA

IMUNODEFICIÊNCIA TIPO 1 EM ISOLADOS DE POPULAÇÃO COM FALHA TERAPÊUTICA NO

CEARÁ, BRASIL – 2002 A 2004

Caracterização Epidemiológica, Clínicas e Imuno-Virológica da População em Estudo (N = 101).

Característica Valores (%)

Sexo

Masculino

Feminino

77 (76,2%)

24 (23,8%)

Idade Mediana = 38 anos (variação 6-66)

Data do diagnóstico de HIV Julho/81 a Setembro/02

Doença Definidora de AIDS

Pacientes Sintomáticos

67 (66,3%)

24 (23,8 %)

CD4 Mediana = 251 cél/mm3 (2-1300)

Carga Viral

Log

Mediana = 33.000 cópias/ml (1.600-

1.900.000)

Mediana = 4,5 (2,34 – 6,27)

Perfil de Utilização Prévia de Anti-retrovirais e Esquemas Terapêuticos

Utilização de Anti-retrovirais: Número de esquemas terapêuticos utilizados:

Classe Droga Valor (%)ITRN Zidovudina

Lamivudina

Estavudina

Didanosina

83 (82,2)

80 (79,2)

65 (64,4)

78 (77,2)

ITRNN Efavirenz

Nevirapina

28 (27,7)

24 (23,8)

IP Nelfinavir

Indinavir

Ritonavir

Saquinavir

Lopinavir

Amprenavir

44 (43,6)

28 (27,7)

27 (26,7)

10 (9,9)

4 (4)

1 (1)

No Esquemas %

1 22

2 36

3 22

4 13

5 7

Justificativa para Troca No Esquemas

Falha terapêutica 90

Intolerância medicamentosa 66

Terapia para Tuberculose 8

Outros 88

Total 252

Principais Mutações de Resistência Genotípica de Pacientes com Falha Terapêutica

8% sem mutações

10% com mutações para 1 classe

73% mutações para 2 classes

9% para as 3 classes.

Mutação 1ª falha (N=49) 2ª falha (N=37) Multifalha (N=15)

L33W/F (%) 0 0 1 (6,6)

V82A/F/L/T (%) 3 (6,1) 4 (10,8) 6 (49)

I84V (%) 1 (2) 0 3 (20)

L90M (%) 6 (12,2) 8 (21,6) 12 (80)

* p < 0,01 para L90M entre 2ª e multifalhas e 1ª e multifalhas* p < 0,01para V82A/F/L/T e I84V entre 1ª e multifalhas

Perfil de Mutações de Resistência Associadas aos Inibidores de Protease (UPAMs) nos Subgrupos de Falha Terapêutica (N=101).

*

*

Perfil de Mutações de Resistência nos Subgrupos de Falha Terapêutica para Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (N=101).

Mutação 1ª Falha (N=49) 2ª Falha (N=37) Multifalha (N=15)

M41L (%) 16 (32,6) 13 (35) 12 (80)

D67N (%) 15 (30,6) 11 (29,7) 6 (40)

K70R (%) 13 (26,5) 8 (21,6) 0

L210W (%) 12 (24,5) 10 (27) 13 (86,6)

T215Y∕F (%) 21 (42,8) 17 (45,9) 13 (86,6)

K219Q∕E (%) 11 (22,4) 8 (21,6) 0

E44D (%) 3 (6,1) 1 (2,7) 3 (20)

V118I (%) 7 (14,3) 7 (18,9) 6 (40)

M184V (%) 27 (55,1) 26 (70,6) 8 (53,3)

K65R (%) 4 (8,1) 2 (5,4) 0

69 (%) 3 (6,1) 1 (2,7) 3 (20)

* p<0,01 para M41L, L210W e T215Y/F entre 1ª e multifalha e 2ª e multifalha.

*

*

*

Perfil de Suscetibilidade Anti-retroviralAnti-retroviral S (%) R (%) I (%)

Tenofovir (TDF) 40 (39,6) 1 (1) 60 (59,4)

Zidovudina (AZT) 35 (34,7) 36 (35,6) 30 (29,7)

ITRNLamivudina (3TC) 34 (33,6) 62 (61,4) 5 (5)

Estavudina (D4T) 29 (28,7) 26 (25,7) 46 (45,5)

Didanosina (DDI) 26 (25,7) 20 (19,8) 55 (54,5)

Abacavir (ABV) 26 (25,7) 19 (18,8) 56 (55,4)

Entricitabina (FTC) 34 (33,6) 62 (61,4) 5 (5)

ITRNNDilavirdina (DLV) 58 (57,4) 40 (39,6) 3 (3)

Efavirenz (EFV) 56 (55,4) 40 (39,6) 5 (5)

Nevirapina (NVP) 56 (55,4) 45 (44,6) 0

IP Amprenavir (APV) 62 (61,4) 4 (4) 35 (34,7)

Atazanavir (ATV) 56 (55,4) 7 (6,9) 38 (37,6)

Indinavir (IDV) 61 (60,4) 11 (10,9) 29 (28,7)

Lopinavir (LPV) 66 (65,3) 2 (2) 33 (32,7)

Nelfinavir (NFV) 52 (51,5) 30 (29,7) 19 (18,8)

Ritonavir (RTV) 62 (61,4) 10 (9,9) 29 (28,7)

Saquinavir (SQV) 64 (63,4) 8 (7,9) 29 (28,7)

ITRN = Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeos, ITRNN = Inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeos, IP = Inibidor de Protease. R = resistente, I = sensibilidade intermediária e S = sensível.

17

119

5

cap

acid

ad

e r

ep

licati

va

Wrin T, 40th ICAAC 2000

Efeitos das Mutações de Resistência na capacidade replicativa

M184wtM184V

0 1 2 3 4 5 6

10,000

1000

100

10

1

-1

AZT

0 1 2 3 4 5 6

100

10

1

-1

TDF

0 1 2 3 4 5 6

100

10

1

-1

d4T

Números de TAM

Fold

Change in

ITR

NI

0 1 2 3 4 5 6

100

10

1

-1

3TC

0 1 2 3 4 5 6

10

1

-1

ddI

0 1 2 3 4 5 6

100

10

1

-1

ABC

Fold

Change in

ITR

N

Whitcomb JM. 9th CRO; 2002; Seattle, Washington. Abstract 569.

Resistência aos ITRN: números de TAM e M184VResistência aos ITRN: números de TAM e M184V

Deeks SG, et al. J Infect Dis. 2005;192:1537-1544.

Mu

dan

ça n

a C

V

(lo

g10

có

pia

s/m

l)

1.5

1.0

0.5

0

-0.5 Sem 8 Sem 12 Sem 16

100

50

0

-50

-100

-150

Sem 8 Sem 12 Sem 16

Mu

dan

ça n

o C

D4+

(c

él/m

m3 )

ITRN: Atividade Residual

Suspenso IP, continuado ITRN (n = 15)

Suspenso ITRN, continuado IP (n = 5)

E-184V: Monoterapia com 3TC vs interrupção de tratamento (IT)

Prospectivo, aberto, randomizado (n=29 nos dois grupos)

Pacientes em terapia contendo 3TC com CV >1.000 cópias/ml, CD4+ >500 cél/mm3 necessitando IT (todos com 184V)

Randomizado: 3TC monoterapia ou IT

Castagna A, et al. 3rd IAS, Rio de Janeiro 2005, #WeFo0204

–300

–250

–200

–150

–100

–50

0

0 4 8 12 16 20 24 48

3TCIT

36Semanas

p=ns

Mu

dan

ça M

édia

no

CD

4+ c

él/m

m3

CD4+

Semanas

0

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

0 4 8 12 16 20 24 36 48

p=0.0015

Mu

dan

ça M

édia

na

CV

log

10 c

/ml

CV

Guidelines: Escolhendo um Esquema Não-supresivo de Contenção “Holding Regimen”

Tentar não usar um ITRNN– Mutações para ITRNN não têm benefício no fitness

– Acúmulo de mutações adicionais podem resultar em resistência cruzada com ITRNN de segunda generação

Tentar usar 3TC (ou FTC)– Drogas bem toleradas

– M184V diminui o fitness

– Aumenta atividade de ZDV, d4T, TDF

Escolher IPs e/ou ITRNs baseado na resistência e tolerabilidade/toxicidade

Continuar terapia até disponibilidade de pelo menos 2 drogas ativas

Risco de retardar a Troca numa TARV “Estável” SCOPE coorte: pacientes

experimentados (n = 106)[1]

– HAART estável ≥ 120 dias

– CV > 1.000 c/ml

– ≥ 1 mutação de resistência

– Teste resistência a cada 4 meses até a mudança da TARV

Novas mutações com 1 ano– Qualquer: 44% (95% IC: 33% a 56%)

– NAMs: 23% (95% IC: 15% a 34%)

– IP: 18% (95% IC: 9% a 34%)

Persistência de viremia com TARV eleva o risco de limitar futuras opções

Outros estudos mostram resultados similares[2-4]

1. Hatano H, et al. CROI 2006. Abstract 615. 2. Lafeuillade A, et al. IAC 2004. Abstract WeOrB1293. 3. Margot NA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33:15-21. 4. Napravnik S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:34-40.

Pro

po

rção

sem

N

ova

s M

uta

ções

1 nova mutação principal para IP*1 nova NAM

Número de ART disponíveis: ZDV, 3TC, ddI, ABC,TDF, EFV,

IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPV 0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 4 8 12 16 20 24Tempo (Meses)

Tempo para perda de 1 droga

0 4 8 12 16 20 24

*IP-tratados (n = 71)0

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

po

rção

sem

p

erd

a d

e 1

Dro

ga

Qualq nova mutação

Evidências dos Ensaios Clínicos: Enfuvirtida + IP/r ativo

Estudo ENF + 1 IP/r ativo + EO

TORO 1 & 2 ENF + LPV/r + EO1

RESIST 1 & 2 ENF + TPV/r + EO2

POWER 1 & 2 ENF + DRV + EO3

1. Haubrich et al. IDSA 2005. Abstract 7852. Cooper et al. CROI 2005. Abstract 5603. Katlama et al. CROI 2005. Abstract 164LB

24%

55%

<400 cópias/ml

Pac

ien

tes

(%)

TORO 1 & 2

LPV/rENF + LPV/r

46%

64%

<50 cópias/ml

Pac

ien

tes

(%)

POWER 1 & 2

TMC114/rENF + TMC114/r

30%

54%

Pac

ien

tes

(%)

RESIST 1 & 2

TPV/rENF + TPV/r

<400 cópias/ml

Haubrich et al. IDSA 2005. Abstract 785; Hill et al. BHIVA 2006. Abstract P1.

Evidência dos Ensaios Clínicos: Enfuvirtida + IP/r ativo

POWER 1 e 2: CV < 50 cópias/ml na Semana 48 (ITT-TLOVR) Estudo de 96-sem, em

andamento, randomizado com pacts experimentado nas 3-classes

– ≥ 1 mutação primária p/ IP

– CV > 1.000 cópias/ml

DRV/RTV 600/100 BID (dose ideal escolhida na semana 24)

Eficácia Superior na semana 48 sobre o IP/r comparador

DRV/RTV 600/100 mg BID

*p < 0,001 vs IPC/RTV.

Nem todos os pacientes alcançaram a semana 48 nesta análise.

Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104

45%*

12%

46%*

10%

0

20

40

60

80

100

0 8 16 24 32 40 48Semanas

IPC/RTV

Pac

ts c

om

CV

< 5

0 c

/ml

(%)

TORO: Preditores de Supressão Viral

Fatores Basais OR pCD4+ > 100 cél/mm3 2,4 < 0,0001

CV < 100.000 c/ml 1,8 < 0,0032

≤ 10 ARVs prévios 2,4 < 0,0001

≥ 2 ARVs ativos 2,3 < 0,0001

Montaner J, et al. HIV Clin Trials. 2005;6:281-290.

% Pacientes com CV < 400 c/ml pelo Número de Fatores Prognósticos Positivos

*p < 0,05

ENF + EO EO

N de Fatores Prognósticos Positivos

Pac

ien

tes

(%)

**

*

*

*

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4

67

43

11

0

135 56 182 89 174 94 121 67 49 28n =

RESIST: Maior Resposta com Mais Drogas Ativas no Esquema

Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

TPV/RTV IPC/RTV

Número de ARVs Sensíveis

0

20

40

60

80

100

Pac

ien

tes

com

1

lo

g10

Red

uçã

o n

a C

V (

%)

54.746.2

37.4

13.1

34.3

19.912.99.1

0 1 2 3

41.2

Overall

18.9

6450

42

2210

42

0

20

40

60

80

100

0(67)

1(94)

2(113)

3(58)

≥4(41)

Todos (373)

Número de mutações para DRV (Número de pacientes)

Pac

ien

tes

com

CV

< 5

0 có

pia

s/m

l n

a se

man

a 24

(%

)

* Mutações do DRV = V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V, L89V

POWER 1, 2 & 3: Número de mutações associadas com diminuição da resposta a DRV/r e resposta virológica CV <50 cópias/ml (todos os pacientes)

De Meyer S, XV IHDRW, 13–17 June 2006, Sitges, Spain. Poster 73.

Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.

O que diz o Documento Nacional

Após a primeira ou até a segunda falha terapêutica, o objetivo do tratamento continuará sendo a supressão máxima da viremia (carga viral indetectável).

– A mudança do esquema anti-retroviral deve ser feita o mais precocemente possível para que se previna a seleção adicional de mutações, baseada, sempre que possível, no teste de genotipagem (melhor estratégia).

Nos casos de múltiplas falhas terapêuticas ou evidências de resistência a múltiplas drogas, a supressão viral dificilmente será alcançada com as opções terapêuticas atualmente disponíveis. O objetivo passará ser prevenir ou minimizar o dano imunológico e a progressão clínica.

Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.

Guidelines: Metas da Terapia Anti-retroviral em Pacientes Experimentados

Experiência Limitada: resistência, mas com opções de tratamento adequadas

– Máxima supressão viral

– Considerar a troca precoce do esquema para prevenir novas mutações de resistência

Experiência Intermediária e Extensa: resistência, com algumas opções de tratamento

– Máxima supressão viral, se possível

– Preservação da função imune e prevenção da progressão clínica

– Balancear os benefícios de uma supressão viral parcial com os riscos de acúmulo de mutações adicionais

Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em 15 de novembro de 2006.

Princípios Gerais para Seleção de um Novo Esquema Para pacientes com ≥ 2 drogas ativas, a meta da terapia

deve ser a completa supressão viral

Novos medicamentos já aprovados aumentam a chance de alcançar a meta

IP ativo reforçado com RTV mais uma droga de nova classe, pode oferecer uma potente atividade anti-retroviral

Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em 15 de novembro de 2006.

Opções para Pacientes com < 2 Drogas Ativas Avaliar a necessidade de troca, baseada no estado clínico

– Investigar e estimar quando novos medicamentos vão estar disponíveis (acesso expandido)

– Adição de um único medicamento ativo pode ser necessário em pacientes com doença muito avançada com alto risco de progressão

Continuar a terapia não-supressiva Trocar por um esquema de contenção “holding regimen”

– Manter um vírus com baixa capacidade replicativa

– Evitar novas mutações que podem diminuir futuras opções

Em geral, parar a terapia aumenta os riscos de progressão clínica e não é recomendado, exceto, talvez, para pacientes com alto CD4+

Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em 15 de novembro de 2006.

Guideline IAS-USA: Metas da Terapia Anti-retroviral em Pacientes Experimentados Supressão Viral para < 50 cópias/ml pode ser alcançável e

deve ser uma meta da terapia em pacientes experimentados.

“Os dados dos estudos RESIST e POWER ajudaram a definir o momento ideal para uso de enfuvirtida. Se várias drogas ativas estão disponíveis, além da ENF, é melhor retardar a sua utilização até que seja 1 de 2 drogas plenamente ativas disponíveis (AII). Contudo, desde que a meta da terapia é alcançar CV < 50 cópias/ml, ENF sempre é necessária para alcançar um grau de sucesso entre pacientes fortemente experimentados em TARV (AI).”

Hammer SM, et al. JAMA. 2006;296:827-843.

Recomendações para uso de Enfuvirtida (ENF)

A Enfuvirtida é indicada para os pacientes que se encontrem dentro de todos os critérios abaixo:

– Teste de genotipagem do HIV nos últimos 12 meses.

– Pelo menos uma droga sem resistência detectada na genotipagem.

Considerar com muita cautela as drogas com baixa barreira genética à resistência (3TC e ITRNN), se já tiverem sido utilizadas previamente.

Para compor o novo esquema, considerar o histórico de terapia anti-retroviral, a opinião do médico assistente quanto à possibilidade de adesão e a opinião do MRG (Médico de Referência em Genotipagem).

Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.

Os pacientes usando ENF devem ser acompanhados da seguinte forma:

1. Reavaliar após três e seis meses: CD4, Carga Viral e Bioquímica sanguínea.

2. Notificar à ANVISA (www.anvisa.gov.br) os eventos adversos sérios.

3. Enviados dados para as coordenações estaduais, após as consultas regulares do paciente.

4. Após avaliação de três e seis meses, reavaliar com intervalo de quatro meses seguindo os mesmos critérios definidos anteriormente, nos itens de 1 a 3;

5. Reavaliar a cada consulta a adesão e a resposta ao esquema de resgate.

Recomendações para uso de Enfuvirtida (ENF)

Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.

ITRNN: Etravirina (TMC125-C223) Resposta Virólogica na Semana 48

Pac

ts c

om

CV

< 5

0 c/

ml n

a se

man

a 48

(%

)

10

20

0%

22%

Controle

23%

Etravirina400 mg BID

Cohen C, et al IAC 2006. Abstract TUPE0061.

N = 199 pacientes com resistência a ITRNN e ≥ 3 mutações primárias para IP– Mediana do FC para ITRNN

– NVP: 61,3 – EFV: 41,4– Etravirina: 1,6

Pacientes randomizados para– Etravirina (400 mg BID ou

800mg BID) + ITRNs ± LPV/RTV ± ENF

– Controle Ativo: melhor esquema disponível com drogas licenciadas (excuíndo ITRNNs) Etravirina

800 mg BID

0

30

40

50

60

70

80

90

100

Etravirina (TMC125-C223): Mutações Basais e Resposta na Semana 48

Cohen C, et al IAC 2006. Abstract TUPE0061.

*Todos os pacientes tinham mutações para ITRNN em genotipagens anteriores.

ETV800 BID

Controle

Ativo

Resposta a ETV 800 BID pelo No. de Mutações para ITRNN no Basal

0* 1 2 ≥ 30

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

n = 79 n = 40 n = 14 n = 19 n = 16 n = 30

-1.01

-0.14

-1.67

-1.38

-0.9

-0.54

Mu

dan

ça M

édia

na

CV

(lo

g1

0 c

óp

ias/

ml)

ITT, NC = F

Inibidor de Integrase: MK-0518 - Estudo fase IIb

Multi-cêntrico, duplo-cego, randomizado Característica dos Pacientes

– Média de duração de HAART: 9-11 anos – Média de CV: 4.6-4.8 log10 cópias/ml – Média de CD4+: 220-283 cél/mm3 – Uso de ENF em EO: 33% a 38% – Pacientes sem IP ativo no EO: 84% a 98%– PSS = 0: 40% a 57%

Grinsztejn B, et al. CROI 2006. Abstract 159LB.

Resistência “Triple-class” por

genotipagem/fenotipagem;CD4+ > 50 cél/mm3; CV > 5.000 cópias/ml

(N = 167)

Placebo + EO (n = 43)

MK-0518 400 BID + EO (n = 42)

MK-0518 200 BID + EO (n = 40)

MK-0518 600 BID + EO (n = 42)

Semana 16

MK-0518: Supressão Virológica na Semana 16

Grinsztejn B, et al. CROI 2006. Abstract 159LB.

Pac

ien

tes

com

CV

< 4

00

cóp

ias/

ml (

%)

MK-0518 400 mg BID (n = 42)

100

80

60

40

20

02 4 8 12 160

Semana

MK-0518 200 mg BID (n = 40)

EO sozinho (n = 43)

MK-0518 600 mg BID (n = 42)

2 4 8 12 160

Pac

ien

tes

com

CV

< 5

0 có

pia

s/m

l (%

)

100

80

60

40

20

0

Semana

*Somente 2 pacientes descontinuaram o estudo.

MK-0518 vs EFV: Supressão Virológica em Pacientes Naïve (ITT) 203 pacientes naïve

randomizados para 1 das 4 doses de MK-0518 ou EFV + TDF + 3TC

– 85% a 100% dos pacientes do grupo do MK-0518 alcançaram CV < 50 na semana 24

– Supressão Viral foi alcançada mais rapidamente em todos os braços do MK-0518 vs o braço do EFV

Semana

MK-0518 100 mg BID (n = 39)MK-0518 200 mg BID (n = 40)MK-0518 400 mg BID (n = 41)MK-0518 600 mg BID (n = 40)EFV 600 mg QD (n = 38)

0 2 4 8 12 16 240

20

40

60

80

100

Pac

ts c

om

CV

< 5

0 c

/ml

(%)

*p < 0,001 para MK-0518 em cada dose vs EFV.

*

*

Markowitz M, et al. IAC 2006. Abstract THLB0214.

Inibidor de Integrase: GS-9137 Fase IIa, 10-dias em

monoterapia vs placebo– N = 40 pacientes– Naïve de tratamento

GS-9137 tateando dose Resposta Dose-

dependente– Reforço do RTV permitiu

menor dose do GS-9137 e 1x/dia

Nenhum evento adverso sério

Dose de 1x/dia com RTV será investigada em estudo fase II com pacientes experimentados

BL 2 4 7 11 14 21-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Dia

Mu

dan

ça M

edia

na

da

CV

(l

og

10 c

óp

ias/

ml)

GS-9137 200 mg BID

GS-9137 400 mg BIDGS-9137 800 mg BIDGS-9137 50 mg QD + RTV 100 mg QD

PlaceboGS-9137 800 mg QD

DeJesus E, et al. CROI 2006. Abstract 160LB.

EO (incluindo de 100-800 mg RTV)

ACTG 5211: Estudo Fase II de Vicriviroc em Pacientes Experimentados

Vicriviroc 15 mg QD(n = 30)

Vicriviroc 10 mg QD(n = 30)

Vicriviroc 5 mg QD(n = 23)

Adultos experimentados;CV ≥ 5.000 cópias/ml

Em esquema contendo RTV;Somente com fenótipo R5;

Estratificado por uso de ENF e pelo CD4+ < ou

≥ 50 cél/mm³ no basal(N = 118)

Placebo(n = 28)

Esquema em Falha

Entrada no Estudo Dia 14 Semana 24 Semana 48

Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.

ACTG 5211: Estudo Fase II do Vicriviroc em Pacientes Experimentados (cont)

Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.

Placebo 5 mg 10 mg 15 mg

-1.0

-2.0 -1,86†

-1,51*

-0,29

-1,68†

*p = 0,002 vs placebo.†p < 0,001 vs placebo.

-0.5

-1.5

-2.5

Dose de Vicriviroc

Mu

dan

ça M

édia

de

CV

na

sem

ana

24

(IT

T)

(lo

g10

có

pia

s/m

l)

Adição de Vicriviroc ao esquema em falha por 14 dias, associado com ~ 1 log10 de redução na CV

Supressão da CV foi sustentada até a semana 24 após a otimização do esquema no dia 14

Mudanças no tropismo do co-receptor ocorreram após o screening e durante o estudo

– Pessoas com vírus do tropismo duplo/misto (R5/X4) detectados na entrada tiveram uma supressão viral inferior vs vírus monotrópico R5

0 30302328n =

A4001029: Estudo Fase II de Maraviroc em Pacientes Experimentados com HIV X4

Estudo Fase IIb de maraviroc 150 mg QD ou BID vs placebo, ambos com EO em 190 pacits experimentados com vírus R5/X4

– Sem diferença na ↓ CV entre MVC + EO vs EO na semana 24

– Sem eventos adversos sérios; sem hepatotoxicidade, limfoma ou adenocarcinoma

– Maior contagem de CD4+ na semana 24 com MVC vs placebo

– Detecção de vírus X4-monotrópico mais comum na falha de tratamento com MVC

– Similar ↑ CD4+ em pacts com X4-mono vs toda a população tratada com MVC, sugerindo não haver impacto na recuperação imunológica

Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.

Pacientes experiementados

(multiclasses);CV ≥ 10.000 cópias/ml;

CD4+ ≥ 50 céls/ml

(N = 82)

TNX-355 10 mg/kg cada 2 semanas+ EO guiado por FT/GT

(n = 27)

TNX-355 15 mg/kg cada 2 semanas + EO guiado por FT/GT

(n = 28)

Placebo + EO guiado por FT/GT

(n = 27)

Na falha virológica de qualquer braço

Aberto TNX-355 15 mg/kg cada

2 semanas + novo EO

Semana 24 Semana 48

Estudo Fase II de TNX-355Novo Inibidor de Entrada

Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.

TNX-355: Análise de Eficácia na semana 24 e 48 Endpoint Primário: Média de redução de CV na semana 24

10 mg/kg Placebo

0

-0,5

-1,0

-1,5

Red

uçã

o M

édia

de

CV

na

sem

ana

24

(lo

g10

có

pia

s/m

l)

*p = 0,003 vs placebo. †p < 0,01 vs placebo. ‡p < 0,001 vs placebo.

15 mg/kg

Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.

-1,16‡

-0,96‡

-0,20 -0,14

-0,95*

-0,71†

Sem24 Significante ↑ CD4+ na Sem 48

(~ +50 cél/mm3)

TNX-355 foi bem tolerado; eventos adversos comparáveis ao grupo com placebo

Sem48 Sem24Sem48 Sem24Sem48

PA-457: Resposta Virológica para Novos Inibidores de Maturação Fase IIa, 10-dias monoterapia

com PA-457 vs placebo em 32 pacientes[1]

Dosando o PA-457 – oral (70h de meia-vida), tateando dose

Mediana de redução de 1 log10 na CV com PA-457 200 mg/dia

Bem tolerado

Nenhuma resistência percebida em estudos clínicos[2]

1. Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d. 2. Adamson C, et al. CROI 2006. Abstract 156.

-0.8

-0.4

0

-1.2Mu

dan

ça M

edia

na

CV

no

dia

10

(lo

g10

có

pia

s/m

l)

PL(n = 8)

25(n = 6)

50(n = 6)

100(n = 6)

200(n = 6)

PA-457 (mg/dia)

+0,03 +0,05

-0,17(p = 0,02)

-0,48(p = 0,004)

-1,03 (p < 0,0001)

Próxima Geração de Inibidores de Fusão

Delmedico M, et al. CROI 2006. Abstract 48.

Dados de Animais

Melhora da propriedade farmacocinética

Potencial para 1x/semana

Dados In-vitro

Alta barreira genética

Ativo contra vírus ENF-resistentes

Dim

inu

ição

de

Ati

vid

ade

Números de Mutações

Co

nce

ntr

açã

o P

lasm

átic

a(m

m3/m

l)

Tempo (H)

ENF TRI-1144

TRI-999

Macaco Cynomolgus

IV, 1 mg/Kg

0 10 20 30 400

1

10

100 Clearance (ml/kg/hr) ENF 40

TRI-1144 11 TRI-999 7

(6) (7) (8) (9)

> 4321

TRI-999

ENF

TRI-1144

1000

100

10

0

(n)

Tempo Estimado para Disponibilidade de Novos Anti-retrovirais

PA-457

IP

ITRNN

ITRN

Inibidores de Maturação

Inibidor de CCR5

GS-9137

TMC278

Etravirina

Apricitabina

Brecanavir

Inibidores de Integrase

Inibidores de Entrada (anti-gp120, CCR5, CXCR4)

Inibidor de CXCR4

2006 2007 2008 2009 2010

MK-0518 TNX-355

Estudos Clínicos em Andamento com Novas Drogas no Brasil TPV – Resist (resgate)

Darunavir (TMC-114) – Power 1 (resgate), DRV X LPV-r (falha inicial)

Etravirina (TMC-125)

– Etravirina + Darunavir – 206 (resgate)

– Etravirina X LPV-r – 227 (resgate - interrompido)

TMC-278 (naïve)

MK-0518

– Fase II – resgate

– Fase III – resgate

– Fase III – naïve (não iniciado ainda)

Vicriviroc – (resgate – em andamento)

Smart

A resistência aos anti-retrovirais será o grande limitador da sobrevida dos pacientes que têm acesso ao tratamento em médio e longo prazo.

Focar para máxima supressão

– Se não for possível, manter a função imune e prevenir deterioração clínica

Usar teste de resistência e o histórico de tratamento para estimar a suscetibilidade às drogas

– Considerar os testes de resistência anteriores

Selecionar um novo esquema com pelo menos 2 drogas plenamente ativas

– Combinação de IP recentemente aprovadas (TPV/RTV, DRV/RTV) com agentes ativos ou nova classe (ex. ENF)

– Novas drogas em desenvolvimento aumentam a oportunidade para criar esquemas com ≥ 2 medicamentos ativos para pacientes fortemente experimentados

Conclusões: Passos Importantes para Reconquistar a Supressão Virológica