Mecanismos de apetite e saciedade

(implicações farmacoterápicas)

Alfredo Halpern 2012

Regulação normal do apetite Papel da leptina

Fisiologia do apetite

• Homeostático : necessidade metabólica

é a principal motivação para comer– Hipotálamo– Núcleo do trato solitário

• Não homeostático (hedônico): busca alimentar pela recompensa/ prazer – alimentos altamente palatáveis – Sistema límbico

Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

Sinalização efetora de 1a ordem (ARC)

Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71

Sinalização efetora de 2a ordem (PVN e LHA/PFA)

Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71

OrexinPFA

LHAMCH

PVN

Fisiologia do apetite

• Homeostático : necessidade metabólica é a principal motivação para comer

– Hipotálamo– Núcleo do trato solitário

• Não homeostático (hedônico): busca alimentar pela recompensa/ prazer – alimentos altamente palatáveis – Sistema mesolímbico de recompensa

Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

Sistema de recompensa

Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

Conceitos importantes

• Fome

• Saciação

• Saciedade

Fome

Supressão da fome

Saciação:Determina o tamanho da

refeição

Saciedade:Determina a frequência

de refeições

Sinais periféricos e regulação do apetite

Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951

FOME

Estômago proximalAlto tônus

Estômago distalContrações antrais MMC (migrating motor complex)

Fase interdigestivaRedução do volume gástrico e contrações antrais de limpeza

Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894

Fase pós-prandial

Estômago proximalRelaxamento

Estômago DistalContrações peristálticas regulares e fortesRegulam o fluxo trans-pilórico ( taxa de esvaziamento gástrico)

Tônus do piloro- Regula a taxa de

esvaziamento gástrico

Distensão gástrica, contrações antropilóricas para digestão e esvaziamento gástrico

Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894

Como emagrecer?(raciocinio óbvio)

• COMER MENOS

• AUMENTAR ATIVIDADE FISICA

PERDA E MANUTENÇÃO DE PESO

• Mudança de estilo de vida → perda de peso de 10% em 6 meses.

• Reganho de 30% de peso perdido em 1 ano.

• > 50% reganha todo o peso em menos de 5 anos.

Wadden e col – Gastroenterology 2007; Sarwer e col – Curr opin. Encocrinol. Diabetes 2001; Perri e col – Handbook of obesity treatment - 2002

20% dos indivíduos obesos perdem > 10% do peso e mantêm o novo peso

(são a exceção, não a regra)

O que fazer com os outros 80%?

Wing .R. Phelan S. S Clin Nutr 2005; 82 (suppl): 2225

REMEDIOS “ON-LABEL” PARA TRATAMENTO DE OBESIDADE

(além do Orlistate)

AÇÃO

Fentermina NA e DA

Dietilpropiona NA e DA

Sibutramina NA, DA e Serot.

Lorcaserina Serot. (5HT2C)

VIA ANOREXIGÊNICA VIA OREXIGÊNICA

Estudo de 1968 com fenterminan=108

Munro JF, et al. Comparison of continuous and intermitent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968;4:352-4

Cercato C et al. Int J Obes 2009

Lorcaserina

• Agonismo seletivo sobre o receptor 5-HT2c– 15x > 5-HT2a 100x > 5-HT2b

• ↑ atividade da via POMC • ↑ MC4R, TRH, CRH • → catabolismo

• ↑ termogênese e TMB? (controverso)

Estudo BLOOM, 3.200 pacientesPerda de peso com lorcaserina

2x10 mg por 1 ano

Smith SR, et al. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserine for weight management. NEJM 2010;363-245-56

REDUX’S “WIDOW” (man, 68y, 167cm)

REMÉDIOS “OFF-LABEL” PARA TRATAMENTO DA OBESIDADE

AÇÃOBupropiona NA e DA

Topiramato (Gaba? Glutamato?)

Zonizamida Gaba, Serotonina, DA

Naltrexona Opióide

Agon. GLP1 Múltipla

Bupropiona e perda de peso

24ª semana: Placebo 5% x Bup 300mg/d 7,2% x Bup 400mg/d 10,1%

OBESITY RESEARCH Vol. 10 No. 7 July 2002

8,6%

7,5%

peso em epilepsia criptogênicatratada com topiramato

Genc BO, et al. Anthropometric indexes, insulin resistance,and serum leptin and lipid levels in women with cryptogenic epilepsy receiving topiramate treatment. J Clin Neurosci. 2010;17:1256-9

Matanálise, topiramato para perda de peso

Zhaoping L, et al. Meta-analysis: pharmacological treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142:532-46

PPSP 6,5% (CI 4,8%-8,3%, p<0,001)

Wilding J, et al for the OBES-002 Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled study ofthe long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects. Int J Obes. 2004;28:1399-410

Estudo OBES-002 com topiramato, ITT

Ação do topiramato na Homeostase energética:

aumenta sensibilidade à leptina

Caricilli AM, et al. Topiramate treatmentimproves hypothalamic insulin and leptin signaling and action and reduces obesity in mice. Endocrinology 2012; published ahead of print

ASSOCIAÇÕES

Fentermina+Topiramato(Qsymia)-aprovado pelo FDA

Bupropiona + Naltrexona (Contrave)

Bupropiona + Zonizamida (Empatic)

Sibutramina + Topiramato (Halpern)

Qsymia® (Qnexa®)

http://vivus.com/pipeline/qnexa-obesity

Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52

Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487; fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg

Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52

Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487; fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg

α-MSHβ-endorfina

Bupropiona↑ DA no POMC superaresistência à leptina↑ α-MSH

Naltrexona↓ auto-inibição da POMCmediada pela β-endorfina

α-MSHβ-endorfina

Bupropiona↑ DA no POMC superaresistência à leptina↑ α-MSH

Naltrexona↓ auto-inibição da POMCmediada pela β-endorfina

Redução do apetiteAumento do gasto energético

R

α-MSHβ-endorfina

Bupropiona↑ DA no POMC superaresistência à leptina↑ α-MSH

Zonisamida↑ 5-HT e DA e↓ AgRP levando a:↑ α-MSH

SIBUTRAMINA+ TOPIRAMATOPERDA DE PESO: 6 meses

(n=36)

20(55,6%)

>5% >10%

33(91,7%)

Papel fisiológico do GLP-1 na regulação do apetite

• O GLP-1 é produzido principalmente em dois locais:– Células L gastrointestinais– Neurônios do núcleo do trato solitário

Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894

Sinais periféricos e regulação do apetite

Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951

FOME

GLP-1 farmacológico

Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951

FOME

GLP-1 reduz o consumo energético

Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41

Mecanismos implicados na perda de peso com agonistas do GLP-1

• “Apetite homeostático”– Mecanismo periférico

• Papel no esvaziamento gástrico

– Mecanismo central• Papel na inibição central do apetite/NTS

• “Apetite hedônico”– Papel no sistema de recompensa

GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico

Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41

Schirra J et al. Gut 2000;46:622-31

O tônus pilórico aumentou de forma dose-dependente com infusão de GLP-1

GLP-1R é expresso no SNC em regiões críticas do balanço energético

Merchenthaler et al. J. Comp. Neurol. 1999; 403:261–280

Mecanismos implicados na perda de peso com agonistas do GLP-1

• “Apetite homeostático”– Mecanismo periférico

• Papel no esvaziamento gástrico

– Mecanismo central• Papel na inibição central do apetite

• “Apetite hedônico”– Papel no sistema de recompensa

Co-localização de neurônios produtores de GLP-1 em áreas do sistema de recompensa mesolímbico

Área tegmental ventral (VTA)

Núcleo accumbens

Alhadeff AL et al. Endocrinology 2012; 153: 647–658.

Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12

Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12

Análise categorial de perda de peso

Agradecimentos

• Cintia Cercato

• Marcio Mancini

• Bruno Halpern

• André Faria

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