Morte Celular

ACIDENTAL PROGRAMADA

PROCESSO PATOLÓGICO

MORTE CELULAR

PROGRAMA GENETICAMENTE

REGULADO

PROCESSO FISIOLÓGICO

NORMAL

TRAUMATISMO

DOENÇA

NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA

ACIDENTAL PROGRAMADA

PROCESSO PATOLÓGICO

MORTE CELULAR

PROGRAMA GENETICAMENTE

REGULADO

PROCESSO FISIOLÓGICO

NORMAL

TRAUMATISMO

DOENÇA

NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA

Necrose

Causas de Agressão Celular

Oxigênio

Hipoxia (O2 baixo)

Anemias, envenenamento (CO, cianetos), insuficiência

cardiorrespiratória

Anoxia (O2 ausente)

Afogamento, pré-parto

Isquemia (falta de circulação)

Trombos, êmbolos, aterosclerose, compressões

Agentes Físicos

Temperatura (frio ou calor excessivos)

Mecânicos (traumatismos)

Variações repentinas da pressão atmosférica

Radiações ionizantes

Correntes elétricas

Necrose

Causas de Agressão Celular

Agentes Químicos

Venenos (arsênico, cianeto e fenóis)

Drogas terapêuticas

Drogas não-terapêuticas (álcool, narcóticos)

Poluição do ar (tabagismo)

Inseticidas e herbicidas

Necrose

Causas de Agressão Celular

Agentes Biológicos

Vírus (citolíticos, citopáticos e oncogênicos)

Bactérias

Fungos

Necrose

Causas de Agressão Celular

Mecanismos Imunes

Imunidade humoral (células B)

Imunidade celular (células T)

Distúrbios Genéticos

Hereditários

Adquiridos

Necrose

Causas de Agressão Celular

Inchamento celular – influxo de água

Diminuição na produção de energia (função mitocondrial

comprometida)

núcleo picnótico – retração e adensamento

Perda da compartimentalização citoplasmatica

Necrose

Alterações sofridas pela célula:

Necrose

Necrose

ACIDENTAL PROGRAMADA

PROCESSO PATOLÓGICO

MORTE CELULAR

PROGRAMA GENETICAMENTE

REGULADO

PROCESSO FISIOLÓGICO

NORMAL

TRAUMATISMO

DOENÇA

NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA

Apoptose: É um tipo específico de morte celular

programada, com características morfológicas e

moleculares típicas.

Apoptose (do grego: queda de folhas)

1972: Kerr, Currie e Wyllie

Morte celular e a multicelularidade

Número de células num organismo – processo altamente

regulado: taxa de divisão taxa de morte celular.

Regulação: derivada de sinais, que correspondem às

informações ambientais.

Mecanismo de controle populacional

Defesa contra infecções causadas por vírus e bactérias

Não ocorre resposta inflamatória

Apoptose

Condensação da cromatina

Fragmentação do DNA

Transferência fosfatidilserina (camada externa)

Condensação e fragmentação do citoplasma

Zeiose

Alterações sofridas pela célula

Apoptose

Morte Celular

Necrose X Apoptose

(A) (B)

Apoptose - etapas

Apoptose

Zeiose: Mecanismo fundamental

para a formação dos corpos

apoptóticos

Apoptose

Célula renal de porco

Apoptose

Morte celular programada em organismos multicelulares

Células potencialmente “danosas”

• Timócitos auto-imunes

• Linfócitos B auto-imunes

• Células com danos no DNA

• Infectadas (linfócito T citotóxico)

Células “defeituosas” - linfócitos T (receptores MHC mal formados)

Células “excessivas” - neurônios em alguns gânglios

Células “desnecessárias” - dígitos das mãos e dos pés, metamorfose de

girinos

Apoptose e o

remodelamento tecidual

Apoptose e o

remodelamento tecidual

Bases Moleculares da Apoptose

Bases Moleculares da Apoptose

CASPASES: Cysteine protease with aspartate specificity

- Compõem um grupo filogeneticamente conservado de enzimas;

- zimógenos (prodomínio + 2 subunidades);

- Ativação: fruto de clivagens feitas por outra caspase

tetrâmero composto por 2 dímeros

Bases Moleculares da Apoptose

Caspases: divisão funcional

(1) Caspases iniciadoras ou ativadoras: estimulam a cascata proteolítica.

Contém domínios essenciais para a propagação do estímulo apoptótico.

domínio CARD (caspase recruitment domain)

domínio DED (death effector domain)

(2) Caspases efetoras ou executoras: degradação das proteínas celulares.

Caspases

Caspases envolvidas na apoptose

iniciadoras caspases 2, 8, 9, 10

executoras caspases 3, 6 e 7

Day, CL. et al. (1999) Cell Death Differ. 6(11):1125-32.

PDB: 1CWW.

CARD domain DED domain

Eberstadt, M. et al. (1998) Nature. 392 (6679): 941-5.

PDB: 1A1W.

Caspases - domínios

Estrutura similar x Funcionalmente distintos

Caspases

Caspases

caspases

Caspases - alvos

Caspases - alvos

Caspases - alvos

Apoptose - etapas

Fases:

1) Estímulo:

• Externo linfócito T citotóxico, fatores de crescimento

• Interno dano ao DNA, falta de sinais de sobrevivência

2) Detecção e propagação do sinal gerado ativação das caspases

3) Degradação de proteínas celulares (via ativação das caspases

efetoras)

4) Fase pós-morte: fenótipo apoptótico e eliminação dos restos

celulares.

Via extrínseca

Externo linfócito T citotóxico

Via intrínseca

Interno dano ao DNA, falta de sinais de

sobrevivência

Apoptose - vias

Figure 25-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Apoptose – via extrínseca

Bases Moleculares da Apoptose – via extrínsica

FADD = Proteina associada a Fas com domínio de morte

DISC = Complexo Sinalizador Indutor de Morte

domínio DED (death effector domain)

Via Intrínseca - Ativação da apoptose por estímulos internos

Estímulo: efeito intracelular de toxinas, radiações e drogas.

Papel fundamental da mitocôndria

Apoptossomo

Apoptose – via intrínseca

Apoptose – via intrínsica

domínio CARD (caspase recruitment domain)

Apoptose – Regulação

Reguladores da apoptose

Proteínas pró-apoptose: Bak, Bax, Bid, Smac/DIABLO, ...

Proteínas anti-apoptose: Bcl-2, IAPs, ...

Reguladoras da apoptose

BH – Bcl2 homology

Família Bcl2

Reguladoras da apoptose – via intrínseca

Regulação...

Reguladoras da apoptose

(A)

(C)(B)

Reguladoras da apoptose - IAP

IAP on

the way!!

IAP – proteínas inibidoras de apoptose

Reguladoras da apoptose - IAP

IAP – proteínas inibidoras de apoptose

IAP – proteínas inibidoras de apoptose

Reguladoras da apoptose - IAP

Destino...??? Fatores de sobrevivência!!

Produção de Bcl2

+ Fatores de sobrevivência apoptose bloqueada

Morte Celular e o Equilíbrio dos Organismos

Homeostase: estado de equilíbrio entre morte e proliferação celular

Apoptose é a via padrão, ou seja,

existe a necessidade da presença

de sinais ativos para evitar a

morte celular

Fatores de crescimento,

nutrientes e adesão à MEC

Morte celular - autofagia

(C)(A) (B)

Necrose/Apoptose/Autofagia