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MINISTÉRIO DA SAÚDE
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca
Programa de Pós-graduação em
Saúde Pública e Meio Ambiente
Melanoma no Brasil:
Tendência Temporal de Mortalidade com
Modelagem idade-período-coorte,
e Análise de sobrevida em coorte hospitalar
Aluno: Gelcio Luiz Quintella Mendes
Orientador: Prof. Dr. Sérgio Koifman
Tese apresentada com vistas à obtenção do título de Doutor em Ciências na Área de Saúde Pública e Meio Ambiente
Rio de Janeiro, fevereiro de 2014
2
A meus pais,
de onde vim,
a minha mulher,
onde sou,
a meus filhos,
para quando eu vou...
3
Agradecimentos
Aos pacientes, sem eles nada faria sentido
Aos meus professores Sergio e Rosalina
À minha esposa Vanessa
À professora Gina
Ao companheiro Carlos José
Às amigas Eloá, Fátima e Irene
Ao amigo Rezende
Aos meus chefes Daniel, Cláudio e Ernani
Aos meus diretores Paulo, Reinaldo e Marcos
4
Resumo
Com a transição epidemiológica, as neoplasias ganharam grande relevância
como causa de morbidade e mortalidade, principalmente em uma população que
envelhece. O melanoma tem despertado grande atenção uma vez que é uma das
neoplasias malignas com maior aumento na incidência nas últimas décadas, sendo a
maior causa de morte entre os tumores malignos primários da pele. O principal fator de
risco ambiental (radiação ultravioleta) é conhecido e potencialmente controlável, e a
população com maior exposição ao risco é identificada. Os objetivos deste estudo foram
identificar o comportamento desta doença na população brasileira, e avaliar os padrões
de recidiva e morte de acordo com fatores sociais e do tumor propriamente dito. Foi
realizada uma análise de série temporal, com modelagem idade-período-coorte, que
identificou uma tendência de queda na mortalidade no país para as coortes de
nascimento mais recentes. Na análise da coorte hospitalar em Centro de Referência
Oncológico no Rio de Janeiro, observou-se um aumento na sobrevida global e sobrevida
livre de doença para aqueles indivíduos com maior nível socioeconômico (medido pela
escolaridade), ajustado por outros fatores. Observou-se nesta mesma coorte o risco de
recidiva e morte segundo o estágio da doença na apresentação: risco baixo e constante
no estágio inicial, risco elevado porém decrescente em estágios mais avançados. Por fim
observou-se o comportamento do fator espessura da lesão (índice de Breslow) como
variável contínua em pacientes com melanomas localizados na pele, identificando-se
um componente linear em lesões de até cinco milímetros, tamanho a partir do qual
verifica-se a existência de um platô, com estabilização do risco de recidiva e morte. Este
conjunto de estudos tem impactos potenciais: na avaliação do comportamento desta
doença nas coortes mais jovens, na identificação de aspectos sociais relacionados a
evolução clínica e suas consequências, na determinação do risco e suas repercussões na
política de seguimento dos pacientes, e no entendimento do principal fator determinante
do prognóstico do melanoma em tumores localmente avançados.
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Abstract
As a consequence of the epidemiologic transition, neoplastic diseases became
major sources of morbidity and mortality, especially in aging societies. In this context,
melanoma got lots of attention because it is the malignancy with highest increase in
incidence during the last decades; being responsible for most skin cancer related deaths.
The main environmental risk factors are known, potentially avoidable, and the
population with the highest risk is identifiable. The objectives of this study were to
identify the behavior of this disease in the Brazilian population, and to evaluate the
patterns of relapse and death according to social factors and staging features. A
temporal series analysis with age-period-cohort modeling was developed, that has
shown a trend towards reduction in mortality risk ratio for the younger age cohorts. In
the analysis of the hospital cohort in a reference oncologic center in Rio de Janeiro, an
increase in overall and relapse-free survival was observed for those patients with higher
socio-economic status (measured by school attainment) adjusted by other factors. In this
cohort, the risk of relapse and death according to staging at the moment of diagnosis
was low and constant in initial stages, while elevated and presenting a decline in
advanced stages. Finally, the behavior of the thickness of the lesion (Breslow index) as
a continuous variable presented a linear component for thinner lesions, but for those
thicker than five millimeters, a plateau with stabilization of the risk was observed. As a
whole, these studies may have potential impact on disease evaluation in the younger
cohorts, on the identification of the social aspects and consequences related to
melanoma clinical evolution, on the determination of groups of patients according to the
risk of relapse and on tailoring follow-up policies and prognostication, and the better
understanding of the major prognostic factor for localized tumors.
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Palavras-chave: melanoma; séries temporais; fatores socioeconômicos; fatores
prognósticos; análise de sobrevida
Key-words: melanoma; temporal series; socioeconomic factors; prognostic factors;
survival analysis
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Sumário
1. Introdução 12
2. História do melanoma 14
3. Marco teórico
3.1 Aspectos clínicos 16
3.2 Aspectos terapêuticos 19
3.3 Biologia molecular 21
3.4 Epidemiologia do melanoma 27
3.5 Medidas preventivas 30
3.6 Epidemiologia do melanoma no Brasil 33
3.7 Epidemiologia molecular 35
3.8 Análise de séries temporais 37
3.9 Tendência de mortalidade por melanoma 40
3.10 Comportamento do melanoma segundo nível socioeconômico 41
3.11 Função risco instantâneo 43
3.12 A espessura do melanoma (índice de Breslow) como variável
contínua: componente linear e não linear 45
4 Justificativa 47
8
5 Objetivos
5.1 Objetivo geral 48
5.2 Objetivos específicos 48
6 Materiais e métodos 49
7 Artigos
7.1 Artigo 1 50
7.2 Artigo 2 63
7.3 Artigo 3 70
7.4 Artigo 4 86
8 Conclusões 96
9 Referências bibliográficas 100
10 Anexos
10.1 Anexo I Estadiamento segundo TNM 121
10.2 Anexo II Fototipos 122
10.3 Anexo III Distribuição da população brasileira segundo
a cor da pele 122
10.4 Anexo IV Distribuição dos tipos clínico–patológicos
de melanoma em estudos conduzidos no Brasil 122
9
10.5 Anexo V Incidência de melanoma no Brasil segundo
Registros de Câncer de Base Populacional 123
10.6 Anexo VI Análise de série temporal e modelagem
idade-período-coorte 125
10.7 Anexo VII Coorte hospitalar de casos de melanoma no
Instituto Nacional de Câncer – 1997 a 2006 128
10.8 Anexo VIII Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 130
10.9 Anexo IX Formulário de coleta de dados 134
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Lista de abreviaturas
AJCC American Joint Committee on Cancer
AKT proteína cinase B
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
APC idade-período-coorte (age-period-cohort)
ARIMA modelo autorregressivo integrado com média móvel
CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
CPD ciclobutil pirimidina
DALY anos de vida ajustados pela morbidade (disability adjusted life years)
DATASUS Divisão de Informática do SUS
DIPAT Divisão de Patologia do Instituto Nacional de Câncer
DNA ácido desoxirribonucleico
GAM modelo aditivo generalizado (generalized additive model)
GWAS estudo amplo de associação do genoma (genome wide association study)
HR razão de risco (hazard ratio)
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IARC International Agency for Research on Cancer
IMD Índice de Privação Múltipla (Index of Multiple Deprivation)
INCA Instituto Nacional de Câncer
IUV irradiação ultravioleta
taxa de risco (hazard rate)
MAL melanoma acrolentiginoso
MAPK proteína cinase ativada por mitógeno (mitogen activated protein kinase)
MDS melanoma tipo disseminação superficial
MiTF fator de transcrição associado a microftalmia
MLM melanoma tipo lentigo maligna
MN melanoma nodular
mTOR alvo mamífero da rapamicina (mammalian target of rapamycin)
NER excisão e reparo de nucleotídeos (nucleotide excision and repair)
NFB fator nuclear B
NLMS National Longitudinal Mortality Study
NSE nível socioeconômico
OR razão de chances (odds ratio)
PAR risco populacional atribuível (population attributable risk)
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PI3K fosfatidil inositol 3 cinase (phosphatidil inositol 3 kinase)
pOR razão de chances de prevalência
PTEN fosfatase e tensina homólogo
RB retinoblastoma
RCBP Registro de Câncer de Base Populacional
RHC cor do cabelo vermelha (red hair color)
ROS espécies reativas de oxigênio (reactive oxygen species)
RR risco relativo
SBD Sociedade Brasileira de Dermatologia
SEER Surveillance, Epidemiology, End Results
SPF fator de proteção solar (sun protection factor)
SUS Sistema Único de Saúde
TCLE termo de consentimento livre e esclarecido
TNM Classificação dos Tumores Malignos – Tumor – Linfonodo - Metástase
UICC Union International for Cancer Control
UVA ultravioleta A
UVB ultravioleta B
UVC ultravioleta C
VDR receptor da vitamina D
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1. Introdução
Melanoma é a neoplasia primária da pele que tem origem no melanócito
(Slingluff, 2011). Ele é responsável pela maior parte dos óbitos por câncer cutâneo nos
países desenvolvidos, porém representa apenas 4% das neoplasias dermatológicas
(Miller, 2006). Cerca de 80% dos casos ocorrem em indivíduos brancos (de Vries,
2006). Os dados do National Cancer Database (nos Estados Unidos) revelam que
91,2% dos melanomas têm origem na pele, 5,3% são melanomas oculares, 1,3% têm
origem nas membranas mucosas e 2,2% são tumores de sítio primário indeterminado
(Slingluff, 2011).
O objeto de estudo desta tese restringe-se aos melanomas cutâneos, a partir de
então chamados melanomas. Estes apresentaram aumento na incidência durante a
segunda metade do século XX (Armstrong, 2009, de Vries, 2006), especialmente nas
lesões iniciais, e nos últimos anos vêm apresentando estabilização (formação de platô),
especialmente em países com elevada incidência (Austrália, Estados Unidos, Suécia e
Alemanha) (Armstrong, 2009, de Vries, 2006). Tendências semelhantes foram
observadas na mortalidade (Armstrong, 2009, Slingluff, 2011).
Esta neoplasia tem como principais fatores de risco conhecidos características
inerentes à pele do indivíduo, exposição à irradiação ultravioleta (IUV) e o padrão de
resposta a esta exposição (Armstrong, 2009, de Vries, 2006, Slingluff, 2011). Do ponto
de vista clínico-patológico possui tipos distintos com localizações próprias e
características específicas (de Vries, 2006, Slingluff, 2011), no entanto estes subtipos
guardam correlação limitada com as alterações moleculares (Fecher, 2007).
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de melanoma relacionam-
se a características do indivíduo (cor da pele, cabelo e olhos, reação da pele exposta a
IUV, desenvolvimento de queimaduras) e do tipo de exposição (recreativa, ocupacional,
intermitente, contínua, bronzeamento artificial), ao passo que os fatores de risco para
morte por melanoma (fatores prognósticos) relacionam-se a características do tumor
(microestadiamento), da extensão da doença no organismo (estadiamento), e
características do indivíduo (faixa etária, sexo, comorbidades) (Tucker, 2009). No
entanto, fatores socioeconômicos podem estar associados ao desenvolvimento de alguns
tumores, bem como à sobrevivência dos indivíduos acometidos (Clegg, 2009). É
importante explorar a associação entre estes fatores e a sobrevivência em um grupo de
pacientes tratados uniformemente, uma vez que tal associação pode representar outros
aspectos além daqueles relacionados ao acesso ao Sistema de Saúde.
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O principal fator determinante da sobrevivência de um indivíduo portador de
melanoma é o estádio (extensão da doença no organismo) na apresentação. Em lesões
restritas à pele, os principais fatores determinantes do prognóstico são a espessura da
lesão (medida em milímetros – índice de Breslow), seguida pela presença de
(micro)ulceração e figuras de mitose (de Vries, 2006, Slingluff, 2011). No entanto, a
espessura não apresenta comportamento linear (para cada unidade de aumento na
espessura, uma mudança proporcional no desfecho) (Balch, 2009), sendo possível que o
aumento na espessura da lesão represente uma mudança (piora) no prognóstico até um
determinado nível, a partir do qual não seja observado tal efeito. Desta maneira, este
limiar pode corresponder à identificação de um ponto a partir do qual o risco de recidiva
e óbito já seja bastante elevado.
Em pacientes submetidos ao tratamento do melanoma, o padrão temporal de
recidiva e sobrevivência relaciona-se ao estádio da doença na apresentação. Este padrão
determina o modo de seguimento pós-tratamento (follow-up), em relação à
periodicidade das consultas e aos exames complementares a serem realizados durante o
seguimento (Francken, 2008, Romano, 2010). É conhecido o fato de que a maioria das
doenças neoplásicas apresenta baixas taxas de recidiva após 5 anos do tratamento, o que
motiva muitos Serviços de Saúde a limitarem o seguimento a este período. Mas uma
mesma doença não possui necessariamente um padrão de ocorrência de recidivas e
óbitos uniforme, podendo este ser distinto segundo outras características, especialmente
o estágio da doença ao diagnóstico (Leiter, 2012). A análise da função de risco
(hazard) (Carvalho, 2011), segundo o estágio, pode identificar padrões temporais de
recidiva com implicações práticas na determinação do seguimento desses indivíduos.
14
2. História do Melanoma
O melanoma já era reconhecido desde a Antiguidade, cabendo a Hipócrates sua
primeira descrição. Esta neoplasia também é citada por Rufus de Éfeso, durante a
antiguidade (Rebecca, 2012). Indícios de melanoma metastático foram encontrados em
múmias na América Pré-Colombiana, onde pode ser identificada a presença de melanina
em metástases ósseas (Urteaga, 1966).
Dado a sua raridade e a elevada incidência de outras doenças, especialmente as
infecto-parasitárias, o melanoma não ganhou importância na literatura médica até o
início do século XIX, quando volta a ser reconhecido. As primeiras menções acerca do
melanoma remontam aos séculos XVII e XVIII, em Highmore (1651), Bartholin (1677),
Bonet (1679), Henrici e Nothnagel (1757); Eiselt faz referência a “tumores negros fatais
com metástases e fluido negro no corpo” (1861). Atribui-se a John Hunter, em 1787, a
primeira ressecção de uma massa linfonodal que depois provou tratar-se de um caso de
melanoma. Em 1806, Laennec descreve a “melanose” e em 1820 Norris descreve casos
familiares de melanoma, bem como faz a primeira descrição da doença em língua
inglesa (Jackson, 1973), cabendo a Robert Carswell, em 1838, a designação melanoma.
Nos Estados Unidos, a primeira descrição de um caso de melanoma ocorreu em 1837,
por Isaac Parrish.
A partir da metade do século XIX, com o desenvolvimento de técnicas de
anestesia e de antissepsia, as cirurgias para remoção de tumores passaram a se tornar
factíveis, notadamente com cirurgiões tais como Billroth e Halsted, que lançaram os
fundamentos das cirurgias para remoção de tumores, tais como margens de segurança e
remoção das cadeias de drenagem linfática. As primeiras cirurgias para a ressecção do
melanoma foram realizadas no século XIX, merecendo menção os trabalhos de
Cruveillier na França que descreveu casos de melanoma na mão, pés e genitália, entre
1829 e 1842 (Denkler, 1999), e por Pemberton na Inglaterra em 1858 (Wainstein,
2004), que advogava o uso de margens cirúrgicas amplas e profundas. Em 1840,
Samuel Cooper concluiu que a melanose (melanoma disseminado) deveria ser encarada
como uma doença intratável. No final do século XIX, Herbert Snow (Neuhaus, 2004)
foi um dos pioneiros nos esvaziamentos linfonodais; em 1907 Handley advogava a
ressecção em bloco, do tumor cutâneo com as metástases linfonodais.
Estudos conduzidos a partir da metade do século XX correlacionaram dimensões
do tumor primário com o curso clínico. Merecem menção os trabalhos de Lehman
(Lehman, 1966), Clark (Clark, 1969) e Breslow (Breslow, 1970). Ainda nesta época,
15
Mishima (1967) sugeria melanomas com origens e comportamentos distintos. Outros
autores buscaram identificar fatores que descrevessem o risco para o desenvolvimento
de melanoma baseados em características individuais e de exposição (MacKie, 1989).
Estudos atuais têm objetivado a identificação de mutações típicas do melanoma
e a classificação molecular das diversas apresentações da doença (Curtin, 2005),
identificação de alterações moleculares que sejam passíveis de tratamentos (Miller,
2006), e têm avaliado aspectos sociais no desenvolvimento desta doença (Birch-
Johansen, 2008).
Paralelamente, vêm sendo conduzidos estudos com o objetivo de identificar o
benefício da implantação de medidas de saúde públicas tais como rastreio, uso de
protetores solares, e incentivo à prática de hábitos de proteção a exposição ao Sol
(Rager, 2005).
Da última década do século XX até nossos tempos houve um grande acúmulo de
conhecimentos relacionados à biologia molecular do melanoma, às interações do
organismo com o tumor (imunologia tumoral), à fotobiologia. Também passaram a ser
identificados outros fatores de risco relacionados ao entorno do indivíduo, tanto no
tocante ao desenvolvimento da doença como relacionados ao seu curso clínico,
começando a ganhar importância fatores sociais. Com o desenvolvimento da
Epidemiologia Molecular, onde aspectos ligados ao indivíduo ganham importância do
ponto de vista fisiopatológico e de resposta aos tratamentos instalados, é reconhecida a
importância de interações mais profundas que aquelas baseadas tão somente na
exposição a um único agente, levando-se em conta o contexto onde ela ocorre (Susser,
1996).
16
3. Marco teórico
3.1 Aspectos clínicos
O melanoma é uma das neoplasias cutâneas mais agressivas, com elevada
capacidade de proliferação, estímulo da angiogênese, comprometimento dos sucessivos
níveis da derme e geração de metástases, por via linfática ou hematogênica (de Vries,
2006, Sligluff, 2011). O achado clínico mais importante no diagnóstico do melanoma
cutâneo é o de “uma lesão pigmentada que muda visivelmente durante um período de
meses a anos” (Halpern, 2009). Esta mudança pode ser gradual sem a percepção do
indivíduo, porém alterações na coloração em períodos muito curtos, de dias, são
tipicamente inflamatórias. Como regra geral, qualquer lesão que mude de cor, forma,
dimensão ou que apresente elevação deve ser prontamente avaliada. Estas
características, como a Assimetria da lesão, irregularidade nos Bordos, variação na Cor
e Diâmetro maior que 5 mm correspondem ao método mnemônico de diagnóstico do
melanoma, o ABCD, desenvolvido a fim de identificar e tratar lesões iniciais e
potencialmente curáveis. Alguns autores advogam a introdução de um quinto critério, o
de Evolução da lesão, ressaltando a importância da mudança nas características de uma
lesão pré-existente (Halpern, 2009). As lesões mais avançadas podem apresentar
sangramento, prurido, dor e ulceração.
Atualmente utiliza-se como método auxiliar no diagnóstico clínico a
dermatoscopia, um método não invasivo baseado em amplificação da imagem cutânea,
com a utilização do dermatoscópio, que torna a epiderme translúcida e permite a
observação de estruturas da epiderme e da derme superficial, torna possível a
identificação de achados diagnósticos que não podem ser avaliados a olho nú
(Vestergaard, 2008). Vários conjuntos de critérios podem ser utilizados para determinar
maior probabilidade da lesão cutânea de fato tratar-se de melanoma (Halper, 2009).
São reconhecidos quatro tipos mais importantes, com características distintas do
ponto de vista clínico e histopatológico (de Vries, 2006, Slingluff, 2011), a saber:
melanoma tipo disseminação superficial (MDS), nodular (MN), acrolentiginoso (MAL)
e lentigo maligno (MLM).
A proporção entre os tipos varia segundo características étnicas e raciais de uma
determinada população, O MDS é o tipo mais frequente nas populações brancas onde
corresponde a cerca de 60% dos casos, porém representa 21% dos casos em populações
17
negras; o MAL corresponde a menos de 2% dos melanomas em populações brancas,
porém representa cerca de 40% dos casos entre negros (Halpern, 2009, Wu, 2011).
O MAL tem origem nas palmas, solas e leitos ungueais, e constitui o tipo mais
frequente entre os negros. Sua incidência é semelhante entre brancos e negros, e maior
nas populações hispânicas brancas nos Estados Unidos (Wu, 2011).
Outros tipos menos frequentes são melanoma desmoplásico, amelanótico (não
pigmentado), e verrucoso.
Após a identificação de uma lesão cutânea suspeita, deve ser procedida sua
remoção, preferencialmente completa, para a análise de toda a lesão cutânea, com
margem de cerca de um a dois milímetros (Liégeois, 2009). Neste momento é
realizado o diagnóstico clínico-patológico do melanoma. Informações clínicas, de
dermatoscopia e histológicas devem ser levadas em conta. Em algumas situações pode
ser realizada uma biópsia parcial da lesão, deixando a ressecção completa da mesma
para um segundo tempo, especialmente em lesões extensas que demandam técnicas
cirúrgicas complexas para o fechamento da ferida. Estas biópsias parciais
aparentemente não determinam um pior prognóstico para o paciente, porém
informações relevantes referentes ao microestadiamento podem ser prejudicadas e
obtidas somente quando da remoção completa da lesão (Mills, 2013).
O diagnóstico histopatológico baseia-se em critérios arquiteturais na epiderme
(extensão da lesão, simetria das alterações, padrão de distribuição dos melanócitos,
circunscrição, predomínio de células isoladas versus ninhos de células, configuração da
epiderme), e aspectos citológicos dos melanócitos na epiderme e na derme, além de
maturação celular e atividade mitótica. Alguns autores valorizam ainda a determinação
da fase de crescimento radial versus e vertical na histopatologia (de Vries, 2006).
O principal fator prognóstico para doenças neoplásicas é o estadiamento, ou seja,
a determinação da extensão daquele tumor no organismo, levando em conta aspectos do
tumor primário (T), do eventual comprometimento linfático regional (N) ou a presença
de metástases (M), que compõe o estadiamento pela Union International for Cancer
Control (UICC) (TNM, 2012) e pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC)
(Balch, 2009) (Anexo I).
Com relação à lesão cutânea, o patologista fornece informações adicionais,
fundamentais para a determinação do prognóstico e tratamento, definindo grupos com
sobrevida em 5 anos entre 98% e 40%. Estas informações compõem o
microestadiamento. O fator principal é a maior espessura da lesão em milímetros,
medida a partir da “superfície da pele até o ponto mais profundo de invasão” (Breslow,
18
1970). Atualmente é aferida a partir do topo da camada granular (de Vries, 2006) e nas
lesões ulceradas, da base da úlcera (Scolyer, 2009). O estadiamento pela UICC/AJCC
recomenda a divisão em até 1 mm (T1), 1 a 2 mm (T2), 2 a 4 mm (T3) e mais de 4 mm
(T4) (Balch, 2009, TNM, 2012). A ulceração (não traumática) é o segundo fator mais
importante na lesão primária (doença localizada na pele – estágios I e II), e o único fator
a reter importância na doença com comprometimento regional (estágio III). As lesões
cutâneas ulceradas são identificadas com “b”, assim uma lesão estadiada com T2,
quando apresenta ulceração passa a ser identificada como T2b, se não, T2a. Os
indivíduos portadores de lesões ulceradas localizadas na pele apresentam sobrevivência
em 5 anos equivalente a indivíduos com lesões não ulceradas uma categoria T acima
(T2b tem sobrevivência semelhante a T3a) (Balch, 2009). O nível de invasão da derme,
descrito por Clark (1969), foi o determinante da categoria T do estadiamento até a
classificação da AJCC de 2002, quando a espessura da lesão passou a ser o principal
critério, sendo atualmente utilizada somente quando a presença de ulceração não pode
ser determinada (Balch, 2009). A presença de mitoses é um fator prognóstico
importante, guarda correlação com a sobrevivência, sua presença determina maior risco
de morte em indivíduos com tumores localizados na pele, independentemente da
espessura ou da presença de ulceração (Thompson, 2011). No estadiamento pela
UICC/AJCC foi incorporada como variável dicotômica no estadiamento, sua presença
em lesões iniciais não ulceradas define a classificação T1b. Quando foi avaliada com
variável contínua, mesmo em lesões mais avançadas, reteve a significância estatística.
O melanoma possui elevada capacidade de gerar metástases tanto regionais (para
os linfonodos que drenam a região de origem do tumor) quanto sistêmicas. O
comprometimento regional por via linfática corresponde ao estágio III, podendo ocorrer
de forma clinicamente identificável (macrometástases), ou de forma clinicamente oculta
(micrometástases). A avaliação nodal regional, em pacientes sem adenomegalias
palpáveis, é realizada a partir da técnica do mapeamento linfático e biópsia do linfonodo
sentinela. Esta técnica foi desenvolvida durante as décadas de 1980 e 1990, com
elevada sensibilidade e especificidade, tornando-se o procedimento padrão (Morton,
2006). O comprometimento linfonodal regional é estratificado segundo o número de
linfonodos comprometidos (0, 1, 2 a 3 ou 4 e mais), se o comprometimento nodal é
palpável ou não (macro e micrometástase), segundo a presença de lesões linfáticas em
trânsito, e leva em conta a presença de ulceração no tumor primário (Balch, 2009, TNM,
2012). A presença de metástases a distância configura o estádio IV, apesar de sítios
19
distintos de implantes configurarem categorias diferentes de M (M1, M2 ou M3), não há
subcategorias no estágio IV (Balch, 2009, TNM, 2012).
3.2 Aspectos terapêuticos
O tratamento do melanoma é realizado de acordo com a extensão da doença, nas
lesões confinadas à pele (estágios I e II) deve-se proceder a remoção da lesão com
margens amplas e a biópsia do linfonodo sentinela (em lesões com mais de 1 mm de
espessura ou que apresentem ulceração ou figuras de mitose) (Wong, 2012). Em
pacientes com comprometimento linfonodal (estágio III), microscópico (pela técnica do
linfonodo sentinela) ou macroscópico (palpável), encontra-se recomendada a cirurgia
com obtenção margens amplas e a remoção da cadeia linfonodal comprometida
(esvaziamento linfonodal), com intenção curativa (Slingluff, 2011), e posteriormente
consideração sobre tratamento adjuvante. Em pacientes portadores de doença
metastática, o tratamento é iminentemente paliativo, com terapia sistêmica (Ministério
da Saúde, 2013).
A principal modalidade terapêutica do melanoma é a cirurgia, sendo a única que
efetivamente pode levar o paciente à cura até o presente momento (Slingluff, 2011). A
cirurgia tem o papel diagnóstico (remoção da lesão – biópsia), estadiamento da doença
regional (biópsia do linfonodo sentinela) (Morton, 2006), obtenção de margens de
segurança adequadas (ampliação de margens) (Thomas, 2004), controle da doença
regional (esvaziamento linfonodal terapêutico) e, em situações especiais, o tratamento
da doença metastática, com objetivo radical (metastasectomia) (Howard, 2012) ou
paliativo.
As margens cirúrgicas guardam relação com a espessura da lesão primária. As
lesões mais espessas (1 a 4 mm) habitualmente são manuseadas com margens maiores
(de cerca de 2 cm) que lesões iniciais (lesões com menos de 1 mm são manuseadas com
margens de 1 cm), não estando claro se lesões com mais de 4 mm devam ser
manuseadas com margens maiores (Slingluff, 2011).
Estudos realizados durante as décadas de 1970 e 1980 evidenciaram que cerca de
20% dos pacientes portadores de melanoma clinicamente localizado na pele possuem
comprometimento nodal regional microscópico. O objetivo da biópsia do linfonodo
sentinela é a identificação do primeiro linfonodo que drena o sítio de origem da lesão
primária, e caso esteja comprometido é possível que outros também estejam, caso
contrário considera-se a lesão confinada à pele. O método envolve a injeção de
20
contraste radioativo (linfocintigrafia) e de um corante linfotrópico (azul patente), ambos
os materiais se acumulam no primeiro linfonodo que drena a lesão, e é possível sua
visualização e sua identificação por meio de um contador de irradiação, com elevada
sensibilidade e especificidade. Esta tecnologia não impacta na probabilidade do
paciente ficar curado, mas permite um estadiamento mais preciso, a realização mais
precoce da cirurgia de esvaziamento linfonodal, e a eventual indicação de terapia
adjuvante, com boa tolerância (Morton, 2006). São candidatos a esta biópsia indivíduos
com melanoma clinicamente localizado com lesões com mais de um milímetro de
espessura, que apresentem ulceração ou mitoses (Wong, 2012). Nos indivíduos com
comprometimento do linfonodo sentinela, há elevado risco de envolvimento de outros
linfonodos. Os pacientes que apresentam comprometimento do linfonodo sentinela ou
que apresentam metástases regionais palpáveis são candidatos ao esvaziamento
linfonodal radical. Os indivíduos com as chamadas submicrometástases (menos de 0,1
mm, subcapsulares) possuem baixo risco de envolvimento de outros linfonodos,
havendo no momento estudos em andamento avaliando os resultados alcançados com a
omissão do esvaziamento linfonodal (Morton, 2014).
Os indivíduos com melanoma de alto risco, por apresentarem lesões espessas
(T4a e b) ou por comprometimento linfonodal (estágio III), devem ser avaliados com
relação à indicação de tratamento adjuvante sistêmico com interferon. Esta
imunoterapia, a única aprovada para essa indicação, aumenta consistentemente a
probabilidade de sobrevida livre de doença e tem resultados questionáveis com relação à
sobrevida global (Mocellin, 2010).
Os indivíduos com metástases a distância, não candidatos a cirurgia, têm um
prognóstico reservado, com probabilidade de sobrevida em cinco anos, de acordo com o
sítio de doença, de 5 a 20% (Balch, 2009). O tratamento sistêmico tem cunho
eminentemente paliativo, com a quimioterapia baseada em dacarbazina produzindo
respostas em cerca de 10 a 15% dos indivíduos e impacto questionável na sobrevida
global. Estudos avaliando outros quimioterápicos, isoladamente ou em combinação,
não demonstraram resultados superiores (Korn, 2008). Desde o final da década de 2000
uma grande quantidade de conhecimento vem sendo acumulada acerca da biologia
molecular do melanoma, com a identificação de mutações frequentes em BRAF e cKIT,
que fazem parte de vias de sinalização responsáveis pela proliferação celular (Curtin
2005, Curtin 2006). Estas mutações chamadas driver mutations são fundamentais para
o fenótipo da neoplasia, e foram desenvolvidas medicações específicas para estes alvos
moleculares (McArthur, 2013). Estas novas drogas (vemurafenibe, dabrafenibe,
21
trametinibe, imatinibe) demonstraram elevadas taxas de resposta, bem como aumento na
sobrevida global (Chapman, 2012, Flaherty, 2012, Flaherty, 2012a, Guo, 2011,
Haulschild, 2012, Lyle, 2013). Neste período também houve expressivo
desenvolvimento da imunologia, com a identificação dos pontos de checagem
imunológicos (immunologic checkpoints), CTLA-4 e CD28, e PD-1 e PD-L1
(McArthur, 2013). Sua inibição por meio de anticorpos monoclonais (ipilimumabe,
nivolumabe e lambrulizumabe) mostrou-se eficaz no tratamento do melanoma
metastático, com aumento na sobrevida global com o uso de ipilumabe (Hamid, 2013,
Hodi, 2010, Robert, 2011, Wolchock, 2013).
Os principais fatores prognósticos na doença confinada à pele são a espessura da
lesão, a presença de ulceração, mitoses, localização da lesão e sexo. Na doença com
comprometimento linfonodal regional são o número de linfonodos comprometidos, se
macro ou micrometástases e a presença de ulceração no tumor primário. Na doença
metastática, o comprometimento visceral, os níveis sanguíneos da enzima desidrogenase
lática e a capacidade funcional do indivíduo – performance status.
Com relação a outros fatores prognósticos, o sexo feminino está associado a um
melhor prognóstico (Joosse, 2012, Joosse, 2013), indivíduos com história exposição
solar intensa prévia (presença de elastose solar – HR=0,40, e história de exposição
solar intermitente – HR=0,54) também apresentam melhor evolução clínica,
possivelmente às custas de tipos de melanoma com menor agressividade (Berwick,
2005, Nagore, 2014, Rosso, 2008), mutações em BRAF e NRAS (Jackob, 2012, Long,
2011, Moreau, 2012, Nagore, 2014).
3.3 Biologia molecular do melanoma
A principal exposição de risco para o desenvolvimento de melanoma é a IUV,
presente na luz solar. O Sol emite 3 tipos de IUV, a ultravioleta A (UVA - =320 a 400
nm), ultravioleta B (UVB - =280 a 320 nm) e ultravioleta C (UVC - =200 a 280 nm),
a UVC é absorvida pela camada de ozônio na atmosférica, logo as irradiações UVA e
UVB é que têm efeitos biológicos significativos. Cerca de 95% desta irradiação é
composta por UVA e 5% por UVB, porém há grande variação na quantidade de UVB
segundo a latitude, o que não ocorre com a UVA (Pfeifer, 2012, Volkovova, 2012).
Aparentemente ambos os tipos de IUV estão relacionados a lesão do DNA,
carcinogênese, inflamação e propriedades imunossupressoras, e contribuem para o
desenvolvimento de melanoma, porém com maior importância para a UVB (Volkovova,
22
2012). É possível que espécies reativas de oxigênio (ROS) geradas pela UVA também
contribuam para a transformação do melanócito. A UVA causa altos níveis de ROS
quando ativa fotossensibilizadores endógenos (porfirinas, quinonas, riboflavina), que
promovem a oxidação de guaninas (Morrot, 2008, Pfeifer, 2012).
A UVB foi implicada na carcinogênese cutânea há décadas, enquanto a
contribuição da UVA permaneceu ignorada. A UVB é principalmente absorvida pelas
células da epiderme (proteínas e DNA) enquanto a UVA penetra nas camadas basal da
derme e atinge até fibroblastos na derme (Marrot, 2008). Estima-se que 99% da IUV
que atinge a camada basal da epiderme, onde estão localizados os ceratinócitos, seja
UVA (Bennett, 2008).
A lesão do DNA pela UVB é causada pela absorção direta de fótons, com a
formação de dímeros entre bases de pirimidina em uma mesma fita. As duas formas
descritas são o dímero de ciclobutil pirimidina (CPD) e os fotoprodutos pirimidina (6-4)
pirimidinona. Os fotoprodutos pirimidina (6-4) pirimidinona são mais facilmente
reparados, assim o CPD contribui com o maior potencial de carcinogenicidade dado o
seu alto nível de indução, baixo reparo pelas enzimas de excisão e reparo de
nucleotídeos (NER) e tolerância a replicação (Marrot, 2008, Pfeifer, 2012). Esta lesões
podem não ser reparadas contribuindo para a introdução de mutações deletérias no
DNA. A UVA também pode produzir estes dímeros, mas necessita de maior energia
que a UVB. A produção de dímeros 8-oxo-deoxiguanosina (8-oxo-dG) pode estar
associada a tensão oxidativa e produção de espécies reativas de oxigênio (Bennett,
2008). Postula-se que a maioria dos melanomas são causados por lesões indiretas do
DNA, e que apenas uma minoria seja causada por lesões diretas (Volkovova, 2012). Um
estudo conduzido no Brasil e no Chile revelou um grande aumento na dose de UVB
com a redução da latitude (em regiões próximas ao Equador a dose foi 12,1 vezes maior
que na Patagônia), ao passo que o aumento na dose de UVA foi menor (2,3 vezes); a
formação de pirimidina (6-4) foi muito maior em baixas latitudes, ao passo que este
gradiente foi menos marcante para a produção de CPD (Schuch, 2012). Estes achados
podem estar relacionados a diferenças na etiopatogenia do melanoma em diferentes
latitudes.
Estudos no gene p53 revelaram que os locais mais frequentes de mutação
coincidem com posições de nucleotídeos onde o processo de reparo das lesões CPD é
mais lento, a distribuição das lesões CPD causadas pela luz solar coincidem com as
mutações no câncer cutâneo (Pfeifer, 2012). Uma localização frequente de lesões no
DNA é nos dinucleotídeos CpG (citosina-guanosina) (ilhas CpG), atribuída a
23
deaminação espontânea da 5-metilcitosina e ao fato de ser um sítio preferencial de
ligação de carcinógenos. As transições C>T são particularmente frequentes nas
sequências de nucleotídeos 5’PirimidinaCG (5’TmCG e 5’CmCG) no gene p53 (Pfeifer,
2012). As mutações típicas da exposição a UVB e seus produtos característicos são
confinados a células não basais do carcinoma de células escamosas e da ceratose
actínica, enquanto as lesões características da lesão por UVA foram observadas em
lesões invasivas da derme (Bennett, 2008).
As transições C>T relacionadas a UVB não foram observadas nas duas
principais mutações BRAF V600E ou NRAS Q61L/R mas foram identificadas em RAC1,
STK19 e PPP6C, genes que frequentemente apresentam mutações em amostras de
melanoma (Hodis, 2012)
Os principais fatores de risco relacionados ao indivíduo para o desenvolvimento
do melanoma são a cor da pele e seu comportamento frente a exposição à IUV, a cor
dos olhos e do cabelo. Em indivíduos louros e ruivos, há o predomínio da feomelanina,
que ao reagir com a IUV produz espécies reativas de oxigênio (Bennett, 2008, Marrot,
2008).
A interação entre um agente carcinógeno – irradiação ultravioleta - e um
organismo suscetível, com baixa fotoproteção, potencialmente levam a lesões
disseminadas em macromoléculas, inclusive o DNA. A fotoproteção na pele humana é
realizada pela conversão da interna de moléculas que absorvem o fóton da IUV
[nucleotídeos de DNA, ácido urocânico, proteínas, aminoácidos, melanina (e seus
precursores e metabólitos)] e liberam calor. Neste processo núcleos de determinados
átomos liberam a energia ao interagir com elétrons e causando sua emissão. O DNA
absorve grande quantidade de UVB porém pouco UVA (Volkovova, 2012). A melanina
é um pigmento produzido pelo melanócito que tem como propriedade absorver a IUV.
Existem dois tipos de melanina, a eumelanina e a feomelanina. A eumelanina é um
pigmento negro-acastanhado insolúvel, encontrada no cabelo escuro e nos olhos
castanhos, enquanto a feomelanina é um pigmento avermelhado, solúvel em soluções
alcalinas, encontrada no cabelo ruivo e pele clara. A eumelanina dissipa mais de 99,9%
da IUV como calor.
Outro aspecto da carcinogênese é a imunossupressão induzida pela IUV, através
da inibição da célula de Langerhans (imunossupressão local) e pela produção de
substâncias imunossupressoras pelo ceratinócito (imunossupressão sistêmica) (Marrot,
2008).
24
Uma publicação recente que utilizou técnica de sequenciamento de todo o
exoma (whole-exome sequencing) identificou elevada taxa de mutação em amostras de
melanoma (localizados, metastáticos e linhagens celulares), maior que a obervada em
outros tumores sólidos (inclusive câncer de pulmão), e identificou que em genes
mudados em mais de 20% das amostras, 85% das mutações correspondiam a transições
YT>CT, sugerindo que muitas mutações genéticas frequentes em melanoma podem ser
causadas pelos efeitos da IUV (Hodis, 2012).
O modelo de Clark descreve as alterações histológicas que ocorrem na
progressão do melanócito normal ao melanoma. Inicia-se pelo desenvolvimento do nevo
benigno (composto por melanócitos névicos), que apesar de terem perda do controle do
crescimento, raramente progridem para câncer. Nesta etapa, ativação anormal da via da
MAPK (mitogen-activated protein kinase) já é observada, com mutações em BRAF, que
ocorrem em frequências similares àquelas no melanoma (cerca de 50%). Isto sugere
que a transformação a partir do nevo para melanoma requer outros eventos moleculares.
O próximo passo é o desenvolvimento de atipia citológica, no nevo displásico, que pode
surgir a partir de um nevo pré-existente ou de novo. Nesta etapa já podem ser
observadas mutações em PTEN em 25 a 50% dos casos. Em casos de melanoma
familiar, 25 a 40% dos nevos displásicos possuem inativação de CDKN2A (que codifica
duas proteínas supressoras de tumor, p16INK4A
e p19ARF
). A seguir já com a
transformação maligna, observa-se a fase de crescimento radial, quando a lesão passa a
proliferar na epiderme, as atipias não são mais aleatórias mas apresentam-se por toda a
lesão, e as células passam a proliferar na derme papilar, que isoladamente ou como
pequenos ninhos, pode ocorrer a superexpressão da ciclina D1. A fase de crescimento
vertical ou tumorigênica é aquela em que a lesão adquire a capacidade de invasão da
derme formando nódulo e expandindo a derme papilar e invadindo-a. Nesta fase, a lesão
com características malignas passa a apresentar mutações em diversos genes, com perda
de E-caderina, super-expressão de N-caderina, integrina v3 e MMP-2 (proteínas
relacionadas a adesão intercelular) e redução em TRPM1 (melastatina 1) (Miller, 2006).
A ativação anormal da via da MAPK é há muito reconhecida como alteração
importante em muitos tumores. Esta via é composta pelos produtos dos genes RAS,
RAF, MEK e ERK. Um estudo que avaliou a presença de mutações em BRAF (uma das
isoformas do gene RAF que é um gene importante desta via) evidenciou que 66% dos
melanomas naquela amostra apresentavam uma substituição em V599 (posteriormente
identificado como V600), em 80% dos casos V600E (valina por ácido glutâmico), que
resultava em ativação constitutiva da proteína (Davies, 2002). Estudos posteriores
25
evidenciaram que esta mutação é necessária para promover o processo de malignidade,
ocorrência esta que caracteriza a mutação condutora (driver mutation) (Mehnert, 2012).
Um estudo avaliou a frequência de mutações em BRAF e NRAS (gene que codifica
proteína da via da MAPK) e evidenciou associação entre mutações nesses genes (que
são habitualmente excludentes) e melanomas originários de pele sem lesão solar crônica
(81% dos casos apresentando mutações), ao passo que tumores com origem na pele com
lesão solar crônica ocorreram em cerca de 20% dos casos. Outros genes comumente
alterados foram CDK4 e CCND1, quando BRAF ou NRAS eram selvagens (wild type)
(Curtin, 2005). Após a ativação sequencial de RAS, RAF, MEK e ERK, pode haver
ativação nuclear da ciclina D1 (CCND1) e consequente progressão do ciclo de divisão
celular e ativação de BCL-2, um gene relacionado à inibição da morte celular
programada (apoptose). As mutações em BRAF são associadas a ulceração do tumor
primário e lesões menos espessas. As mutações em NRAS são menos frequentes que
aquelas em BRAF, estando geralmente associadas à exposição solar crônica, lesões mais
espessas e localização em extremidades (Ellenhorst, 2011).
A via da MAPK é extremamente importante do ponto de vista terapêutico, uma
vez que algumas medicações podem interferir com BRAF e seu alvo MEK (Chapman,
2012, Flaherty, 2012, Flaherty, 2012a, Guo, 2011, Haulschild, 2012, Lyle, 2013).
A via do retinoblastoma (gene RB1) tem grande importância na etiopatogenia do
melanoma, uma vez que um dos mediadores desta via é a proteína de 16kd inibidora da
cinase dependente de ciclina-4 (p16INK4A
) (também conhecida como CDKN2A). Esta
via de sinalização constitui um dos pontos de checagem na transição da fase G1 para a
fase S do ciclo celular, quando há fosforilação de RB1 ocorre a liberação do fator de
transcrição E2F e a progressão do ciclo celular, quando há perda em sua função. Esta
passagem ocorre livremente e defeitos no DNA podem não ser reparados propriamente.
O CDNK2A , cujo principal produto é a proteína p16INK4A
, é um gene supressor de
tumores, e sua mutação é a causa mais comum de melanoma familiar, apesar de ser
relativamente rara na doença esporádica. Nestes casos, ocorre a inativação do gene por
hipermetilação de seu sítio promotor (mecanismo epigenético) (Fecher, 2007). O gene
CDNK2A também tem como produto a proteína p14ARF
cuja atividade relaciona-se a
ligação e inativação de MDM-2 (esta proteína liga-se à proteína p53 e leva a
ubiquitinização e destruição da mesma). A inativação de p16INK4A
permite a proliferação
celular descontrolada pela perda de controle do ciclo celular, ao passo que a inativação
de p14ARF
leva a uma perda da função do produto do gene p53, culminando com perda
de controle sobre ciclo celular e sobre o controle da estabilidade genômica.
26
Outra via de sinalização envolvida com a etiopatogenia do melanoma é a via do
fosfatidil inositol 3 cinase (PI3K), que leva a ativação de AKT (proteína cinase B), e
posterior ativação de mTOR (alvo mamífero da rapamicina), NFB (fator nuclear B),
inibição de BAD, etc. Esta via está intimamente ligada a proliferação celular, sobrevida
e invasão. Um inibidor desta via é a proteína PTEN (fosfatase e tensina homólogo) cujo
gene localiza-se no cromossomo 10. É um gene supressor de tumor e ocorre perda de
expressão em 5 a 20% dos melanomas (Fecher, 2007), bem como hipermetilação em
seu sítio promotor (mecanismo epigenético) em 30 a 40% dos tumores metastáticos
(Mehnert, 2012).
As mutações no domínio cinase de c-KIT podem levar à transformação de
melanócitos em células neoplásicas, sugerindo um papel na melanomagênese. Suas
mutações foram relatadas mais comumente em lesões de mucosa, MAL e melanoma
oriundo de pele com lesão solar crônica (Curtin, 2006). Estudos posteriores
evidenciaram percentuais menores, cerca de 10% dos MAL possuem mutações em c-
KIT, ocorrendo em diversas regiões do gene, que quando presente pode representar um
alvo terapêutico (Lyle, 2013).
O produto do gene MiTF (fator de transcrição associado microftalmia) induz a
transcrição de genes relacionados à produção da melanina, incluindo a tirosinase, a
proteína relacionada a tirosinase-1 (Tyrp1) e a dopacromo tautomerase (Dct). Ele é
superregulado por diversas vias tais como: Wnt, hormônio estimulador de melanócitos
alfa (-MSH) e c-KIT / MAPK (Fecher, 2007). Está envolvido na no desenvolvimento e
sobrevivência dos melanócitos e sua mutação pode estar associada ao melanoma
familiar (Mehnert, 2012).
É possível observar que diversas vias de sinalização podem ser responsáveis pela
transformação maligna do melanócito, o que leva a uma tentativa de classificação da
doença baseada nos achados moleculares. Esta classificação tem potenciais implicações
práticas na terapêutica da doença, especialmente nos estágios avançados, mas também
contribui para a compreensão do fenótipo melanoma como um conjunto de doenças
diferentes do ponto de vista molecular com potenciais fatores de risco, distribuições e
cursos clínicos distintos (Miller, 2006, Tremante, 2012, Vidwans, 2011).
27
3.4 Epidemiologia do Melanoma
O melanoma é uma das neoplasias que apresentou maior aumento na incidência
e mortalidade durante o século XX e é responsável pela maior parte dos óbitos por
câncer cutâneo (Nikolaou, 2014).
A idade mediana encontra-se em torno de 57 anos (Slingluff, 2011), porém varia
segundo o tipo clínico-patológico: MDS tende a surgir em indivíduos mais jovens, o
MN em mais velhos, o LMM, em indivíduos idosos (Lachiewicz, 2008). No mundo, a
incidência média é de 3,3 casos/100.000 homens e 2,8 casos/100.000 mulheres; para o
ano de 2012 são esperados 120.000 casos entre homens e 111.000 casos entre as
mulheres (IARC, 2012), No entanto há grande variação geográfica na distribuição
destes casos, a Austrália e Nova Zelândia têm taxas de incidência elevadas, de 40,3
casos/100.000 homens e 30,5 casos/100.000 mulheres, a América do Norte 16,1
casos/100.000 homens e 12,2 casos/100.000 mulheres, ao passo que a América Latina
2,9 casos/100.000 homens e 2,2 casos/100.000 mulheres, e o norte da África 0,3
casos/100.000 homens e 0,4 casos/100.000 mulheres (IARC, 2012). Isto reflete a grande
variação dos fatores de risco, sejam eles próprios do indivíduo (fenotípicos), sejam eles
ambientais.
No Brasil, estima-se 6000 casos novos por ano, com uma incidência estimada de
3,03 casos/100.000 homens e 2,85 casos/100.000 mulheres (taxas brutas), representando
cerca de 1% de todos os casos de câncer (INCA, 2014), porém estas proporções variam
segundo as regiões geográficas. Para o ano de 2010 foram registrados 1507 óbitos, a
maior parte no Sudeste, seguida das regiões Sul, Nordeste, Centro-Oeste e Norte, com
taxa de mortalidade ajustada de 0,73 óbitos/100.000 habitantes (DATASUS, 2014).
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de melanoma relacionam-
se às características fenotípicas do indivíduo, ao padrão de exposição ambiental,
principalmente à IUV, e à interação entre o indivíduo e a exposição à IUV.
Os principais fatores de risco relacionados ao indivíduo são: a cor da pele, o cor
dos olhos, a cor do cabelo, a presença de nevos e a presença de nevos displásicos,
história familiar ou pessoal de melanoma.
As características de pigmentação são fortemente associadas ao desenvolvimento
de melanoma. A cor da pele relaciona-se ao risco de desenvolver melanoma uma vez
que a melanina, pigmento que confere a tonalidade à pele também é um dos agentes
responsáveis pela absorção da IUV e sua dissipação; tipos diferentes de melanina,
eumelanina e feomelanina, têm capacidades distintas de absorver a IUV (Bennett, 2008,
28
Volkovova, 2012). Uma forma de avaliar a cor da pele e seu comportamento frente à
exposição à IUV é por meio de fototipos, uma classificação desenvolvida por
Fitzpatrick em 1975, a fim de selecionar as doses iniciais da terapia com UVA para
indivíduos de pele branca. Anos depois, esta classificação foi estendida para indivíduos
com pele marrom e negra (Fitzpatrick, 1988). Esta classificação mantém sua validade
até o presente (Anexo II). Metanálise demonstrou que o risco relativo de desenvolver
melanoma foi de 2,06 para indivíduos com pele clara quando comparados com
indivíduos de pele escura (Gandini, 2005a). A cor dos olhos também está relacionada
ao desenvolvimento de melanoma, indivíduos com olhos claros (azuis, verdes, cor de
mel) têm risco 62% maior em comparação com indivíduos com olhos escuros (Gandini,
2005a). A cor clara dos cabelos (louro, ruivo ou castanho claro) está relacionada a um
risco relativo de 1,87 em relação a cor escura, indivíduos com cabelos ruivos têm um
risco relativo de 3,64 (Gandini, 2005a). O risco populacional atribuível para fototipos I
e II foi de 0,27, para a presença de sardas 0,23, para a cor azul dos olhos 0,23, e para
cabelo ruivo 0,1 (Olsen, 2010).
Um fator de risco observado na maioria dos estudos foi a presença de nevos:
quanto maior o número de nevos maior o risco de desenvolver melanoma. A
padronização da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC) define as
lesões melanocíticas contáveis como “máculas ou pápulas de coloração marrom ao
negro, razoavelmente bem definidas e com cor mais escura que a pele adjacente. Estas
lesões não têm as características de sardas, lentigos solares, ceratoses seborréicas,
manchas café-com-leite, ou lesões não melanocíticas”. Os nevos atípicos estão
presentes em 2 a 5% dos indivíduos brancos adultos, têm maiores dimensões e
aparência mais variada. Pelo protocolo da IARC, nevos atípicos devem ter um
componente macular em pelo menos uma área, e pelo menos três dos seguintes fatores:
bordos não bem definidos, mais de 5 mm, variação de cor, contorno irregular e presença
de eritema. Em uma metanálise, comparados com indivíduos sem nevos, indivíduos
com 16 a 40 nevos possuíam risco relativo de 1,47, com 101 a 120 nevos, 6,89. A
presença de nevos atípicos também apresentou risco elevado, de 6,36 para cinco nevos
quando comparados com sua ausência (Gandini, 2005b). Estudos com gêmeos indicam
um componente genético no desenvolvimento de nevos, bem como associação entre
exposição solar e o desenvolvimento e número de nevos (Tucker, 2009).
O principal fator de risco ambiental é a exposição à irradiação ultravioleta,
porém esta associação é complexa. Exposição intermitente e história de queimaduras
estão associadas a melanoma nos membros e tronco, ao passo que exposição
29
ocupacional associa-se ao desenvolvimento de melanoma na cabeça e pescoço,
especialmente em regiões de baixas latitudes (Nikolaou, 2014).
A queimadura solar é um fator de risco para o desenvolvimento de melanoma, a
pele bronzeada pode comportar-se como uma proteção da mesma forma que a pele
naturalmente escura (Dennis, 2008). A exposição solar está associada ao
desenvolvimento de melanoma; em uma metanálise esta exposição apresentou risco
relativo de 1,34, a exposição solar intermitente, risco de 1,61, a exposição solar crônica,
risco de 0,95 (não significativo), e a história de queimaduras solares, risco de 2,03
(Gandini, 2005c). Com relação às queimaduras, o maior risco foi associado presença de
dor ou formação de bolhas. O risco foi de 1,91 para queimaduras na infância, 1,63 na
adolescência, 1,44 em adultos e 1,59 para queimaduras durante toda a vida (Dennis,
2008).
Existe uma grande variação na quantidade de UVB na luz solar de acordo com a
latitude, ao passo que o nível de UVA não possui esta variação (Volkovova, 2012). A
latitude tem uma associação inversa com a quantidade total de IUV, locais mais
próximos do Equador apresentam maior índice UV (Eide, 2005). Em uma análise
combinada, observou-se uma associação entre exposição solar recreativa e o
desenvolvimento de melanoma no tronco (pOR 1,7) e membros (pOR 1,4) em estudos
realizados em diferentes latitudes. Com relação ao melanoma de cabeça e pescoço não
houve associação com a exposição recreativa, mas houve associação com a exposição
ocupacional em estudos conduzidos em baixas latitudes (pOR1,7); as queimaduras
durante a infância foram associadas ao desenvolvimento de melanoma com pequena
variação entre as latitudes (Chang, 2009). Essa interação entre latitude e exposição
ocupacional no desenvolvimento de melanoma de cabeça e pescoço pode representar
tipos diferentes de melanoma, porém também é plausível que indivíduos com fototipos I
e II tenham uma tendência menor de exercer atividades ocupacionais com exposição
solar, o que torna a exposição diferencial de acordo com a latitude (Chang, 2009).
A exposição à IUV não se faz somente pelas fontes naturais, também ocorre
pelas câmaras de bronzeamento artificial. Esta exposição é considerada carcinogênica
do Grupo 1 pela IARC (evidência suficiente em humanos e em modelos animais, dados
sobre mecanismos de ação robustos em humanos), sua utilização foi banida no Brasil
em 2008 (ANVISA, 2012). Estudos demonstram aumento no risco de desenvolver
melanoma de início precoce (abaixo de 40 anos) em indivíduos com elevada exposição
(mais de 10 sessões), com aumento de duas vezes no risco (Cust, 2011, Han, 2006,
Nielsen, 2012).
30
Outras associações encontradas para o desenvolvimento de melanoma cutâneo
são o consumo de álcool em mulheres (mais de sete doses por semana, HR 1,52) (Kubo,
2014), obesidade em homens (efeito estimado - OR=1,31 para sobrepeso e obesidade)
(Sergentanis, 2013), efeito protetor da dieta mediterrânea (peixes – OR=0,65, crustáceos
– OR=0,53, chá – OR=0,42, vegetais – OR=0,50, frutas – OR=0,54) (Fortes, 2008).
Os níveis sanguíneos da vitamina D e sua suplementação foram amplamente
avaliados em várias doenças malignas, com redução da mortalidade (Zheng, 2013),
porém dados em melanoma são controversos, e uma metanálise não demonstrou efeito
em sua ingestão (Gandini, 2009).
Uma associação que vem sendo descrita é a existente entre o diagnóstico de
doença de Parkinson e melanoma, pela qual existiria um risco aumentado de indivíduos
com melanoma desenvolverem doença de Parkinson, possivelmente envolvendo o
metabolismo da dopamina ou sua suplementação (levodopa) (Nikoalou, 2014).
3.5 Medias preventivas
Por ser uma doença com fatores de risco intrínsecos ao indivíduo e à exposição
ambiental conhecidos, e por ter sinais clínicos percebíveis em fases iniciais da doença,
existe a possibilidade da utilização de medidas de prevenção primária e secundária.
Com relação à prevenção primária, dois aspectos devem ser observados: a percepção
das características de risco pelo indivíduo e pelo profissional de saúde, e a limitação da
exposição ambiental.
A percepção de risco entre os dermatologistas e a população é muito distinta.
Em um estudo conduzido na Áustria onde voluntários eram convidados para uma
avaliação dermatológica, foi observado que a concordância entre o especialista e o
indivíduo em relação ao número de nevos, ao fototipo e ao risco de desenvolver
melanoma era reduzida (kappa 0,34, 0,28 e 0,24, respectivamente), porém entre homens
entre 30 e 39 anos e em mulheres entre 20 e 29 anos, esta concordância foi mais elevada
(kappa >0,40) (Richtig, 2008).
A limitação à exposição à IUV é a principal medida preventiva, uma vez que
outros fatores de risco não são evitáveis. Esta proteção é recomendada pela
Organização Mundial da Saúde sempre que o índice ultravioleta atinge valores acima de
três. É importante reconhecer que a exposição excessiva a IUV traz impacto negativo,
pois mesmo com o benefício relacionado ao metabolismo da vitamina D e diminuição
dos eventos esqueléticos, a superexposição a IUV implica em uma perda anual de 1,5
31
milhões de anos de vida ajustados pela morbidade (Disably-Adjusted Life Years –
DALY) no mundo (WHO, 2014).
Uma estratégia amplamente difundida é a utilização dos filtros solares. Estes
produtos contêm substâncias que podem ser divididas em dois grupos, os filtros
químicos e os filtros físicos. Os filtros químicos (compostos orgânicos) absorvem a
irradiação UVA e UVB de acordo com suas características químicas, assim algumas
substâncias absorvem UVB, outras absorvem UVA, e algumas ambas as irradiações. Já
os filtros físicos, geralmente compostos inorgânicos (dióxido de titânio e óxido de
zinco), absorvem ambas as irradiações.
O fator de proteção solar (SPF) é uma medida laboratorial, definida como a
quantidade de IUV necessária para produzir uma queimadura em uma pele protegida
pelo filtro em comparação com a pele não protegida. Como o eritema e a queimadura
são mediados pelo UVB, a medida do SPF refere-se apenas à proteção contra esta
irradiação, geralmente a proteção contra UVA é apenas descrita na embalagem do
produto, mas não quantificada. Assim, um filtro com SPF 10 “permite” a passagem de
1/10 da IUV, um filtro com SPF 30, 1/30, um filtro com SPF 50 1/50 da IUV. A dose de
IUV depende tanto da duração quanto da intensidade da exposição. As recomendações
para o uso incluem sua aplicação 15 a 30 minutos antes da exposição e atenção a áreas
tais como face, pavilhões auriculares, mãos, braços e lábios, utilização de quantidades
adequadas (cerca de 30ml para um adulto), reaplicação a cada 2 horas (ou após natação
ou perspiração excessiva) (Jou, 2012, Mulliken, 2012). A utilização de filtros solares
está associada a um maior tempo de exposição a IUV, o que potencialmente anula seus
efeitos fotoprotetores (Elwood, 2009). Dados de estudos observacionais revelam a
ausência de efeito dos filtros solares no desenvolvimento de melanoma, porém foi
descrita uma interação com a latitude, com OR=1,6 para estudos realizados em regiões
com latitude acima de 40º (Gorham, 2007). Um ensaio clínico conduzido na Austrália
revelou uma redução do risco de desenvolver melanoma em indivíduos que utilizaram
diariamente o filtro solar (SPF=16) (HR=0,5, p=0,051) (Green, 2011). Desta forma, há
evidência da redução de risco no desenvolvimento de melanoma para o uso diário de
filtros solares, porém não há evidência para seu uso no contexto recreativo,
potencialmente implicando numa maior exposição a IUV (Elwood, 2009, Gimotty,
2011).
A Organização Mundial de Saúde recomenda como medidas de fotoproteção:
limitar a exposição solar durante as horas de maior incidência (entre as 10 e 16 horas),
procurar sombras, observar o índice UV, utilizar roupas protetoras (chapéus com
32
proteção para as orelhas e a nuca, camisas), utilizar óculos escuros com proteção lateral,
utilizar filtros solares (SPF maior que 15), e não utilizar bronzeamento artificial
(Elwood, 2009, WHO, 2014).
Uma simulação do impacto potencial das intervenções sobre a exposição à IUV
na Europa (proteção ao trabalho e lazer ao ar livre, prevenção das queimaduras solares
na infância, abolir uso de bronzeamento artificial, redução da exposição solar nas férias)
sugere redução na incidência de melanoma até 2050 em torno de 20%, porém estas
medidas têm impacto que varia de acordo com características da população e do risco
populacional atribuível à exposição
PARpa = [Ppa X (RRpa – 1)] / [(Ppa X (RRpa – 1) + 1]
Onde PARpa é o risco populacional atribuível ao fotoenvelhecimento, Ppa é sua
prevalência, RRpa é o risco relativo sobre a incidência de melanoma (de Vries, 2012).
A prevenção secundária do melanoma tem sido tema de debate. O melanoma
preenche diversos critérios necessários para a implantação de programas de rastreio
(Bonita, 2006): o comportamento clínico é conhecido, há uma prevalência conhecida, há
uma fase inicial onde a doença pode ser diagnosticada, a evolução dos pacientes
diagnosticados em fases iniciais da doença é melhor, o teste de escolha (exame clínico
da pele) é simples e seguro, a avaliação de indivíduos com teste positivo (dermatoscopia
e biópsia da lesão suspeita) é aceitável, há grupos identificáveis com elevado risco,
porém dados referentes a eficácia do programa são escassos (Elwood, 2009). Um estudo
conduzido na região de Schleswig-Holstein no norte da Alemanha onde a mortalidade
por melanoma foi de 1,9/100.000 habitantes no início da série, o qual envolvia o
treinamento de médicos generalistas e dermatologistas, exame clínico pelos médicos
generalistas e referência aos especialistas em caso de positividade da avaliação. A
população foi motivada a participar da campanha pela mídia. O treinamento foi
realizado no início de 2003, o programa de rastreio foi realizado durante o período de
2003 a 2004 e a população foi seguida até 2009, havendo uma redução da mortalidade
por melanoma de 7,4% ao ano no período de 1999 a 2009 (Katalinic, 2012).
Argumenta-se que este estudo fornece dados suficientes para a introdução de programas
de rastreio em populações de alto risco, porém não há consenso. Um estudo recente
sugere que o treinamento dos médicos generalistas está relacionado a uma redução na
taxa de diagnóstico de lesões tumorigênicas e na proporção destas lesões (Grange,
2014). Por estes dados, aparentemente o treinamento dos médicos generalistas e a
informação à população acerca da doença e seus grupos de risco são importantes no
33
diagnóstico precoce, mas a implantação de campanhas populacionais não é consensual
(Elwood, 2009).
3.6 Epidemiologia do melanoma no Brasil
No Brasil o melanoma representa a 13ª causa de câncer entre homens e
mulheres, excetuando o câncer de pele não melanoma, e estima-se 5890 casos novos
para o ano de 2014. Apresenta uma taxa de incidência bruta de 3,03 casos por 100.000
habitantes para os homens e 2,85 para 100.000 entre as mulheres, sendo responsável por
cerca de 1% de todos os casos novos de câncer (INCA, 2014).
O Brasil possui Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) nas capitais
(exceto Rio de Janeiro) e algumas cidades do interior. Informações de alguns destes
Registros evidenciam um gradiente Norte-Sul, com aumento nas taxas de incidência
padronizada: em capitais do Norte e Nordeste estas taxas se aproximam daquelas
encontradas na Ásia e África, ao passo que na Região Sul e Sudeste as mesmas se
aproximam das taxas encontradas no Sul da Europa (IARC, 2012). A maioria dos casos
de melanoma ocorre em indivíduos declarados brancos, porém o Brasil possui uma
ampla diversidade étnica (IBGE, 2010) (Anexo III). Isto explica, em grande parte, a
variação da incidência do melanoma no país.
No Brasil, em 2011, foram registrados 1475 óbitos por melanoma e 1621 óbitos
por outras neoplasias cutâneas, num total de 184.384 óbitos por neoplasias (DATASUS,
2014). Os óbitos concentram-se nas regiões Sul e Sudeste que representam 57,9% da
população brasileira, mas são responsáveis por 78,8% dos óbitos por melanoma. A
mortalidade por melanoma apresentou aumento para todo o país no período de 1980 a
2005 com uma magnitude de 1,1% ao ano, porém com intensidade distinta segundo as
regiões: estabilidade nas regiões Norte e Sudeste, aumento de 1,8% no Nordeste, 2,5%
no Centro-Oeste e 2,4% ao ano no Sul. Em relação à distribuição da mortalidade
segundo o sexo, nos últimos 10 anos da série, verificou-se uma tendência de aumento de
1,1% ao ano para mulheres e 1,6% para homens. As taxas de mortalidade para 2005
foram de 0,73/100.000 habitantes no Brasil, 0,23/100.000 na região Norte e
1,64/100.000 na região Sul (Mendes, 2010).
Por sua grande extensão territorial, o Brasil possui as seguintes faixas de clima
zonal: Equatorial, Tropical de Zona Equatorial, Tropical do Nordeste Oriental, Tropical
do Brasil Central, e Temperado. O clima também pode ser dividido quantos às
temperaturas em: Quente (média >18º C) dividido segundo os meses secos, Subquente
34
(entre 15ºC e 18ºC), Mesotérmico brando (entre 10ºC e 15ºC) e Mesotérmico mediano
(<10ºC) (IBGE, 2010). Esta diversidade de climas pode estar associada a exposições
distintas do ponto de vista ocupacional, recreativa, e relacionado ao índice ultravioleta,
uma medida de intensidade da IUV incidente (WHO, 2014). Como o processo de
colonização não foi uniforme, a distribuição dos diversos grupos étnicos varia muito
pelo país, com proporções de indivíduos referidos como brancos, pardos, negros e
índios apresentando grande variação segundo as regiões (IBGE, Censo 2010). A
distribuição do melanoma por subtipos no Brasil aparentemente apresenta grande
variação entre as regiões. Grande parte dos estudos foram conduzidos em hospitais,
com potencial viés de seleção de casos. Os estudos com casos da região Sul revelam
padrões de distribuição semelhantes àqueles reportados em países com elevada
incidência, tais como Estados Unidos, Austrália e Nova Zelândia, e países da Europa
Ocidental, dados das demais regiões demonstram um aumento paulatino da proporção
da frequência do melanoma acrolentiginoso (Anexo IV).
O melanoma possui maiores taxas de incidência e mortalidade entre indivíduos
brancos, porém no Brasil há múltiplas origens para indivíduos brancos, desde aqueles
cujos antepassados têm origem na Península Ibérica, que frequentemente se apresentam
com característica de pele fototipos III e IV, até os indivíduos com ancestrais
germânicos e eslavos, com fototipos I e II. Estudos de caso-controle conduzidos no
Brasil revelam que indivíduos com ancestralidade italiana e alemã apresentam maior
risco de desenvolver melanoma (Bakos, 2009, Luiz, 2012).
Como a exposição à IUV é o principal fator de risco externo para o
desenvolvimento de melanoma, foi conduzido um estudo avaliando o comportamento
referente à exposição solar em algumas capitais, este revelou maior exposição entre
homens (73 a 82%), entre indivíduos mais jovens (75 a 83%), em pessoas fisicamente
ativas (75 a 85%), a frequência de utilização de chapéus foi maior entre os homens (17 a
30%) e a utilização de filtro solar maior nas mulheres (12 a 23%), com grande variação
entre as regiões. Estas diferenças são atribuídas à latitude e ao tipo da pele (Szklo,
2007). O padrão de exposição e a reação do indivíduo a esta exposição relacionam-se ao
desenvolvimento de melanoma. Um inquérito avaliou a frequência de queimaduras
solares em jovens na região Sul do Brasil, e revelou que 88% dos entrevistados
relataram exposição solar no último verão (2004) e que a prevalência de pelo menos um
episódio de queimadura foi de 49%, maior utilização de protetor solar entre os
indivíduos brancos, os usuários de protetor tiveram maior risco de desenvolver
queimaduras (razão de prevalências de 1,27) (Haack, 2008).
35
Com relação à prevenção do melanoma no Brasil, o Instituto Nacional de
Câncer em sua página eletrônica recomenda limitar a exposição solar no horário de 10
às 16h, utilização de chapéu, guarda-sol, óculos escuros e filtros solares (com SPF igual
ou maior que 15), e identifica fatores de risco tais como cor da pele, história familiar de
melanoma, presença de nevo congênito e nevo displásico e a presença de Xeroderma
Pigmentoso (uma doença genética caracterizada por alterações nos mecanismos de
reparo do DNA), e recomenda que pessoas que possuam manchas com prurido,
sangramento ou descamação, lesões pigmentadas que mudam de forma ou cor, ou lesões
que não cicatrizam sejam referidas a um Serviço Médico para avaliação (INCA, 2014).
Para prevenção secundária, a Sociedade Brasileira de Dermatologia promove
campanhas anuais direcionadas ao público em geral, em várias cidades do país desde
1999. Na Campanha Dia Nacional de Combate ao Câncer de Pele 2012, foram
avaliadas 33281 pessoas em todo o país, das quais 13,57% tiveram diagnóstico de
câncer de pele, com 379 casos de melanoma (1,16% do total de indivíduos) (SBD,
2014). Acredita-se que nestas campanhas há seleção de indivíduos com elevado risco
ou lesões suspeitas.
3.7 Epidemiologia molecular
Os principais fatores de risco para desenvolvimento do melanoma são
relacionados ao fenótipo do indivíduo e ao seu padrão de exposição à IUV (Nikolaou,
2014). Estes fatores de risco estão relacionados à maioria dos tumores, porém há outros
fatores que também podem estar associados. Os fatores de risco genéticos são
responsáveis por uma fração dos casos de melanoma diagnosticados, caracterizando
agrupamentos familiares da doença. A história de melanoma em um familiar de
primeiro grau confere um risco adicional de 70% (Gandini, 2005c, Mann, 2009).
História familiar de melanoma ocorre em 10% dos casos; os genes que conferem riso
elevado se manifestam com melanomas em múltiplas gerações de uma família,
múltiplos melanomas primários em um indivíduo, doença de surgimento precoce
(Udayakumar, 2009).
As alterações genéticas que conferem elevado risco são raras e se relacionam a
minoria dos casos de melanoma (alterações de elvada penetrância), ao passo que
alterações genéticas de baixo risco são frequentes na população e potencialmente estão
associadas a um número maior de casos (alterações de baixa penetrância).
36
Os principais genes relacionados ao melanoma familial são o CDKN2A e o
CDK4.
O locus CDKN2A codifica duas proteínas, a p16INK4A
(importante na via do
retinoblastoma – RB) e a p14ARF
(importante na via p53). Cerca de 40% a 50% dos
casos de melanoma familial estão associados a este locus. Este é um gene supressor de
tumor e suas mutações habitualmente levam à perda de função. As perdas neste gene
comprometem ambas as vias de controle do ciclo celular. Sua frequência varia
conforme o risco basal de melanoma em uma população, quando há quatro ou mais
indivíduos com melanoma em uma família em populações com baixa incidência de
melanoma, este gene encontra-se mudado em 70% dos casos, ao passo que em
populações com elevada incidência, esta frequência é de 10%. Aparentemente as
mutações neste gene contribuem para maior proporção de casos em países com baixa
frequência de melanoma. A penetrância deste gene é estimada em 30% aos 50 anos e
67% na idade de 80 anos, porém há grande variação geográfica e relacionada à seleção
de indivíduos (Udayakumar, 2009).
O gene CDK4 também está associado ao melanoma familial e possui elevada
penetrância. Seu produto é a cinase dependente de ciclina 4 (Cdk4), proteína que
participa do ciclo de divisão celular e é modulada pela proteína p16INK4A
. Sua
frequência de mutação é mais baixa que aquela encontrada em CDKN2A, e corresponde
a uma minoria dos casos (Tucker, 2009).
Estes genes de elevada penetrância são responsáveis pela metade dos casos de
melanoma familial. Outros genes de baixo risco geralmente estão associados a traços
fenotípicos tais como cor da pele e cabelo, e fotossensibilidade (Udayakumar, 2009).
O gene MC1R codifica o receptor 1 da melanocortina, uma proteína
transmembrana cuja ativação leva a uma maior produção de eumelanina (em detrimento
da feomelanina). A eumelanina confere maior pigmentação à pele proteção contra a
IUV. Existem várias mutações descritas neste gene associadas ao fenótico RHC (red
hair color) (80% dos indivíduos), presentes em menos de 4% dos indivíduos com
fototipos III e IV (Udayakumar, 2009). As mutações neste gene são associadas a um
aumento de 2 vezes no risco de desenvolver melanoma mesmo ajustado a outros fatores
fenotípicos (Ibarrola-Villava, 2012).
A forma ativa da vitamina D [1,25 hidroxicolecalciferol – 1,25(OH)D3] tem sido
implicada como fator de proteção em diversas neoplasias. Esta vitamina exerce seus
efeitos através do receptor de vitamina D (produto do gene VDR), que foi alvo de
37
investigação. A importância dos diferentes SNPs de VDR no risco de desenvolver
melanoma é controversa (Mocellin, 2008, Orlow, 2012, Randerson-Moor, 2009).
Vários estudos de caso-controle foram conduzidos com o objetivo de identificar
genes relacionados ao risco de melanoma. Várias vias de sinalização foram analisadas
como, por exemplo, os genes de excisão e reparo de nucleotídios (nucleotide excision
repair – NER), via do reparo do DNA, via da tensão oxidativa, da glutationa S-
transferase, do metabolismo da melanina (Debniak, Fortes, 2013, Ibarrola -Villava,
2011, Ibarrola -Villava, 2012a, Ibarrola -Villava, 2012b, Landi, 2005, Millikan, 2006,
Zhang, 2010). Estes estudos avaliaram a presença de polimorfismos em nucleotídios
isolados (single nucleotide polymorphisms – SNPs) e o risco de melanoma. Nestes
estudos, diferentes SNPs em um mesmo gene estiveram relacionados a riscos distintos.
Estudos de associação ampla do genoma (GWAS) revelam alguns loci com associação
com o desenvolvimento de melanoma: 16q24.3 (MC1R), 20q11.22
(MYH7B/PIGU/ASIP), 11q14.3 (TYR) e 5p13.2 (SLC45A2) (Chatzinasiou, 2011).
3.8 Análise de séries temporais
Série temporal é uma sequência de informações obtidas regularmente por um
determinado período, cuja análise pode levar à identificação de tendências, de mudanças
nestas tendências e de fatores potencialmente associados a estas mudanças. Essas
informações são obtidas quando da monitorização regular de uma população ou algum
outro fenômeno (material particulado na atmosfera, níveis de ozônio, pluviosidade,
batimentos cardíacos, etc) (Zeger, 2006). Em estudos epidemiológicos frequentemente
são utilizados dados secundários de registros de doenças (especialmente câncer), ou
dados contínuos (como medidas meteorológicas), para a avaliação de tendências
temporais e fatores potencialemtente relacionados a estas varições.
A análise de séries temporais constitui uma modalidade de estudo ecológico,
onde a unidade de análise é o grupo de indivíduos e não o indivíduo isoladamente, as
informações referem-se à experiência de exposição de uma coletividade; portanto as
inferências a serem realizadas devem levar este fato em conta. Por outro lado,
exposições cuja mensuração é difícil (ou impossível) em análises individuais, podem
ser realizadas nestes estudos, que avaliam exposições populacionais em localizações
geográficas distintas (análise espacial) ou em tempos distintos (séries temporais) (Rose,
2001).
38
A técnica de análise de uma série temporal deve levar em conta o caráter do
fenômeno em questão, se são fenômenos cuja intensidade varia durante o ano
(epidemias de doenças infecciosas com grande dependência do clima como a gripe e a
dengue) ou em períodos mais longos (relacionados a eventos tais como Olimpíadas e
Copa do Mundo), se são fenômenos que independem de variações de curta duração
(doenças neoplásicas, doenças neurodegenerativas). Em uma análise preliminar é
possível observar a dispersão dos eventos durante o período de estudo e analisar se
existe variação cíclica ou sazonal, tendência ou estrutura de dependência serial
(dependência de um evento com seu antecessor). Outro componente é o chamado ruído
branco, uma variação aleatória da série. Quando se observa estruturas autorregressiva
ou de média móvel, opta-se pelo ajuste pelos modelos autorregressivos integrados com
média móvel (ARIMA) (Morgenstern, 2008).
Na análise de tendência, é importante observar a distribuição dos eventos no
período com o objetivo de encontrar formas funcionais que auxiliem na modelagem, tais
como polinômios de segunda ou terceira ordem, transformações exponenciais ou
logarítmicas (Latorre, 2001).
Em análises de séries temporais de doenças neoplásicas, habitualmente procura-
se analisar a estrutura de tendência, uma vez que são doenças com grande período de
latência entre a exposição e o desfecho – diagnóstico (incidência) ou óbito (mortalidade)
- o que torna os componentes relacionados à sazonalidade ou à ciclicidade de menor
relevância.
Uma vez que estruturas de dependência serial não foram encontradas e não se
observaram componentes cíclicos ou sazonais, uma forma de avaliação da tendência
consiste na avaliação das taxas por técnicas de regressão linear ou log-linear (Poisson),
nesta última com a possibilidade de identificar a variação percentual anual. Por esta
metodologia é possível a quantificar esta tendência (Latorre, 2001). Uma extensão
desta técnica é a regressão por união de pontos (joinpoint regression), onde são
determinados intervalos unidos em pontos específicos, desta forma permitindo a análise
segmentar e de mudanças na tendência (Kim, 2000).
A análise utilizando taxas padronizadas permite a obtenção de medidas
sumárias, porém detalhes importantes podem ser perdidos neste processo. Encontram-
se embutidos nesta avaliação o efeito da idade do indivíduo sobre o fenômeno em
estudo, o momento (período) em que o diagnóstico foi realizado ou ocorreu o óbito, e
características intrínsecas àquele grupo (coorte) a que pertence o indivíduo (Holford,
1991). Por serem doenças relacionadas a exposições de longa duração, associadas a
39
lesões não reparadas no DNA que se acumulam com o tempo, as neoplasias malignas
são classificadas entre as doenças crônicas não transmissíveis, habitualmente com taxas
de incidência e mortalidade que aumentam com a idade do indivíduo. Exposições que
atinjam toda a população em um determinado momento tais como: fenômenos
ambientais (poluição, acidentes químicos ou nucleares, por exemplo), guerras,
legislações (obrigatoriedade do cinto de segurança, por exemplo), introdução de
tecnologias (penicilina, refrigeração, ressonância magnética, por exemplo), podem
exibir efeitos sobre as taxas de determinadas doenças, independente da faixa etária dos
indivíduos (efeito período). Por fim, algumas exposições que ocorrem especialmente
durante o período perinatal, na infância ou mesmo na adolescência, ou que atingem uma
determinada faixa etária em um momento específico correspondem ao efeito coorte.
Estas geralmente consistem em exposições cujo desfecho ocorre muitos anos após, por
vezes já na senescência (Holford, 1991, Keyes, 2010). A modelagem conhecida como
“idade-período-coorte” (age-period-cohort, APC) tem como objetivo identificar a
importância de cada um destes componentes.
A etapa inicial é a construção de uma tabela onde os anos do evento (período)
são alocados em colunas e cada linha corresponde a uma faixa etária (idade), cada uma
das caselas corresponde ao número de eventos. Observando-se a diagonal pode-se
visualizar o efeito coorte. Esta tabulação é conhecida como diagrama de Lexis.
Constrói-se junto a esta tabela outra com a experiência da população em cada período e
por faixa etária. Habitualmente divide-se o tempo em intervalos semelhantes ao das
faixas etárias, geralmente de 5 anos. O passo seguinte é a construção dos diagramas de
taxa versus idade (observações de cada período conectadas e observações de cada coorte
de nascimento conectadas), taxa versus período e taxa versus coorte. Deve-se assumir
que a taxa é constante para cada um dos intervalos de tempo. Assume-se também que
as observações são independentes. Desta forma, como se trata de um processo de
contagem utiliza-se um modelo de Poisson, deixando-se a população (pessoas-tempo)
como um termo offset, para separá-la da taxa evitando a estrutura de dependência serial;
no entanto, não se assume que haja a distribuição de Poisson dos dados (Carstensen,
2007).
A modelagem inicia-se com a construção de modelos simples envolvendo
somente idade, idade e período, e idade e coorte. Seguem-se os modelos idade-
deslizamento (age-drift), com a extração do logaritmo da tendência linear de período e
coorte.
40
Um problema inerente à análise APC é o da identificabilidade, uma vez que as
variáveis idade, período e coorte são correlacionadas, o valor de uma delas pode ser
obtido a partir do valor dos outros dois componentes. A estratégia de modelagem
envolve a obtenção da taxa de risco relacionado à idade [em um período de referência
(P0) ou em uma coorte de referência (C0)], a razão de taxas entre um período P e o P0
(ou entre uma coorte C e a C0), e o logaritmo do resíduo da razão de taxas da coorte (ou
período) (efeito de segunda ordem). A escolha de P0 ou C0 é arbitrária pois múltiplas
soluções são possíveis, e deve basear-se em conhecimento prévio e possivelmente
avaliando modelos que ignoram um dos efeitos (idade-período ou idade coorte)
(Morgenstern, 2008).
3.9 Tendência de mortalidade por melanoma
O melanoma apresentou aumento na incidência e mortalidade nas últimas
décadas do século XX (Armstrong, 2009, Bulliard, 2000, Criscione, 2010, de Vries,
2003, Geller, 2013, Sortino-Rachou, 2006, Tanaka, 1999), com tendência de formação
de “plateau” na primeira década do século XXI (Cokkinides, 2012, Erdmann, 2012,
Linos, 2009, Mendes, 2010). Os fatores potencialmente relacionados ao aumento na
incidência relacionam-se a mudanças no padrão de comportamento da população com
relação à exposição recreativa à IUV e migração de indivíduos com características de
elevado risco para áreas com grande exposição, mas também a um aumento na
identificação de casos iniciais e potencialmente não letais de melanoma e mudanças de
critérios histológicos (Criscione, 2010, Dennis, 1999, Weyers, 2012). Provavelmente
uma combinação entre estes fatores resultou no aumento da incidência, especialmente
de lesões iniciais. No entanto, a incidência de lesões espessas, com elevado potencial
de gerar metástases manteve-se constante. Na avaliação da mortalidade, observa-se um
aumento na segunda metade do século XX, seguido por estabilização nas taxas a partir
do final dos anos 1990. Note-se que tratamentos com efetivo aumento na sobrevida de
casos de melanoma avançado foram introduzidos apenas após 2010, com limitada
repercussão nas taxas de mortalidade da população (Chapman, 2011, Flaherty, 2012,
Haulschild, 2012, Hodi, 2010, Robert, 2011). Em estudo prévio realizado no Brasil foi
observado este padrão de mortalidade (Mendes, 2010), fazendo-se necessária uma
avaliação pormenorizada, utilizando modelos de idade-período-coorte a fim de analisar
essa tendência temporal, bem como seus potenciais determinantes.
41
As variações nas taxas de mortalidade por melanoma podem estar sujeitas a
efeitos relacionados ao período do óbito, refletindo fatores relacionados ao diagnóstico e
tratamento bem como ao sistema de relato de óbitos, e a efeitos relacionados à coorte de
nascimento e exposições ambientais.
3.10 Comportamento do melanoma segundo o nível socioeconômico
A associação entre nível socioeconômico (NSE) e saúde é conhecida desde o
século XIX. Foi considerado por muito tempo como um potencial fator de confusão
dado sua íntima relação com fatores de risco e doenças (Liberatos, 1988).
Os fatores relacionados ao desenvolvimento de doenças, a sua evolução e
desfecho podem estar relacionados ao NSE. Algumas exposições associam-se a
habitação, trabalho, hábitos e lazer, todas estas situações determinadas pelo NSE, por
outro lado, o acesso ao sistema de saúde também é relacionado a este fator. Desta
forma, um maior NSE pode comportar-se como fator de risco ou como fator de
proteção, de acordo com a doença estudada. Em doenças crônicas, estas diferenças
apresentam grande variação entre países diferentes (Dalstra, 2005).
A mensuração do NSE é realizada de diversas formas, de acordo com o contexto
da investigação e das informações disponíveis (estudos com coleta primária de dados,
estudos com dados secundários, estudos ecológicos, etc.). As medidas de classes sociais
têm como objetivo quantificar a posição do indivíduo na sociedade. Os principais
conceitos vêm dos estudos de Karl Marx e de Max Weber (Liberatos, 1988). Segundo
Marx, o conceito de classe social baseia-se na relação do grupo com os meios de
produção. Já de acordo com Weber, a posição na sociedade baseia-se em três
dimensões: classe (base econômica), status (prestígio na sociedade, acesso às “chances
da vida”) e poder (contexto político). A partir destes conceitos, três indicadores têm
sido utilizados mais frequentemente: ocupação, escolaridade e renda. A ocupação
relaciona-se a exposições ambientais, acesso a moradia e previdência, recompensa
individual e acesso a cuidados médicos; a escolaridade relaciona-se a desfechos na
saúde pela influência nos hábitos de vida, capacidade de resolução dos problemas e
valores; e a renda relaciona-se ao acesso a cuidados médicos e moradia, dieta adequada
e boas condições de trabalho. Há várias abordagens para mensuração da classe social,
tais como escalas de medidas ocupacionais, educacionais e de renda, bem como
medidas combinadas. Estas medidas associam-se de modo distinto segundo o desfecho
analisado, como a mortalidade por neoplasias, desfechos psicológicos, desfechos
42
reumatológicos, etc. A escolaridade é a forma de medida menos complexa, com alta
correlação com diversos desfechos, e tem sido amplamente utilizada em estudos
epidemiológicos (Liberatos, 1988).
A mensuração da escolaridade pode ser realizada como variável contínua ou
dividida em grupos segundo os ciclos escolares. Caso possível, a medida como variável
contínua é a de escolha (Liberatos, 1988). Em locais onde a grande maioria da
população possui escolaridade muito elevada ou muito baixa, esta variável passa a ser
de baixo poder discriminatório e as faixas de categorização podem ser diferentes
(Dalstra, 2005).
A incidência e a mortalidade por neoplasias apresentam comportamentos
distintos segundo o NSE dos indivíduos. Um estudo conduzido na Europa demonstrou
diferenças na prevalência de câncer por escolaridade, de acordo com a faixa etária.
Assim, foi observada maior prevalência de câncer entre indivíduos jovens com menor
escolaridade (entre 25 e 59 anos), porém entre indivíduos acima de 60 anos houve maior
prevalência entre indivíduos com maior escolaridade (Dalstra, 2005). Um estudo
conduzido com registros de câncer na Inglaterra, onde o NSE foi avaliado a partir do
código postal da residência e o Índice de Privação Múltipla (IMD 2004), revelou maior
incidência de câncer de pulmão e cérvix entre grupos mais pobres e maior incidência de
melanoma e câncer de mama nos grupos mais favorecidos (Shack, 2008). Em outro
estudo conduzido nos Estados Unidos, a partir de dados do SEER e do National
Longitudinal Mortality Study (NLMS), onde o NSE foi avaliado a partir da
escolaridade, renda familiar e estado de pobreza [relação entre renda e o limiar da
pobreza, definido como renda familiar (de 4 pessoas) menor que US$12.674,00 em
1989] revelou maior razão de taxas para câncer de pulmão, para homens e mulheres
com menor escolaridade e renda, e resultados semelhantes para câncer de mama, cérvix
e próstata, e maior risco para melanoma entre os indivíduos com maior escolaridade
(Clegg, 2009). Estudo conduzido na Nova Zelândia, onde o NSE foi avaliado pelo
índice de privação da Nova Zelândia [(NZDep), uma medida individual que avalia
características selecionadas (acesso a telefone, recebimento benefícios sociais do
governo – means-tested benefit, desemprego, residência em casas com renda abaixo do
limiar de pobreza, acesso automóvel, residência com os pais, qualificação profissional,
propriedade da casa)] revelou que as desigualdades no NSE estavam associadas a maior
mortalidade por neoplasias entre os indivíduos menos favorecidos, especialmente para
câncer de próstata, rim, útero, bexiga e colorretal. Foi observado que a extensão da
doença ao diagnóstico explicaria parte das diferenças observadas (Jeffreys, 2009).
43
O melanoma possui padrões de incidência e mortalidade variáveis segundo o
NSE. A incidência de melanoma é maior em indivíduos com maior NSE (Birch-
Johansen, 2008, Clegg, 2009, Jeffreys, 2009, Pérez-Gómez, 2008, Skack, 2008, Youl,
2010), e foi atribuído a: maior exposição recreacional a IUV (Birch-Johansen, 2008,
Pérez-Gómez, 2008, Shack, 2008), maior acesso ao sistema de saúde e remoção precoce
de lesões pigmentadas (Youl, 2011), maior utilização de bronzeamento artificial (Shack,
2008). Outro possibilidade relaciona-se a aspectos étnicos, especialmente em
sociedades profundamente miscigenadas.
Alguns estudos sugerem associação entre NSE e fatores prognósticos ao
diagnóstico do melanoma: indivíduos com maior escolaridade se apresentam com lesões
menos espessas (Mandalá, 2011, Youl, 2010) ou são diagnosticados em estágios mais
precoces (Zell, 2008).
A sobrevida após o diagnóstico mostra-se mais elevada em indivíduos com
maior NSE (Birch-Johansen, 2008, Jeffreys, 2009, Mandalá, 2011, Rachet, 2008, Zell,
2008), especialmente em estudos com dados de registros de câncer, possivelmente
relacionada ao acesso ao sistema de saúde ou a características intrínsecas do melanoma
nas populações segundo o NSE. Uma série de casos tratados em uma única instituição
descreveu uma maior sobrevida para pacientes com NSE mais alto (Mandalá, 2011).
É possível que, além de questões relacionadas ao acesso ao sistema de saúde e
etnia, o NSE possa estar associado a tipos distintos de melanoma, com características
genotípicas e fenotípicas determinantes de desfechos diferentes.
3.11 Função de risco instantâneo
Na avaliação de eventos tempo-dependentes os métodos habituais permitem
determinar a proporção de indivíduos vivos em um determinado período após o
diagnóstico (abordagem não paramétrica – método de Kaplan Meier) ou determinar o
risco relativo entre 2 categorias (abordagem semi-paramétrica – modelo dos riscos
proporcionais de Cox), porém outras informações podem ser importantes.
Uma medida importante é a estimativa de sobrevida condicional, onde a questão
é: qual é a probabilidade de viver até mais um número de anos dado que o indivíduo já
sobreviveu até aquele determinado tempo? Esta é uma pergunta frequente na prática
clínica, especialmente em doenças com elevada letalidade (Zabor, 2013).
Outra questão é a probabilidade de ocorrência de um evento em um determinado
momento, dado que o indivíduo viveu até o momento imediatamente anterior. Esta
44
função de risco (hazard) também é conhecida como taxa de incidência, força de
infecção, taxa de falha, força de mortalidade ou força de mortalidade condicional
(Carvalho, 2011), é expressa por
(t) = f(t) / S(t)
(t) = - dln(S(t)) / dt
onde (t) é a função risco, f(t) é a função densidade de probabilidade, S(t) é a função de
sobrevivência. A função risco tem grande importância, pois as doenças ou mesmo
diferentes estágios de uma mesma doença podem ter padrões temporais de falha
distintos. Habitualmente nas doenças malignas espera-se um taxa de falha baixa
imediatamente após o diagnóstico, porém que aumenta rapidamente e após algum tempo
(meses, anos conforme o tumor e seu estádio) começa a diminuir (Colzani, 2011).
Alguns autores têm utilizado a abordagem paramétrica para a avaliação da
função risco pois: 1) permite um melhor ajuste de curvas estimadas pelo modelo
(Colzani, 2011), 2) limitações do modelo de Cox devido à proporcionalidade das taxas
e explicitar uma função de risco flexível (Ding, 2009, Royston, 2001), 3) permite uma
melhor avaliação da proporcionalidade e predição da maturação dos dados (Carroll,
2003) e 4) permite estimativas mais precisas (Zhu, 2011).
As distribuições paramétricas habitualmente utilizadas são a exponencial, a
Weibull, a lognormal, cujas distribuições são
f(t)
Densidade de
probabilidade
S(t)
Função sobrevida
(t)
Função risco
(hazard)
Exponencial f(t) = exp( - t) S(t) = exp( - t) (t) = f(t) / S(t) =
Weibull f(t) = texp( - (t)) S(t) = exp( - (t)) (t) = t
Lognormal f(t) = [1 / (2)1/2] exp {(
- 1 / 2) [(ln(t)-) / ]2}
S(t) = 1 – [(ln(t) - ) / ] (t) = f(t) / S(t)
Onde representa o parâmetro taxa (queda da função de sobrevivência ao longo
do tempo), representa o parâmetro forma, representa a média, 2 representa a
variância e a função de distribuição acumulada da normal (Carvalho, 2011).
A distribuição gama possui maior complexidade, inclusive em sua interpretação.
O melanoma possui padrões de recidiva dependentes do estágio na apresentação,
o que leva a utilização de políticas distintas de seguimento após o tratamento (DeRose,
2011, Francken, 2008, Morton, 2009, Turner, 2011). As recidivas tardias são raras e têm
implicações dramáticas para os pacientes, pois estas falhas sugerem o fenômeno de
adormecimento tumoral, cujo comportamento não é bem conhecido. Acredita-se estar
45
associado a escape do sistema imune. A modelagem das recidivas tem grande
importância na avaliação de tratamentos a longo prazo (Faries, 2013, Jones, 2013,
Romano, 2010).
Algumas abordagens de modelagem da função risco de recidiva e óbito do
melanoma têm sido realizadas com técnicas distintas. Observou-se que indivíduos com
estádios iniciais apresentam risco de recidiva estável, mesmo vários anos após o
tratamento, ao passo que indivíduos com lesões avançadas ou com metástases
apresentam um risco maior nos primeiros meses após o diagnóstico, caindo a seguir,
porém mantendo-se mais elevados mesmo cinco anos após (Leiter, 2012, Salama, 2013
Soong, 2009).
3.12 A espessura do melanoma (índice de Breslow) como variável contínua:
componente linear e não linear
A espessura da lesão primária, medida em milímetros a partir do topo da camada
granulosa da epiderme até o ponto mais profundo de invasão [“By means of an ocular
micrometer, the maximal thickness of the lesion was measured from the skin surface to
the deepest point of invasion” (Breslow, 1970)], é o principal fator prognóstico nos
melanomas confinados ao sítio primário (Balch, 2009). Este é o fator que define as
categorias de tumor primário (T) da classificação dos tumores malignos (TNM, 2012).
Sua mensuração é realizada em milímetros e descrita habitualmente como variável
contínua (Scolyer, 2013), sendo avaliada como variável categórica.
As lesões espessas, definidas como aquelas com mais de quatro milímetros,
possuem prognóstico desfavorável, os pacientes com tumores espessos e ulcerados
possuem sobrevida em cinco anos de 53% e em dez anos de 39%. Estes tumores
possuem frequentemente outros fatores de mau prognóstico, como ulceração [56,4% no
banco de dados da AJCC (Balch, 2009)] e presença de mitoses [96,3% no mesmo banco
de dados (Thompson, 2011)]. A presença de mitoses, medida como variável discreta,
apresenta um incremento progressivo com o aumento do índice de Breslow até a
espessura de cinco milímetros, a partir da qual forma-se um platô com uma taxa
mitótica média de nove mitoses por milímetro quadrado (Thompson, 2011).
Os pacientes com tumores espessos e ulcerados compõem o estágio IIC do
estadiamento segundo a AJCC e a UICC, com sobrevida em cinco anos semelhante
àquela de pacientes com estágio IIIB (que inclui lesões ulceradas com
comprometimento linfonodal microscópico, e lesões não ulceradas com
46
comprometimento nodal macroscópico) (Balch, 2009). É sendo controversa a indicação
da pesquisa de linfonodo sentinela na população de pacientes com tumores com mais de
4 mm de espessura (Rhodes, 2011).
A questão que se impõe é qual o comportamento do índice de Breslow em lesões
espessas, ou seja, se um aumento progressivo deste traz um prognóstico sucessivamente
pior ou não? Um estudo prévio sugere que em tumores definidos como T4, a espessura
deixa de ser um fator prognóstico, permanecendo a presença de ulceração e a taxa de
mitoses (Balch, 2009).
Nas técnicas de regressão utilizadas habitualmente, modelos lineares
generalizados ou modelos multivariados de sobrevida (modelo de riscos proporcionais
de Cox, modelos paramétricos), assume-se que uma variável independente contínua
tenha um efeito linear sobre a variável dependente. No entanto, esta variável contínua
pode não se comportar desta forma sempre, mas apenas em uma faixa de observações.
Uma estratégia para esta modelagem é uma análise segmentar (apenas uma faixa de
valores da variável independente) ou a transformação desta variável (logarítmica,
exponencial). Outra estratégia é a utilização de técnicas de alisamento (smoothing).
Esta estratégia assume que a variável dependente não é mais avaliada como um valor,
mas como uma função polinomial, que permite uma especificação mais flexível da
dependência da resposta das covariáveis (Wood, 2006). Por esta técnica, a variável
independente contínua passa a ser avaliada como um polinômio segmentar de terceiro
grau com seções unidas em pontos chamados nós (cubic spline). Esta técnica foi
inicialmente utilizada nos modelos aditivos generalizados (generalized additive models
– GAM), depois passou a ser aplicada na análise de sobrevivência, como técnica de
suavização (Carvalho, 2011). Por esta técnica, é possível avaliar o componente linear e
a presença de um componente não linear, bem como os coeficientes associados a cada
um dos segmentos da distribuição da variável estudada.
47
4. Justificativa
Este estudo se justifica na medida que poucas são as informações populacionais
acerca do melanoma no Brasil. Ainda hoje, a maior parte do referencial teórico provém
de estudos realizados em países com características sociodemográficas e geográficas
distintas, o que traz inconvenientes na análise do melanoma no Brasil. Por ser um país
de dimensões continentais e com grande variação entre regiões, uma análise segmentada
analisando cada uma das regiões em particular se faz necessária. Da mesma forma,
conhecer o perfil dos pacientes com melanoma atendidos pelo Sistema Único de Saúde
(SUS) é relevante, uma vez que pelas características sociais, é plausível que haja
diferenças contrastando com os dados advindos de serviços privados.
48
5. Objetivos
5.1 Objetivo geral
Esta tese como objetivo geral aprofundar o conhecimento sobre melanoma no
Brasil, analisando seu comportamento populacional e em uma série de pacientes,
estabelecendo um ponto de referência para estudos acerca desta doença no país e
fornecendo informações para auxiliar na implantação de políticas de controle .
5.2 Objetivos específicos
Determinar o padrão temporal de mortalidade por melanoma no Brasil no
período de 1980 a 2009.
Explorar a distribuição da mortalidade por melanoma no Brasil durante o
período de 1980 a 2009 por meio de modelagem idade-período-coorte buscando
identificar mudanças potencialmente decorrentes de sua distribuição segundo coorte de
nascimento e exposições ambientais.
Avaliar o efeito do nível socioeconômico (NSE) na sobrevida dos pacientes
portadores de melanoma tratados em uma instituição de referência no Rio de Janeiro.
Avaliar o risco de recidiva e morte, após o tratamento do melanoma, em
intervalos regulares de tempo em coorte hospitalar de hospital de referência para a
atenção oncológica no Rio de Janeiro.
Avaliar o comportamento da espessura da lesão como variável contínua em
melanomas localizados na pele (estágios I e II) com relação à sobrevida global e
sobrevida livre de recidiva em uma coorte de um hospital de referência para a atenção
oncológica no Rio de Janeiro.
49
6. Materiais e métodos
Para o atendimento dos objetivos estabelecidos, foram elaborados os seguintes
artigos científicos:
Artigo 1 Efeito idade-período-coorte sobre a mortalidade por melanoma no Brasil
Artigo 2 Socioeconomic status as a predictor of melanoma survival in a series of
1083 cases from Brazil: Just a marker of health services accessibility?
Melanoma Research 2013;23:199-205.
Artigo 3 A função risco instantâneo e a sobrevida livre de recidiva e a sobrevida
global: coorte hospitalar de melanoma em hospital de referência
oncológica no Rio de Janeiro
Artigo 4 Avaliação da espessura da lesão (índice de Breslow) como variável
contínua em coorte hospitalar de melanoma: efeito linear e efeito não
linear
Seguem anexos a avaliação da incidência do melanoma segundo dados dos
Registros de Câncer de Base Populacional, notas sobre a construção do banco de dados
e análise da série temporal, construção da coorte de casos hospitalares do Instituto
Nacional de Câncer, bem como o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e o
formulário de coleta de dados.
50
7.1 Artigo 1
Melanoma mortality trends in Brazil, an Age-Period-Cohort approach
Abstract
Introduction: Melanoma mortality rate increased in many countries during the last 50
years, and incidence patterns have changed during this period. In the last years there is
a trend towards increase in the incidence of thin lesions and stability in thicker tumors.
The objective of this study is to evaluate the temporal trend on of melanoma mortality
in Brazil according to an age-period-cohort modeling.
Materials and methods: Deaths related to cutaneous melanoma in the period of 1980
to 2009 by geographic region and sex were abstracted from the Mortality Information
System (DATASUS) and population features from the Brazilian Institute of Geography
and Statistics. Data were arranged in the Lexis Diagram and rate plots were performed.
A formal age-period-cohort analysis was carried out. Since the full models had better
adjustment and the cohort component was evident, we fit the age-cohort-period model.
Results: In the studied period there were 24,375 deaths from melanoma. In the analysis
of the rate plots it was possible to verify the cohort factor, the mortality rates increase
for age groups over 50 years old, and a possible reduction of rates for groups younger
than 35 years. There was an increase in mortality rate ratio (mRR) until the 1960es
cohort, then the mRR tended to plateau and this trend decreased in the cohorts born in
the late 1980es, suggesting a decrease in mortality to younger generations. When the
geographic regions were analyzed individually, it was seen in most regions a plateau
after the 1960´es and 1970´es. There was no different in the behavior of the mRR
according to sex.
Discussion: The increase in melanoma mortality during the last decades of the 20th
century may be largely a function of a cohort effect encompassing the generations born
up to 1960´es. The stability in the incidence of thicker lesions as well as data presented
in this study suggest that the mortality will not grow up in the next years. It is possible
that these younger cohorts have a less deadly disease.
Keywords: Epidemiology; melanoma; temporal series, age-period-cohort
51
Introduction
Melanoma, the most lethal form of skin cancer, presented increase in both
incidence and mortality during the last years of the XX century (1), and in the first
decade of the XXI century trends towards leveling off (2).
Environmental exposures such as changes in the sun exposure behavior (sun
tanning, use of bed tanning, changes in the clothes – bikinis, sunny vacations, among
others) may possibly explain the observations related to incidence, but also changes in
histologic criteria and diagnosis of early lesions contributed to this finding. It is
possible that a combination of such factors in fact occurred. In this whole period, the
incidence of thick lesions remained quite stable.
During the last decades of the last century there was an increase in the mortality
rates, but since the late 1990´s, a trend towards stabilization was observed (1). It is
important to observe that no effective treatment for advanced disease was available until
2010, with limited repercussion in the mortality rates (3). This pattern of mortality was
observed in a previous study in Brazil (4), and an age-period-cohort modeling may help
to explore this temporal trend.
The variations in melanoma mortality rates may have been influenced by effects
related to the period (of death), reflecting issues related to the diagnosis of melanoma
and its registry, as well as true increases in incidence of the disease. It has possibly been
also influenced by effects related to the cohort of birth of the individuals, reflecting
changes in the exposure to the main risk factor, ultraviolet irradiation (5,6).
The objective of this study was to determine the mortality temporal trend
according to age-period-cohort modeling of melanoma deaths occurring in Brazil
between 1980 and 2009.
Material and methods
Data related to melanoma mortality in Brazil were abstracted from the
DATASUS (7), as divided by geographic region, sex and age, for the period between
1980 to 1995 (ICD-9 code 172) and 1996 to 2009 (ICD-10, code C43). It was identified
the number of deaths by year in these categories. Populational data were abstracted
from DATASUS (census and intercensitary projections) (8). Information was available
for the whole country, from the different Geographic Regions and by sex.
52
Tables were generated where each line contained the number of deaths (D), the
median population in the period (Y), the median age (A) and the median period of death
(Y), grouping by five years intervals. On such a way, the median point of the ages 30 to
34 years is 32.5 years, and the median point of years 1990 and 1994 is 1992. Cohort of
birth (C) were calculated by subtracting the age from the year of diagnosis (C=P-A)
The distribution of events in a temporal series may have properties similar to
those described by the Poisson distribution (9), which has some properties such as: the
probability (P) of the number of occurrences of an event (X) and its median number
(have equal median and variance.
P(X=x)=e-
x / x!
These events that follow a Poisson distribution, such as counts and rates, may be
analyzed by generalized linear models of Poisson (or log-linear) (10). In these models,
the logarithm of the expected number of events equals to the median effects of age,
period and cohort, and the number of events equals to the exponential of this sum:
ln(E[rij])=ln(ij/Nij)=i+j+k
E[rij]=(ij/Nij)=e(i+j+k)
Where E(rij) is the expected rate for the ith
age and jth
cohort, is the median
value, is the age effect, the cohort effect and the period effect, is the number of
events and N is the population.
It was constructed a Lexis diagram where the mortality rates ware plotted by age
(in lines) and by period (columns). Hence, it was possible to observe the cohort effect in
the diagonals. Then the specific graphs were constructed: age-specific rates by period
of diagnosis, age specific rates by cohort, period specific rates by age and cohort
specific rates by age (11).
To avoid serial correlation, the term (logarithm of the) population (Y) was left as
on risk individuals (offset). The modeling process was done as follows: being the
number of deaths (D) the independent variable, it was adjusted one model with age and
period (AP model), choosing one of the given periods as the reference one (usually the
middle of the series), and a second model with age and cohort (AC model), in the same
way (6). One other model fitted was the age-drift (ADr), where the second term may be
period or cohort (both give the same linear trend). Then it followed the age-cohort-
period (ACP), the variable cohort was fixed in one point (the median point of the
series), and the variable period was fixed in two points (in extremities of the period
length). The variable age represented the rate of occurrence of the event for one specific
53
cohort, the variable cohort represented the rate ratio (RR) between the rate in any given
point and the rate of the fixed cohort (second order effect), and the variable period
represented the residual rate ratio. It was also possible to perform the age -period-cohort
(APC), where the cohort was fixed in two points and the period in one point, with a
similar interpretation of the rates. These models were compared by analysis of deviance
(ANODEV).
The drift extraction followed different techniques, the sequential approach, the
method of Holford and the weighted approach; in order to observe changes in the effects
of the parameters, the smoothing parametric function natural splines (third degree
polynomials constrained to be linear on knots) were used (11).
It was performed an analysis of standardized mortality rates (according to Segi’s
World Population) for the whole country, geographic regions and sex, and data relating
to the years 1985 and 2005 were presented.
Results
In the studied period, there were 24,375 deaths in Brazil attributable to
melanoma, most of which in the Southeast Region (table 1). As described in a previous
study (Mendes, 2010), there was an increase in mortality in Brazil in this period, as
analyzed as the whole country, by regions and sex.
By analyzing the rate plots of the whole country, it was possible to verify the
contribution of the age component, as it is predicted for many malignant diseases that
are characteristic of the process of aging. There was an increase in the rates for age
groups over 50 years old and a possible reduction of rates for groups younger than 35
years. This observation was also evident in the analysis of successive cohorts (figure 1).
In the modeling process, the full models, age-period-cohort (APC) and the age-
cohort-period (ACP), had the best fit. Considering that the cohort effect appeared to be
the most relevant, the following analyses were performed according to ACP model.
The different parametrizations, either “Holford”, “Weighted” or “Sequential” had
similar results (figure 2). In relation to cohort effect, there was an increase in the
mortality risk ratio (RR) until the 1960s cohort, followed by a RR plateau, and a further
trend decrease in the cohorts born in the late 1980es (table 2).
The ACP analysis according to the geographic regions revealed quite different
patterns. The mortality rate was lower in the northern regions and higher in the
direction of southern regions (tables 1 and 2). With relation to the cohort effect, a RR
54
increase was observed in the North region for the cohorts born until 1920, followed by a
statistically non significant increasing trend. In the Northeast region, an increase in RR
until the late 1960’es followed by a possible plateau was also observed. In the Central-
West region, an increasing mortality RR was observed until late 1960’es, then followed
a downward trend, and no period residual RR was significant for this region. The
Southeast region presented a mortality RR increase until the mid 1940’es cohort,
followed by a statistically significant decrease in the RR for the cohorts born after 1970.
The South region had highest age morality rates, and according to the cohort effect,
there was an increase in the mortality RR for cohorts born until the late 1960’es and
then a leveling off (table 2, figure 3).
The analysis according to sex revealed higher age specific mortality rates for
men. Relatively to cohort effect, the trend was very similar by sex, with no suggestion
of different patterns of mortality (table 2, figure 4).
Discussion
In this study it is possible to observe that both age, period and cohort effects are
present, with different magnitudes. Age is related to both incidence and mortality of
melanoma. Cancer is a disease of aging and its incidence and mortality may increase
parallel to age, as shown in this series. In fact, age is a risk factor for death for
melanoma, with higher mortality for elder patients.
Period effect is observed when there is a change in the rate ratio related to the
year of diagnosis (or death), thus reflecting the effects of exposure to the whole
population along time. Since an ACP modeling was performed, the linear effect of
period was not analyzed, but only the residual RR. In series dealing with registry data
with long time (30 years), there is a possibility that a period effect may be due to
improved registry of melanoma death or even improved diagnosis of the disease,
especially in a country where profound changes in the access to Health Services
occurred in this period with the creation of a national public health system (SUS) in
1988. International series have shown an increase in melanoma incidence over the last
three or four decades, especially due to initial lesions (thin and in situ melanomas), both
with low lethality, and a stability in the incidence of thicker tumors (5,6,12).
Cohort effect refers to exposures that affect a generation, especially during
childhood and adolescence, and that may be observed in disease rates many years later.
This effect was present in this series and deserves some considerations. The first cohort
55
was born around 1890 and the last around 1996. During this period of time there were
profound changes in the habits of the population, sunbathing became more and more
frequent. Additionally, vacancies spent on the seaside and the availability of pools may
have increased the exposure to ultraviolet irradiation, the major risk factor to melanoma
(13). On the other hand, there was a massive immigration of Caucasians to Brazil
during the first half of the XX century, and most melanoma deaths were reported from
the regions that received most immigrants from Portugal, Spain, Germany and Italy.
This large aflux was high since the last decades of the XIX century, decreased during
the II World War, and increased until the begining of the 1960’es, when it fell down
(14). There is some evidence that the first or second generation of immigrants have
higher incidence of melanoma (15, 16). It is possible that the proportion of individuals
with fair skin in the population grew up as a result of this migratory pattern,
contributing to increase the incidence and mortality of melanoma. The mortality RR
increased in the whole country and in the geographic regions for those cohorts born
until the late 1940’es. After then, the mortality RR reached to a plateau and even
decreased in the whole country and in the Central-West, Southeast and South regions,
especially in the Southeast region. It is important to mention that the Southeast region
comprised most of the deaths in the period. These findings in mortality are in line with
trends in melanoma incidence in Canada, Australia, New Zealand and Norway (13).
With relation to sex, it was found lower mortality rates for women, a finding
consistent with better prognosis among this group (6, 13, 17). There is no apparent
reason to infer that lower incidence of melanoma in women is responsible for this sex
specific difference. The mortality RR for successive cohorts was similar for both men
and women, suggesting similar temporal trend.
This change in mortality RR for the latter cohorts was observed before the new
drugs directed to the treatment of advanced disease were available, and in a population
with low awareness of skin cancer and high sun exposure (18, 19). It raises the
possibility of changes in sun exposure habits, and even the widespread use of
sunscreens in the last decades, especially for younger individuals.
This study has some limitations. The mortality data came from the Death
Registry – the Mortality Information System – so it is possible that some deaths from
melanoma were not registered as such; the study comprises a long period and changes in
the process of diagnosis, treatment and report of death may have introduced temporal
artifacts. Melanoma is already largely neglected among non-specialists and the process
of diagnosis may be deficient, especially in cities far from the large centers. On the
56
other hand, the study has some strengths: a large number of deaths covering the whole
country was analyzed, and the disease has a hard outcome (death), thus limiting data
losses.
In conclusion, this study presents evidences that a cohort effect with decrease in
melanoma mortality RR has occurred for the younger generations, with possible impact
in the reduction of melanoma mortality in the future.
57
Tables and graphs
Table 1. Distribution of deaths and standardized mortality rate according to the
Geographic Region and Sex in Brazil, 1980 to 2009.
Region Deaths
1980 to 2009
Standardized rate
Year 1985 Year 2005
North 391 0,221 0,233
Northeast 2214 0,176 0,223
Center-West 1012 0,469 0,528
Southeast 12.684 0,577 0,804
South 8074 0,871 1,584
Men 13.904 0,605 0,877
Women 10.461 0,387 0,592
Brazil 24.375 0,492 0,725
58
Table 2. Age-period-cohort estimates according to sex and geographic region,
melanoma deaths in 1980-1996, Brazil North Northeast C-West Southeast South Men Women Brazil
Age*
12.5 0.0042 0.0019 0.0093 0.0172 0.0187 0.0122 0.0101 0.0116
17.5 0.0075 0.0045 0.0157 0.0394 0.0486 0.0304 0.0230 0.0277
22.5 0.0133 0.0105 0.0269 0.0861 0.1188 0.0716 0.0505 0.0628
27.5 0.0240 0.0229 0.0484 0.1706 0.2592 0.1513 0.1022 0.1299
32.5 0.0435 0.0452 0.0918 0.2971 0.4839 0.2770 0.1854 0.2362
37.5 0.0781 0.0816 0.1767 0.4629 0.7914 0.4495 0.3034 0.3844
42.5 0.1361 0.1358 0.3289 0.6668 1.1791 0.6724 0.4557 0.5756
47.5 0.2256 0.2096 0.5631 0.9172 1.6644 0.9641 0.6388 0.8165
52.5 0.3509 0.3041 0.8588 1.2399 2.3037 1.3694 0.8520 1.1264
57.5 0.5201 0.4291 1.2106 1.6704 3.1750 1.9401 1.1141 1.5368
62.5 0.7521 0.6124 1.6654 2.2661 4.4037 2.7435 1.4761 2.1045
67.5 1.0863 0.9198 2.3609 3.1275 6.2123 3.8743 2.0473 2.9354
72.5 1.5958 1.4945 3.5915 4.4225 8.9787 5.467 3.0416 4.2137
77.5 2.3791 2.5792 5.7796 6.3694 13.2176 7.7106 4.7618 6.1833
82.5 3.5729 4.5871 9.5660 9.2580 17.9239 10.8722 7.6526 9.1739
Cohort@
1899.5 0.4398 0.2355 0.3878 0.5710 0.4893 0.4041 0.5403 0.4554
1904.5 0.5044 0.3097 0.4455 0.6500 0.5292 0.4744 0.6103 0.5248
1909.5 0.5765 0.4045 0.5107 0.7366 0.5734 0.5551 0.6871 0.6027
1914.5 0.6546 0.5213 0.5825 0.8270 0.6235 0.6452 0.7683 0.6875
1919.5 0.7359 0.6585 0.6596 0.9158 0.6817 0.7425 0.8502 0.7764
1924.5 0.8163 0.8098 0.7397 0.9956 0.7507 0.8430 0.9280 0.8652
1929.5 0.8907 0.9630 0.8196 1.0578 0.8341 0.9413 0.9957 0.9481
1934.5 0.9549 1.1044 0.8975 1.0953 0.9350 1.0310 1.0488 1.0198
1939.5 1.0140 1.2368 0.9824 1.1115 1.0494 1.1083 1.0935 1.0805
1944.5 1.0778 1.3749 1.0902 1.1134 1.1680 1.1710 1.1400 1.1337
1949.5 1.1583 1.5413 1.2426 1.1088 1.2772 1.2177 1.2001 1.1835
1954.5 1.2590 1.7412 1.4421 1.0969 1.3662 1.2443 1.2709 1.2262
1959.5 1.3718 1.9489 1.6526 1.0689 1.4305 1.2443 1.3306 1.2484
1964.5 1.4842 2.1231 1.8115 1.0170 1.4677 1.2113 1.3531 1.2363
1969.5 1.5827 2.2208 1.8540 0.9386 1.4774 1.1455 1.3183 1.1821
1974.5 1.6647 1.2380 1.7810 0.8429 1.4634 1.0557 1.2350 1.0951
1979.5 1.7317 2.1889 1.6263 0.7406 1.4308 0.9532 1.1213 0.9892
1984.5 1.7866 2.0935 1.4296 0.6401 1.3854 0.8475 0.9943 0.8767
1989.5 1.8331 1.9725 1.2253 0.5472 1.3328 0.7458 0.8680 0.7673
1994.5 1.8756 1.8448 1.0369 0.4653 1.2780 0.6529 0.7518 0.6674
Period#
1982 1.1904 1.1074 1.0403 0.9989 0.9494 1.0346 0.9654 1.0065
1987 1.0329 1.1210 0.9251 0.9080 0.9717 0.9412 0.9613 0.9500
1992 1.0373 0.9778 0.9745 1.0019 1.0438 1.0051 1.0190 1.0119
1997 0.8607 0.8405 1.0446 1.0924 1.0494 1.0336 1.0549 1.0440
2002 0.7339 0.8563 1.0319 1.0446 0.9891 0.9823 1.0224 0.9997
2007 1.1582 1.1209 0.9745 0.9364 0.9817 1.0020 0.9625 0.9850
*mortality rate for each age group per 100,000 individuals, cohort of reference 1939 @
mortality rate ratio for each cohort, reference 1934 #residuals of mortality rate ratio for each period
Bold numbers refer to p<0.05
59
Figure 1. Age-period-cohort model: rate versus age, period and cohort plots for the
whole country.
Figure 2. Age-cohort-period (left) and age-period-cohort plots (right): melanoma
mortality in Brazil. Parametrization: “Sequential”=green; “Holford”=red,
“Weighted”=blue
60
Figure 3. Age-cohort-period plot: melanoma mortality in the regions North, Northeast,
Center-West, Southeast and South (from left to right).
Figure 4. Age-cohort-period and age-period-cohort graphs according to sex (men-ACP
blue, men-APC red, women-ACP black, women-APC green).
61
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63
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70
7.3 Artigo 3
Hazard rate of relapse and death of patients with melanoma in an oncological
reference centre in Rio de Janeiro, Brazil
Abstract
Introduction: After treatment of malignant diseases, patients are followed up at regular
intervals. However, the schedule of visits and exams remains arbitrary with potential
over or underuse of health resources. The objective of this study is to evaluate hazard
rates of patients with melanoma according to stage on presentation at pre-specified
time-points in an oncologic reference center in Rio de Janeiro, Brazil. Materials and
Methods: Cases of cutaneous melanoma treated at a single public cancer reference
institution in the period between 1997 and 2006 were reviewed and socio-demographic,
clinical and therapeutic features were abstracted. Survival curves (Kaplan Meier) and
semi-parametric proportional hazards model (Cox) stratified by stage were constructed.
Parametric survival evaluation using the Weibull distribution and predicted survival
plots were performed. The hazard rate for each stage was estimated for months 6, 12,
24 and 60, as well as for years 1, 2 and 5 after diagnosis. Results: The cohort was
comprised of 1,414 cases with data available for overall survival and 1,404 cases for
relapse-free survival. The estimates of the parametric model were similar to those
generated by Cox model. The risk of death was low and stable for stage I, had a
statistically significant increase for stage II and a decrease for stages III and IV, with a
higher magnitude. The risk of relapse decreased for stages I, II and III and was stable
for stage IV. Analysis of overall survival analysis of patients with stage IV at diagnosis
and patients who developed metastasis during the follow-up had similar results.
Conclusion: Patients with stage I melanoma had low death and relapse hazard rates.
Patients with stage II had intermediate hazard rates that increased with time, reaching
0.121 in the 5th
year of follow up. Patients with stages III or IV disease had higher
hazard rates that despite the decrease over time, remained high even during the 5th
year.
The hazard rates for relapse followed different trends, decreasing over time for stages I
to III, and with higher magnitudes for stages I and II. This data may help in the
definition of a policy of follow up, in which patients with stage I should be followed in
a more relaxed schedule with no complimentary exams, for a long period extending
over 5 years, patients with advanced lesions should be followed in a more strict
schedule, even 2 years after treatment.
Key-words: melanoma; survival function; hazard rate; Weibull distribution
71
Introduction
Melanoma is the most aggressive skin cancer, with relapse usually occurring in
the few years following diagnosis and treatment of the primary lesion. However, some
tumors recur many years later, with high mortality rates. The treatment of localized
disease is based on surgical resection and evaluation of regional lymph nodes, and
whenever regional disease is found, the lymph nodes should be removed. Metastatic
disease is treated according to the extent of disease, site of disease, and functional
capacity of the patient (1).
Despite the lack of a clear distinction between the different forms of disease in
relation to therapy, except the new treatments with molecular targeted drugs,
melanomas should be faced as a group of diseases on pathologic, clinical, epidemiologic
or molecular grounds. The different forms of the disease have unique features and may
have particular clinical courses (2).
Evaluation of time dependent outcomes such as survival, relapse free survival or
post relapse survival represent important analyses that are performed in clinical and
epidemiologic studies. The process of modeling may bring different conclusions
according the method of choice and such information may have further practical
implications. By far, the most popular method of survival analysis is the non-
parametric survival estimation of Kaplan-Meier (KM), a descriptive method with no
assumption of statistical distribution, fit with incomplete (censored) data, and the semi-
parametric proportional hazards model of Cox (CM) whose assumption is that the
hazard ratio remains constant over the studied period. The interpretation of these
analyses is straightforward, both the survival probability of KM curves and the hazard
ratio of CM (3). On the other hand, biological data, especially with long follow up may
have substantial non-proportionality over time, the curves of KM represent the
instantaneous probability of event in the study sample, but not a theoretical model, and
none of these methods allow one to model the hazards over time. Parametric evaluation
of survival, based on a theoretical distribution of the dependent variable, has been
largely replaced by KM and CM model but has characteristics that may be very
attractive in some disease settings, by fitting the data to a pre-specified distribution and
exploring its mathematical properties, such as an extension of generalized linear models
(4, 5, 6, 7, 8).
72
The objective of this study is to evaluate the risk of relapse and death over time
(hazards rate) of melanoma patients according to socio-demographic and clinical
characteristics, and to the treatment, fitting parametrical survival models.
Materials and methods
Study design
A case series of all patients with the diagnosis of cutaneous melanoma
diagnosed and treated in the National Cancer Institute in Rio de Janeiro, Brazil in the
period between January 1st,1997 and December 31
st 2006 was ascertained. Cases were
identified by consulting the Pathology Division (DIPAT) database. Socio-demographic
and clinical characteristics, information about treatment and follow up were obtained
directly from patients’ files. All cases had to have a minimum follow up of one month,
to be older than 18 years old, and to have the diagnosis of primary cutaneous melanoma
during the study period. Cases with a previous diagnosis of melanoma who presented in
this period with metastatic lesion were considered as prevalent cases and weren’t
included. Every effort was made in order to identify cases lost to follow up, and
consultation to the Death Certificate Registry was made for those individuals with less
than 5 years of follow up. Individuals alive at the last consultation were censored at that
point.
Ethical aspects
This study was submitted to the Ethics Committee which required a post-
informed consent from patients deemed alive. A list with the name, address and phone
name of these patients was obtained from the Absolute© information system, and the
prepaid letters were properly sent. One thousand twenty five letters were sent and 260
individuals returned them (25.4%) with no observed rejection, so the Ethics Committee
allowed the study without such requirement.
Each year this Institution receives from 100 to 200 new cases of melanoma,
most of them coming from the city of Rio de Janeiro or from its surrounding counties.
They represents 25 to 50% of the cases of melanoma estimated to the State of Rio de
Janeiro, which has a population of 16 million people and an area of 43,780 km2 (9).
73
Statistical analysis
Overall survival (OS) was computed from the date of diagnosis to death, while
relapse free survival (RFS) was computed from date of diagnosis to the first relapse
(local, regional or distant) or death. The age of the patient on the diagnosis was treated
as a continuous variable. Skin color, marital status, educational level, clinic-pathological
type, site of the tumor, place of diagnosis, TNM staging and tumor thickness (T) were
treated as discrete variables, as well as the year of entry in the cohort.
A descriptive analysis was performed in order to determine the characteristics of
the study population. Survival was estimated by the KM method, univariate and
multivariate analyses were performed with CM by the stepwise method, with
stratification and evaluation of interaction; the final model residuals were determined.
Parametric survival analyses were performed based on exponential, Weibull and
lognormal distributions. These distributions have the following characteristics:
f(t)
Density of probability
S(t)
Survival function
(t)
Hazard function
Exponential f(t) = exp( - t) S(t) = exp( - t) (t) = f(t) / S(t) =
Weibull f(t) = texp( - (t)) S(t) = exp( - (t)) (t) = t
Lognormal f(t) = [1 / (2)1/2
] exp {( -
1 / 2) [(ln(t)-) / ]2}
S(t) = 1 – [(ln(t) - ) / ] (t) = f(t) / S(t)
Where is the scale parameter, is the parameter form that models the variation
of risk on time, is the mean, 2
is the variance and is the cumulative normal
function. In the Weibull distribution, when the parameter approximates to the unity
the hazard becomes constant and is equivalent to the exponential distribution (10).
The parametric model curves were visually compared with those of KM.
Univariate and multivariate analyses were performed by each one of the methods by
stepwise methods and the coefficients were analyzed. Stratified and interaction models
were also performed in order to find out the best fitted model. Variables with p-value of
0.2 or less were evaluated in the multivariated model. The residuals analysis of the final
model was performed with the evaluation of Schoenfeld, Martingale, score, deviance for
CM, and Martingale, score and deviance for parametric models. These models were
compared through the analyses of Akaike information criteria (AIC) and their residual
deviance. Type-I error was set in 0.05.
Hazard rate curves were performed for the variables stage on diagnosis, clinical-
pathologic type and educational level, using data from univariate analyses.
74
All analyses were performed with the free software R 2.14.1 (http://www.r-
project.org/).
Results
In the period of the study there were 1,542 new diagnoses of melanoma, of
whom 77 were of mucosal origin or of unknown primary site, 22 were among people
younger than 18 years, and 29 had short follow up times, further 10 patients had no data
regarding relapse free survival. The analyses were done with 1414 cases for survival
and with 1404 cases for relapse free survival.
The characteristics of individuals are presented on table 1. Most of them were
referred as whites (88%); most had low educational level as measured by the school
attainment: 56.7% had less than 9 years; most were married (61.8%), had their
melanoma diagnosis in the Cancer Hospital (51%), had trunk primaries (34.7%) and had
superficial spreading melanoma (53.9%). There was a large proportion of acral lesions
(20.9% of the cases), and most patients were diagnosed at stages I or II (81.9%). The
skin lesions were relatively advanced, with a median thickness of 2.00mm. The
therapeutic approach to this population followed the standards of care of most Cancer
Centers around the World. After 2000, sentinel lymph node biopsy was performed for
lesions thicker than 1.0mm or for those with ulceration. Patients with advanced disease
received systemic therapy that was in most instances low dose interferon or
dacarbazine. It was the institution current policy not to offer adjuvant therapy for high
risk stage III patients.
Survival estimates from Kaplan Meier curves showed 1 year survival 90%, 2
years survival 81.4% and 5 years survival 68%. Survival estimates according to staging
were 98.5%, 96.8% and 90.6% for stage I, 94.5%, 83% and 60.1% for stage II, 67.3%,
44.2% and 27.5% for stage III, and 25.1%, 13.7% and 7.6% for stage IV disease (figure
1).
Parametric estimates of survival and hazard function were performed in order to
evaluate both the survival probability and the risk of relapse or death in a given
moment. The coefficients of the multivariate analyses were evaluated in comparison
with those found with proportional hazard modeling. These coefficients of parametric
models (lognormal and Weibull distributions) were very similar with those of
semiparametric proportional hazards models (CM).
75
The parametric models with lognormal and Weibull distributions with better
adjustment of residuals for OS were those without stratification, but for RFS, the
stratified models presented with better adjustment. The semiparametric models with
better adjustment of residuals were the stratified models for both OS and RFS.
A comparison between CM and the parametric lognormal and Weibul models is
not directly possible, but the coefficients were similar, suggesting an adequate fit of the
models to the data (tables 2 and 3).
According to the lognormal distribution model, the risk of death had a different
behavior according to the stage of disease: initial lesions had an increase in risk during
the first 2 years, that declined slowly up to 10 years; stage II risk peaked in the end of
the 3rd
year and remained relatively high during the following years; stage III disease
had a peak in the end of the 1st year, that declined sharply during the following few
years; and stage IV disease had a peak during the first months of the 1st year and
declined afterwards. The risk of relapse for all stages presented with a decrescendo
shape, with higher rates of relapse in the first year of follow up, but the hazard remained
quite high in comparison with the peak values for the initial 4 years for localized lesions
(stages I and II). On the other hand, stage III disease had hazard values twofold higher
in the 1st year, that decreased during the 2
nd year.
According to the Weibull distribution model, stage I lesions had a very low
relapse hazard rate, estimated in 0.04 during the 1st year, and 0.03 during the 5
th year
with a statistical significant trend, and death hazard rate of 0.015 during the 1st year and
0.018 during the 5th
year of follow-up with no significant trend. For stage II the figures
for relapse and death were 0.16 and 0.12, and 0.087 and 0.12, both with statistically
significant trends. The figures of relapse and death for stage III were 0.28 and 0.17, and
0.23 and 0.18, both with statistically significant trend. For stage IV, the figures of
relapse were 0.79 and 0.62 (non-significant trend), and death 0.61 and 0.41, with
statistically significant trend (tables 4, 5, 6 and 7). For patients with stage IV disease,
the risk of death during the 1st month after diagnosis was 12% and it was predicted to be
5% during the 60th
month of follow-up (table 8).
Discussion
The present study showed that patients presenting with different stages of
melanoma have distinct hazards of relapse and survival. It is evident, by analyzing the
76
survival curves of these patients, that their risks of events are distinct since the curves
present with divergent shapes since the beginning of the series (figure 1).
The hazard rate can be understood as the instantaneous risk of an event if the
individual survived up to that moment (3). CM informs us about the relative hazards
between 2 groups, the hazard ratio, but does not allow us to identify the hazard of only
one group. In this model it supposes that the hazard ratio remain constant over time, but
this may not be true, especially in series with long follow up. Since the objective of the
present study was to evaluate the hazard rate of separate groups with relation to relapse
and death, it seemed a better approach to evaluate the accelerated failure time (AFT)
parametric distribution of survival. This strategy also allows modeling according to a
pre-specified distribution, with stronger statistical properties (5, 6, 7, 8). The first model
to be evaluated is the exponential one, in fact a negative exponential with constant
hazard, however this situation seems to be very improbable for this cohort, with a
relatively long follow up time and clear patterns of changes in the risk of relapse and
death. Next, it was evaluated the lognormal distribution that seemed to have a better fit
to the data of cancer outcomes: there is an increase in the probability of relapse or death
in the beginning of the series and after some months or years may decrease or form a
plateau. The behavior of the curve seems more related to the natural history of the
malignant tumors and can describe the high rate of relapse or death after the diagnosis
but remains at risk for years after the treatment. The parametric distribution of Weibull
is the most usual form of parametric estimation of survival. The hazard function may be
non-constant, dependent of a parameter gamma; when this parameter equals one the
distribution is the exponential. The hazard rate in this distribution follows a monotonous
distribution, increasing or decreasing, according with the parameter gamma. This
distribution is relatively simple to understand and the parameters have a straightforward
meaning (8).
Both semiparametric and parametric estimations presented with similar
coefficients. Since the parametric estimations are based on negative exponential models,
the signals of the coefficients are symmetric from those of the semiparametric model,
but with equivalent results. It is notable that the parametric models had more precise
estimates, smaller confidence intervals, and with more variables attaining statistical
significance. Both parametrical models presented reasonable adjustment either
stratified or non-stratified. With relation to adjustment, the parametric models had very
similar results of residual deviance and AIC, suggesting interchangeability of
conclusions.
77
By analyzing the hazard curves, it was possible to identify different patterns of
relapse according to the different variables such as staging, T category, educational
level and type of melanoma. These variables were entered in the multivariate model
with quite strong effects. It is apparent that the outcomes of individuals with each one of
these characteristics may have specific relapse and survival patterns.
In line with other investigators, it is apparent from this study that follow up
strategies may be tailored according to the risk of relapse (11). Patients with thin
lesions (pT1) may be offered semi-annual or annual visits, but for long periods with no
predefined cut point. On the other hand, patients with more aggressive lesions (stages II
or III) may have a more intense follow up schedule after the diagnosis, but after a
couple of years, they may be left with a more relaxed program (11, 12, 13, 14, 15).
Despite the fact that parametric evaluation of time dependent events isn’t often
seen in medical literature, a growing number of papers shows that the parametric
properties of survival estimation may pose to us a novel way of evaluating complex
relationships of cancer survival. The results of this study are in line with others
conducted among melanoma, breast cancer and ovarian cancer with relation to the
similar results of the coefficients with those from CM, and with the estimation of
hazards (4, 5, 11, 15).
This study has some limitations related to a single institution case series, with
secondary data, and losses of follow up related to the usual clinical practice. It is not
possible to exclude that at least some censoring were informative, but this reflects the
reality of an unselected population of a tertiary public facility of a developing country.
The size of the sample is limited, in fact, some multi-institutional studies of melanoma
presented series that are at least ten times larger, which may improve the precision of
the estimates. On the other hand, there are few studies conducted at a single center with
such a population.
In conclusion, follow up strategies are often based on retrospective data, with
few prospective studies directed to evaluate clinical meaningful properly defined
outcomes, such as survival. The utilization of parametric models in order to model the
hazards of events in large databases may be a useful tool to predict the better strategies
to be evaluated in the gold standard clinical trials.
78
Table 1: Characteristics of the study population, hospital cohort of melanoma, National
Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006 Variable Survival analysis
(1414 individuals)
Sex (M:F) 675:739
Age (median) 57.1
Skin color White 1243 (88%)
Non-white 171 (12%)
School attendance Illiterate 125 (8.8%)
Fundamental 677 (47.9%)
High-school 338 (23.9%)
College 255 (18%)
Marital status Married 874 (61.8%)
Non-married 530 (37.5%)
Place of diagnosis Cancer hospital 721 (51%)
Public hospital 162 (11.5%)
Private facility 295 (20.9%)
Topography Head & neck 159 (11.2%)
Trunk 491 (34.7%)
Upper limbs 194 (13.7%)
Lower limbs 276 (19.5%)
Nails 58 (4.1%)
Palms and soles 236 (16.7%)
Type Superficial spreading 763 (53.9)
Nodular 276 (19.5%)
Lentigo maligna 32 (2.3%)
Acrolentiginous 296 (20.9%)
Thickness (Breslow) (mean) (mm)* 2.00 (4.40)
Presence of ulceration ** 509
TNM staging I 632 (44.7%)
II 475 (33.6%)
III 205 (14.5%)
IV 51 (3.6%)
I & II NS*** 51 (3.6%)
Sentinel lymph node biopsy 413
Palliative systemic therapy 167
Number of patients 1997 95 (6.7%)
1998 111 (7.8%)
1999 117 (8.3%)
2000 145 (10.3%)
2001 132 (9.3%)
2002 140 (9.9%)
2003 157 (11.1%)
2004 195 (13.8%)
2005 160 (11.3%)
2006 162 (11.4%)
*information available from 1278 individuals
**information available from 961 individuals
***no information if stage I or II
79
Table 2. Coefficients of stratified models of overall survival (1414 individuals, 434
events), hospital cohort of melanoma, National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil,
1997-2006
Lognormal Weibull Cox *
Variable Coefficient p-value coefficient p-value coefficient p-value
Educational
level
Fundamental Ref. Ref. Ref.
High school 0.3447 0.00744 0.2719 0.0189 -0.27764 0.038994
College 0.3896 0.00864 0.3989 0.00454 -0.291949 0.077696
Illiterate -0.2491 0.169 -0.2681 0.0734 0.121255 0.440023
Type
SSM Ref. Ref. Ref.
NM -0.5560 0.0000157 -0.4093 0.000514 0.075640 0.570014
LMM 0.1217 0.707 0.0236 0.908 0.128797 0.727066
ALM -0.4950 0.000264 -0.4629 0.0000785 0.089826 0.497146
Sex
Woman Ref. Ref. Ref.
Male -0.5687 <0.000001 -0.4809 <0.000001 0.440656 0.0000262
Age -0.0110 0.00131 -0.0104 0.00146 0.009829 0.004363
Place of
diagnosis
Cancer
Hospital
Ref. Ref. Ref.
Public
hospital
0.1087 0.504 0.0251 0.864 -0.022517 0.893073
Private
facility
0.3574 0.0123 0.2573 0.0594 -0.223042 0.153442
Log(scale)
TNM=1 0.1369 0.0218 -0.4973 <0.000001
TNM=2 0.3066 <0.000001 -0.0851 0.151
TNM=3 0.7175 <0.000001 0.4222 <0.000001
TNM=4 1.0270 <0.000001 0.7635 <0.000001
*The coefficients of parametric models have the signals changed in relation with those from Cox model
80
Table 3. Coefficients of stratified models of relapse-free survival (1404 individuals, 566
events), hospital cohort of melanoma, National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil,
1997-2006
Lognormal Weibull Cox*
Variable Coeficiente p-value coefficient p-value coefficient p-value
Educational
level
Fundamental Ref. Ref. Ref.
High school 0.53562 0.000438 0.34461 0.0120 -0.246802 0.031970
College 0.45854 0.00827 0.45275 0.00591 -0.170172 0.233973
Illiterate -0.29431 0.167 -0.30787 0.0858 0.078664 0.574381
Type
SSM Ref. Ref. Ref.
NM -0.97336 <0.000001 -0.74552 <0.000001 0.170939 0.141598
LMM -0.08558 0.824 -0.11663 0.714 0.319673 0.290047
ALM -0.98719 <0.000001 -0.84811 <0.000001 0.199936 0.084579
Sex
Woman Ref. Ref. Ref.
Male -0.66083 <0.000001 -0.51784 0.000002 0.300311 0.000884
Age -0.00679 0.0858 -0.00896 0.0165 0.006687 0.023994
Place of
diagnosis
Cancer
Hospital
Ref. Ref. Ref.
Public
hospital
0.21314 0.270 0.14266 0.419 -0.176636 0.231854
Private
facility
0.33847 0.0371 0.31514 0.0434 -0.238506 0.072176
Log(scale)
TNM=1 0.46194 <0.000001 -0.11337 0.0775
TNM=2 0.57988 <0.000001 0.29484 <0.000001
TNM=3 0.80401 <0.000001 0.59043 <0.000001
TNM=4 0.92800 <0.000001 0.73553 <0.000001
* The coefficients of parametric models have the signals changed in relation with those from Cox model
81
Table 4. Theoretical risk of death during months 6, 12, 24, and 60 after the diagnosis of
melanoma, according to stage, parametric survival estimation with Weibull distribution,
National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
Risk of death Stage I Stage II Stage III Stage IV
6th
month 0.008 0.0027 0.0279 0.0617
12th
month 0.0085 0.0031 0.0251 0.0520
24th
month 0.0091 0.0035 0.0225 0.0441
60th
month 0.0098 0.0043 0.0196 0.0355
Table 5. Theoretical risk of death during years 1, 2 and 5 after diagnosis of melanoma,
according to stage, parametric estimation with Weibull distribution, hospital cohort of
melanoma, National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
Risk of death Stage I Stage II Stage III Stage IV
1st year 0.0157 0.0877 0.2316 0.6093
2nd
year 0.0166 0.1007 0.2084 0.5171
5th
year 0.0180 0.1209 0.1812 0.4163
Trend (p-
value)
0.452 0.0036 0.0141 0.0123
Table 6. Theoretical risk of relapse during months 6, 12, 24 and 60 after diagnosis of
melanoma, according to stage, parametric estimation with Weibull distribution,
National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1980-1996
Risk of relapse Stage I Stage II Stage III Stage IV
6th
month 0.00623 0.02124 0.03915 0.07442
12th
month 0.00555 0.01892 0.03189 0.06662
24th
month 0.00495 0.01686 0.02598 0.05964
60th
month 0.00425 0.01447 0.01981 0.05152
Table 7. Theoretical risk of relapse during years 1, 2 and 5 after diagnosis of melanoma,
according to stage, parametric estimation with Weibull distribution, National Cancer
Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
Risk of relapse Stage I Stage II Stage III Stage IV
1st year 0.0415 0.1630 0.2815 0.7979
2nd
year 0.0369 0.1452 0.2293 0.7143
5th
year 0.0317 0.1247 0.1749 0.6171
Trend (p-
value)
0.0387 0.00062 <0.000001 0.123
82
Table 8. Theoretical risk of death during months 1, 6, 12, 24, 36 and 60 after diagnosis
of metastatic melanoma, according to stage, parametric estimation with Weibull
distribution, National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
Risk of death Metastatic
disease
1st month 0.1193
6th
month 0.0815
12th
month 0.0703
24th
month 0.0607
36th
month 0.0556
60th
month 0.0499
Trend (p-value) <0.0001
83
Figure 1. Overall survival of melanoma patients according to stage on presentation,
Kaplan Meier estimates and Weibull distribution, hospital cohort of melanoma, National
Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
stage I black stage II red stage III green stage IV blue
84
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86
7.4 Artigo 4
Breslow thickness as a continuous variable in a melanoma cohort at an oncological
reference center in Rio de Janeiro, Brazil : linear and non-linear components
Abstract
Background: Localized cutaneous melanomas (CM) have their clinical course
predicted by microscopic findings in the tumor specimen, mostly Breslow’s thickness
(BTL), ulceration and mitoses. It is not certain whether BTL has a linear relationship
with overall survival (OS) or relapse-free survival (RFS). The aim of this study was to
evaluate BTL´s linear (LC) and its non-linear component (NLC) with relation to
survival. Methods: All consecutive cases of CM treated from 1997 to 2006 at a single
institution were identified, individuals with stage I or II tumors, minimum follow up of
one month and known BTL were selected, socio-demographic data, clinical and
pathological findings, treatment and outcomes were abstracted. Information about
ulceration was missing in more than 30% of cases and it was not evaluated, there was
no information about mitotic rate. Survival was estimated by the Kaplan-Meier method.
Multivariate analyses were performed by the Cox model. BTL was evaluated as a
continuous variable, and the LC and NLC by the technique of smoothing, using p-
splines. Results: There were 1465 cases of CM, 51 with no follow up, 137 had no
information about BTL and 202 had advanced stages. This analysis is based on 1075
cases. In the Cox model, age, sex and BTL were associated with both OS and RFS. In
the analysis of LC and NLC of BTL, it was found that both LC and NLC were
statistically significant for OS and RFS. There was an increase in the HR as BTL
increased in those lesions thinner than 4mm, then such increase was not as evident and
lesions with more than 10mm had a similar OS and RFS (plateau). Conclusions: BTL
is one of the most powerful prognostic criteria for patients with stage I and II CM. The
risk of death increases linearly for thin lesions up to 4mm, lesions thicker than 10mm
behave as a uniform group with no further decrease in OS or RFS. In conclusion, BTL
may not behave as a linear function, it has a LC for thinner lesions, but for thicker
lesions, above 10mm, further increase in BTL may add no more risk.
Key-words: melanoma; survival; staging; statistics
87
Introduction
Melanoma is the most lethal skin cancer, and in Brazil it is predicted that 17% of
the diagnosed patients will ultimately succumb from this disease (1). In lesions
restricted to the skin, the clinical behavior is predicted by findings in the surgical
specimen, mostly the thickness of the lesion (Breslow’s index), the presence of (micro)
ulceration and mitoses, these factors compose the AJCC T category. Patients with stages
I and II (clinically localized) disease may have life expectations ranging from 53% to
95% 10-years survival (2).
Statistical analysis of data related to the behavior of the thickness of the lesion as
a continuous variable is not conclusive. Most of the classifications use this index as a
categorical variable and in fact, the landmarks of 1.00mm, 2.00mm and 4.00 mm are
somewhat arbitrary, based on data modeling and adherence to common practice (3).
Thicker lesions may in fact compose a large group of tumors highly prevalent in
countries with low melanoma incidence (4) or with limited access of the population to
the health system (4, 5). In this sense, only 9% of the patients in the AJCC database
belong to the T4 category, where tumor thickness measured as a continuous variable
had not presented risk estimates with statistical significance (2).
The aim of this study was to evaluate the contribution of thickness of the lesion
as a continuous variable, the linear and its potential non-linear component as survival
predictors in a cohort of melanoma patients treated at a reference oncology center in
Brazil.
Materials and methods
A case series of cutaneous melanoma patients treated at a single cancer referral
center in Rio de Janeiro, Brazil, was ascertained from 1997 to 2006. All cases were
identified through the Department of Pathology Registry, their medical files were
reviewed, and data related to socio-demographic, clinical and pathological findings,
treatment and outcomes were abstracted. Cases of melanoma restricted to the skin with
a minimum follow up of at least one month and with information about Breslow
thickness of the lesion were selected.
Available information about ulceration was missing in more that 30% of cases
ant thus it was not evaluated. Additionally, information about mitotic rate was not
available. Sentinel lymph node biopsy procedure was not routinely performed at the
88
institution until 2000, and even after this year, not all patients had it. When analyses
were restricted to sentinel node biopsy-staged patients, the results remained unchanged.
A descriptive analysis was performed, survival analysis was estimated by non-
parametric curve of Kaplan-Meier. Multivariate analysis was performed by the semi-
parametric proportional hazards method (Cox model). Variables which presented p<0.2
in the univariate model were evaluated in the multivariate model by the stepwise
method. In this modeling, Breslow thickness was evaluated as a continuous linear
variable and as a continuous nonlinear variable. The graphical analysis of the
Martingale residuals of the empty model against the independent variable, with
application of lowess technique (locally weighted scatterplot smoothing), allowed the
observation of this variable behavior (6). The variable with nonlinear behavior was
placed in the model with inclusion of splines (smoothing technique where the variable is
analyzed as a 3rd
degree polynomial function) (6). Martingale and deviance residuals
were analyzed graphically, and Schoenfeld residuals by 2 statistics. The alfa-error was
set in 0.05. All analyses were performed with the software R (www.r-project.org).
Results
In the studied period there were 1465 diagnosed cases of melanoma, 1415
(96.6%) had a minimum follow up required, 137 (9.3%) had no information about
Breslow thickness and 202 (13.8%) had initial melanoma stages III or IV. This analysis
is based on 1075 cases of melanoma stages I and II, whose main characteristics are
listed on table 1.
Overall survival and relapse free survival, as ascertained by the Kaplan method
in 1, 2 and 5 years are shown in table 2.
In the proportional hazards model, the variables that showed an association with
overall survival on univariate analysis were: age (as a continuous variable, HR 1.029,
95% CI 1.02 to 1.039), sex (HR 1.855, 95% CI 1.425 to 2.414), Breslow thickness
(HR=1.087, 95% CI 1.073 to 1.101); school attendance (being fundamental level the
reference) for high school (HR=0.683, 95% CI 0.488 to 0.954) and for college
(HR=0.663, 95% CI 0.454 to 0.968); site (being head and neck the reference) for nails
(HR=2.187, 95% CI 1.087 to 4.401) and palms and soles (HR=1.914, 95% CI 1.139 to
3.217), and type of the lesion (being superficial spreading the reference) for nodular
melanoma (HR=2.322, 95% CI 1.675 to 3.218) and acral-lentiginous melanoma
(HR=2.73, 95% CI 1.98 to 3.76).
89
In the multivariate analysis of overall survival, the variables that remained in the
model were age (as a continuous variable HR 1.018, 95% CI 1.008 to 1.028), sex (HR
1.607, 95% CI 1.23 to 2.1), Breslow thickness (HR=1.07, 95% CI 1.054 to 1.086) and
type of the lesion (being superficial spreading the reference) for nodular melanoma
(HR=1.476, 95% CI 1.042 to 2.092) and acral-lentiginous melanoma (HR=1.448, 95%
CI 1.02 to 2.056).
The variables that showed an association with relapse-free survival on univariate
analysis were age (as a continuous variable HR 1.023, 95% CI 1.016 to 1.03), sex (HR
1.628, 95% CI 1.316 to 2.014), Breslow thickness (HR=1.075, 95% CI 1.064 to 1.087),
school attendance (being fundamental level the reference) for high school (HR=0.727,
95% CI 0.557 to 0.95) and for college (HR=0.703, 95% CI 0.519 to 0.951), site (being
head and neck the reference) for nails (HR=2.059, 95% CI 1.162 to 3.648) and palms
and soles (HR=1.916, 95% CI 1.279 to 2.871), type of the lesion (being superficial
spreading the reference) for nodular melanoma (HR=2.573, 95% CI 1.972 to 3.355) and
acral-lentiginous melanoma (HR=3.066, 95% CI 2.359 to 3.984), civil status (being
single the reference) for widows (HR=1.603, 95% CI 1.089 to 2.361), skin color (being
whites the reference) for non-whites (HR=1.558, 95% CI 1.057 to 2.297), and the year
of diagnosis (p<0.05 for years 2004, 2005 and 2006, as compared with 1997, the first
year of entry in the cohort).
In the multivariate analysis of relapse-free survival, the variables that remained
in the model were age (HR 1.013, 95% CI 1.006 to 1.021), sex (HR 1.414, 95% CI
1.138 to 1.756), Breslow thickness (as a linear component, in millimeters) (1.06, 95%
CI 1.045 to 1.074), type (being superficial spreading the reference) for nodular
melanoma (HR 1.917, 95% CI 1.451 to 2.537) and acral-lentiginous melanoma (HR
1.928, 95% CI 1.449 to 2.567), and period of diagnosis (p<0.05 for years 2005 and
2006, being 1997 the reference).
When the Breslow thickness was evaluated in relation to its linear and non-linear
components, both for overall and relapse-free survival, it was found that both the linear
and the non-linear components were statistically significant.
For overall survival, the final model retained age (HR 1.02, 95% CI 1.01 to
1.03), sex (HR 1.56, 95% CI 1.20 to 2.04) and Breslow thickness, both the linear
component (HR 1.088, p<0.0001) and the non-linear component (p<0.0001). There was
a linear increase in the hazard ratio as the thickness increased, especially in those
thinner lesions (less than 4mm), afterwards such increase was not as evident and there
was a trend towards a plateau (figure1).
90
For relapse-free survival, the final model retained age (HR 1.012, 95% CI 1.005
to 1.019), sex (HR 1.342, 95% CI 1.082 to 1.665), period (p<0.05 for years 2005 and
2006, being 1997 the reference year) and Breslow thickness, both the linear component
(HR 1.086, p<0.0001) and the non-linear component (p<0.0001). There was also a
linear increase in the risk as the thickness increased up to 5.0 or 6.0mm, further
followed by a plateau (figure 2).
Residuals of the final models were analyzed by Schoenfeld, Martingale and
Deviance methods, both for overall and for relapse-free survival, and showed good
adequacy with the models.
Discussion
The maximal vertical thickness of melanoma (Breslow’s index) represents the
most powerful prognostic criteria of patients with skin restricted melanoma patients (2).
The points that define the different risk categories are arbitrary, despite the good
agreement while defining prognostic categories. The risk of death increases quite
linearly for thin lesions, which compose the vast majority of patients.
There is some controversy regarding the usefulness of categorizing continuous
variables, considering that much information may be lost (7). Most melanomas
diagnosed nowdays are thin lesions, with fairly god prognosis (8). However, in areas of
the world where melanoma is less frequent such as Latin America, Asia and Africa, it
often presents with more advanced lesions, with poorer prognosis.
It is not clear what is the prognostic significance of thickness in lesions defined
as T4 (more than 4mm), if there is a continuum of risk as the Breslow thickness
increases. The prognosis of this group is dismal when there is tumor ulceration,
showing a 5 and a 10 years overall survival of 53% and 40%, respectively.
Thicker lesions are associated with lower socioeconomic status, age (thicker in
older individuals), sex (men use to have thicker lesions), civil status (thicker among
non-married) (9).
This study was conducted in Latin America, where incidence rates are lower,
and offers the possibility of evaluating thicker lesions with regard to clinical evolution
in a Tertiary Cancer Care Center. It was apparent that the prognosis was directly related
to the thickness of the lesion in thinner tumors, with an apparently linear component, up
to 4 or 5mm. However, whenever thicker lesions had no such a behavior, they tended to
91
form a plateau, and the coefficients no longer increased as the thickness of the lesion
did.
This may be related to biologic factors of the lesion, in fact the prognosis of
patients with T4 lesions, especially those ulcerated and with mitoses, is poor (10, 11).
These lesions are present with vertical growth phase which is associated with
angiogenesis and a high tendency to develop systemic metastasis in over 50% of the
cases. Once the tumor cells get access to the systemic circulation, the evolution of the
disease depends on factors related to the cell survival in hypoxic environments, the
growth rate and the interaction with the host, which are the determinants of
development of metastatic deposits. These findings have been observed in the database
of AJCC 2009. In that publication, the authors found that for T4 lesions thickness no
longer was a significant prognostic factor, but ulceration and mitotic rate were the
strongest determinants of survival (2). It is possible that other factors beyond thickness,
ulceration and mitoses are responsible for the prognosis of this group of patients (10).
There is some controversy regarding the usefulness of sentinel lymph node
biopsy in patients with thick lesions (12, 13, 14). In this sense, one analysis found that
the discriminatory effect of positive sentinel lymph node was lost for thicker lesions
(15).
This study had some weaknesses: cases were identified retrospectively, the data
was obtained for clinical and administrative reasons, follow up was incomplete for some
individuals, and there was no information about mitotic rate and ulceration for most
patients. However, this was the larger cohort of consecutive patients treated in a tertiary
referral cancer center in Latin Amrica where melanoma is not so frequent. Additionally,
all patients were identified and evaluated by the same group of surgeons and clinicians,
the performed exclusions do not seem to be differential, and there is no reason to
believe that censoring was informative. Since most of the relapses occur in the 2 or 3
initials years following diagnosis, longer follow-up may not have added additional
information.
In conclusion, the analysis of the presented dataset suggests that Breslow
thickness may not behave as a continuum variable. Hence, clinicians may be aware of
the importance of other prognostic factors such as presence of ulceration and mitoses
also for thicker lesions. This should be kept in mind on the design of clinical trials of
adjuvant treatment for high risk stage II tumors.
92
Table 1: Characteristics of the patients, Cancer Hospital, National Cancer Institute
(INCA), Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
Characteristic
Number (Percentuals)
Sex Male 486 (45.2)
Female 589 (54.8)
Skin color White 964 (89.7)
Non-white 111 (10.3)
School attendance Fundamental 483 (44.9)
High School 282 (26.2)
College 220 (20.5)
Illiterate 76 (7.1)
Unknown 14 (1.3)
Marital status Single 119 (11.1)
Married 676 (62.9)
Divorced 59 (5.5)
Widows 131 (12.2)
Unknown 10 (9.3)
Anatomic site Head and neck 108 (10.0)
Trunk 402 (37.4)
Upper limbs 170 (15.8)
Lower limbs 209 (19.4)
Nail beds 34 (31.6)
Soles and palms 152 (14.1)
Clinic-pathological Superficial spreading 643 (59.8)
Nodular 196 (18.2)
Lentigo maligna 27 (2.5)
Acrolentiginous 187 (17.4)
Unclassified 22 (2.0)
Stage I 615 (57.2)
II 460 (42.8)
Thickness (Breslow) Median 1.69mm
Mean 3.51mm
Table 2: overall survival and relapse free survival, Cancer Hospital, National Cancer
Institute (INCA), Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
Overall survival Relapse free survival
Stages I&II Stage I Stage II Stages I&II Stage I Stage II
1 year 97% 98.5% 95% 86.5% 94.4% 76.1%
2 years 91.2% 96.7% 83.8% 77.9% 91.1% 60.2%
5 years 78.2% 90.7% 60.8% 67% 83.6% 44.3%
93
Figure 1: Overall survival – predicted coefficients and thickness, Cancer Hospital,
National Cancer Institute (INCA), Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
0 10 20 30 40 50
-10
12
34
5
thickness (Breslow)
pre
dic
ted
co
effic
ien
ts
predicted coefficients and thickness for overall survival
Curve of the coefficients
Confidence Interval
Figure 2: Relapse-free survival – predicted coefficients and thickness, Cancer Hospital,
National Cancer Institute (INCA), Rio de Janeiro, Brazil, 1997-2006
0 10 20 30 40 50
-10
12
34
thickness (Breslow)
pre
dic
ted
co
effic
ien
ts
predicted coefficients and thickness for relapse-free survival
Curve of the coefficients
Confidence Interval
94
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96
8. Conclusões
O conjunto de trabalhos apresentado ressalta a complexidade da distribuição e da
atenção ao melanoma do ponto de vista epidemiológico e clínico no Brasil.
Com relação à distribuição da doença no país, observam-se taxas de incidência
em capitais que variam desde riscos elevados na região Sul, que se assemelham àquelas
observadas em países da Europa, e taxas reduzidas nas regiões Norte e Nordeste, que se
assemelham às taxas observadas no Sudeste Asiático e África. Observa-se um gradiente
Norte Sul que num primeiro momento pode parecer equivocado, dados as taxas mais
elevadas se apresentarem em locais com maior latitude, porém há grande correlação
entre a latitude e o percentual de brancos, assim como suas características étnicas. Por
serem as características fenotípicas responsáveis pelo maior risco populacional
atribuível, este fato explica esta observação.
Os dados sobre a mortalidade seguem um padrão semelhante ao da incidência,
maiores taxas nas regiões Sul e Sudeste, que se aproximas às taxas observadas na
Europa e Estados Unidos, e taxas mais baixas nas regiões Norte e Nordeste, se
assemelhando àquelas observadas em outros países da América Latina. Na análise da
mortalidade observou-se um incremento na taxa de mortalidade associado ao aumento
da idade, e um efeito coorte intenso, com elevação sucessiva da razão de taxas de
mortalidade para as coortes nascidas até o meio da década de 1960. A partir de então,
esta razão de taxas se estabiliza (em relação à taxa de referência), e nas coortes mais
recentes, a partir da década de 1980, a razão de taxas passa a ser menor que a unidade.
A partir do início da década de 1960 observa-se uma redução da imigração européia
para o Brasil (IBGE, 2007). Este comportamento sugere uma queda na mortalidade por
melanoma nas coortes de nascimento mais recentes, e é possível que este
comportamento esteja relacionado a uma queda da incidência ou a uma mudança no
comportamento da doença. Dados internacionais indicam um aumento na incidência de
leões iniciais, inclusive do melanoma in situ, e estabilidade na incidência de lesões mais
espessas (tumorigênicas); não sendo esperado um comportamento diferente do
melanoma nessa população. Este estudo foi conduzido com informações obtidas numa
era anterior ao surgimento das novas medicações com elevada atividade no tratamento
de pacientes com doença metastática. Nesse período também não ocorreram alterações
significativas no tratamento da doença localizada ou locorregional que sabidamente
tivessem impacto na sobrevida dos pacientes. Uma situação que ocorreu durante esta
série temporal foi a criação do Sistema Único de Saúde – SUS, que permitiu melhora do
97
acesso ao cuidado médico, com suas implicações diagnósticas e terapêuticas, porém esta
mudança a princípio teria uma grande repercussão no componente período, e não no
componente coorte. Embora não seja possível descartar este efeito, sua magnitude não
foi necessariamente elevada. É possível que os casos de melanoma que ocorreram nesta
população tenham mudado sua agressividade durante o tempo, com uma mudança no
padrão de exposições ambientais, possivelmente relacionada ao prognóstico diferente
entre melanomas com e sem dano solar crônico. O principal fator de risco ambiental
para desenvolvimento de melanoma é a exposição à IUV na infância. Os casos de
melanoma associados à exposição solar aparentemente têm um curso menos agressivo.
Assim, como as mudanças no padrão de exposição a IUV que ocorreram no decorrer
destas décadas têm maior repercussão no desenvolvimento de câncer de pele entre as
crianças, observa-se este efeito coorte.
A observação de uma série de casos de melanoma tratados em uma única
instituição por um mesmo grupo de médicos, com critérios de matrícula, diagnóstico,
tratamento e seguimento padronizados, permitiu a observação de fatores poucos
discutidos, porém com relevância.
O nível socioeconômico é uma variável sabidamente associada ao
desenvolvimento das doenças crônicas não transmissíveis, ao desenvolvimento de
câncer e a mortalidade por câncer. O melanoma não constitui exceção a esta regra. A
informação relacionada à mortalidade foi observada principalmente em estudos
ecológicos, porém dados de avaliação de casos são exíguos. Nessa série de casos foi
observada uma associação entre escolaridade e sobrevida de pacientes com melanoma,
mesmo quando ajustada por estágio, sexo, idade, cor, tipo clínico-patológico,
localização da lesão, local de diagnóstico e período (ano) do diagnóstico. Observou-se
uma redução do risco de recidiva e morte de 24%, logo uma variável com elevado
impacto neste modelo. Esta foi uma população cuja abordagem diagnóstica e
terapêutica foi semelhante entre grupos de diferentes escolaridades, logo questões tais
como acesso ou extensão da doença ao diagnóstico não podem ser responsáveis pela
diferença observada. É possível que haja diferenças do ponto de vista molecular entre os
tumores que predominam entre os grupos, determinando desfechos distintos, porém tal
avaliação não foi objeto desta tese.
A observação do padrão de recidiva e morte por melanoma é um aspecto que
chama a atenção dos clínicos há muito tempo, havendo relatos de recidiva da doença
mesmo décadas após seu diagnóstico e tratamento, especialmente daquelas lesões
iniciais, supostamente curadas. A avaliação do padrão de recidivas foi realizada por
98
outros grupos, revelando uma experiência similar: em tumores avançados, há um padrão
decrescente com as recidivas e óbitos ocorrendo durante os primeiros anos, se
estendendo por uma década, ao passo que as lesões iniciais habitualmente têm baixas
taxas de recidiva, porém com um padrão de estabilidade nas mesmas, que se mantém
durante muitos anos. Este fato traz consigo algumas repercussões, em especial para as
lesões iniciais: o seguimento destes pacientes pode ser realizado a intervalos maiores
(ou eles devem ser informados que o risco de recidiva é baixo), porém não deve ser
considerada sua interrupção após alguns poucos anos já que este risco se mantém. Por
serem infrequentes as recidivas no estágio I, a realização de exames complementares
não contribui para uma melhora nos desfechos oncológicos, o que potencialmente gera
economia de recursos no Sistema de Saúde.
A avaliação da espessura da lesão (índice de Breslow), conhecida há cerca de
cinco décadas como poderoso fator de discriminação, é mensurada de forma contínua
em milímetros, sendo analisada de forma categórica para fins de classificação. É
reconhecido o prognóstico desfavorável associado a lesões espessas, a elevada
probabilidade de desenvolver recidiva local, metástases regionais e sistêmicas. No
entanto, não está claro qual o comportamento de lesões mais espessas, se o aumento
sucessivo da espessura confere um pior desfecho ou se este efeito não se altera a partir
de um determinado limiar. O fator espessura da lesão foi avaliado como variável
contínua com comportamento linear ou com comportamento linear e não linear. O efeito
linear foi observado nas lesões mais finas, porém quando estas lesões possuíam
espessura superior a quatro milímetros, observou-se um comportamento não linear e, a
partir de dez milímetros de espessura, observou-se um plateau no risco, sugerindo que
lesões muito espessas têm um prognóstico uniformemente ruim. Estes achados estão
em concordância com dados do American Joint Committee on Cancer, que demonstram
que para lesões com mais de quatro milímetros, os principais fatores prognósticos
passam a ser a presença de ulceração e o índice mitótico. É relevante o estudo das lesões
avançadas em países em desenvolvimento ou subdesenvolvidos, com incidência
relativamente baixa desta doença, uma vez que as lesões diagnosticadas tendem a ser
espessas, porém com menor volume de informações prognósticas e terapêuticas.
Os estudos dermatopatológicos, epidemiológicos, clínicos e moleculares em
melanoma apresentaram grande incremento no decorrer da última década,
especialmente impulsionados pelo reconhecimento desta doença tratar-se de um
problema de Saúde Pública (em países de elevada incidência) e pela disponibilidade de
novas medicações eficazes em pacientes com doença metastática. A maioria destes
99
estudos foi conduzida em países ricos, responsáveis pela maioria dos casos novos
(82,3%) e óbitos (65,3%), porém as regiões mais pobres do mundo, incluindo a América
Latina, detém 34,7% dos óbitos, uma parcela significativa em uma população pouco
estudada (IARC, 2014).
Esta contribuição amplia o conhecimento desta doença no Brasil, com elementos
que podem trazer impacto em suas estratégias preventivas e terapêuticas.
100
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survival of patients with gastric c ancer. BMC Gastroenterology 2011;11:1
121
Anexos
Anexo I. Estadiamento do melanoma – TNM / AJCC
Tumor Grupamento por estágios
Dimensões Ulceração Estágio T N M
T1a < 1mm Não IA T1a 0 0
T1b < 1mm Sim IB T1b 0 0
Mitoses T2a 0 0
T2a 1 – 2mm Não IIA T2b 0 0
T2b 1 – 2mm Sim T3a 0 0
T3a 2 – 4mm Não IIB T3b 0 0
T3b 2 – 4mm Sim T4a 0 0
T4a >4mm Não IIC T4b 0 0
T4b >4mm Sim IIIA T1a-4a N1a,2a 0
Linfonodo IIIB T1a-4a N1b,2b,2c 0
Número Dimensões T1b-4b N1a,2a,2c 0
N0 0 IIIC T1b-4b N1b,2b 0
N1a 1 Micro qqT N3 0
N1b 1 Macro IV qqT qqN 1
N2a 2 – 3 Micro
N2b 2 – 3 Macro
N2c Lesão em trânsito sem LNs
N3 4 ou mais
Linfonodos confluentes
Lesão em trânsito com LNs
Metástases
Local LDH
M0 Ausência
M1a LN, TCSC Normal
M1b Pulmão Normal
M1c Outras Normal
qualquer elevada
122
Anexo II. Fototipos segundo Fitzpatrick
Cor da pele Fototipo Queimadura solar Bronzeamento
Branca I Sim Não
II Sim Mínimo
III Sim Sim
IV Não Sim
Marrom V Não Sim
Negra VI Não Sim
Anexo III. Distribuição da população brasileira (percentual) por Regiões, segundo a cor
da pele
Norte
Nordeste
Centro-
Oeste
Sudeste
Sul
Total
Branco 23,45046 29,44142 41,8404 55,16531 78,47257 47,7337
Não branco 76,54954 70,55858 58,1596 44,83469 21,52743 52,2663
Anexo IV. Distribuição dos tipos clinicopatológicos de melanoma em estudos
conduzidos no Brasil
Região (estado) Autor Ano Sexo MDS (%) MN (%) LMM (%) MAL (%)
Sul (SC)
Populacional
Moreno 2012 Masc 59,1 23,8 7,4 4,5
Fem 68,3 17,8 7,4 3,3
Nordeste (PI)
Hospitalar
Vilanova 2013 Masc 15,5 56,7 10,3 10,3
Fem 18,6 52,8 9,5 10,6
Sudeste (MG)
Hospitalar
Brandão 2013 Ambos 35,1 6 35,7 17,2
Sudeste (SP)
Hospitalar
Ferrari Jr 2008 Ambos 39,6 21,2 16,4 22
123
Anexo V: A incidência de melanoma segundo os Registros de Câncer de Base
Populacional
Os dados acerca da incidência foram obtidos a partir da página eletrônica do
Instituto Nacional de Câncer José de Alencar – INCA -
http://www.inca.gov.br/cancernobrasil/2010/, onde foram identificadas as taxas por
sexo– CID C43. Foram obtidos dados acerca da distribuição étnica das cidades com
registros de câncer (Aracajú, Belém, Belo Horizonte, Campo Grande, Cuiabá, Curitiba,
Fortaleza, Goiânia, Jaú, João Pessoa, Manaus, Natal, Palmas, Porto Alegre, Recife,
Salvador e São Paulo) na página eletrônica do IBGE (Censo de 2010)
http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/censo2010/default_resultados_amos
tra.shtm e foi calculada a proporção de indivíduos brancos, e sua posição geográfica
(latitude e altitude) nas páginas eletrônicas http://itouchmap.com/latlong.html e
http://altitude.cidademapa.com.br/.
Uma análise exploratória inicial foi conduzida a fim de determinar a distribuição
dos casos pelo país e as correlações entre as variáveis. Foi realizada uma análise
exploratória dos dados, avaliando a distribuição da incidência segundo as regiões
geográficas, latitude, altitude e proporção de brancos. Foi realizado um teste correlação
de Pearson entre latitude e proporção de brancos,que mostrou-se elevada (r=0,794).
A seguir foi realizada uma análise de regressão linear, uma vez que a medida
utilizada é de taxa de incidência medida como variável contínua, e não como contagem;
entraram no modelo variáveis cujo p-valor foi menor que 0,2 na análise univariada. Foi
considerado estatisticamente significante p<0,05.
A população brasileira advém da mistura de três raças (Petruccelli, 2013). Cerca
de 47,7% dos indivíduos se autodenominam brancos, mas a distribuição é heterogênea
no país: na região Norte 23,4% se declaram brancos, ao passo que na região Sul 78,5%
assim o fazem (IBGE, Censo 2010).
Pelos dados dos RCBP, a distribuição da incidência segue uma padrão Norte –
Sul, menores taxas relatadas nas capitais da região Norte, seguidas por Nordeste,
Centro-Oeste, Sudeste e Sul. Os dados eferentes a Palmas aparentemente são
discrepantes, mas os demais seguem um padrão em crescente (Figura).
Observou-se um aumento na incidência de acordo com a latitude das capitais e
de acordo com a proporção de brancos, porém existe forte correlação entre o a
proporção de brancos e a latitude (r=0,79, p<0,0001). Como estas as variáveis possuem
124
grande colinearidade, foram realizadas análises separadas entre as possíveis variáveis
entrando proporção de brancos ou latitude entre as variáveis independentes.
O melhor modelo foi aquele em que permaneceu somente a proporção de
brancos (=7,5999, p=3,18x10-5
, r2=0,40). O modelo com latitude mostrou aumento na
taxa de incidência associada a um aumento na latitude (=0,1603, p=6,03x10-5
,
r2=0,381).
Observa-se no Brasil o aumento na incidência de melanoma relaciona-se com a
proporção de indivíduos declarados brancos na população, independente da localização
(litoral ou interior) ou altitude .
Figura: taxa incidência por 100.000 habitantes de melanoma segundo sexo - dados dos
RCBP
125
Anexo VI. Análise de série temporal e modelagem idade-período-coorte
Construção do Banco de Dados
Dados referentes a mortalidade por melanoma foram obtidos a partir da página
eletrônica do DATASUS, em Informações da Saúde (TABNET) - Estatísticas Vitais,
(http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php?area=0205&VObj=http://tabnet.dat
asus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?sim/cnv/obt10) dividida por Regiões, sexo e faixa etária,
para os períodos de 1980 a 1995 (CID-9, código 172) e 1996 a 2009 (CID-10, código
C43). Foi identificado o número de óbitos por ano nestas categorias. Dados referentes
aos censos de 1980, 1991 e 2000, bem como as projeções intercensitárias foram
identificados para cada um dos grupos na página eletrônica do DATASUS, em
Informações de Saúde (TABNET) – Demográficas e Socioeconômicas
http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php?area=0206&VObj=http://tabnet.data
sus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?ibge/cnv/pop.
Os casos foram agrupados por faixa etária de 5 anos e por período de 5 anos, a
população em pessoas-ano foi agrupada da mesma forma. Foi compilada uma tabela
onde em cada linha observa-se o número de óbitos (D), a experiência em pessoas-ano
no período (Y), a faixa etária (A), e o período do óbito (P). Como os dados faixa etária
do óbito correspondem a intervalos de 5 anos, utilizam-se como idade o ponto médio do
intervalo período (por exemplo, de 30 a 34 anos, o ponto médio é 32,5 anos), e o
período do óbito passa a ser organizado em grupos de 5 anos (por exemplo, de 1990 a
1994, o período é referido como 1992). Assim cada coluna representa o número de
óbitos no período (D), a população do período (em pessoas ano, pela soma das
estimativas de cada ano) (Y), a idade (A) e o período (P) do óbito. O termo coorte (C) é
calculado a partir da relação C=P-A (Carstensen, 2007).
Modelagem idade-período-coorte
A etapa inicial foi a obtenção dos gráficos de taxa versus idade (observação
longitudinal correspondendo a cada coorte, observação transversal, correspondendo a
um período), taxa versus período e taxa versus coorte. Seguiu-se a construção de um
diagrama de Lexis, uma tabela onde as colunas representam os períodos e as linhas, as
faixas etárias, e as caselas são as taxas de mortalidade. Neste diagrama, a diagonal
representa a as taxas de uma determinada coorte (Carstensen, 2007).
Diagrama de Lexis: taxa de mortalidade por melanoma/100,000 pessoas-ano
126
Período
Idade 1982 1987 1992 1997 2002 2007
12,5 0,010849 0,006236 0,00928 0,014498 0,024671 0,023969
17,5 0,020259 0,028984 0,030103 0,061812 0,071563 0,064304
22,5 0,070681 0,095111 0,07562 0,143128 0,108358 0,138798
27,5 0,16951 0,163569 0,195904 0,272186 0,256699 0,203309
32,5 0,262622 0,284218 0,347367 0,433958 0,45793 0,373255
37,5 0,422203 0,395407 0,426361 0,610311 0,631179 0,566256
42,5 0,560175 0,570965 0,716557 0,763999 0,8522 0,826892
47,5 0,865212 0,846688 0,799376 1,048867 1,13167 1,162086
52,5 1,106091 1,086139 1,286764 1,434679 1,426351 1,565683
57,5 1,506438 1,517238 1,643064 1,716784 1,841378 1,860472
62,5 1,621446 1,519436 2,260324 2,137872 2,252804 2,403209
67,5 2,068862 2,192909 2,612651 2,703734 3,081334 2,914627
72,5 2,695328 2,64663 3,450706 3,412964 3,527476 3,898364
77,5 2,895819 3,051853 4,176998 5,631906 7,206871 9,122246
Na análise da série temporal por modelagem APC, os eventos seguem uma
relação log-linear com a idade, período-calendário e coorte de nascimento, e métodos
com o estimador de máxima verossimilhança de Poisson devem ser utilizados, porém
não necessariamente seguindo a distribuição de Poisson (Carstensen, 2007, Tarone,
1996). Esta distribuição tem algumas propriedades: probabilidade (P) do número de
ocorrências de um evento X e, uma constante que denota o número médio de
ocorrências deste evento, média e variância iguais (Pagano, 2000), assim:
P(X=x)=e-
x / x!
Variáveis que obedecem a distribuição de Poisson, tais como contagens ou taxas,
podem ser analisadas segundo modelos lineares generalizados de regressão de Poisson
ou log-lineares (Dobson, 2008). Nestes modelos, tem-se que o logaritmo do número
esperado de um dado evento é igual ao efeito médio mais efeitos relacionados a idade,
período e coorte, ou então: o número de eventos é igual ao exponencial da soma de
efeitos relacionados a idade, período e coorte:
ln(E[rij])=ln(ij/Nij)=i+j+k
E[rij]=(ij/Nij)=e(i+j+k)
Na utilização de modelos lineares generalizados, assume-se a independência
entre as observações. A utilização de taxas não é apropriada pois a população de uma
dada coorte a “acompanha”, e assim estes indivíduos estarão representados a cada etária
subsequente, da mesma forma que os casos serão provenientes daquela população.
127
Utiliza-se na modelagem o número de pessoas-ano (Y) como indivíduos a risco (offset)
(Carstensen, 2007).
A identificabilidade ocorre pois uma vez que há uma relação direta entre idade,
período e coorte, e um destes fatores pode ser obtidos a partir dos dois outros. Torna-se
necessária uma restrição.
Inicialmente ajusta-se o modelo por idade e período (AP), um segundo modelo
por idade e coorte (AC) e um modelo completo com as três variáveis. Compara-se os
resultados dos três e caso um dos modelos de dois fatores não tenha pior ajuste que o
modelo completo, opta-se por este modelo com dois fatores, aceita-se que o terceiro
fator não tem qualquer efeito (Meira, 2013).
Quando se observa que o modelo com os três fatores é o que melhor explica o
fenômeno, fazem-se necessárias soluções para o problema da identificabilidade. As
mais importantes são as funções de penalização, a utilização de dados individuais e as
funções estimáveis.
Segue-se a parametrização, que deve ser representativa, compreensível e
reconhecível, estimável na prática e permita a reconstrução das taxas ajustadas a partir
dos valores relatados. Escolhe-se uma coorte de referência (h(c0)=0) e procede-se o
modelo idade-coorte
log[(a,c)]=f(a)+h(c)
onde f(a) é o logaritmo da taxa idade específica na coorte c0, e h(c) é o logaritmo
da razão de taxas da coorte c comparada com c0.
Deve-se fixar o valor central da coorte (c0) e dois pontos na escala do período
(iguais a zero). Assim a função idade será interpretada como o logaritmo da taxa idade
específica na coorte c0, ajustada para o efeito período; a função coorte como o logaritmo
da razão de taxas entre a coorte c e c0, e a função período terá zero em média com
inclinação zero, interpretada como o logaritmo da razão de taxas relativo à predição
idade-coorte (logaritmo do resíduo da razão de taxas). Pode-se também fixar um
período (p0) e dois pontos da coorte em zero, com as apropriadas interpretações.
Para suavizar eventuais mudanças nas tendências entre os períodos e coortes,
utilizam-se medidas de suavização com splines. Desta forma os fatores coorte e período
não são mais analisado como variável dummy, mas como um conjunto de polinômios de
terceiro grau unidos por retas suaves. Utilizam-se as splines naturais neste processo.
A parametrização é escolhida de acordo com informações a priori, pela
observação dos dados nos gráficos e diagrama de Lexis, a fim de identificar os efeitos
mais importantes.
128
Anexo VII - Análise de sobrevivência: a construção da coorte
Casos de melanoma foram identificados junto ao registro da Divisão de
Patologia (DIPAT) do Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (INCA) a partir de
uma lista de todos os materiais (tecidos, lâminas e blocos) recebidos que tiveram o
diagnóstico de melanoma (CID-O morfológico M-8720/3, M8730/3, M-8745/3, M-
8722/3, M-8720/2, M-8744/3, M-8742/3, M-8741/3, M-8761/3, M-8740/3, M-8723/3,
M-8721/3, M-8743/3) no período de 01 de janeiro de 1997 a 31 de dezembro de 2006.
Foram selecionados os registros referentes a lesões primárias da pele.
Por solicitação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP/INCA) foi enviada uma
carta aos pacientes supostamente vivos.
Uma lista com os nomes dos pacientes supostamente vivos foi elaborada pelo
Sistema de Informações Absolute do INCA, contendo o endereço e o contato telefônico
dos pacientes constante no cadastro da Instituição.
Um envelope selado contendo 2 cópias do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE), bem como uma pequena carta informando acerca da pesquisa em
curso, e um envelope (previamente selado) de retorno do TCLE para o Hospital do
Câncer I, Seção de Oncologia Clínica. No TCLE também constavam os telefones dos
CEPs do INCA e da ENSP/FIOCRUZ, e do investigador. Estas foram enviadas 1025
cartas no período de dezembro de 2008 a junho de 2009, das quais 260 retornaram
(25,4%). Nenhuma delas registrou resposta negativa para sua participação no estudo,
tendo CEP então autorizado o prosseguimento do estudo sem tal pré-requisito.
Os prontuários foram solicitados junto ao Arquivo Médico do Hospital do
Câncer I (HC-I) a fim de serem analisados. As informações pertinentes foram anotadas
em ficha padronizada, constando identificação (sexo, cor, data de nascimento, data da
matrícula no INCA), dados sócio-demográficos (estado civil, ocupação, escolaridade,
local de residência, local de nascimento), diagnóstico (data da entrada do material no
DIPAT, local de realização da biópsia, tipo clínico-patológico, topografia da lesão na
pele, espessura da lesão, nível de Clark, presença de ulceração, comprometimento
linfonodal regional, presença de metástases, localização das metástases, performance
status, presença de segundo tumor), tratamento efetuado (cirurgia, pesquisa de
linfonodo sentinela, radioterapia, terapia sistêmica, com suas respectivas datas),
evolução (data da última consulta, recidivas).
129
As variáveis cor, estado civil, ocupação, local de residência (por bairro no Rio
de Janeiro ou município), local de nascimento (cidade, estado ou país), local de
realização da biópsia (INCA, hospital público ou hospital privado), tipo clínico-
patológico, topografia da lesão, estadiamento e localização das metástases foram
tratadas como variáveis discretas. As variáveis sexo, presença de ulceração,
comprometimento linfonodal regional, presença de metástases, pesquisa de linfonodo
sentinela e presença de segundo tumor primário foram tratadas como variáveis
dicotômicas. A variável cor foi reagrupada em indivíduos brancos e não brancos, a
variável estado civil foi reagrupado em indivíduos casados e não casados, a variável
escolaridade foi reagrupada em indivíduos com até 8 anos de estudo e 9 anos ou mais de
estudo; estas variáveis com esta formatação foram tratadas como variáveis dicotômicas.
As variáveis espessura da lesão, idade, sobrevida global, sobrevida livre de recidiva
local, sobrevida livre de recidiva regional, sobrevida livre de recidiva a distância e
sobrevida livre de recidiva foram tratadas como variáveis contínuas. O ano de entrada
na coorte foi analisado como variável discreta.
A data de início da contagem do tempo foi a data de entrada do tecido (de
biópsia) no DIPAT, uma vez que alguns pacientes tinham diagnóstico prévio de outras
doenças que motivaram sua matrícula no INCA. Metade dos pacientes teve seu
diagnóstico em outros serviços e foram referidos para o INCA, neste grupo a data de
início da contagem do tempo foi no momento do registro do material histopatológico no
DIPAT. Os indivíduos que enviaram resposta ao TCLE tiveram a data de censura
coincidente com a data de envio do mesmo, para os que não responderam, foi a censura
coincidiu com a data da última anotação no prontuário. A data de óbito foi aquela
registrada no prontuário, foi realizada uma busca no Registro de Certificados de Óbito
para aqueles indivíduos com seguimento inferior a 5 anos, aqueles óbitos identificados
foram computados, bem como suas respectivas datas.
Foi utilizado o programa Microsoft Access para a construção deste banco de
dados; sua formatação e cálculos de idade, tempo de sobrevivência, tempo para
recidiva, etc, foram realizados com o programa Microsoft Excel, salvas como .csv.
130
Anexo VIII: o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Melanoma Invasivo:Mortalidade no Brasil e Sobrevida Hospitalar em Centro de Referência Oncológica no Rio de Janeiro
Nome do Voluntário: ________________________________________________
Você está sendo convidado(a) a participar de um estudo clínico Melanoma Invasivo:
Mortalidade no Brasil e Sobrevida Hospitalar em Centro de Referência Oncológica no Rio
de Janeiro que envolve revisão dos prontuários dos pacientes portadores de melanoma
tratados neste hospital.
Como a maioria das informações relacionadas ao diagnóstico, tratamento e os resultados do
tratamento do melanoma vem de estudos em hospitais de outros lugares do mundo, tais como
Europa e Estados Unidos, é necessária a avaliação do comportamento desta doença em nossa
população, que apresenta características distintas daquelas populações onde foram realizados
a maioria dos estudos.
Para que você possa decidir se quer participar ou não deste estudo, precisa conhecer
seus benefícios, riscos e implicações.
OBJETIVO DO ESTUDO
Este estudo tem como objetivos identificar de que forma os pacientes se apresentam
no Hospital do Câncer I (local do diagnóstico inicial,o tamanho da lesão, se comprometia outros
locais do corpo), o tratamento realizado (cirurgia, radioterapia ou quimioterapia), e o
acompanhamento dos pacientes (se apresentaram recidiva da doença, se permanecem vivos).
A partir destas informações será possível traçar um perfil dos pacientes do INCA tratados no
período de 1997 a 2006, avaliar os resultados do tratamento, identificar o benefício das
diversas formas de tratamento realizadas.
PROCEDIMENTOS DO ESTUDO
Se você concordar em participar deste estudo seu prontuário será analisado pelo
investigador principal (Dr. Gelcio Mendes da Seção de Oncologia Clínica do Hospital do Câncer
I), as informações serão anotadas em uma ficha específica, e passados posteriormente pelo
mesmo para uma tabela (banco de dados). Sua ficha receberá uma numeração e a partir de
então sua identidade será mantida em sigilo.
RISCOS
A coleta das informações para este estudo não afetará seu tratamento e acompanhamento
pelos médicos deste Hospital. Não haverá qualquer contato seu com o investigador
relacionada ao estudo.
BENEFÍCIOS
Espera-se que o conhecimento gerado a partir deste estudo possa trazer informações
para os médicos que acompanham pacientes portadores de melanoma, permitindo uma
131
avaliação dos resultados do tratamento. Permitirá também conhecer melhor o perfil dos
pacientes que procuram a Instituição para o tratamento desta doença.
MÉTODO ALTERNATIVO
Não existem outros tratamentos alternativos aos já realizados. Caso não deseje
participar do estudo, retornar esta cópia sem assinar.
ACOMPANHAMENTO, ASSISTÊNCIA E RESPONSÁVEIS
Seu acompanhamento no Hospital permanece o mesmo, sem qualquer interferência do
estudo.
CARÁTER CONFIDENCIAL DOS REGISTROS
Além da equipe de saúde que cuidará de você, seus registros médicos poderão ser
consultados pelo Comitê de Ética em Pesquisa do INCA e equipe de pesquisadores
envolvidos.
Seu nome não será revelado ainda que informações de seu registro médico sejam
utilizadas para propósitos educativos ou de publicação, que ocorrerão independentemente dos
resultados obtidos.
TRATAMENTO MÉDICO EM CASO DE DANOS
Todo e qualquer dano decorrente do desenvolvimento deste projeto de pesquisa, e que
necessite de atendimento médico, ficará a cargo da instituição. Seu tratamento e
acompanhamento médico independem de sua participação neste estudo.
CUSTOS
Não haverá qualquer custo ou forma de pagamento para o paciente pela sua
participação no estudo.
BASES DA PARTICIPAÇÃO
É importante que você saiba que a sua participação neste estudo é completamente
voluntária e que você pode recusar-se a participar ou interromper sua participação a qualquer
momento sem penalidades ou perda de benefícios aos quais você tem direito. Em caso de
você decidir interromper sua participação no estudo, a equipe assistente deve ser comunicada
e a coleta de amostras para os exames relativos ao estudo será imediatamente interrompida.
O médico responsável por sua internação pode interromper sua participação no estudo
a qualquer momento, mesmo sem a sua autorização.
132
GARANTIA DE ESCLARECIMENTOS
Nós estimulamos a você ou seus familiares a fazerem perguntas a qualquer momento
do estudo. Neste caso, por favor, ligue para o Dr. Gelcio Mendes no telefone 21-2506-6028 Se
você tiver perguntas com relação a seus direitos como participante do estudo clínico, também
pode contar com um terceiro contato imparcial, o Comitê de Ética em Pesquisa do INCA, Rua
André Cavalcanti 37, telefone 21 – 3233-1410 ou 3233-1353, e com o Comitê de Ética em
Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública – FIOCRUZ, Rua Leopoldo Bulhões 1480 –
térreo, telefone 21-2598-2863.
133
DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO E ASSINATURA
Li as informações acima e entendi o propósito deste estudo assim como os benefícios
e riscos potenciais da participação no mesmo. Tive a oportunidade de fazer perguntas e todas
foram respondidas. Eu, por intermédio deste, dou livremente meu consentimento para participar
neste estudo.
Entendo que meu prontuário será analisado pelo investigador principal do estudo e não
receberei compensação monetária por minha participação neste estudo.
Eu recebi uma cópia assinada deste formulário de consentimento.
__________________________________ ____ / _____ / _____
(Assinatura do Paciente) dia mês ano
_______________________________________________________
(Nome do Paciente – letra de forma )
__________________________________ ____ / ____ / _____
(Assinatura de Testemunha, se necessário) dia mês ano
Eu, abaixo assinado, expliquei completamente os detalhes relevantes deste estudo ao
paciente indicado acima e/ou pessoa autorizada para consentir pelo paciente.
__________________________________________ ____ / ____ / ____
(Assinatura da pessoa que obteve o consentimento) dia mês ano
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Anexo IX - Formulário de Coleta de Dados
O Melanoma no INCA Número Ficha de coleta de dados Clínicos Demografia Nome: Matrícula: Data do nascimento: Data da Matrícula: CPF Sexo: Cor referida: Naturalidade: Nacionalidade Ocupação: Residência: Escolaridade Bairro: Município: CEP: Estado civil:
Apresentação
Data do diagnóstico: Número peça Local da lesão: Tipo clínico / histológico Espessura da lesão: Nível de Clark: Ulceração: LNs regionais: Metástases: Sítio LDH: PS Estágio Inicial T N M Segundo primário Tipo Data: Tratamento Ressecção do tumor primário Local: Data da cirurgia Ampliação de margens: Data da cirurgia
Esvaziamento linfonodal
LN sentinela Região LN+ Data da cirurgia Esvaziamento Região LN+ Data da cirurgia
Ressecção de metástases
Sítio Cirurgia realizada Data da cirurgia
Radioterapia
Sítio Dose Data da radioterapia
Terapia sistêmica 1
Indicação Droga Data do início Data do término PS Resposta Recidiva Data da recidiva
Terapia sistêmica 2
Indicação Droga Data do início Data do término PS Resposta Recidiva Data da recidiva Seguimento Recidiva Local Data da última consulta ou recidiva Regional Data da última consulta ou recidiva Sistêmica Sítio Data da última consulta ou recidiva
Última informação acerca do paciente
Óbito Data da última consulta ou óbito
