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Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica
Sara Raquel Lemos Rocha Mestrado Integrado em Medicina – 6º Ano Profissionalizante Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Morada: Avenida de S. Jorge, 680 4820-120, Fafe – Portugal [email protected]
Orientador Prof. Dr. Franklim Peixoto Marques
Assistente Hospitalar Graduado Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto
Porto, Ano Letivo 2011/2012
Estados Trombofílicos no doente com cancro. Incidência, profilaxia, tratamento e perspetivas futuras. !
Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica
Sara Raquel Lemos Rocha Mestrado Integrado em Medicina – 6º Ano Profissionalizante Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Morada: Avenida de S. Jorge, 680 4820-120, Fafe – Portugal [email protected]
Orientador Prof. Dr. Franklim Peixoto Marques
Assistente Hospitalar Graduado Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto
Porto, Ano Letivo 2011/2012
Estados Trombofílicos no doente com cancro. Incidência, profilaxia, tratamento e perspetivas futuras. !
Mestrado Integrado em Medicina
Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica
2011/2012
Tratamento do melanoma maligno cutâneo
Felisbela Gomes
Orientador
Dra. Inês Lobo
Coorientador
Dr. Virgílio Costa
Porto, Ano Letivo 2011/2012
2
ARTIGO DE REVISÃO
Tratamento do melanoma maligno cutâneo
Felisbela Gomes1
Orientador
Dra. Inês Lobo2
Coorientador
Dr. Virgílio Costa3
1Aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina
Endereço eletrónico: [email protected]
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Endereço: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto
2Médico Especialista em Dermatologia
Afiliação: Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto
3 Médico Especialista em Dermatologia
Afiliação: Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto
3
Resumo A incidência de melanoma está a aumentar de uma forma mais rápida do
que qualquer outro cancro, com aproximadamente 68.000 novos casos
diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos, sendo o quinto tumor maligno mais
comum em homens e o sétimo mais comum em mulheres.
Quando diagnosticado precocemente e adequadamente excisado, o
melanoma é potencialmente curável. No entanto, em estadios avançados a
mortalidade é alta por falta de opções eficazes de tratamento, com uma sobrevida
após 5 anos de aproximadamente 5%, no Estadio IV. Uma vez que a deteção
precoce é o fator “chave” no prognóstico destes doentes, a prevenção primária do
melanoma é fundamental, não só através de campanhas de sensibilização da
população mas também através da melhoria da capacidade de diagnóstico dos
clínicos de medicina geral e familiar.
Até 2011 os únicos fármacos aprovados pela Food and Drug Administration
(FDA) para o tratamento do melanoma avançado eram altas doses de interleucina-2
(HIL-2) e a dacarbazina, ambos com taxas de resposta entre 10-20%. Até
recentemente, nenhum dos agentes usados para o tratamento do melanoma
demonstraram um aumento na sobrevida global, salientando a necessidade de
novos agentes.
Avanços no campo da oncologia têm mostrado que os agentes que têm
como alvo componentes do sistema imunológico, bem como as terapias
molecularmente dirigidas são muito promissores no tratamento do melanoma. Na
sequência destes avanços a FDA aprovou duas novas terapias para o tratamento do
melanoma avançado: um inibidor do BRAF, vemurafenib, e um agente estimulador
imunológico, ipilimumab.
Embora esses avanços sejam animadores, diversas limitações permanecem,
pois os agentes aprovados mostraram taxas de resposta baixas ou de duração
relativamente curta. Desta forma, serão necessários novos estudos que
caracterizem quais os melhores alvos celulares, de forma a alcançar a inibição total
dos processos oncogénicos.
Palavras-chave: melanoma, terapia adjuvante, terapias-alvo, quimioterapia,
imunoterapia.
4
Abstract The incidence of melanoma is increasing faster than any other cancer, with
approximately 68,000 new cases diagnosed each year in the United States, it is the
fifth most common malignancy in men and seventh most common in women.
When early diagnosed and properly excised, melanoma is potentially curable.
However, in advanced stages mortality is high due to lack of effective treatment
options, with a 5-year survival of approximately 5% in Stage IV. Since early detection
is the “key” factor in the prognosis of these patients, primary prevention of melanoma
is crucial, not only through public awareness campaigns, but also by improving the
training and diagnostic capability of clinical general.
By 2011 the only drug approved by the Food and Drug Administration (FDA)
for treatment of advanced melanoma were high doses of interleukin-2 (HIL-2) and
dacarbazine, both with response rates of 10-20%. Until recently, none of the agents
used for treatment of melanoma showed an increase in overall survival, emphasizing
the need for new agents.
Advances in Oncology have shown that agents targeting the immune system
components and the molecular directed therapies are very promising in the treatment
of melanoma. Following these advances, the FDA has approved two new therapies
for the treatment of advanced melanoma: an inhibitor of BRAF, vemurafenib, and an
immune stimulating agent, ipilimumab.
Although these advances are encouraging, several limitations remain, as
approved agents showed responses of relatively short duration or low response
rates. Therefore, further studies are necessary to characterize the best cell targets, in
order to achieve total inhibition of oncogenic processes.
Keywords: melanoma, adjuvant treatment, targeted therapies, chemotherapy,
immunotherapy.
5
Lista de abreviaturas
ALM - Melanoma lentiginoso acral
CDK4 - Cyclin – dependent kinase 4
CDKN2A - Cyclin – dependent kinase inhibitor 2A
FDA - Food and Drug Administration
FGF - Fibroblast growth factor
FTI- Farnesyl transferase inhibitor
GGTI- Geranylgeranyltransferase inhibitor
IFN - α - Interferão α
IL-2 - Interleucina 2
ILI – Infusão isolada do membro
HIFN- α - altas doses de IFN - α
HIL-2- altas doses de IL-2
HILP – Perfusão hipertérmica do membro
LDH - Lactate dehydrogenase
LMM - Melanoma lentigo maligno
MAGE-3 – melanoma-associated antigen 3
MAPK - Mitogen – activated protein kinase
MC1R – melacortin 1 receptor gene
mTOR - Mammalian target of rapamycin
NM - Melanoma nodular
PD-1 - Programmed cell death protein 1
6
PEG-IFN α - IFN α - Pegilado
PI3K- Phosphoinositide-3-kinase
PTEN - Phosphatase and tensin homologue
PUVA - modalidade terapêutica que associa psoralenos com radiação Ultra-VioletaA
RUV - Radiação Ultra – Violeta
SCF- Stem Cell Growth Factor
SSM - Melanoma de crescimento superficial
VEGF - Vascular endothelial grouth factor
7
Índice
1. Introdução .................................................................................................................... 8 1.1 Epidemiolgia ......................................................................................................................... 8 1.2 Etiologia ................................................................................................................................. 8 1.3 Subtipos histopatológicos .............................................................................................. 10 1.4 Diagnóstico .......................................................................................................................... 11 1.5 Estadiamento ...................................................................................................................... 11
2. Objetivo: ..................................................................................................................... 14
3. Material e Métodos ................................................................................................. 14 4. Tratamento do Melanoma Maligno Cutâneo ................................................. 15 4.1 Tratamento Melanoma Cutâneo Primário (estadio 0, I e II) .............................. 15 A. Cirurgia ............................................................................................................................................. 15 B. Terapia Adjuvante ....................................................................................................................... 16 C. Radioterapia (RT) ........................................................................................................................ 16
4.2 Tratamento Melanoma Metastizado ........................................................................... 17 4.2.1 Estadio III ......................................................................................................................... 17 A. Cirurgia ............................................................................................................................................. 17 B. Terapias adjuvantes .................................................................................................................... 17 C. Radioterapia (RT) ........................................................................................................................ 19 D. Imunoterapia ................................................................................................................................. 19 E. Bioquimioterapia ......................................................................................................................... 19
4.2.2 Estadio IV ......................................................................................................................... 20 A. Cirurgia ............................................................................................................................................. 20 B. Quimioterapia ................................................................................................................................ 20 C. Imunoterapia ................................................................................................................................. 21 D. Bioquimioterapia ......................................................................................................................... 22 E. Radioterapia (RT) ........................................................................................................................ 22 F. Inibidores Via MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) ................................................................... 22 G. Via PI3K/AKT/mTOR ................................................................................................................. 25 H. c-‐KIT .................................................................................................................................................. 26 I. Inibidores da Angiogénese ........................................................................................................ 27 J. Inibidores Apoptose ..................................................................................................................... 28 K. Terapia intralesional e Vacinas ............................................................................................... 28
5. Conclusão .................................................................................................................. 29 6. Agradecimentos ...................................................................................................... 30
7. Anexos ........................................................................................................................ 31
8. Referências bibliográficas ................................................................................... 32
8
1. Introdução O melanoma maligno cutâneo é a forma mais grave de cancro cutâneo e
resulta da proliferação e transformação maligna dos melanócitos localizados na
camada basal da epiderme, podendo evoluir a partir de nevos melanocíticos pré-
existentes ou ser um processo de novo. Neste processo de transformação estão
envolvidos tanto fatores ambientais como fatores ligados ao hospedeiro.[1-6]
1.1 Epidemiolgia Segundo a American Cancer Society, cerca de 70.000 novos casos de
melanoma foram diagnosticados em 2010 (nos Estados Unidos), valor que
representa menos de 5% de todos os casos de cancro cutâneo. Embora o
melanoma não seja a neoplasia mais comum da pele, é sem dúvida a mais
agressiva e a que regista maior taxa de mortalidade, sendo responsável por mais de
75% das mortes registadas por cancro cutâneo tornando o seu diagnóstico precoce
uma prioridade para a saúde pública.[2]
A sua incidência tem vindo a aumentar progressivamente nas últimas
décadas devido ao aumento da exposição à radiação ultravioleta (RUV) e
diminuição da camada do ozono. Contudo a taxa de mortalidade tem se mantido
constante.[1, 2, 7-9]
Em 2001, em Portugal, segundo o Registo Nacional Oncológico elaborado
pelo Registo Oncológico Regional do Norte com a colaboração dos Registos
Oncológicos Regionais do Centro e do Sul, foram diagnosticados 688 novos casos
de melanoma maligno cutâneo, a que correspondeu uma taxa de incidência de
cancro de 6,8/100000. A incidência de melanoma foi superior no sexo feminino em
relação ao sexo masculino (442 vs 246 novos casos), contudo a taxa de mortalidade
foi superior no sexo masculino (71 vs 83). O diagnóstico de melanoma tornou-se
mais frequente com o avançar da idade em ambos os sexos, com maior prevalência
de casos nas faixas etárias > 40 anos no sexo masculino e > 30 anos no feminino.
1.2 Etiologia Os melanócitos têm origem na crista neural, de onde migram, durante o
período embrionário, para a pele, úvea, leptomeninges e membranas mucosas –
locais onde o melanoma pode ocorrer. Após a migração, eles permanecem
indiferenciados até serem estimulados pela RUV, diferenciando-se em células
9
produtoras de pigmento.[2, 4]
1.2.1 Fatores de Risco/Genéticos O melanoma é uma doença heterogénea, sugerindo uma etiologia complexa
determinada pela interação entre fatores de risco ambientais (ex. RUV) e
características fenotípicas, geneticamente determinadas. Assim, vários são os
fatores de risco identificados para o desenvolvimento de melanoma. Entre estes
estão fototipos baixos (1-2), presença de mais de 50 nevos adquiridos, mais de 5
nevos displásicos, nevos maiores que 5 mm, nevos congênitos gigantes, o uso de
fontes externas de RUV (p.ex. solários, terapêutica PUVA), genodermatoses com
alterações na reparação do DNA e imunossupressão.[1, 6, 10-13]
Aproximadamente 5-10% dos pacientes apresentam uma forma familiar
hereditária, autossómica dominante, associada a mutações raras da linha
germinativa dos genes Cyclin – dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), Cyclin –
dependent kinase 4 (CDK4) e melanocortin 1 receptor gene (MC1R), bem como de
mutações somáticas nos proto-oncogenes (B-RAF, N-RAS e KIT) e genes
supressores tumorais CDKN2A, protein 53 (p53) e Phosphatase and tensin
homologue (PTEN). Estes genes são fundamentais na regulação da diferenciação,
progressão do ciclo, e apoptose celulares.[4, 5, 7, 14-16]
O melanoma apresenta padrões específicos de expressão de genes nas
diferentes fases de progressão e padrões genéticos distintos entre os vários
subtipos de melanoma. Por exemplo, as mutações do gene KIT são encontrados
com maior frequência em melanomas acrais, da mucosa, e de áreas foto
expostas.[16-18]
A ativação da via da Mitogen – activated protein kinase (MAPK) é crucial no
desenvolvimento do melanoma cutâneo, e está presente em mais de 80% dos
melanomas. A desregulação desta via está associada à mutação dos genes N-RAS
(15% -30%) e B-RAF (mais de 50%). A perda do gene supressor tumoral PTEN está
implicada no desenvolvimento de 30-60% de casos de melanoma não hereditário
(ver anexo 1).[5, 7]
A descoberta que o melanoma é um dos tumores mais imunogénicos, pela
sua capacidade de regressão espontânea, pela infiltração tumoral de linfócitos e
pela deteção de anticorpos específicos contra os antigénios tumorais no sangue
periférico levou ao desenvolvimento de vários estudos nesta área.[6, 7, 10]
10
1.2.2 Relação com RUV
A relação entre RUV e o desenvolvimento de melanoma maligno é complexa,
mas atualmente está bem estabelecido que a exposição à RUV é o principal fator de
risco ambiental para o desenvolvimento de melanoma, estando associado a
aproximadamente 65% dos casos.[7]
Vários estudos têm demonstrado que o aumento do risco está associado à
exposição solar durante a infância e a exposições agudas, intensas e
intermitentes.[19-21]
Estudos revelaram que a utilização adequada de protetores solares, com
fator de proteção 30, está associada a uma redução de 30%-40% no número de
nevos adquiridos, podendo ter um papel importante na prevenção do melanoma. No
entanto, outros estudos demostraram que a utilização de proteção solar está
associada um aumento na duração efetiva da exposição à RUV. Assim a utilização
de protetor solar deve ser associada a medidas educacionais de evicção solar e a
outros métodos (p.ex, chapéu, óculos de sol).[3, 10, 22-25]
1.3 Subtipos histopatológicos O melanoma é classificado de acordo com a localização anatómica do tumor
primário e as características histopatológicas da lesão, em 4 subgrupos principais:
Melanoma de crescimento superficial (SSM): é o subtipo mais frequente e
representa 60-70% de todos os melanomas cutâneos. Habitualmente surge no
tronco em homens e nos membros inferiores em mulheres, estando associado a
locais com foto exposição intermitente.[6, 10, 26]
Melanoma nodular (NM): é o segundo tipo mais comum, surge principalmente no
tronco e nos membros, normalmente em homens com idade superior a 50 anos.
Trata-se de uma forma mais agressiva e comummente origina-se na pele integra,
não possui fase de crescimento radial prévio, como acontece nos 3 outros
subtipos.[1, 6, 10, 26]
Melanoma lentigo maligno (LMM): representa 4-15% dos melanomas cutâneos,
surge principalmente em idades avançadas e em zonas com exposição solar
crónica.[1, 6, 10, 26]
11
Factores de Prognóstico
Índice de Breslow (Espessura do tumor primário,
em milímetros)
Aumento da espessura do tumor ! sobrevida (a sobrevida aos 10 anos para tumores <0.5 mm é de 96% e >6 mm de 42%)
Ulceração (segundo critério na
determinação da categoria T) Presença agrava o prognóstico da doença
Índice Mitótico (nº mitoses/ mm2) ≥ 1/mm2 " Risco de metastização
LDH (Lactate dehydrogenase)
Importante no melanoma com estadio IV " Presença de metástases à distância
Outros Infiltração tumoral dos linfócitos, tipo de crescimento (Vertical) e regressão
Melanoma lentiginoso acral (ALM): é um subtipo raro, sendo mais comum em
indivíduos asiáticos, hispânicos e africanos e localiza-se essencialmente nas
extremidades (palmas, nas plantas e dedos).[1, 6, 7, 10, 26]
1.4 Diagnóstico O diagnóstico do melanoma baseia-se na conjugação de uma suspeita
clínica (regra do ABCDE), exame dermatoscópico e confirmação histopatológica. A
biopsia deve ser sempre que possível excisional, com margens clinicamente
negativas e uma profundidade suficiente para assegurar que a lesão não é
seccionada.[27]
1.5 Estadiamento O diagnostico consiste na determinação da extensão da doença, sendo
importante para o planeamento do tratamento mais adequado.
O sistema de estadiamento mais utilizado é o proposto pela American Joint
Committee on Cancer (AJCC), designado por classificação TNM, este sistema de
classificação foi revisto em 2009 e baseia-se em parâmetros clínicos e histológicos
com significado para o prognóstico (ver tabelas 1,2 e 3).[1, 28-33]
Tabela 1. Factores de Prognóstico
12
Tumor Primário (T)
TX Tumor primário não estudado
T0 Sem evidência de tumor primário
Tis Melanoma in situ
T1 ≤1.0 mm a: sem ulceração e mitoses <1/mm2 b: com ulceração ou mitoses ≥1/mm2
T2 > 1-2.0 mm
a: sem ulceração b: com ulceração
T3 > 2-4.0 mm a: sem ulceração b: com ulceração
T4 >4.0 mm
a: sem ulceração b: com ulceração
Gânglios Linfáticos Regionais (N)
NX Gânglios não estudados
N0 Sem atingimento ganglionar
N1 1 Gânglio a: micrometastases1
b: macrometastases2
N2 2 - 3 Gânglios
a: micrometastases1 b: macrometastases2 c: metástases satélites3 ou em trânsito4 gânglio (s) negativo (s)
N3 ≥ 4 Gânglios, cadeia ganglionar ou metástases em trânsito com gânglio (s) metastático
Metastases Distância (M)
M0 Sem Metástases
M1a Metástases de pele, subcutâneas ou ganglionares à distância, LDH normal
M1b Metástases Pulmonares, LDH normal
M1c Outras metástases viscerais e LDH normal Quaisquer metástases distantes e LDH elevada
1Micrometastases!são!diagnos*cadas!após!biópsia!do!ganglio!sen*nela!e!linfadenectomia!(se!realizada)!2Macrometastases!são!definidas!como!metastases!ganglionares!clinicamente!detectáveis!confirmadas!por!linfadenectomia!terapêu*ca!ou!quando!metástases!ganglionares!apresentam!extensão!extracapsular!3.Metástases.satélites.–!Metastases!cutâneas!clinicamente!visíveis!ou!subcutâneas!ate!2cm!do!Tumor!Primário!.!4.Metástases.em.trânsito.–!Metástases!cutâneas!ou!subcutâneas!clinicamente!evidentes!a!mais!de!2cm!do!Tumor!Primário!entre!este!e!a!cadeia!ganglionar!de!drenagem.!
Tabela 2. Classificação TNM para o melanoma cutâneo (Adaptado da referência bibliográfica nº 28)
13
Le
são
cu
tan
ea
loca
liza
da
se
m e
vid
en
cia
clin
ica
e h
isto
log
ica
d
e m
eta
sta
ses
reg
ion
ais
ou
à d
ista
nci
a.
Estadios Clínicos Estadios Patológicos
Estadio Tumor
Primário (T)
Ganglios Linfáticos Regionais
(N)
Metástases Distância
(M) Estadio
Tumor Primário
(T)
Ganglios Linfáticos Regionais
(N)
Metástases Distância
(M)
Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1a N0 M0 Estadio IA T1a N0 M0
Estadio IB T1b N0 M0
Estadio IB T1b N0 M0
T2a N0 M0 T2a N0 M0
Estadio IIA
T2b N0 M0 Estadio IIA
T2b N0 M0
T3a N0 M0 T3a N0 M0
Estadio IIB T3b N0 M0
Estadio IIB T3b N0 M0
T4a N0 M0 T4a N0 M0
Estadio IIC T4b N0 M0 Estadio IIC T4b N0 M0
Evi
dê
nci
a c
línic
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ato
lóg
ica
de
ma
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ase
s lo
corr
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ses
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s g
an
glio
s lin
fatic
os
reg
ion
ais
, sa
télit
es
e e
m tra
nsi
to.
Estadio III T (qualquer) N1, N2, ou N3 M0
Estadio IIIA T1-4a N1a M0
T1-4a N2a M0
Estadio IIIB
T1-4b N1a M0
T1-4b N2a M0
T1-4a N1b M0
T1-4a N2b M0
T1-4a N2c M0
Estadio IIIC
T1-4b N1b M0
T1-4b N2b M0
T1-4b N2c M0
T (qualquer) N3 M0
Me
tast
ase
s e
m u
m o
u
ma
is lo
cais
à
dis
tân
cia
.
Estadio IV T (qualquer)
N (qualquer) M1 Estadio IV T
(qualquer) N
(qualquer) M1
Tabela 1. Estádios Clínicos/ Patológicos (Adaptado da referência bibliográfica nº 39)
1.5.1 Pesquisa do Gânglio Sentinela
A forma mais comum de metastização ocorre para os gânglios linfáticos
regionais.
A AJCC recomenda a pesquisa e biopsia do gânglio sentinela como
componente de estadiamento para todos os pacientes com tumores ≥ T1b e sem
evidência clínica de envolvimento de gânglios linfáticos regionais.[28, 34-37]
Tabela 3. Estádios Clínicos/ Patológicos (Adaptado da referência bibliográfica nº 28)
14
2. Objetivo:
O trabalho proposto tem como objetivo a revisão da literatura publicada nos
últimos 5 anos sobre o tratamento do melanoma maligno cutâneo e com base na
evidência científica disponível, identificar os melhores padrões de tratamento.
3. Material e Métodos
A bibliografia utilizada foi obtida por uma investigação dupla no banco de
dados PubMed. A primeira foi feita com a seguinte consulta: (("Melanoma"[Mesh])
AND ("Melanoma/therapy"[Majr] OR "Melanoma/radiotherapy"[Majr] OR
"Melanoma/surgery"[Majr])), e os limites utilizados foram língua (Português,
Espanhol e Inglês) e data de publicação (<5 anos). A segunda consulta (“melanoma
surgery AND chemotherapy AND clinical trials”), com os mesmos limites para a
linguagem e dados de publicação.
A bibliografia da literatura dos estudos referidos acima e adicionais
considerados relevantes, foi incluída nesta revisão.
As ferramentas utilizadas foram o Microsoft Word a partir do Microsoft Office
2011, EndNote X5 e My NCBI.
15
4. Tratamento do Melanoma Maligno Cutâneo
4.1 Tratamento Melanoma Cutâneo Primário (estadio 0, I e II)
A. Cirurgia A cirurgia é o tratamento de escolha e a única modalidade potencialmente
curativa para o melanoma.[36]
As primeiras abordagens cirúrgicas eram agressivas e baseadas em
experiências pessoais, adotando margens de ressecção de 3 a 5 cm, muitas vezes
acompanhados de linfadenectomia eletiva dos gânglios regionais.[38]
Atualmente o estabelecimento de normas cirúrgicas com base numa melhor
compreensão biológica e dos fatores de prognóstico do tumor permitiram um
controlo durável da doença loco-regional e simultaneamente minimizar a morbilidade
relacionada com o tratamento.[38]
Assim as recomendações atuais para as margens laterais da excisão
cirúrgica do melanoma primário são determinadas pela espessura de tumor primário:
• Melanoma in situ – margem de 0,5 - 1cm.
• Melanoma ≤ 1 mm – margem de 1cm.
• Melanoma 1 – 2 mm – margem de 1 - 2cm.
• Melanoma ≥ 2 mm – margem de 2 - 3 cm.
No melanoma in situ, uma margem de 0,5 cm é adequada, pois a incidência
de recorrência local é extremamente baixa, e não há dados que suportem os
benefícios de uma margem de excisão mais alargada. Contudo margens superiores
podem ser necessárias no caso do LMM para se obterem margens histologicamente
negativas.[28, 36-40]
Para melanomas com 1 - 2 mm de espessura é necessária uma margem
mínima de 1cm. Margens superiores a 2cm não demonstraram aumento na
sobrevida ou diminuição da recorrência local.[28, 37-40]
Nos tumores com uma espessura ≥ 2 mm existe uma certa controvérsia.
Alguns autores defendem que uma margem mínima de 2cm é necessária e não
existem benefícios na recorrência local e sobrevida global com a utilização de
margens superiores, outros defendem a utilização de margens com 3cm.[28, 37-40]
Embora o principal objetivo da excisão cirúrgica seja alcançar margens
histologicamente negativas e evitar a recorrência local, a escolha das margens
16
também deve ter em consideração as implicações funcionais e estéticas locais.
Assim a escolha das margens vai depender também das possibilidades cirúrgicas da
região anatómica.[28, 36-40]
A profundidade recomendada para a excisão terapêutica é ao nível da fáscia
muscular ou pelo menos do tecido adiposo profundo, dependendo da região
anatómica.[28, 37-40]
B. Terapia Adjuvante A excisão da lesão para a maioria dos pacientes com melanoma primário é
curativa. Assim nos estadios 0 a IIa nenhuma terapia adjuvante padrão é
recomendada, pois a taxa de cura nestes subgrupos apenas com cirurgia é de 70-
90%. Para os grupos de alto risco de recorrência (estadios IIb e IIc) a terapia com
HIFN-α pode ser considerada, contudo o benefício nestes pacientes ainda não é
claro devendo a decisão terapêutica ser individualizada. A participação em ensaios
clínicos deve ser incentivada.[39-41]
C. Radioterapia (RT) A RT adjuvante pode ser considerada quando as margens cirúrgicas são
inadequadas, na presença de elevado risco de metastização ganglionar ou
recorrência local (p.ex. T>4mm, ulcerados, melanoma da cabeça e do pescoço).
Contudo deve ser reservada para situações em que a recorrência local está
associada a elevado grau de morbilidade pois um ensaio clínico randomizado
recente demonstrou uma sobrevida livre de doença superior mas uma redução da
sobrevida global nos pacientes tratados com radioterapia em comparação com os
pacientes selecionados para observação (sobrevida global 2,6 vs 3,9 anos).[37, 39,
40]
17
4.2 Tratamento Melanoma Metastizado
4.2.1 Estadio III
A. Cirurgia O tratamento padrão é a realização de uma excisão completa das
metástases loco-regionais (gânglios linfáticos regionais, das metástases satélite ou
em trânsito) podendo esta ser curativa.[36, 42, 43]
B. Terapias adjuvantes
• Altas doses de Interferão alfa (HIFN-α)
Neste estadio os pacientes possuem alto risco de disseminação sistémica da
doença e de recorrência após a ressecção cirúrgica. O desenvolvimento de
metástases à distância reduz acentuadamente a taxa de cura e a sobrevida aos 5
anos (38-78% para ≈5%), portanto, este grupo tem sido o principal alvo dos estudos
que avaliam a eficácia da terapia adjuvante, devendo a participação em ensaios
clínicos ser estimulada.
Ao longo dos últimos 30 anos várias terapias adjuvantes tem sido estudadas.
Os resultados mais promissores têm sido descritos com HIFN-α, que foi aprovado e
se tornou a terapia adjuvante padrão para o melanoma no estadio III. Assim, o
tratamento adjuvante com HIFN-α deve ser considerado em todos os pacientes com
melanoma no estadio III ressecado com uma expectativa de vida estimada ≥ 10
anos e na ausência de comorbilidades graves.[7, 39, 44]
Todos os ensaios clínicos com terapia adjuvante com HIFN-α mostraram
uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida livre de doença. No
entanto, os resultados em termos de sobrevida global têm sido divergentes.
Enquanto um estudo (ECOG 1684) demonstrou um benefício estatisticamente
significativo na sobrevida, esse benefício não foi observado no estudo E1690 ou na
análise conjunta dos resultados do ECOG 1684 e E1690. Os vários ensaios
realizados têm utilizado doses e durações de tratamento diferentes. A abordagem
ideal ainda não foi estabelecida.[45, 46]
Uma meta-análise com base em 14 estudos randomizados publicados entre
1990 e 2008, comparou os resultados entre 4362 pacientes tratados com IFN-α e
18
3860 doentes mantidos em observação, com melanoma cutâneo de alto risco. A
sobrevida livre de doença, assim como a sobrevida global foram significativamente
melhores nos pacientes tratados com IFN-α. Contudo a meta-análise não foi capaz
de identificar qual a dose ou duração ideal do tratamento IFN-α.[46]
Na ausência de um regime estabelecido, o regime utilizado no estudo ECOG
1684 é uma escolha razoável. Esta abordagem inclui a terapia intravenosa inicial
com 20 milhões de unid/m2 cinco dias por semana durante quatro semanas, seguido
por 10 milhões unid/m2 por via subcutânea três vezes por semana até 11 meses.
Embora as HIFN-α estejam associadas a alguns efeitos colaterais, incluindo
sintomas constitucionais, como fadiga, cefaleias, náuseas, perda de peso,
depressão e mielossupressão, apenas uma minoria dos pacientes exigirá ajustes da
dose durante o tratamento. Uma abordagem alternativa é o IFN-α peguilado (PEG-
IFNα), utilizado no EORTC 18991 (terapia de indução com 6 µg / kg / semana por
via subcutânea durante oito semanas, seguido por terapia de manutenção durante
cinco anos com 3 µg / kg / semana) associado a concentrações sanguíneas
superiores e sustentadas sem aumento da toxicidade.[45, 47-51].[30, 52-58]
• Infusão isolada do membro (ILI) / Perfusão hipertérmica isolada do membro (HILP)
Para pacientes com metástases satélite e em trânsito confinadas a um
membro, não ressecáveis cirurgicamente ou com mais de 3 lesões, a terapia com ILI
ou HILP com melfalano deve ser considerada. Embora não haja ensaios clínicos
randomizados que comparem HILP com ILI, os dados disponíveis sugerem que o
tratamento com HILP está associado a taxas de resposta superiores mas com
toxicidade mais grave. Contudo a sobrevida global e a sobrevida livre de doença são
semelhantes nos dois procedimentos.[59-61] O Melfalano continua a ser o fármaco
padrão devido à sua rápida absorção e seu mecanismo de ação independente do
ciclo celular, embora outros agentes, como a cisplatina e a dacarbazina, tenham
sido utilizados. Vários estudos têm proposto a associação de fator de necrose
tumoral alfa (TNFα) e IFNα ao melfalano, no entanto nenhum deles conseguiu
demonstrar beneficio em relação ao melfalano isolado.[37, 39, 62-66]
19
C. Radioterapia (RT)
O melanoma tem sido considerado um tumor relativamente radiorresistente,
contudo estudos mais recentes têm desafiado este ponto de vista, considerando RT
um componente útil para o melanoma maligno.[40]
A RT é utilizada quando existe doença extensa em que a excisão cirúrgica
não é possível e a HILP ou a ILI não estão disponíveis ou são ineficazes. Para além
dos benefícios paliativos ocasionalmente permite o controlo regional prolongado do
tumor.[37, 45, 67]
D. Imunoterapia
O papel do ipilimumab, um anticorpo contra CTLA-4, como terapia adjuvante
no estadio III está a ser estudado em dois ensaios, após a sua aprovação no
tratamento do estadio IV: EORTC18071 (ipilumimab vs placebo) e ECOG E1609
(ipilumimab vs HIFN-α).[45, 49, 67]
• Vacinas
O uso de vacinas derivadas de células do melanoma, fragmentos celulares e
antigénios tumorais como terapia adjuvante não demonstrou benefícios ao nível da
sobrevida livre de doença e global (gangliosídeo GM2, tirosinase, gp-100, Canvaxin,
GM-CSF).[37, 45, 67]
Uma nova vacina contendo o melanoma-associated antigen 3 (MAGE-A3)
está sobre investigação, num estudo multicêntrico, no tratamento adjuvante do
melanoma no estadio III.[45, 67] .[67-69]
E. Bioquimioterapia
A Bioquimioterapia é definida como a combinação de quimioterapia
(tipicamente cisplatina vinblastina, dacarbazina) e imunoterapia (interleucina-2 (IL-2)
e IFNα) e foi recentemente comparada num estudo randomizado, NCT00006237,
com HIFN-α como tratamento adjuvante para pacientes com melanoma no estadio
IIIB ou IIIC, aguardam-se os resultados.[45, 67, 70, 71]
20
4.2.2 Estadio IV
O melanoma metastático possui mau prognóstico, com uma sobrevida média
de 8-9 meses e uma sobrevida global aos 3 anos inferior a 15%, com a maioria dos
pacientes a morrer da doença.[30]
A. Cirurgia
Pacientes com um número limitado de metástases à distância podem ser
candidatos a ressecção cirúrgica, e ao contrário do que se pensava, a excisão
completa das lesões tem demonstrado benefício ao nível da sobrevida livre de
doença e da sobrevida global. Contudo a cirurgia raramente é curativa pois a
maioria dos pacientes desenvolve doença metastática generalizada. Existe, assim,
uma certa controvérsia quanto ao tempo de realização da cirurgia em relação à
terapia sistémica, pois alguns autores defendem que a terapia médica deve ser
realizada em primeiro lugar de forma a evitar uma cirurgia desnecessária em
pacientes com metastização oculta rapidamente progressiva.[45, 72-75]
A qualidade de vida deve ser a questão central do tratamento nestes
doentes, devendo a cirurgia ser realizada nos pacientes nos quais será de esperar
uma sobrevida superior com cirurgia e nos pacientes cuja a sobrevida é limitada, no
alívio ou na prevenção de morbilidade devido ao crescimento local do tumor (ex. dor,
ulceração, sangramento).[36, 75]
Os princípios cirúrgicos diferem daqueles do melanoma primário, não sendo
necessário margens livres superiores à margem histológica negativa.
B. Quimioterapia
O agente mais utilizado na quimioterapia é a dacarbazina, e é considerada o
agente mais ativo em regimes de monoterapia no tratamento do melanoma com
metástases à distância. A taxa de respostas varia entre 10-20%, sendo a maioria
delas parciais e associadas a uma duração media de 6 meses. A média de
sobrevida aos 6 anos é < 2%. Outros agentes utilizados são a temozolomida, as
nitrosoureias (Carmustina, Lomustina e Fotemustina) e os análogos da platina (2ª
linha, cisplatina e a carboplatina), taxanos, paclitaxel.[37, 41, 49, 76]
Estudos iniciais sugeriam que regimes de associação entres estes agentes
poderiam aumentar tanto a taxa de resposta como a sobrevida destes pacientes
21
comparativamente ao uso isolado dos agentes. Estudos de fase III não
demonstraram benefícios e evidenciaram toxicidade mais elevada.[37, 41, 49]
C. Imunoterapia
As abordagens imunológicas têm mostrado alguma atividade em doentes
com melanoma avançado no entanto, apenas recentemente foi demonstrado um
benefício evidente ao nível da sobrevida global com duas abordagens imuno-
dirigidas no melanoma metastático (ipilimumab e HIL-2 + vacina péptica gp100).[16,
41, 76]
O ipilimumab, recentemente aprovado pela FDA, é um anticorpo monoclonal
totalmente humano dirigido contra CTLA-4 que aumenta a atividade das células T e
diminui a tolerância tumoral.[41, 45, 77]
Num estudo randomizado de fase III o ipilimumab demonstrou um aumento
na sobrevida global comparativamente à vacina gp100 (10,1 versus 6,4 meses) no
tratamento do melanoma estadio IV. Os benefícios ao nível da sobrevida global
foram confirmados num segundo ensaio clínico randomizado de fase III, que
comparava a associação de ipilimumab + dacarbazina vs dacarbazina (11,2 vs 9,2
meses) em melanomas no estadio IV. Em ambos os estudos a taxa de resposta,
taxa de controlo da doença e a sobrevida após 3 anos foram superiores nos
pacientes tratados com ipilimumab, sendo esse beneficio relativamente modesto.[78,
79]
As taxas de resposta relativamente baixas têm sido uma das limitações à sua
utilização. Vários agentes (GM-CSF, temozolamida, dacarbazina, bevacizumab) têm
sido utilizados em combinação com o ipilimumab com o objetivo de aumentar as
suas taxas de resposta, contudo não existem ensaios clínicos de fase III que
demonstrem aumento das taxas de resposta com a associação a outros
agentes.[45, 49, 76, 80]
A Programmed cell death protein 1 (PD-1) nos linfócitos, está associada à
manutenção da tolerância imune ao melanoma. Um estudo de fase I utilizando um
anticorpo-PD1 (MDX-1106) mostrou evidência antitumoral em tumores sólidos
refratários a tratamentos prévios, incluindo o melanoma. Apesar da experiência
clínica limitada com o anticorpo-PD1 os resultados são promissores.[16, 49, 76, 81]
A IL-2 é um potente imunomodelador e a terapia com altas doses deste agente
demonstrou numa minoria de doentes uma sobrevida livre de doença prolongada,
embora está associada a uma toxicidade significativa, estando limitada a pacientes
22
mais jovens e sem disfunção de órgãos. Recentemente um estudo de fase III onde
se comparou a utilização de HIL-2 + vacina péptica gp100 vs HIL-2, revelou
benefícios nas taxas de resposta, nas respostas completas, na sobrevida livre de
doença e na sobrevida global com esta associação.[7, 16, 40, 41]
D. Bioquimioterapia
A bioquimioterapia foi desenvolvida na tentativa de superar a resistência ao
tratamento no melanoma metastático. Frequentemente a combinação utilizada é
cisplatina, vinblastina, dacarbazina, IL-2 e IFNα. Esta abordagem foi avaliada em
pacientes com melanoma metastático em dois ensaios clínicos de fase III e numa
meta-análise. Embora as taxas de resposta iniciais fossem elevadas (19,5% -33%),
nenhum estudo documentou benefícios significativos ao nível da sobrevida em
comparação com a quimioterapia convencional.[37, 41]
Um estudo de fase II adicionou um dose de manutenção de IL-2 aos 4 ciclos
de bioquimioterapia, no entanto, as respostas foram transitórias e sem benefícios
significativos.[37]
E. Radioterapia (RT)
Os dados disponíveis sugerem que a RT fornece um tratamento paliativo
efetivo para metástases ósseas, cerebrais e viscerais, no entanto não existe
consenso nas doses que devem ser utilizadas.[37, 39, 40]
F. Inibidores Via MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK)
A via RAS/RAF/MEK/ERK é o principal elo de ligação entre os estímulos
extracelulares e intracelulares e as respostas celulares relacionadas com
mobilidade, adesão, proliferação, diferenciação e apoptose, sendo a via de
sinalização “chave” desta neoplasia. Esta via é potencialmente ativada por todos os
fatores de crescimento e citoquinas que se conseguem ligar a recetores de cinase
de tirosina.[76, 82]
No melanoma maligno cutâneo as mutações mais frequentemente
observadas são as mutações BRAF e NRAS, sobretudo na pele não foto exposta.[7,
49]
23
• Inibição do RAS
O facto das proteínas RAS estarem envolvidas na proliferação celular, na
regulação do ciclo celular e da apoptose por 2 vias distintas, a via MAPK e a
phosphoinositide-3-kinase (PI3K), juntamente com a evidência de que a sua
sobreactivação está relacionada com um aumento de VEGF (angiogénese) levou ao
desenvolvimento de inibidores destas proteínas, nomeadamente o Tipifarnib e o
Lonafarnib.[83-85]
Apesar de promissores estes inibidores demonstraram reduzida atividade
antitumoral quando utilizados em regimes de monoterapia. Contudo existe alguma
evidência de que a sua utilização em regimes de combinação possa aumentar a
eficácia de outras terapias (cisplatina, sorafenib) e ser uma alternativa para o
tratamento do melanoma.[86, 87]
• Inibição do RAF
A família RAF, de cinases de serina e treonina, é constituída por três
isoformas: RAF-1 (CRAF), ARAF e BRAF. As várias isoformas têm distribuições
diferentes nos tecidos celulares, bem como diferentes atividades e funções
reguladoras.[7]
A mutação BRAF está presente em aproximadamente 40-60% dos
melanomas e aproximadamente 90% desses casos a mutação de ativação consiste
na substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 600 (V600E), no entanto
existem outras mutações como, BRAF V600D, BRAF V600K e BRAF V600R. A
presença desta mutação induz uma ativação da via MAPK que aumenta a
proliferação celular e foi associada a doença mais agressiva, em idades mais
precoces, em pele sem lesão solar, com localização mais frequente no tronco.[49,
88-90]
Estudos recentes revelaram que os inibidores do RAF têm uma atividade
antitumoral potente, nos tumores positivos para mutação BRAF (V600E). Estes
dados realçam a importância da seleção criteriosa dos doentes para a participação
em ensaios clínicos com inibidores do RAF.[16, 45]
O sorafenib é um inibidor não seletivo do BRAF, o tratamento com este
inibidor não demonstrou eficácia em regimes de associação com agentes
quimioterápicos (dacarbazina ou temozolamida) ou em monoterapia, no tratamento
do melanoma avançado. Esta ineficácia foi secundária à sua baixa seletividade pela
mutação BRAF, levando ao desenvolvimento de inúmeros efeitos secundários
24
graves.[49, 76, 91-93]
O Vemurafenib foi o primeiro inibidor seletivo do gene BRAF a ser
desenvolvido. Estudos de fase I e II revelaram alta atividade deste inibidor para
melanomas em estadio avançado e com a presença de mutação BRAF(V600E). Um
estudo de fase III controlado e randomizado comparou o Vemurafenib com a
dacarbazina, revelando uma melhoria da taxa de resposta (48% vs 5%), da
sobrevida livre de doença (5.3 versus 1.6 meses) e da sobrevida aos 6 meses (84%
vs 64%). O tratamento com Vemurafenib foi também associado a uma redução de
63% no risco de morte. As reações adversas associadas ao Vemurafenib foram
artralgias, exantema cutâneo, fadiga, alopécia, queratoacantoma ou carcinoma das
células escamosas, fotossensibilidade, náuseas e diarreia, tendo sido necessário um
ajuste da dose em 38% dos doentes. O Vemurafenib foi aprovado pela FDA, em
agosto de 2011, para o tratamento de melanoma irressecável ou metastático com
mutação BRAF V600E, na dose de 960 mg duas vezes/dia.[49, 76, 94-98]
O dabrafenib, é outro inibidor de BRAF específico que mostrou atividade
similar ao Vemurafenib em um estudo de fase I/II em pacientes com melanoma
metastático. Possui atividade aparente em metástases cerebrais, embora o número
de pacientes tratados permaneça pequeno. Um ensaio clínico de fase II está em
desenvolvimento para analisar a sua eficácia em pacientes mutação BRAF-
V600E/V600K com metástases cerebrais (NCT01266967).[16, 40]
Embora os inibidores seletivos BRAF tenham proporcionado um grande
avanço no tratamento do melanoma, resistências a este tratamento têm sido
observadas com uma redução da sobrevida livre de doença (6 meses). Os
mecanismos associados a esta resistência são, a ativação compensatória de NRAS,
do PDGFR, do MEK1, do CRAF, do COT1, do PI3K/AKT e a perda do PTEN.[16, 40,
76]
Estratégias para superar esses mecanismos de resistência estão em
desenvolvimento. Um estudo recente de fase I/II que combina um inibidor MEK 1/ 2
oral (GSK1120212) com um inibidor BRAF (GSK2118436) está a decorrer, estando
a ser bem tolerado, contudo é muito cedo para determinar se a combinação irá
aumentar as taxas de duração da resposta. Combinações adicionais futuras serão
necessárias com provável inclusão de inibidores de BRAF com PI3K, PDGFR.[16,
76]
25
• Inibição do MEK
O Selumetinib é um inibidor não competitivo do ATP do MEK, de 2ª geração.
Em ensaios pré-clínicos demonstrou atividade antitumoral em linhas celulares do
melanoma contendo mutações do BRAF e do RAS.[7, 16]
Nos ensaios de fase II a dose recomendada foi de 200mg/ 2xdia, tendo-se
observado uma regressão tumoral significativa, mas incompleta, em 12% dos
doentes com melanoma. Esta atividade antitumoral modesta foi avaliada num estudo
randomizado de fase II comparando o Selumetinib com a temozolamida. O
tratamento com Selumetinib não demonstrou beneficio significativos nem nas taxas
de respostas nem na sobrevida livre de doença. A maioria das respostas ocorreu
nos pacientes com melanoma associado a mutação BRAF V600E.[16, 49] .[21,22]
As interligações entre as várias vias de sinalização celular poderão explicar a
possível diminuição da resposta aos inibidores-MEK (ex: a ativação da via PI3K por
mutações ou perda da função do PTEN). Este facto realça a hipótese de que a
combinação de inibidores-MEK e PI3K, poderá otimizar os resultados clínicos.[16,
76, 99]
Está a decorrer um estudo de fase I para analisar a segurança e a
tolerabilidade da terapia de dupla inibição com MK2206 (inibidor ATK) e AZD6244
(inibidor MEK) em pacientes com melanoma metastático.[16, 49, 99]
G. Via PI3K/AKT/mTOR
Esta via desempenha um papel essencial em várias funções celulares que
incluem proliferação, crescimento, sobrevivência, mobilidade e metabolismo
celular.[16]
A via mammalian target of rapamycin (mTOR) está frequentemente
desregulada durante o processo de desenvolvimento tumoral, quer por alterações
genéticas, quer por fatores epigenéticos que conduzem ao desenvolvimento e
progressão tumoral (mutações em PI3K, perda da função do PTEN e elevada
expressão das isoformas AKT).[4, 16]
Devido às conexões com outras vias, a ativação da via mTOR atua
sinergicamente em diversos carcinomas, onde a inibição conjugada parece ser uma
“mais valia” terapêutica. É o caso de um tipo de melanoma, em que a via ERK
colabora com a via mTOR no processo de tumorigénese. A ativação desta via foi
associada a um mau prognóstico e ao aparecimento de resistências às terapias.[16]
26
Esta via é um alvo atrativo, porque as suas cinases surgem ativadas em
diversos carcinomas. Assim, várias moléculas estão em estudo e têm como alvo
AKT, PI3K ou mTOR. À semelhança do que acontece com outros grupos
terapêuticos, a seleção dos doentes suscetíveis à ação destes inibidores é
fundamental para o sucesso da terapia.[16]
• Inibidores mTOR
Atualmente os estudos estão mais centrado na inibição do mTOR (análogos
da rapamicina como o temsirolimus, o everolimus e o sirolimus), pois estudos
anteriores não desmonstraram evidência clínica relevante com o uso de inibidores
para os alvos PI3K e AKT, atualmente disponíveis.[16, 100]
O temsirolimus e o everolimus demonstraram eficácia antitumoral contra o
melnamona metastático, em estudos de fase II. O sirolimus mostrou também ser
capaz de aumentar a sensibilidade das células do melanoma a tratamentos com
carboplatina e paclitaxel.[16]
A combinação PI-103 (um inibidor PI3K e mTORC1/ mTORC2) com
rapamicina levou a uma redução significativa do crescimento tumoral
comparativamente aos dois agentes em separado, sugerindo uma maximização da
supressão tumoral com regimes combinados.[16]
Um estudo de fase I/II está a decorrer para testar o uso de sorafenib com
temsirolimus no tratamento do melanoma no estadio III/IV(NCT00349206). Contudo
ainda está por esclarecer se a monoterapia (PI3K, AKT ou mTOR como alvos) será
eficaz ou se apenas a terapia conjugada terá utilidade, particularmente com
MAPK.[16]
H. c-KIT
O c-KIT é um receptor tyrosine kinase para o stem cell growth factor (SCF),
e é importante nos processos de regulação do número e atividade dos
melanócitos.[7, 16]
As mutações c-KIT são observadas numa percentagem pequena dos
melanomas que surgem em áreas foto expostas (mutação 17% e amplificação
28%).[45, 49, 101]
Atualmente estão em estudo vários inibidores c-KIT, como o imatinib,
desatinib e nilotinib.
Inicialmente, dois estudos de fase II não demonstraram benefício clínico no
27
tratamento do melanoma avançado com imatinib. Contudo após a descoberta desta
mutação, a possibilidade de benefício do imatinib nos pacientes portadores desta
mutação foi questionada e para responder a essa questão dois estudos de fase II
foram desenvolvidos, demonstrando evidência clínica promissora na utilização do
imatinib no tratamento do melanoma nesta população de pacientes. Contudo um
estudo de fase III é necessário para confirmar este benefício.[18, 102-107]
Uma resposta significativa tem sido obtida com o uso de outro inibidor do
recetor da tirosina cinase, o dasatinib.[7, 16, 108]
O Nilotinib, um inibidor do recetor da tirosina cinase de segunda geração,
está a ser testado em pacientes portadores de melanoma com alteração do c-KIT e
que são resistentes ou intolerantes a outros inibidores da tirosina cinase.[16, 45]
Um estudo randomizado de fase III esta a comparar a eficácia do nilotinib vs
dacarbazina no tratamento do melanoma metastático e/ou melanomas inoperáveis
com mutação c-KIT(NCT01028222).[16, 45]
Apesar do número pequeno de estudos os resultados são promissores e a
inibição c-KIT no contexto genético adequado pode ser uma alternativa terapêutica
potencialmente valiosa.
I. Inibidores da Angiogénese
A angiogénese é um processo essencial na progressão do melanoma. As
células do melanoma produzem, in vitro, uma variedade de células promotoras da
angiogénese (p.ex. vascular endothelial grouth factor (VEGF), fibroblast growth
factor (FGF)). Com base nestas evidências vários inibidores da angiogénese têm
sido testados no tratamento do melanoma, tendo alguns deles demonstrado
atividade antitumoral (vatalanib, axitinib e dovitinib).[16, 80, 109-113]
Em monoterapia os anti-VEGF não demonstraram grande sucesso no
tratamento do melanoma com metástases, contudo existe algum indício que em
combinação com quimioterapia e imunoterapia possam ser úteis no tratamento
destes doentes.[16]
O axitinib, é um inibidor seletivo de segunda geração que num estudo de
fase II mostrou atividade em regime de monoterapia contra melanoma
metastático.[16, 45, 110]
28
J. Inibidores Apoptose
Tem sido demonstrado que a sobre-expressão de proteínas antiapoptóticas
como Bcl-s, Bcl-xL, e Mcl-1 podem estar associadas aos mecanismos de resistência
à quimioterapia. Assim a inibição destas vias tem sido estudada.[7]
Um ensaio clinico controlado randomizado comparou o tratamento com
dacarbazina, com e sem oblimersen (inibidor-Bcl2) em paciente com melanoma
avançado. A adição do oblimersen resultou no aumento e duração da resposta,
contudo a sobrevida global foi significativamente maior apenas em indivíduos com
níveis normais de LDH. Ainda não é claro se o efeito deste agente é suficiente para
induzir maior suscetibilidade à toxicidade nas células tumorais. Um ensaio clínico de
fase III está em curso para definir o papel da oblimersen em combinação com a
dacarbazina em pacientes com LDH normal.[16, 114, 115]
Estudos recentes demonstraram que os inibidores MEK induzem a maioria
do seu efeito antiapoptótico através da inibição da Mcl-1, sugerindo que uma
inibição conjunta entre MEK/MCL-1 poderá aumentar as respostas clínicas e
melhorar os resultados do tratamento no melanoma.[7, 16, 116]
O p53 encontra-se funcionalmente inativo nas células do melanoma sendo
um importante ponto de vulnerabilidade deste tumor. A recuperação da sua função
utilizando o nutlin-3, um antagonista Hdm2 (inibe o p53), induziu um aumento dos
níveis da proteína p53, reduzindo a viabilidade in vitro das células tumorais. A
restauração da via p53 pode assim trazer grande ganho terapêutico.[16, 117, 118]
K. Terapia intralesional e Vacinas
Estas terapias estão indicadas apenas para pacientes com doença de baixo
volume como metástases irressecáveis da pele, subcutâneas, envolvendo gânglios
linfáticos ou pulmão, pois em estádios mais avançados a regressão é rara.[41]
Nenhuma vacina foi aprovada no tratamento do melanoma e os resultados
obtidos no tratamento do estadio IV são desanimadores.[41, 76]
Um estudo de fase II, atualmente em desenvolvimento, está a estudar uma
vacina GSK 2132231A contendo o MAGE-A3 no tratamento de primeira linha de
pacientes com melanoma no estadio IIIC ou IV M1a.[16]
Novas terapias intralesionais estão em desenvolvimento para o tratamento do
melanoma em estadio avançado (ver tabela 4).
29
Ensaio Objetivo Tipo de Ensaio Nº Inscritos Estado
NCT00395070 Avaliar a eficácia do tratamento intralesional de 2 mg Allovectin-7
em comparação com DTIC ou TMZ em melanoma metastático recorrente
Allovectin-7 vs
DTIC ou TMZ
Fase III randomizado 375
Fechado para
Resultados
NCT00521053 Investigar a eficácia de PV-10 intralesional no tratamento do melanoma metastático locorregional
PV-10 (10% rosa de bengala dissódico)
sozinho Fase II 80
Fechado para
Resultados
NCT00769704 Avaliar a eficácia de intralesional OncoVEXGM-CSF
em comparação com GM-CSF em melanoma inoperável nos estadios IIIB / IIIC / IV
OncoVEXGM-CSF vs
GM-CSF
Fase III randomizado 430 Em curso
DTIC, dacarbazina; TMZ, temozolomida; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony stimulating factor.
Tabela 3. Estudos multicêntricos: Terapia intralesional para pacientes com melanoma com metástases à distância.
5. Conclusão
O melanoma quando diagnosticado precocemente e adequadamente
excisado é potencialmente curável. No entanto, quando há disseminação sistémica
do tumor o prognóstico é reservado e a mortalidade alta por falta de opções eficazes
de tratamento, com uma sobrevida após 3 anos de aproximadamente 10-15% e uma
sobrevida média de 6-9 meses.
Uma vez que a deteção precoce é o fator “chave” no prognóstico destes
doentes, a prevenção primária do melanoma é fundamental, reduzindo os fatores de
risco e aumentando a acuidade de diagnóstico, através da sensibilização da
população para a minimização da exposição à RUV e para a realização do
autoexame. Neste contexto os clínicos de medicina geral e familiar (MGF) têm
especial importância, sendo imprescindível melhorar a sua aptidão na valorização
dos nevos melanocíticos pela regra ABCDE.
Atualmente, a cirurgia ainda representa a única modalidade potencialmente
curativa (“standard”) para qualquer estadio do melanoma cutâneo primário e a sua
excisão com margens adequadas é importante para a diminuição do risco de
recorrência local.
A única terapia adjuvante disponível é o tratamento com HIFN-α, para o
estadio III, e embora não seja o tratamento ideal, não existem outras terapias
adjuvantes eficazes disponíveis e a alternativa seria "observar e esperar".
Tabela 4. Estudos multicêntricos: Terapia intralesional para pacientes com melanoma com metástases à distância. (Adaptado da referência bibliográfica nº45)
30
O melanoma no estadio IV é refratário aos tratamentos sistémicos
disponíveis, estando as estratégias de tratamento "standard" como a quimioterapia
convencional com dacarbazina e HIL-2 associadas a taxas de resposta baixas, de
curta duração e a elevada toxicidade.
Nos últimos anos, a crescente compreensão da biologia e da patogénese do
melanoma têm levado ao desenvolvimento de novas terapias-alvo e à melhoria do
tratamento destes pacientes. Embora esses avanços sejam animadores,
permanecem diversas limitações, pois os novos agentes aprovados mostraram não
ser eficazes em determinados doentes, com duração da resposta relativamente
curta, ou taxas de resposta baixas. Os mecanismos associados a estas resistências
estão em alguns casos associados à ativação compensatória de outras vias, pelo
que é necessário novos estudos que caracterizem quais os melhores alvos
celulares, de forma a alcançar a inibição total dos processos oncogénicos.
Todos estes estudos levarão, no futuro, à individualização do tratamento, isto
é, “um doente, um fármaco”.
6. Agradecimentos
À Dra. Inês Lobo e ao Dr. Virgílio Costa, pela disponibilidade e ajuda na elaboração deste trabalho.
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7. Anexos
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