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ENANTIÔMEROS
ATIVIDADE ÓTICAEnantiômeros desviam o plano da luz polarizada em direção opostas
(R)-2-butanol
[]D = - 13,520
PE = 99,5 oC
d = 0,808 g.mL-1
(S)-2-butanol
[]D = + 13,520
PE = 99,5 oC
d = 0,808 g.mL-1
ENANTIÔMEROS
Se existem quantidades iguais de ambos enantiômeros em uma mistura, esta é chamada de mistura racêmica (forma racêmica ou racemato)
A rotação ótica será igual a zero neste caso, cada enantiômero terá rotação ótica oposta de mesma grandeza
Aquiral Mistura Racêmica
[]D = 00
Uma substância enantiomericamente pura (excesso enantiomérico 100%) tem rotação específica da amostra pura
Por outro lado, uma amostra que contém uma quantidade não equimolar de enantiômeros, produzirá uma rotação específica menor que a do enantiômero puro e diferente de zero
Estas amostras estão em excesso enantiomérico (menor que 100%)
Excesso enantiomérico: ocorre quando da abundância de um dos enantiômeros em relação ao outro
ENANTIÔMEROS
% Excesso enantiomérico = rotação específica observada
rotação específica do enantiômero puroX 100
Foram considerados até o momento somente moléculas que contém um centro estereogênico. Muitos moléculas orgânicas, especialmente de fármacos, contém mais de um centro estereogênico, e por consequência, um número maior de pares de isômeros óticos (enantiômeros)
O número total de estereoisômeros possíveis não excederá 2n
onde: n = número de estereocentros
Um único carbono assimétrico: 2 isômeros (1 par de enantiômeros)
Dois carbonos assimétricos: 4 isômeros (2 pares de enantiômeros)
Três carbonos assimétricos: 8 isômeros (4 pares de enantiômeros)
ENANTIÔMEROS
Considere o exemplo: as mãos e uma luva
uma molécula de fármaco e o receptor biológico
ASSIMETRIA E SISTEMAS BIOLÓGICOS
As propriedades farmacodinâmicas são dependentes dos grupos funcionais presentes na molécula e do arranjo espacial em relação ao biorreceptor
COMPONENTES MOLECULARES
23%racemato
38%não quiral
39%enantiômero
puro
Caner et al., Drug Discov. Today, 9, 2004, 105-110
Fármacos Aprovados: período 1983-2002
FÁRMACOS E QUIRALIDADE
TALIDOMIDA
É um exemplo clássico do efeito enantioespecífico de um fármaco
Antiemético Teratogênico
PROFENOS
2-ARIL-PROPIÔNICOS
(S)-IbuprofenoDexibuprofeno
(S)-Cetoprofeno
Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs)
EUTÔMERO (isômero S), também possui maior absorção e biodisponibilidade em comparação com o DISTÔMERO (isômero R)
Discriminação Estereosseletiva de dois enantiômeros pelo receptor biológico
Chiral Switch
OMEPRAZOL
(R, S)-Omeprazol(Prilosec, AstraZeneca)
Inibidor da Bomba de Protóns – Agente Redutor do ácido gástrico
Um dos casos mais interessantes no desenvolvimento de fármacos
Prilosec vendeu US$ 5,6 bilhões em 2001, mas sua patente expirou em 2002Previsões apontavam que a versão genérica do Prilosec deveria dominar cerca de 85% do mercado
O omeprazol é uma mistrura racêmica de dois isomeros óticos, (S)-omeprazol e (R) omeprazol
OMEPRAZOL
Oxidação não-quiral
ESOMEPRAZOL(94% ee)
ESOMEPRAZOL MAGNÉSIO(100% ee)
Oxidação assimétrica(Catalisador de Titânio)
Síntese do Omeprazol e Esomeprazol
ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
Tempo após a dose (h)R-Omeprazol Omeprazol S-Omeprazol
Pot
ênci
a
R-OmeprazolOmeprazol(S)-Omeprazol (Esomeprazol)
Con
cen
traç
ão P
lasm
átic
a (n
mol
/L)
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR
Interações estereoespecíficas
Complementaridade espacial específica fármaco-receptor
Reconhecimento molecular, atividade biológica e mecanismo de ação
Interação enantioespecífica: receptor biológico
EXEMPLO
ATORVASTATINA
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-(propan-2-il)-1H-pirrol-1-il]-
3,5-ácido-di-hidroxipentanóico
IC50 = 8 nMKi = 6 nM
Atorvastatina(Lípitor®)HMG-CoA Redutase
MODO DE INTERAÇÃO 1
