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IBMR – LAUREATE INTERNACIONAL UNIVERSITIES
MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS
NOVAS TERAPIAS PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO
MELANOMA
Rio de Janeiro
2017
MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS
NOVAS TERAPIAS PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO
MELANOMA
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao
IBMR – Laureate International Universities
como requisito parcial para a obtenção do grau
de Bacharel em Biomedicina.
ORIENTADORES: Prof. Dr. Rômulo Medina de Mattos
Prof. Dr. Sérgio Henrique Seabra
Rio de Janeiro
2017
MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS
NOVAS TERAPIAS E PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO
MELANOMA
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao
IBMR – Laureate International Universities
como requisito parcial para a obtenção do grau
de Bacharel em Biomedicina.
Aprovada em , de de 2017.
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Anderson Jack Franzen
IBMR- Laureate International Universities
Prof. Dr. Maurício Cupello Peixoto
IBMR- Laureate International Universities
AGRADECIMENTOS
À Deus, por ter operado milagres em minha vida e por me permitir chegar até
aqui.
Ao meu amor Pedro, por estar comigo todos esses anos e por me ajudar a
alcançar a minha formação. Obrigada pela paciência, companheirismo e incentivo.
Saiba que sem você nada disso seria possível.
Aos meu pais Marcelo e Clicia, por serem o meu porto seguro e fonte de força.
Tudo o que eu faço é para orgulhar vocês.
Ao meu amado irmão Rafael, por me apoiar e sempre cuidar de mim, mesmo
que as vezes de longe.
Aos amigos que me acompanharam durante a formação, Marco Antônio,
Larissa, Luiza, Matheus, Aymeé, Karen, Raquel, Michelle, obrigada por todos esses
anos de amizade. Sou muito agradecida por ter vocês em minha vida.
À família Gouveia e Pereira da Silva por me acolherem e fazerem parte desse
sonho.
Aos amigos da Assessoria Jurídica, Ribeiro, Kélian, Adriana, Amaral, Queiroz,
Jesiel, Ana Rossi, Sabrina, Arlyson, Patrick e Fialho. Vocês foram essenciais em toda
esta jornada.
Ao IBMR e seu corpo docente, por terem tornado possível a concretização
desse sonho.
Aos meus queridos orientadores Romulo Medina de Mattos e Sérgio Henrique
Seabra, obrigada pela ajuda, paciência e incentivo indispensáveis na realização deste
trabalho e na conclusão do curso.
E a todos que direta e indiretamente fizeram parte da minha formação, o meu
muito obrigada.
“Eu tentei 99 vezes e falhei, mas na
centésima tentativa eu consegui, nunca
desista de seus objetivos mesmo que esses
pareçam impossíveis, a próxima tentativa
pode ser a vitoriosa”.
(Albert Einstein)
RESUMO
O câncer de pele é um dos tipos de câncer mais comuns, podendo ser classificado
como melanoma e não melanoma. O melanoma representa 3% das neoplasias que
acometem a população brasileira, uma taxa inferior quando comparada ao não
melanoma, que é de 30%. Em 2013 foram registrados 5690 novos casos de melanoma
e o número de mortes foi de 1547, sendo considerado um câncer raro, mas altamente
letal devido ao seu poder metastático. O principal fator para o seu desenvolvimento é
a exposição à radiação ultravioleta, seguido de outras características como tonalidade
da pele, histórico familiar, idade e estado imunológico. Como um bom prognóstico
depende do estágio em que o melanoma for diagnosticado, a detecção precoce é a
chave para qualquer possibilidade de cura da doença. Esta revisão bibliográfica
apresenta as terapias para o câncer de pele do tipo melanoma, juntamente com os
novos estudos terapêuticos. As mutações genéticas estão presentes em todos os
tipos de câncer e no melanoma não foi diferente. As mutações em BRAF ocorrem em
60% dos melanomas, seguido das mutações em NRAS, que ocorrem em 30% e
mutações em c-Kit, que estão relacionadas com os melanomas do tipo
acrolentiginoso. O vemurafenib, um inibidor de BRAF, foi comparado à dacarbazina
(quimioterápico) e mostrou uma taxa de sobrevivência de 84% em comparação com
os 64 % obtidos com a quimioterapia. Um outro estudo que comparou o trametinib
(inibidor de MEK) com a dacarbazina mostrou que a sobrevida livre de progressão da
doença foi de 4.8 meses para o grupo que utilizou o novo fármaco contra 1.4 meses
para aqueles que utilizaram o tratamento quimioterápico. Tratamentos direcionados
para ativação ou inativação de genes têm tido um bom resultado, sendo até melhores
do que as formas de paliação, como a quimioterapia e radioterapia, porém os
resultados não têm sido duradouros e a toxicidade elevada e efeitos adversos
dificultam a continuidade do tratamento. Ensaios clínicos recentes combinaram
inibidores de BRAF e MEK, conseguindo bloquear a via MAPK em dois pontos e
reduziram a toxicidade. Os tratamentos multimodais também têm obtidos resultados
relevantes. Ensaios clínicos que utilizaram um imunoterápico (ipilimumab) em
associação à radioterapia, mostraram que a ação concomitante dos tratamentos
promoveu uma taxa de sobrevivência melhorada e resposta completa em comparação
ao grupo que utilizou somente o ipilimumab. A utilização de terapias combinadas tem
mostrado resultados rápidos, duradouros e com baixa toxicidade, contribuindo assim
para a sobrevida dos pacientes.
Palavras-chave: CÂNCER DE PELE; MELANOMA; DIAGNÓSTICO; MUTAÇÃO
GENÉTICA; TRATAMENTO;
ABSTRACT
Skin cancer is one of the commonest types of cancer and it may be classified as
melanoma and non-melanoma. Melanoma represents 3% of neoplasms that afflict the
brazilian population, an inferior rate compared to the 30% of non-melanoma cases. In
2013 there were 5690 new registered cases of melanoma and the number of deaths
was 1547, being considered a rare cancer but extremely lethal given its methastatic
capability. The main contributing factor for its development is exposure to ultraviolet
radiation, followed by other characteristics such as skin tone, family history, age and
immunological state. Since a good prognosis depends on the stage in which the
melanoma is diagnosed, early detection is the key to any possibility of a cure. This
bibliographical review presents the available therapies for the skin cancer classified as
melanoma, together with new therapeutic studies. Genetic mutations are present in all
types of cancer and melanoma was no exception. BRAF mutations take place in 60%
of melanoma cases, followed by mutations in NRAS, which occur in 30% and mutations
in c-Kit, which are related to the acrolentiginous type of melanoma. Vermurafenib, an
inhibitor of BRAF, was compared to dacarbazina(chemotherapic) and showed a
survival rate of 84% in comparison to the 64% obtained in chemotherapy. Another
study that compared the trametinib (MEK inhibitor) to the dacarbazina showed that
survival free from progression of the disease was 4.8 months in the group that used
the new drug against 1.4 months for those who utilised the chemotherapeutic
treatment. Treatments directed towards the activation or inactivation of genes have
been achieving good results, being even better than the forms of palliation, such as
chemotherapy and radiotherapy. However, the results have not been lasting and the
elevated toxicity and adverse effects make the continuity of treatment more
challenging. Recent clinical trials have combined inhibitors of BRAF and MEK,
managing to block the MAPK way in two points and reducing the toxicity. Multimodal
treatments have also been achieving relevant results. Clinical trials which utilised an
immunotherapeutic (ipilimumab) together with radiotherapy have demonstrated that
the concomitant action of the treatments promoted a better survival rate and complete
response when compared to the group which only utilised the ipilimumab. The use of
combined therapies have shown fast, lasting and low toxicity results, thereby
contibuting to the survival of the patients.
KEY-WORDS: SKIN CANCER; MELANOMA; DIAGNOSIS; GENIC MUTATION;
TREATMENT
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1. Esquema representativo da constituição da pele.......................................17
Figura 2. Esquema representativo das camadas da epiderme e do processo de
queratinização ...........................................................................................................20
Figura 3. Esquema representativo da melanogênese ..............................................22
Figura 4. Esquema representativos das camadas papilar e reticular .......................23
Figura 5. Fotomicrografia de corte da pele ...............................................................24
Figura 6. Carcinoma de células basais .....................................................................26
Figura 7. Fotomicrografia de carcinoma basocelular nodular ...................................27
Figura 8. Fotomicrografia de carcinoma basocelular superficial...............................27
Figura 9. Lesão nodular hiperqueratótica .................................................................29
Figura 10. Fotomicrografia do carcinoma de células escamosas invasivo ...............29
Figura 11. Melanomas de disseminação superficial .................................................32
Figura 12. Melanoma nodular ...................................................................................33
Figura 13. Lentigo Maligno Melanoma .....................................................................35
Figura 14. Melanoma acral plano e escuro na região plantar ..................................36
Figura 15. Melanoma acral no leito ungueal ............................................................36
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Espessura do tumor.................................................................................42
Tabela 2 – Número de linfonodos .............................................................................42
Tabela 3 – Metástase ................................................................................................42
Tabela 4 – Classificação TNM para o melanoma ......................................................43
Tabela 5 – Margens para excisão cirúrgica ...............................................................45
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 12
2. OBJETIVOS ........................................................................................................ 15
2.1 OBJETIVO GERAL ...................................................................................... 15
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................ 15
3. METODOLOGIA ................................................................................................. 16
4. DESENVOLVIMENTO ........................................................................................ 17
4.1 ORGANIZAÇÃO DA PELE ........................................................................... 17
4.1.1 Epiderme ............................................................................................... 18
4.1.2 Derme .................................................................................................... 22
4.1.3 Hipoderme ............................................................................................. 24
4.2 CÂNCER DE PELE ...................................................................................... 25
4.2.1 Carcinoma basocelular .......................................................................... 25
4.2.2 Carcinoma de células escamosas ......................................................... 28
4.2.3 Melanoma .............................................................................................. 30
4.2.3.1 Classificação dos melanomas ............................................................ 31
4.2.3.2 Fisiopatologia do Melanoma ............................................................... 36
4.3 MEIOS DE PREVENÇÃO DO MELANOMA ................................................ 39
4.4 DIAGNÓSTICO ............................................................................................ 40
4.5 TRATAMENTO DO MELANOMA CUTÂNEO .............................................. 41
4.5.1 Tratamento do melanoma primário (estádios 0, I e II) ........................... 44
4.5.1.1 Cirurgia ............................................................................................... 44
4.5.1.2 Tratamento adjuvante......................................................................... 45
4.5.1.3 Radioterapia ....................................................................................... 46
4.5.2 Tratamento do melanoma metastizado ................................................. 46
4.5.2.1 Cirurgia ................................................................................................. 46
4.5.2.2 Quimioterapia...................................................................................... 46
4.5.2.3 Radioterapia ....................................................................................... 47
4.5.2.4 Crioterapia ............................................................................................ 47
4.5.2.5 Infusão isolada do membro (ILI) / Perfusão hipertérmica isolada do
membro (ILP) ...................................................................................................... 47
4.5.2.6 Inibição de BRAF ............................................................................... 48
4.5.2.7 Inibição do MEK ................................................................................... 49
4.5.2.8 C-KIT .................................................................................................. 50
4.5.2.9 Imunoterapia ...................................................................................... 51
4.5.2.10 Inibidor da Angiogênese ..................................................................... 52
4.5.3 Perspectivas terapêuticas para o melanoma ......................................... 53
4.5.3.1 Combinações atuais de terapias direcionadas ................................... 53
4.5.3.2 Tratamentos multimodais e orientações futuras ................................. 54
5. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 56
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 57
12
1. INTRODUÇÃO
O câncer, de uma forma geral, se inicia quando células anormais de uma parte
do organismo começam a crescer descontroladamente. De acordo com a
Organização Mundial da Saúde, em 2012 ocorreu aproximadamente 14 milhões de
novos casos da doença e o número de novos casos deverá aumentar cerca de 70%
nas próximas duas décadas. O câncer é a segunda maior causa de morte no mundo
e foi responsável por 8,8 milhões de morte em 2015 (OMS, 2017).
O câncer de pele é um dos tipos de câncer mais comuns no mundo e no Brasil.
Pode ser dividido em dois grupos: melanoma e não melanoma. A diferença é que o
câncer de pele tipo melanoma tem origem no melanócito, que é um tipo celular
localizado na epiderme, sendo o responsável pela produção da melanina no corpo
humano (ROBBINS, STANLEY L., 2010, p. 315). Já o câncer de pele do tipo não
melanoma, que é o tipo mais comum, é provocado pelo crescimento anormal e
descontrolado das células da pele e, de acordo com a camada que for afetada, são
definidos os diferentes tipos do câncer. Os mais frequentes são carcinomas
basocelular e o espinocelular (SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA,
2016).
O Instituto Nacional de Câncer (INCA), registrou em 2016 o tipo não melanoma
como o mais frequente no Brasil, correspondendo 30% de todos os tumores malignos
listados no país e com uma estimativa de incidência para o mesmo ano por 100 mil
habitantes de 172 novos casos entre homens e mulheres, totalizando 175.760 novos
casos. Em 2013 foram registradas 1.769 mortes por câncer de pele não melanoma,
representando 1% do total de novos casos. Ainda de acordo com o instituto, o câncer
de pele do tipo melanoma representa apenas 3% das neoplasias malignas do órgão,
porém é a mais grave devido à alta possibilidade de metástase. Foi registrada a
estimativa para 2016 por 100 mil habitantes de 6 novos casos entre homens e
mulheres, totalizando 5.670 novos casos. Essa taxa é muito menor quando
comparada à incidência do câncer de pele não melanoma, mas a mortalidade foi muito
maior. Foram 1547 casos de morte, o que representa 27% do total de novos casos. É
possível observar, mediante tais resultados, que o melanoma é muito mais raro,
porém a taxa de mortalidade é extremamente elevada.
13
O principal fator que contribui para o desenvolvimento do melanoma é exposição
à radiação ultravioleta (UV), assunto esse que vem sendo bastante discutido devido à
preocupação mundial com o aquecimento global. Ao redor da Terra há uma frágil
camada do gás ozônio, a chamada camada de ozônio, que é responsável por proteger
animais, plantas e seres humanos dos raios ultravioleta emitidos pelo Sol. Essa
camada vem sendo destruída pelas substâncias químicas produzidas pelo homem e
o buraco formado na camada de ozônio tem sido o responsável pelo aumento da
incidência dos raios UV em nosso planeta (WWF, 2017) e com isso é responsável
também pelo aumento de novos casos com o passar dos anos. Além disso, outros
fatores como pele clara, exposição excessiva ao sol, histórico familiar, idade (pessoas
mais velhas estão mais predispostas devido à exposição total duradoura ao sol) e
estado imunológico (TORTORA e DERRICKSON, 2012, p. 112).
A luz UV causa uma ação oncogênica, que resulta em efeitos biológicos sobre
as células, o que nos faz ressaltar a importância do reparo do DNA quando falamos
de carcinogênese. Os cânceres de pele não melanomas estão associados à
exposição cumulativa total à radiação UV, já os melanomas estão associados à
exposição intermitente intensa. Um dos efeitos biológicos que o raio UV causa nas
células é a mutação por dimerização, onde há a indução da formação de dímeros de
pirimidina dentro do DNA. O nosso corpo possui um sistema de reparo para este tipo
de dano, que é a via de reparo de excisão de nucleotídeo. Com a exposição intensa,
esses sistemas de reparo podem ser alterados, e teremos como resultado o
desenvolvimento do câncer de pele. (ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, p. 200)
O melanoma surge a partir da pele normal, onde há o aparecimento de uma pinta
escura com bordas irregulares ou a partir de uma lesão pigmentada que sofre algumas
mudanças em suas características (INCA, 2016). Foi criado um “ABCD” para o
reconhecimento do melanoma, onde serão observados Assimetria, Bordas
irregulares, Coloração variável e Diâmetro aumentado. Mudanças no formato e cor
são sinais importantes e que levantam suspeita. Ulceração e sangramento são sinais
posteriores que quando surgem significa que a chance de cura se tornará mais difícil
por conta da evolução da lesão (HABIF, 2012, p. 861).
Trata-se de uma doença incurável na maioria dos casos onde a metástase é
detectada. Por isso há uma grande importância na detecção precoce, pois assim
possibilita a sua cura. A principal forma de diagnóstico da doença é através de biópsia
14
da lesão, onde serão avaliados a assimetria, bordas irregulares, cor variável, diâmetro
e evolução (INCA, 2016).
O tipo de tratamento do melanoma vai depender do estágio da doença e outros
fatores. Mas, basicamente, as opções de tratamento variam em: cirurgia,
imunoterapia, terapia direcionada, quimioterapia e radioterapia. Quando
diagnosticado de forma precoce, o tratamento mais indicado é o cirúrgico, porém os
estágios mais avançados requerem outros tratamentos, em alguns casos até mais de
um tipo é utilizado (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2016).
O número elevado na mortalidade pacientes com melanoma motivou a busca
por marcadores de progressão deste tumor a fim de se ter o diagnóstico mais precoce
possível, possibilitando a cura através do tratamento cirúrgico (FERREIRA e ROCHA,
2010, p. 350).
Esta revisão bibliográfica pretende mostrar como as novas formas de tratamento
do melanoma estão evoluindo, visando uma diminuição das complicações decorrentes
da doença e do número de mortes de pessoas diagnosticadas com o melanoma.
15
2. OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar as terapias para o câncer de pele do tipo melanoma, relacionando
com os novos avanços terapêuticos.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Descrever a pele;
Dissertar sobre o câncer de pele;
Descrever a fisiopatologia do câncer tipo melanoma;
Apresentar os meios de prevenção e as formas de diagnóstico da doença;
Relacionar as terapias juntamente com os novos estudos terapêuticos da doença.
16
3. METODOLOGIA
Este trabalho é uma revisão bibliográfica sobre as novas terapias para o câncer
de pele do tipo melanoma. Para a realização deste trabalho, foram pesquisados
artigos nos sites de banco de dados Scielo, PubMed e em sites de institutos e
organizações como INCA, OMS, SBD e Sociedade Americana de Câncer. Os livros
foram consultados em sites e bibliotecas. Para a busca foram utilizadas as palavras-
chave câncer de pele, melanoma, diagnóstico, mutação genética, tratamento,
melanome, skin cancer, diagnosis, genic mutation e treatment. A faixa temporal dos
artigos utilizados para esta revisão foi de 1969 a 2017.
17
4. DESENVOLVIMENTO
4.1 ORGANIZAÇÃO DA PELE
A pele ou membrana cutânea é o maior órgão do corpo humano em superfície e
peso. Tem como funções regular a temperatura do corpo, armazenar sangue, proteger
o corpo do meio ambiente, detectar sensações cutâneas, sintetizar vitamina D,
excretar e absorver substâncias. É o órgão mais facilmente inspecionado e também é
o mais exposto a infecções, doenças e ferimentos. Sua localização a torna vulnerável
a alguns danos de trauma, luz solar, micróbios ou poluentes no ambiente. É
constituída estruturalmente por duas partes principais: a epiderme, que é a camada
mais fina e superficial, composta por tecido epitelial e a derme, que é a camada mais
grossa e profunda, composta por tecido conjuntivo. Além disso, abaixo da derme,
existe a hipoderme ou tecido celular subcutâneo, que é formada pelos tecidos
conjuntivos adiposo e areolar, porém esta camada não faz parte da pele (Figura 1)
(TORTORA e DERRICKSON, 2012, ps. 100 a 102).
Figura 1. Esquema representativo da constituição da pele. A pele é constituída por uma camada fina
e superficial chamada de epiderme e por uma camada mais grossa e profunda chamada de derme.
Abaixo da pele fica a hipoderme, que une a derme aos tecidos e aos órgãos subjacentes. Fonte:
Adaptado de PQD Adult Treatment Editorial Board, 2017.
18
4.1.1 Epiderme
O epitélio da epiderme é o estratificado pavimentoso. Sua espessura pode variar
de 0.05mm nas pálpebras a 1.5mm palma da mão e planta do pé (HABIF, 2012, p.1).
As células que se apresentam em maior quantidade são os queratinócitos pois eles
produzem uma mistura proteica, a qual chamamos de queratina. A queratina é o que
dá a resistência celular, pois dá a epiderme a capacidade de resistir à abrasão e reduz
a perda de água (SEELEY, R et al., 2014, p. 140). Além disso, a epiderme apresenta
ainda três tipos de célula: os melanócitos, que sintetizam pigmento, as células de
Langerhans, que são responsáveis pela resposta imune da pele, e as células de
Merkel, que são células especializadas associadas às terminações nervosas
responsáveis pela detecção de toque leve e pressão superficial. (JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2013, p.355; SEELEY, R et al., 2014, p.140).
A medida em que se deslocam da camada epidérmica mais profunda em direção
à superfície, os queratinócitos mudam de forma e composição química através de um
processo chamado de queratinização. Embora a queratinização seja uma contínua,
diferentes estágios de transição podem ser reconhecidos à medida que as células se
diferenciam. Com base nos estágios, as muitas camadas de células da epiderme são
divididas em regiões ou estratos. Do mais profundo ao mais superficial, os cinco
estratos são o estrato basal ou germinativo, estrato espinhoso ou malpighiano, estrato
granuloso, estrato lucido e estrato córneo (Figura 2 e 5). O número de camadas
celulares em cada estrato e até mesmo o número de estratos na pele variam,
dependendo da sua localização no corpo (SEELEY, R et al., 2014, p.140).
O estrato basal ou germinativo é a camada mais profunda da epiderme. Possui
uma única camada de células cúbicas ou colunares chamadas de células basais.
Apresenta intensa atividade mitótica, fazendo com que haja a renovação da epiderme.
As células da camada basal possuem filamentos intermediários de queratina, que
ficam mais numerosos à medida que a célula avança para a superfície. Outro tipo
celular encontrado nesta camada são os melanócitos (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p.
7; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 355).
O estrato espinhoso ou malpighiano possui de oito a dez camadas de células
poliédricas que vão se achatando de forma progressiva em direção à superfície. Seu
19
citoplasma possui curtas expansões que contêm feixes de filamentos de queratina.
Essas expansões de mantêm unidas com as das células adjacentes por meio dos
desmossomos, isso faz com que as células pareçam espinhosas – o que justifica o
nome estrato espinhoso. Os filamentos de queratina e os desmossomos conferem a
manutenção da coesão entre as células da epiderme e resistência ao atrito. Também
apresenta células-tronco dos queratinócitos, mas a sua atividade mitótica é bem
menos intensa (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p. 13; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013,
p. 355; SEELEY, R et al., 2014, p.141).
O estrato granuloso possui de duas a cinco camadas de células ligeiramente
achatadas, com eixo longo, o que confere uma característica de formato de diamante
e são orientadas paralelamente à superfície da pele. Seu nome deriva da presença
de grânulos proteicos não membranosos com tamanhos irregulares de querato-hialina
(precursor da queratina do estrato córneo), que se acumulam no citoplasma da célula
(JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 355; SEELEY et al., 2014, p.141).
O estrado lúcido nada mais é do que uma fina e clara camada que fica acima
do estrato granuloso. É composta por várias camadas de células mortas com limites
indistintos. As fibras de queratina estão presentes, mas as querato-hialina, que estão
evidentes no estrato granuloso, estão dispersas ao redor das fibras de queratina, e as
células se apresentam um pouco transparentes. O estrato lúcido está presente apenas
em algumas partes do corpo (regiões palmo-plantares) e por esse motivo não é
considerado uma camada da epiderme por alguns autores (SEELEY et al., 2014,
p.141).
Por fim, o último e mais superficial, o estrato córneo é formado por células
achatadas, mortas e anucleadas. O seu citoplasma está repleto de queratina. Nesta
etapa de diferenciação, os queratinócitos estão sem vida e sofrem uma constante
descamação (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 356).
20
Figura 2. Esquema representativo das camadas da epiderme e do processo de queratinização. As
células do estrato basal se dividem através da mitose, e algumas das células recém-formadas tornam-
se as células dos estratos mias superficiais. No estrato espinhoso, há o acúmulo de fibras de queratina
e corpos lamelares. No estrato granuloso, há o acúmulo de grânulos de querato-hialina, e um envelope
de proteína rígida se forma sob a membrana plasmática; os corpos lamelares liberam lipídios; as células
morrem. No estrato lúcido, as células estão mortas e contêm querato-hialina dispersa. No estrato
córneo, as células mortas possuem um envelope proteico rígido, contendo queratina, e são cercadas
de lipídios. Fonte: Adaptado de Seeley, Anatomy anda Physiology.
Espessura da pele: classificamos a pele como fina ou espessa baseados na
sua estrutura. A pele espessa tem todas as cinco camadas do estrato epitelial, e o
estrato córneo possui muitas camadas celulares. Encontramos a pele espessa em
regiões que sofrem atrito ou pressão, como palma das mãos, plantas dos pés e ponta
dos dedos. Já a pele fina, que cobre o restante do corpo, possui menos camadas de
células em seus estratos; o estrato grânulos é constituído frequentemente por uma ou
duas camadas de células, e o estrato lúcido geralmente está ausente (SEELEY et al.,
2014, p.143).
Coloração: os fatores que determinam a cor da pele incluem a pigmentação,
circulação sanguínea e espessura do estrato córneo. Melanina, caroteno e
hemoglobina são os três pigmentos que dão a variabilidade de cores da pele. A
melanina é um grupo de pigmentos responsáveis, principalmente, pela cloração da
21
pele, pelos e olhos. Podemos encontrar uma grande quantidade de depósito de
melanina em regiões como sardas, genitálias, mamilos mamários e aréolas, axila e
membros. A melanina é produzida pelos melanócitos, que estão presentes
praticamente em igual quantidade nos seres humanos, a diferença entre os tons de
pele se deve à quantidade de pigmento que estes produzem e transferem para os
queratinócitos. Além de dar coloração, a melanina serve como proteção contra os
raios UV. Quando nos expomos a esse tipo de radiação, estimulamos a produção de
melanina. A melanina é depositada no núcleo das células, sua função é impedir que
o material genético seja lesado (TORTORA e DERRICKSON, 2012, p. 103 e 104;
SEELEY et al., 2014, p.143).
Melanogênese: é o processo de sintetização de melanina (Figura 3). Para que
isso ocorra, os melanócitos utilizam uma enzima chamada tirosinase. Por conta da
ação dessa enzima, o aminoácido tirosina é transformado em um primeiro momento
em 3,4-di-hidroxifenilalanina (dopa). A dopa também sofre a ação da tirosinase e
produz dopa-quinoa, que, após várias transformações, converte-se em melanina. Os
polirribossomos sintetizam a tirosinase e a introduz no reticulo endoplasmático
granuloso, onde são acumuladas em vesículas formadas no complexo de Golgi. Estas
vesículas são os chamados melanossomos e é aonde se inicia a síntese da melanina.
Incialmente melanina e tirosina estão juntas no melanossomo. Quando a síntese de
melanina termina e o melanossomo já está repleto dela, ele perde a sua atividade
tirosinática e recebe o nome de grânulo de melanina. Formados os grânulos de
melanina, eles migram pelos prolongamentos dos melanócitos e são inseridos no
citoplasma dos queratinócitos (Figura 3) (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 358).
22
Figura 3. Esquema representativo da melanogênese. A tirosinase é sintetizada no retículo
endoplasmático granuloso e daí passa ao complexo de Golgi, onde é acumulada em vesículas. Essas
vesículas, uma vez livres no citoplasma e cheias de tirosinase, são os melanossomos I. É nelas que se
inicia a síntese de melanina, graças à ação da tirosinase sobre a tirosina. As vesículas com tirosinase
e melanina são os melanossomos II e III. A etapa seguinte do processo é o desaparecimento da
tirosinase, constituindo-se os grânulos de melanina. Esses grânulos são transferidos para os
queratinócitos por meio dos prolongamentos dos melanócitos. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO,
2013, p. 358
4.1.2 Derme
É um tecido conjuntivo que em que a epiderme se apoia e faz união entre a
pele e o tecido subcutâneo ou hipoderme. É composta por três tipos de tecido
conjuntivo: colágeno, tecido elástico e fibras reticulares. Sua espessura varia entre
0.3mm nas pálpebras e 3,0mm na planta do pé. Possui uma superfície externa
irregular, onde podemos observar saliências, as quais chamaremos de papilas
dérmicas, que acompanham as reentrâncias correspondentes da epiderme. As
23
papilas dérmicas aumentam a área de contato da derme com a epiderme, fazendo
com que a união entre as camadas seja reforçada. São mais presentes em zonas
sujeitas à pressão ou atrito.
A derme pode ser dividida em duas camadas (Figuras 4 e 5):
Camada papilar: é mais superior e delgada, composta por fibras colágenas
delgadas organizadas de forma aleatória; e
Camada reticular: é mais inferior e espessa, se estendendo da base da camada
papilar até a hipoderme, é composta por fibras colágenas espessas organizadas
de forma paralela à superfície da pele. (HABIF, 2012, p. 1; JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2013, pgs. 358 e 359)
Figura 4. Esquema representativo das camadas papilar e reticular da epiderme. Adaptado de Modesto
Junior College.
Ambas as camadas possuem bastante fibras elásticas, o que confere uma
elasticidade à pele. Encontramos na derme as seguintes estruturas: vasos sanguíneos
e linfáticos, nervos, folículos pilosos e glândulas sebácea e sudorípara (JUNQUEIRA
e CARNEIRO, 2013, p. 359).
24
Figura 5. Fotomicrografia de corte da pele. (A) Fotomicrografia com um aumento de 40X da derme
coberta pela epiderme. A derme consiste nas camadas papilar e reticular. A camada papilar tem
projeções, chamadas papilas, que se estendem para a epiderme. (B) Fotomicrografia com um aumento
de 500 X de ampliação superior da epiderme que se apoia na camada papilar da derme. Adaptado de
Seeley, Anatomy and Physiology.
4.1.3 Hipoderme
Logo abaixo da derme, mas não fazendo parte da pele, encontramos a
hipoderme ou tecido subcutâneo, que faz a união da derme com os órgãos
subjacentes, além disso, fornece vasos sanguíneos e nervos. A hipoderme possui
uma camada variável de tecido adiposo dependendo da região onde ela se encontra.
Quando essa camada de tecido adiposo estiver desenvolvida, chamamos de panículo
adiposo. Fibroblastos, adipócitos e macrófagos são os principais tipos celulares
presentes nesta camada. Além de servir como depósito nutritivo de reserva, a
hipoderme fornece o modelamento do corpo, isolamento térmico e proteção mecânica
à pressões e traumas externos (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p. 23; TORTORA e
DERRICKSON, 2012, p. 102; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 359; SEELEY et
al., 2014, p.146).
25
4.2 CÂNCER DE PELE
O câncer de pele é o tipo mais comum de câncer. Resulta principalmente de
danos causados pela radiação ultravioleta e, em alguns casos, podem ser induzidos
por produtos químicos, raio-x, depressão do sistema imunológico, inflamação e até
mesmo herança genética. A radiação ultravioleta age diretamente no núcleo das
células epidermais, danificando o seu material genético (DNA) e gerando mutações
que, se não forem reparadas da maneira correta, passarão para as novas células
através de divisões mitóticas. Se essa mutação ocorrer em oncogenes e genes
supressores de tumor, haverão divisões celulares e aumento no número de células
anormais de forma descontrolada, resultando no câncer de pele (SEELEY et al., 2014,
p.146).
O câncer de pele se apresenta na forma de duas variantes: melanoma e não
melanoma. O tipo mais comum é o não melanoma, sob a forma de carcinoma
basocelular ou carcinoma epidermóide (SBD, 2016).
4.2.1 Carcinoma basocelular
O Carcinoma Basocelular (CBC) é o tipo mais comum de câncer de pele em
pessoas caucasianas, de cabelos louros ou ruivos e de olhos claros
(RAMACHANDRAN et al., 2000; HOBAN et al., 2002; HABIF, 2012, p 802). As regiões
de ocorrência mais comuns são cabeça e pescoço, que são locais mais susceptíveis
à exposição solar. Ocorre principalmente em adultos de idade avançada devido ao
tempo que estes foram expostos à radiação UV de forma intensa, intermitente e pode
ocorrer até mesmo em quem não se expõe muito ao sol. Um outro fator de risco é o
indivíduo já ter o CBC ou até mesmo já ter sido tradado. Aproximadamente 40% dos
pacientes desenvolverão outro CBC em um período de 3 anos após o primeiro
diagnóstico (HABIF, 2012, ps 801-803).
O carcinoma basocelular possui um crescimento lento e raramente sofre
metástase (HOBAN et al., 2002). É conduzido principalmente, por mutações genéticas
herdadas no gene PTCH, que geram a desregulação da via de sinalização intracelular
26
de Hedgehog, levando a uma capacidade proliferativa aprimorada de células basais.
Além disso, as alterações moleculares no gene supressor tumoral P53 também são
comuns (DANAEE et al., 2006; ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, p 864). A via
de Hedgehog possui um papel importante na organogênese antes do nascimento e,
posteriormente, na regulação da proliferação e diferenciação das células-tronco dos
queratinócitos e no desenvolvimento dos folículos pilosos e glândulas sebáceas
(BRASH et al., 2008). Essas alterações moleculares na via podem ter origem
germinativa ou podem ocorrer após o nascimento decorrente de um dano do DNA
induzido pela luz UV, ou raramente podem surgir de forma espontânea (HEITZER et
al., 2007; CARUCCI e LEFELL, 2008).
Os CBCs surgem das células-tronco/progenitoras da camada basal da
epiderme e estruturas adjacentes, como o folículo piloso, por exemplo, onde existe
uma região chamada bulge ou protuberância folicular que é rica em células-tronco de
queratinócitos (DONOVAN, 2009; KHALIL et al., 2010). Possui um crescimento por
extensão direta e parece requerer de um estroma ao redor para que tenha suporte no
seu desenvolvimento (HABIF, 2012, p 803).
O carcinoma basocelular se apresenta como pápulas peroladas, que muitas
vezes contém vasos sanguíneos talangiectáticos proeminentes (Figura 7) (ROBBINS,
2013, p. 864).
Figura 6. Carcinoma de células basais. Pápula perolada com superfície lisa associada com
vasos telangiectásicos. Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.
27
Histologicamente, suas células se assemelham com as células basais, o que
originou o seu nome. As células do CBC são basofílicas, possuem o núcleo grande e
se desenvolvem em uma linha ordenada, formando uma “camada”. Os padrões mais
comuns observados são lesões nodulares (Figura 8), onde é possível observar uma
massa redonda de células neoplásicas com um contorno periférico bem definido, e
crescimento multifocal derivado da epiderme (superficial), onde contém pontos
arredondados de células basais atípicas provenientes da camada basal da epiderme
(Figura 9) (HABIF, 2012, p 803; ROBBINS, 2013, p. 864).
Figura 7. Fotomicrografia de carcinoma basocelular nodular. Ninhos de células basais atípicas na
derme. Aumento de 40x. Fonte: Dermatologia Clínica 5ª Ed, HABIF, 2012
Figura 8. Fotomicrografia de carcinoma basocelular superficial. Brotos de células basais atípicas
estendem-se da camada basal da epiderme. Aumento de 40x. Fonte: Dermatologia Clínica 5ª Ed,
HABIF, 2012
28
4.2.2 Carcinoma de células escamosas
Diferente do CBC, o carcinoma de células escamosas (CEC) está associado a
um risco substancial de metástase (EPSTEIN et al., 2008). A causa exógena mais
comum é a exposição à luz UV de forma frequente, moderada e crônica. A radiação é
um importante indutor ao CEC. Os principais fatores de risco incluem a exposição
solar durante a infância, queimaduras solares, radiação ionizante, pele e olhos claros,
cabelos louros ou ruivos e pacientes imunocomprometidos (HABIF, 2012, p 824).
Além destes, outros fatores como carcinógenos industriais (alcatrão e óleos), úlceras
crônicas, cicatrizes de queimaduras antigas e ingestão de arsênico também
predispõem a doença. Os locais de surgimento mais comuns são couro cabeludo,
dorso das mãos e região superior da orelha externa (HABIF, 2012, p 825; ROBBINS,
2013, p 863).
Sua patogênese está associada a múltiplas alterações genéticas locais, que
podem provocar uma desregulação do ciclo celular, apoptose, reparo do DNA,
diferenciação celular, ação da telomerase com a perda da senescência celular e na
expressão da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2) (HOBAN et al., 2002). Alterações
moleculares nos pontos de checagem do ciclo celular podem impedir a parada do ciclo
celular, que é necessária para permitir o reparo do material genético, ou impedir a
apoptose em resposta ao dano celular que não pode ser reparado e com isso teremos
uma propagação de células com o material genético alterado em decorrência da
divisão celular das células anormais (WOOD et al., 2011; FELLER et al., 2013).
A probabilidade de metástases está relacionada com a espessura da lesão e o
grau de invasão subcutâneo. Possui a característica morfológica de aparecer como
placas eritematosas, escamosas e bem definidas. Em fases mais avançadas, as
lesões invasivas são nodulares, exibindo escamas variáveis e podem ulcerar (Figura
10). Microscopicamente apresenta uma atipia celular intensa em todas as camadas
da epiderme, com aglomeração e desorganização celular (Figura 11) (ROBBINS,
2013, p. 863).
29
Figura 9. Lesão nodular hiperqueratótica. Localizada na orelha e associada com metástase de um
proeminente linfonodo pós-auricular. Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.
Figura 10. Fotomicrografia do carcinoma de células escamosas invasivo. O tumor invade a derme
infiltrando o colágeno, como projeções irregulares de células escamosas atípicas (aumento de 40 x).
Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.
30
4.2.3 Melanoma
Melanoma é uma doença maligna das células produtoras de pigmento, os
melanócitos. Sua principal localização é na pele, mas também pode ser encontrado
nos olhos, orelhas, trato gastro-intestinal, meninges e nas muscosas oral e genital
(OSSIO et al., 2017).
A origem das células do melanoma é desconhecida, estudos propuseram que
as células precursoras do melanoma podem surgir de melanócitos desdiferenciados,
ou seja, aqueles que já são diferenciados porém regridem para o estágio
indiferenciado, ou de progenitores de melanócitos presentes na região bulge do
folículo piloso, ou de precursores das células de Schwann originados na crista neural
(BRASH et al., 2008 e TLHOLOE et al., 2015). De fato, os eventos em que os
melanócitos normais se transformam em células alteradas envolvem múltiplas
alterações genéticas que alteram a proliferação, diferenciação e morte celular, além
dos efeitos carcinogênicos sofridos pelas células devido a ação dos raios UV sobre
elas (DEMIERRE e NATHANSON, 2003).
O melanoma pode surgir após a exposição à luz UV de forma intermitente,
infrequente e intensa, porém já foi revelado que 30% dos casos evoluem de locais
com pigmentação melanocítica pré-existente, sendo expostos ou não aos raios UV
(TLHOLOE et al., 2015).
Quando comparado aos demais tipos de câncer de pele, o melanoma possui
uma baixa incidência, porém a taxa de mortalidade é muito maior devido à alta
possibilidade de metástase (INCA, 2016).
Dentro das proliferações melanocíticas, podemos citar o nevo melanocítico,
nevo displásico e o melanoma. Nevo melanocítico é qualquer neoplasia benigna que
pode ser congênita ou adquirida. Geralmente só apresentam preocupações
meramente estéticas, mas podem causar irritação ou até mesmo mimetizar um
melanoma, sendo removidos nesses casos. Os nevos displásicos podem ser
esporádicos ou hereditários, estes possuem uma importância clínica, pois são
marcadores de risco para o melanoma (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p 1229 – 1231).
31
Por surgir dos melanócitos, muitos melanomas possuem uma coloração escura
ou amarronzada, mas ocasionalmente eles podem parar de produzir melanina e
apresentar tons diferentes como vermelho, azul-escuro e cinza (SEELEY et al., 2014,
p.147). Essas células malignas, pigmentadas e com bordas irregulares crescem e
espalham-se com pouca repressão através da epiderme e derme. Esse crescimento
irrestrito gera uma lesão de aparência aleatória e desorganizada, que pode variar na
sua forma, coloração e características superficiais (ROBBINS, 2013, ps 867 e 868).
Microscopicamente, essas células crescem como ninhos malformados ou até
mesmo de forma individual em todas as camadas da epiderme ou nos nódulos
dérmicos expansivos, os quais constituem as fases de crescimento radial e vertical. A
natureza e a extensão do crescimento vertical é quem vão determinar o
comportamento biológico do melanoma. (ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, pgs.
865 - 868).
4.2.3.1 Classificação dos melanomas
O melanoma pode ser classificado em 4 subtipos principais: melanoma de
disseminação superficial (MDS), melanoma nodular (MN), melanoma lentigo maligno
e melanoma acrolentiginoso. Os três primeiros foram descritos por Clark e col. em
1969 e, anos mais tarde, o último tipo foi descrito por Reed e col. (1976). Clark e
colaboradores aprimoraram o sistema micro estadiamento, utilizando como critério os
níveis de invasão da pele. De acordo com Breslow (1970), o estudo da espessura do
tumor primário é fator prognóstico da doença.
O melanoma de disseminação superficial é mais comum, correspondendo a
60% de todos os casos de melanoma cutâneo (DUCAN, 2009; LIMA et al., 2015).
Ocorre geralmente em lugares que estão expostos à luz UV de forma intensa e
esporádica, como o tronco e as extremidades (LIMA et al., 2015). Pode se desenvolver
em qualquer parte do corpo, porém é mais frequente na parte superior do dorso em
homens e nas pernas em mulheres. A população atingida são os indivíduos na meia-
idade, entre 40 e 50 anos (HABIF, 2012 p 863).
32
O MDS surge de maneira inespecífica e logo muda o seu formato por
disseminação e regressão radial. Geralmente apresenta-se como uma mancha de
forma irregular com um tamanho maior do que 6 mm. Sua principal característica é a
variedade de cores (Figura 12), podendo se apresentar nas tonalidades castanho
claro, marrom escuro, preto, rosa, azul e cinza, o que é ameaçador quando a lesão é
mais espessa, podendo ser acompanhada de ulceração e sangramento (FERRARI
JUNIOR et al., 2008; BALCH et al., 2009; HABIF, 2012 p 863; PLYM et al., 2014).
A migração aleatória de células, juntamente com o processo de regressão,
resulta em lesões que variam na sua forma e tamanho. As características
dermatoscópicas comuns são a presença de uma estrutura cinza-azulada, com
bordas irregulares, múltiplas cores e um padrão reticular atípico. A fase de
crescimento radial precursora pode durar meses ou até mais de 10 anos. Os nódulos
surgem quando a lesão atinge cerca de 2,5 cm de diâmetro (HABIF, 2012, p. 863;
CIUDAD-BLANCO et al., 2014; KAMINSKA et al., 2014).
Figura 11. Melanomas de Disseminação Superficial. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012
33
O melanoma nodular é mais frequente em indivíduos com idade entre 50 e 60
anos. Sua lesão acomete mais os homens do que as mulheres e pode ser encontrada
em qualquer parte do corpo. O MN possui uma cor relativamente uniforme marrom,
preto ou preto-azulado. Pode se apresentar como um nódulo cutâneo de superfície
lisa, uma placa elevada com bordas irregulares, ou como um tumor exofítico polipóide
frequentemente ulcerado e/ou com sangramento (Figura 13). Em alguns casos, é
possível encontrar um MN amelanótico, que se assemelha a nevos dérmicos ou CBC
cor da pele. O tumor é composto por pequenos ninhos e agregados de células que
em conjunto formam o nódulo. É o tipo de melanoma que possui uma maior dificuldade
no seu diagnóstico, pelo fato de se assemelhar a diversas patologias como bolhas de
sangue, nevos dérmicos, ceratose seborreica ou dermatofibroma. (DUCAN, 2009 e
HABIF, 2012, p. 866).
Figura 12. Melanoma Nodular. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012.
34
Seu aspecto morfológico peculiar levou à hipótese de que ele poderia se
originar na derme e, como consequência, a proliferação inicial está escondida,
podendo haver um envolvimento epidérmico mínimo (LONGO e PELLACANI, 2016).
O lentigo maligno melanoma (LLM), ocorre na pele cronicamente queimada
pelo sol, principalmente nas regiões da cabeça e pescoço. Manifesta-se geralmente
em indivíduos com idades entre 60 e 70 anos (GAUDI et al. 2009 e HABIF, 2012, p.
868). Possui um diagnóstico desafiador, até mesmo para os médicos mais
experientes, pois suas características ficam sobrepostas juntamente com lesões
pigmentadas, como ceratose seborreica, ceratose actínica pigmentada e mancha
hepática (GUITERA et al., 2010).
A fase de crescimento radial, denominada lentigo maligno (LM) ou sarda de
Hutchinson, pode durar anos e até mesmo nunca progredir para a fase de crescimento
vertical. O risco de um lentigo maligno evoluir para um lentigo maligno melanoma varia
de acordo com a idade do indivíduo (HABIF, 2012, p. 868)
Suas lesões possuem uma forma muita mais variável quando comparado com
o MDS, tendo em vista que os anos de migração e regressão das mesmas fazem com
que o padrão da lesão seja complexo. Exibe uma coloração variada que inclui marrom
claro, marrom e preto, podendo ter manchas em tons de preto ou marrom em um
fundo marrom claro. Quando comparado com o MDS, o LLM possui menos tons de
rosa em suas lesões. Embora o tumor seja em sua maior parte plano, ele possui
bordas irregulares, podendo o foco da lesão ser observado como um pápula
ligeiramente aumentada sendo melhor detectada através de uma iluminação lateral
(WOLFF at al., 2005). Pode ulcerar ou até mesmo sofrer mudanças como as que
ocorrem com outras lesões que entram no estágio tumoral. Seu prognóstico vai
depender da espessura do tumor (HABIF, 2012, p. 868).
35
Figura 13. Lentigo Maligno Melanoma. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012
O melanoma acrolentigioso (MA) foi descrito por Reed pela primeira vez em
1976 como lesões pigmentadas nas extremidades, particularmente nas regiões
plantar, palmar e de baixo das unhas (CURTIN et al., 2005) sendo caracterizadas por
um padrão de uma fase crescimento lentiginoso (radial) e com uma evolução ao longo
de meses/anos para um estágio invasivo dérmico (REED, 1976). Sua principal
característica é que os sítios de desenvolvimento da doença são locais que não são
expostos à luz solar, sendo assim, a radiação UV parece não desempenhar um papel
importante para a ocorrência do MA (TERAMOTO et al., 2017).
Diferente dos demais melanomas, sua prevalência em países de raça
predominantemente branca é baixa. Em contrapartida, 72% dos casos de MA ocorrem
em países tropicais e asiáticos. Acomete os idosos, com média de idade em torno dos
60 anos. O local mais comum é a planta do pé (Figura 18) (MAIA et al., 2003).
Associadas à invasão profunda, podem estar pequenas áreas de elevações. O
surgimento de uma faixa pigmentada na prega ungueal proximal é característico de
MA (Figura 19 A) (HABIF, 2012 p 870).
36
Figura 14. Grande lesão de melanoma acral plana e escura na região plantar. Fonte: HABIF, 2012
Figura 15. Melanoma acral no leito ungueal. A. O surgimento de uma faixa pigmentada na prega
ungueal proximal é sugestivo de melanoma acral; B. Disseminação da pigmentação de um melanoma
para as pregas ungueais proximais e laterais, chamado de sinal de Hutchinson; C. Melanoma
envolvendo todo o leito ungueal. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012.
4.2.3.2 Fisiopatologia do Melanoma
Diferente do que acontece com o carcinoma de células escamosas (CCE), onde
as mutações nos queratinócitos são induzidas pela exposição à luz UV, as alterações
que ocorrem para o desenvolvimento do melanoma possuem uma baixa relação com
tal exposição (JHAPPAN et al., 2003).
37
O desenvolvimento tumoral do melanoma é marcado pelos crescimentos radial
e vertical. O crescimento radial é a tendência inicial do melanoma crescer de forma
horizontal dentro da epiderme. Nessa fase, as células do melanoma não fazem
metástase e nem angiogênese. Passado um tempo, ocorre a fase vertical de
crescimento, onde o tumor passa acrescer para as camadas mais profundas da derme
como massa expansiva com perda da maturação celular. A fase vertical é comumente
marcada pelo desenvolvimento de um nódulo em lesão previamente plana, e pelo
surgimento de um clone de células com potencial metastático. Como dito
anteriormente, há casos em que o melanoma pode ser hereditário. Assim como ocorre
com outros tumores, a transformação maligna dos melanócitos decorre de uma série
de mutações ativadoras de proto-ocogenes e inativadoras de genes supressores de
tumor (ROBBINS, 2013, p 867).
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma família de
glicoproteínas (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fator de crescimento
placentário), que se liga a três receptores de tirosina-quinase estruturalmente
semelhantes (VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3) para estimular a proliferação de
vasos sanguíneos e angiogênese. VEGFR-1 (também conhecido como Flt-1) e
VEGFR-2 (Flk-1/KDR) são expressos quase que exclusivamente em células
endoteliais, enquanto que o VEGR-3 está envolvido principalmente com a
linfangiogênese (CORRIE et al., 2010). Estudos in vitro levaram à hipótese de que a
superexpressão de VEGF no melanoma pode induzir mudanças na arquitetura
vascular do tumor. Além disso, o VEGF serve como um fator de sobrevivência para
as células do melanoma através da regulação positiva da sinalização Flk1/KDR, ERK-
1/2 e PI3K. O aumento nos níveis de VEGF também foram correlacionados com os
piores resultados, principalmente em melanomas de crescimento vertical e metástase
nodal (GOYDOS e GORSKI, 2003; GRAELLS et al., 2004).
O projeto Atlas Genômico do Câncer (em inglês TCGA) identificou em 2015
quatro subtipos geneticamente definidos do melanoma cutâneo: BRAF, RAS, NF1 e
TRIPLO-WT. Mutações nos genes BRAF, RAS e NF1 contribuem para a desregulação
da via de atividade mitogênica da proteína quinase (MAPK/EPK), gerando um
crescimento celular descontrolado. Outras vias moleculares frequentemente alteradas
nos melanomas foram identificadas pelo TCGA, como PI3K/AKT/mTOR (i.e., perda
de função da PTEN), reguladores do ciclo celular (i.e., CdDKN2a, CDK4, CCND1),
38
P53 (i.e., Tp53, MDM2), e vias de regulação epigenética (i.e., ARID2a) (THE CANCER
GENOME ATLAS, 2015).
A ativação de mutações em BRAF ocorrem em cerca de 50 a 60% dos
melanomas (substituição da valina por ácido glutâmico na posição 600 do gene –
V600E); mutações em NRAS ocorrem em cerca de 20 a 30%, mutações e/ou
amplificações em KIT estão relacionadas mais com os melanomas mucoso (39%) e
acral (36%) (DAVIES et al., 2002; SIROY et al., 2015).
PTEN é um regulador negativo da PI3K na via PI3K/AKT/mTOR. A perda total
de PTEN aumenta a sinalização através da via de sinalização de PI3K-AKT, que é
comumente avaliada pela mensuração dos níveis de fosforilação de AKT (ativada). A
perda de função da PTEN é um evento frequente no melanoma, particularmente nos
tumores com mutações em BRAF (ROBBINS, 2013, p 867; SHI et al., 2014).
As células do melanoma apresentam mutações proto-oncogênicas em NRAS
ou BRAF, que, por conta dessa alteração, promove a proliferação e sobrevivência
celular. Com exceção dos melanomas acral e mucoso (pois a mutação em BRAF está
comumente relacionada com a exposição ao raio UV de forma intermitente), as
mutações em BRAF são um marcador precoce da tumogênese, podendo ser
encontrada em 60% dos melanomas. Ao contrário dos demais, os melanomas acral e
mucoso possuem mutação de ganho de função no receptor de tirosina quinase (cKIT)
(MADDODI e SETALURI,2008; ABDEL-MALEK et al., 2009; ROBBINS, 2013 p 867).
Além disso, mutações que inativam o gene supressor tumoral CDKN2A, responsável
por codificar a proteína p16INK4a (p16), importante na regulação do ciclo celular,
apresentam uma relação com o desenvolvimento do melanoma (JHAPPAN et al.,
2003; PAEK et al., 2008; ROBBINS, 2013 p 867). O dano oxidativo induzido pela ação
do raio UV de forma indireta geram as mutações nos genes BRAF e CDKN2A (SONG
et al. 2009).
Em torno de 10 a 30% dos casos, o melanoma cutâneo surge da pré-existência
de hiperpigmentações melanocíticas como lentigo, sardas ou nevos pigmentados.
Apesar de ter uma causa e efeito estabelecidos, a relação entre o desenvolvimento
do melanoma e exposição aos raios UV, genes com “assinaturas de mutações”
induzidas pelos raios UV, não são comuns no melanoma. Isso evidencia que a
etiopatogenia é bastante complexa, pois o raio UV desempenha um papel importante,
39
mas sozinho não causa necessariamente o surgimento do melanoma. Um exemplo
disso é o melanoma que afeta pessoas da raça negra, o melanoma acral, que surge
principalmente em locais do corpo que não são expostos ao sol, como as regiões
plantar e palmar (JHAPPAN et al., 2003).
4.3 MEIOS DE PREVENÇÃO DO MELANOMA
Os raios UV podem causar danos do DNA através da indução da formação de
dímeros de pirimidina. Nosso corpo possui um sistema de reparo chamado fotoliase,
que nada mais é do que uma classe de flavoproteínas que restauram o material
genético danificado ao se ligar e quebrar os dímeros de pirimidina formados pela ação
da excessiva exposição aos raios UV (ZHANG et al., 2017).
De acordo com o Instituto Nacional de Câncer, a forma de prevenção do
melanoma é evitar a exposição solar entre 10h e 16h, horários em que os raios UV
são mais intensos. Um ensaio clínico randomizado realizado na Austrália que avaliou
a utilização de protetor solar em 1621 pessoas, com idades entre 25-75 anos,
demonstrou que houve uma diminuição em 50% da incidência do melanoma,
principalmente os mais invasivos após 10 anos de acompanhamento (LAZOVICH et
al., 2012).
Como abordado anteriormente, o raio UV sozinho não é o causador do
surgimento da doença, muitas vezes pode estar associado a um fator genético. Existe
uma tendência atual que é a de avaliar “interações genético-ambientais”. É sabido que
medir a exposição ambiental é extremamente difícil, porém é um problema que pode
ser resolvido no futuro. A melhor maneira de se prevenir o melanoma, é utilizar o
princípio da precaução, ou seja, evitar a extrema exposição aos raios UV. Como uma
forma de prevenção secundária, podemos citar o exame da pele, verificação de
surgimento de manchas ou até mesmo o crescimento das manchas pré-existentes
(BERWICK et al. 2016). Além disso, consultar um dermatologista, aumentar o número
de campanhas para a informação da população e um melhor treinamento para os
médicos que atuam como clínico gerais, permite uma detecção precoce e um melhor
prognóstico (DUBERC et al., 2010).
40
4.4 DIAGNÓSTICO
O melanoma é detectado pelo paciente em 50% dos casos e àquele que faz
um retorno ao consultório médico devido a uma lesão pigmentada necessita de uma
atenção maior (ANDERSEN e SILVERS, 1991; BRADY et al., 2000). Os sinais
relatados como alterações na coloração, tamanho e formato, com presença de
irritação ou coceira, são os mais comuns e em sua maioria os primeiros sintomas
(BRADY et al., 2000; SCHWARTZ et al. 2002; MCPHERSON et al. 2006). Na
presença de melanoníquia longitudinal (Figura 19), a possibilidade de ser um
melanoma deve ser avaliada (MARSDEN et al. 2010).
O diagnóstico é obtido através de exames físicos e biópsia. A maioria dos
melanomas se desenvolve no tronco em homens e nas pernas em mulheres
(AMERICAN CANCER SOCIETY, 2016). A utilização de algoritmos de
reconhecimento é recomendada, incluindo a utilização do ABCDE do Melanoma que
são Assimetria, Borda, Cor, Diâmetro e Evolução, método de Menzies, análise do
padrão e regra dos 7 pontos de Argenziano (BERROCAL et al. 2014). A regra dos 7
pontos é uma das mais importantes para que o melanoma possa ser diagnosticado,
esta regra requer a identificação de 7 critérios dermatoscópicos: Rede pigmentar
atípica, véu cinza azulado, padrão vascular atípico, estrias irregulares, pigmentação
irregular, pontos/glóbulos irregulares, e estruturas de regressão. O resultado é obtido
através de escores individuais, onde o escore igual a 3 permite o diagnóstico do
melanoma com sensibilidade de 95% e especificidade de 75% (SOARES et al., 2012,
ps 853 e 854). Em alguns casos de melanoma, particularmente aqueles que estão no
estágio inicial, nem sempre é possível a observação dos algoritmos de
reconhecimento, enquanto que algumas lesões benignas podem possuir algumas das
características (ABBASI et al. 2004).
A microscopia de epiluminescência aumenta a sensibilidade, especificidade e
a precisão do diagnóstico, e diminui a realização de biópsias desnecessárias, porém
exige um profissional qualificado (KITTLER et al. 2002; DOLIANITIS et al.2005). A
palpação de linfonodos regionais também deve ser feita como exame físico em
pacientes com suspeita de melanoma (SOBER et al. 2001).
41
A biópsia excisional, que é a remoção completa da lesão, com uma margem
macroscópica de 1-3 mm, é a técnica recomendada pelos especialistas. Para
pequenas lesões suspeitas (ou seja, 8 mm), pode ser indicada a biópsia com punch
maior para a remoção total da lesão. As amostras obtidas com esse tipo de biópsia
podem determinar com precisão a profundidade de Breslow e ajudar o médico sobre
a decisão de fazer uma cirurgia como tratamento definitivo (BERROCAL et al. 2014).
Melanomas localizados na face ou nas áreas que não são expostas ao sol
(melanoma acral) podem justificar a utilização de técnicas de biópsias alternativas.
Uma biópsia incisional é realizada quando a suspeita para o melanoma for remota ou
a lesão for muito extensa. Neste tipo de biópsia, procura-se retirar uma amostra da
área que possui um aspecto clínico de maior profundidade (TOVO et al., 2005; COIT
et al., 2009). Biópsia por raspagem e punção aspirativa por agulha fina (PAAF) não
são rotineiramente recomendadas, embora poderiam haver indicações para o uso
destes procedimentos em casos isolados, como mãos com uma pele muito espessa
(SOBER et al., 2001; TRAN et al., 2008; MARSDEN et al., 2010; BERROCAL et al.,
2014).
4.5 TRATAMENTO DO MELANOMA CUTÂNEO
A American Joint Commission on Cancer criou um sistema de estadiamento
onde é possível saber em que estágio o melanoma se encontra e com isso auxilia o
médico a decidir qual o melhor tipo de tratamento a ser usado no paciente. O sistema
utilizado é o TNM (Tabela 4), onde são avaliados o tumor primário (T), os linfonodos
regionais ao redor do tumor (N) e se houve metástase para outros locais do corpo (M)
(AMERICAN JOINT COMISSION ON CANCER, 2010).
A categoria T (Tabela 1) é onde serão avaliados a espessura do tumor,
utilizando o índice de Breslow, o índice mitótico, ou seja, o número de células que
estão em processo de mitose, e ulceração (AJCC, 2010).
42
Tabela 1 - Espessura do tumor
Definições (AJCC, 2010)
TX Tumor primário que não pode ser avaliado (exemplo: melanoma curetado ou
severamente regredido).
T0 Nenhuma evidência de tumor primário
Tis Melanoma in situ
T1 Melanoma com 1mm ou menos de espessura
T2 Melanoma com 1.01 – 2.0 mm
T3 Melanoma com 2.01 – 4.0 mm
T3 Melanoma com mais de 4.0 mm
O aspecto mais importante é o número dos linfonodos (Tabela 2), seguido pela
carga turmoral dentro do mesmo (HABIF, 2012, p 875).
Tabela 2 - Número de linfonodos
Definições(AJCC, 2010)
NX Pacientes em que os nodos regionais não podem ser avaliados (exemplo:
removido previamente por outra razão)
N0 Nenhuma metástase regional detectada
N1 – N3 Metástases regionais baseadas no número de nodos metastáticos e
presença ou ausência de intralinfático
Por fim, será avaliado se o tumor avançou para outras regiões do corpo (Tabela
3) (HABIF, 2012, p 875).
Tabela 3 - Metástase
Definições (AJCC, 2010)
M0 Nenhuma detecção de metástase em outro locais
M1a Metástase na pele, região subcutânea ou em nodos linfáticos distantes
M1b Metástase no pulmão
M1c Metástase para todas as ouras regiões viscerais ou qualquer metástase
distante acompanhada com elevação do LDH
43
Tabela 4 – Classificação TNM para o melanoma (AJCC, 2010)
Classificação T Espessura (mm) Status de ulceração
T1 ≤ 1.0
a: Sem ulceração e mitose <1/mm2;
b: com ulceração ou mitose ≥ 1/mm2.
T2 1.01 – 2.0 a: sem ulceração
b: com ulceração
T3 2.01 – 4.0 a: sem ulceração
b: com ulceração
T4 >4.0 a: sem ulceração
b: com ulceração
Classificação N Nº de nódulos metastáticos Massa nodal metastática
N1 1 nodo a: micrometástase
b: macrometástase
N2 2 – 3 nodos a: micrometástase
b: macrometástase
c: metástase(s) em trânsito/satélite(s)
sem nodos metastáticos
N3 4 ou mais nodos metastáticos,
ou nodos emaranhados, ou
metástase(s)/satélite(s) com
nodo(s) metastático(s)
Classificação M Local da metástase Nível sérico de lactato
desidrogenase (LDH)
M1a Metástases na pele,
subcutânea ou nodais
distantes
Normal
M1b Metástases pulmonares Normal
M1c Todas as outras metástases
viscerais
Normal
Qualquer metástase distante Elevado
Após avaliação dos dados obtidos com o sistema TNM, o paciente será
enquadrado no Estadiamento Clínico (EC). Existem 4 estádios, separados de acordo
com as suas características:
EC 0 – não foi identificado tumor primário
44
EC I e EC II – o melanoma localizado apenas com primário;
EC III – metástases regionais; e
EC IV – metástases distantes (GOMES et al., 2017).
Os estádios I, II e III possuem as seguintes subdivisões: Ia, Ib, IIa, IIb, IIc, IIIa,
IIIb e IIIc. Quanto maior a letra dentro de cada subgrupo, mais avançado é o
melanoma. O estádio IV não é subdividido. No estádio III, ocorre o acometimento dos
gânglios linfáticos e isso independe da espessura ou ulceração da lesão. Por isso, o
prognóstico pode ser favorável ou pode haver o desenvolvimento da forma grave da
doença. No estádio IV, o melanoma pode se espalhar para diversas partes do corpo
como cérebro, pulmão, fígado, trato gastro-intestinal. Além disso, pode ocorrer a
metástase cutânea, onde o melanoma se espalha para locais na pele distantes da
lesão inicial (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2016).
O sistema de estadiamento envolve índice de Breslow (espessura), nível de
Clark (nível de invasão) e ulceração. É importante ressaltar que existem o
estadiamento clínico (EC) e o estadiamento patológico (EP), a diferença entre eles é
se os linfonodos regionais são estadiados por exame clínico e/ou radiológico ou
exame paotológico realizado após linfadenectomia regional completa (HABIF, 2012, o
875; GOMES et al., 2017).
4.5.1 Tratamento do melanoma primário (estádios 0, I e II)
4.5.1.1 Cirurgia
O único tipo de tratamento considerado curativo para o melanoma é a cirurgia e por
isso é realizada como forma de tratamento primário, ou até mesmo será o único
tratamento para o paciente (FARIES e ARYAN, 2011). Embora nos dias de hoje não
haja uma evidência clara de que o aumento das margens de excisão melhore a
sobrevivência, do século 19 até a década de 70, era realizada uma grande excisão
local com margens laterais de 5cm de pele saudável para aumentar as taxas de
sobrevivência (TIMMONS, 1992; GILGREN et al., 2011).
45
Atualmente existe um estabelecimento de normas cirúrgicas que permitem um
melhor controle durável da doença loco-regional e ao mesmo tempo minimiza a
morbilidade em decorrência do tratamento. Foram estabelecidas margens laterais da
excisão cirúrgica do melanoma primário levando em consideração a espessura do
tumor primário (ROSS e GERSHENWALD, 2011; SOUTOR e HORDINSY, 2015):
Tabela 5 – Margens para excisão cirúrgica
Profundidade de Breslow Indicação para biópsia
de linfonodo sentinela
Margem cirúrgica
(cm)
Melanoma in situ Não 0.5 – 1
Inferior a 0.76mm Não 1
0.76 – 1mm Caso haja fatores de mau
prognóstico
1
1 – 2mm Sim 1 – 2
>2mm Sim 2
O sucesso da cirurgia dependerá da fase em que o melanoma foi diagnosticado
e se a excisão foi realizada com a margem de segurança adequada para a sua
espessura (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p 1244).
Alguns médicos podem indicar uma biópsia de linfonodos sentinela,
principalmente se o melanoma é do estádio Ib ou se ele tem outras características que
tornam sua disseminação para os gânglios linfáticos mais provável (ACS, 2016).
4.5.1.2 Tratamento adjuvante
Nos pacientes que estão nos estádios 0 a IIa não há a necessidade de a
realização de uma terapia adjuvante, tendo em vista que taxa de cura é muito elevada.
Para os estádios IIb e IIc, que possuem um risco maior de recorrência, pode ser
considerada a utilização de doses baixas, médias e altas de IFN-α como terapia,
porém não mostrou um resultado promissor e apresentou um efeito negativo na
qualidade de vida dos pacientes (SAMPAIO e RIVITTI, 2008 p 1244; DUMMER et al.,
2010).
46
4.5.1.3 Radioterapia
A radioterapia raramente é utilizada nos tumores primários, podendo ser
indicada nos casos em que as lesões não possam ser removidas cirurgicamente ou
quando as margens cirúrgicas sejam limitadas em decorrência de impossibilidade de
uma maior remoção (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p 1245).
4.5.2 Tratamento do melanoma metastizado
4.5.2.1 Cirurgia
Não existe uma terapia padrão ouro para as metástases dérmicas, mas a
cirurgia é uma opção pois os pacientes são “curados” rapidamente, com uma
morbidade associada relativamente inferior. Além da ação paliativa da doença local,
a excisão sistêmica, principalmente em melanoma metastizado solitário no pulmão,
pode aumentar a sobrevida do paciente (WEIDE et al., 2013).
Como somente a cirurgia pode não identificar metástases microscópicas, os
ensaios clínicos estão testando estratégias de combinação, como a ressecção
cirúrgica associada a terapias sistêmicas direcionadas. Um exemplo seria a
imunoterapia direcionada com a utilização de vacinas (MORTON et al., 2007).
4.5.2.2 Quimioterapia
A quimioterapia pode ser utilizada com forma de tratamento para o melanoma
avançado, mas não é utilizada como o primeiro tratamento, já que existem formas de
imunoterapia e drogas direcionadas. Geralmente não é eficaz para o melanoma, mas
pode aliviar os sintomas ou prolongar a sobrevivência em alguns pacientes. Várias
drogas podem ser utilizadas para o tratamento do melanoma, dentre elas:
Dacarbazina, Temozolomide, Nab-paclitaxel, Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin e
47
Vinblastine. A dacarbazina é a mais utilizada na quimioterapia e é considerada o
agente mais ativo no tratamento do melanoma metastático (ALGAZI et al., 2010; ACS,
2016).
4.5.2.3 Radioterapia
É utilizada mais como uma terapia adjuvante ou paleolítica, principalmente em
pacientes com metástase cerebral. É uma opção em casos de lesões inoperáveis e a
ILP/ILI não são disponíveis ou são ineficazes (DELANEY et al., 2004; ALGAZI et al.,
2010). Estudos sugerem que a radioterapia administrada localmente pode melhorar a
imunidade antitumoral e o controle regional após dissecção dos gânglios linfáticos
para a doença metastática nodal de alto risco, porém os autores não chegaram em
um consenso sobre quais doses de radiação são ideais (POSTOW et al., 2012;
OXEMBERG e KANE, 2014).
4.5.2.4 Crioterapia
A crioterapia com a utilização de nitrogênio líquido era utilizada anteriormente
como tratamento não invasivo para melanoma cutâneo metastático limitado (JOHN e
MAHAFFEY, 2014). Esta terapia resulta na liberação de um antígeno tumoral através
de um trauma local na área e com isso possui um potencial de provocar uma resposta
imune sistêmica anti-melanoma (BOUCHLAKA et al., 2012).
4.5.2.5 Infusão isolada do membro (ILI) / Perfusão hipertérmica isolada do membro
(ILP)
48
Tradicionalmente, o melanoma metastático local recorrente do membro foi tratado
com cirurgia, quimioterapia e, por fim, amputação à medida que o câncer progride. A
terapia da perfusão hipertérmica isolada do membro (ILP) surgiu como uma terapia
efetiva para a recuperação de membros com metástase cutânea e subcutânea
regional generalizada. O paciente recebe altas doses locais de quimioterápicos
através de uma circulação extracorpórea que isola o membro afetado, evitando assim
a toxicidade sistêmica. A ideia é que altas doses locais de agentes citotóxicos sejam
entregues com o mínimo de efeitos adversos possíveis (CUMBERLIN et al., 1985). O
Melfalano é o fármaco mais comumente utilizado idealmente sob condições
hipertérmicas, pois assim aumenta sua citotoxicidade e sua absorção pelas células
neoplásicas (OLESON et al., 1988).
A infusão isolada do membro (ILI), foi criada na década de 1990 como uma
alternativa menos invasiva que o ILP. A diferença entre os dois é que o ILI é realizado
de forma percutânea e não cirúrgica, sendo assim, ele é menos invasivo que o ILP
(GILES e CONVENTRY, 2013).
4.5.2.6 Inibição de BRAF
O melanoma apresenta uma mutação ativadora em BRAF, que codifica um
serina/treonina que participa da via MAPK (DAVIES et al., 2002). Vemurafenib e
dabrafenib são inibidores específicos para melanomas que possuem mutações em
BRAF em V600E e V600E/K, respectivamente (CHAPMAN et al 2012; TRINH et al.,
2014). Um estudo de fase III comparou ação do vemurafenib com o quimioterápico
dacarbazina em 675 pacientes com melanoma em estádio III/IV não tratado
previamente e não ressecável (inoperável). Aos 6 meses, a taxa de sobrevivência do
grupo de pacientes tratados com o vemurafenib foi de 84%, comparado com os 64%
do grupo tratado com a dacarbazina. O grupo vemurafenib também demonstrou uma
redução em 74% do risco de agravamento da doença ou morte em comparação ao
grupo que recebeu a quimioterapia. A sobrevida mediana sem progressão da doença
foi de 5.3 meses no grupo vemurafenib, contra 1.6 mês no grupo tratado com
dacarbazina. A taxa de resposta confirmada foi de 48% vemurafenib contra 5.5% do
grupo dacarbazina. O vemurafenib demonstrou uma redução do risco de morte em
49
63% em comparação com os pacientes que fizeram o tratamento com a quimioterapia.
Além disso, também foram avaliados os efeitos adversos causados pelo uso do
vemurafenib, e os mais comuns foram: eventos cutâneos, artralgia, fadiga e reação
de fotosensibilidade da pele nos graus 2 e 3. Como era de se esperar, os efeitos
tóxicos causados pela dacarbazina foram fadiga, náusea, vômito e neutropenia. Foi
necessário o ajuste da dose ou interrupção em 38% nos pacientes que utilizaram o
vemurafenib e em 16% no grupo que utilizou o quimioterápico. No grupo vemurafenib
houve o surgimento de carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, ou os
dois em 18% dos pacientes, mas todas as lesões foram tratadas com excisão local
simples (CHAPMAN et al 2012).
Também houve um estudo que testou a eficácia do dabrafenib frente ao
quimioterápico dacarbazina, onde dos 733 pacientes participantes do ensaio, 250
foram designados para receber o dabrafenib (187 pacientes) ou dacarbazina (63). A
sobrevida mediana sem progressão da doença foi de 5.1 meses no grupo dabrafenib,
contra 2.7 meses no grupo tratado dacarbazina (HAUSCHILD et al., 2012).
Apesar dos resultados satisfatórios, 50% dos pacientes tratados com os inibidores
de BRAF (vemuranefib ou dabranefib) desenvolveram a progressão da doença 6 – 7
meses após o início do tratamento (HAUSCHILD et al., 2012; CHAPMAN et al 2012).
A reativação da via MAPK é um dado comum no momento da progressão, presente
em 79% dos casos de pacientes com resistência (RIZOS et al., 2014).
4.5.2.7 Inibição do MEK
O BRAF ativado fosforila e ativa as proteínas MEK (MEK 1 e MEK2), que ativam
a via MAPK, conhecida por regular a proliferação e sobrevivência de células tumorais
em muitos tipos de cânceres (MOTANGUT e SETTLEMAN, 2009).
Trametinib é um potente inibidor seletivo de MEK1 e MEK2, que demonstrou a
diminuição da progressão do melanoma avançado e da sobrevida média. Um estudo
de fase III com 322 pacientes com melanoma metastático e mutações em BRAF
V6000E/K foram randomizados para receber trametinib (214) ou quimioterapia –
dacarbazina ou placlitaxel – (108). O estudo mostrou que a sobrevida livre de
progressão foi de 4.8 meses para o grupo trametinib contra 1.4 meses para o grupo
50
quimioterápico. A taxa de sobrevivência aos 6 meses foi de 81% do grupo trametinib
contra 65% do grupo quimioterápico (FLAHERTY et al., 2012).
4.5.2.8 C-KIT
C-kit é um receptor transmembranar do tipo III de tirosina quinase, que liga o
fator de células-tronco. A ligação do ligando induz a dimerização do receptor,
autofosforilação e ativação das vias de sinalização MAPK e PI3K. Mutações em c-Kit
resultam na ativação da via independente do ligando (ALEXEEV e YOON, 2006; KO
et al., 2010).
O Imatinib é um potente inibidor da tirosina quinase com atividade anti-Kit. No
melanoma metastático, o fármaco demonstrou uma resposta tumoral notável em
pacientes com mutação em c-Kit, onde houve uma redução de tumor superior a 50%
após 4 semanas de terapia. Porém, estudos de fase II usando o imatinib para tratar
grupo não selecionado de pacientes com melanoma metastático mostraram que a
resposta ao tumor foi inconsistente. A maioria dos pacientes com melanoma e que
responderam ao imatinib desenvolveram resistência através de mutações
secundárias em c-Kit (UGUREL et. al., 2005).
O Sorafenib é um inibidor de multi-quinases, que se liga de forma
indiscriminada em vários alvos moleculares como BRAF, C RAF e qualquer receptor
de tirosina-quinase, como VEGF e PDGF. Sua eficácia em pacientes com melanoma
foi observada quando administrado em associação à quimioterapia (MAIRA et al.,
2012).
O Nilotinib é um inibidor da tirosina-quinase desenvolvido através de
modificações racionais da estrutura do imatinib e foi considerado mais potente quando
comparado com imatinib. Sua eficácia é limitada a um único estudo de fase II, cujo
resultado foi que o nilotinib tinha um perfil de toxicidade muito favorável com resposta
duradoura (CHO et al., 2012).
O Dasatinib foi desenvolvido a partir de um esqueleto químico totalmente
diferente do imatinib. É um inibidor de pequenas moléculas de tirosina-quinases
semelhantes, incluindo scr, bcr-abl, c-Kit, PDGF-R, e EPHA-2 (LOMBARDO et
51
al.,2004; SHAH et al., 2004). A sua utilidade no melanoma metastático foi investigada
em vários ensaios clínicos, os quais registraram uma baixa tolerância global que
necessita da redução ou interrupção da dose (KLUGER et al., 2012).
4.5.2.9 Imunoterapia
As estratégias atuais são baseadas nos agentes que podem quebrar a
tolerância imune. Os inibidores dos pontos de checagem modulam vias que desativam
as atividades das células T (diminuindo a supressão imune tumoral) ou estimulando a
atividade das células T, potencializando as respostas anti-tumorais. O benefício mais
marcante dessa abordagem é o controle durável do tumor e a sobrevida dos pacientes
(EGGERMONT e ROBERT, 2014).
O antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) é uma molécula de
ponto de controle imune que regula as vias de ativação das células T. O Ipilimumab,
um anticorpo monoclonal totalmente humano (IgG1), bloqueia CTLA-4 para promover
a imunidade antitumoral ao impedir a interação entre as células apresentadoras de
antígeno e as células T. Mostrou atividade em pacientes com melanoma metastático
quando foi utilizado como monoterapia em estudos de fase 2. Em diversos estudos de
fase III, demonstrou um benefício de sobrevida (podendo alcançar 5 anos) aos
pacientes que utilizaram o Ipilimumab, porém os efeitos adversos graves ocorreram
por um longo período de tempo (HODI et al., 2010; MCDERMOTT et al., 2014).
O Tremelimumab, também um anticorpo monoclonal bloqueador de CTLA-4,
foi testado em ensaios clínicos de fase I/II tendo a sua eficácia comparada com o
tratamento quimioterápico (dacarbazina ou temozolomide). Porém o estudo não
demonstrou uma vantagem de sobrevivência estatisticamente significativa do
tratamento com o tremelimubab sobre a quimioterapia (RIBAS et al., 2013).
O receptor de morte programada 1 (PD-1), expressado pelas células T tem dois
ligandos principais: PD-L1 e PD-L2. A maior parte dos tumores apresenta a proteína
PD-L1 que, ao se ligar no seu receptor (PD-1), inibe a proliferação dos linfócitos T
(WOLCHOK et al., 2013).
52
O Pembrolizumab, também um anticorpo monoclonal humano, age contra a
PD-1. Um estudo comparativo de fase I randomizou 173 pacientes com melanoma
inoperável ou metastático, que fizeram um tratamento prévio com o ibilimumab, para
receberem 2mg/kg ou 10mg/kg por via intravenosa uma vez a cada três semanas. A
taxa de resposta global foi de 26% em ambas as formas de administração do
tratamento, demonstrando assim a sua atividade antitumoral. Os efeitos adversos
foram fadiga, erupção cutânea e prurido. Não foram relatadas mortes relacionadas
com a droga (ROBERT et al., 2014).
O nivolumab foi associado com melhorias significativas na sobrevida livre de
progressão, em comparação com a dacarbazina, entre pacientes previamente
tratados com melanoma metastático sem mutação em BRAF (ROBERT et al., 2014).
O lambrolizumab foi testado através de um estudo com pacientes com
melanoma avançado, incluindo os que tiveram progressão da doença enquanto
receberam o ipilimumab, resultando em uma alta taxa de regressão tumoral
sustentada, principalmente com efeitos tóxicos baixos (graus 1 e 2) (HAMID et al.,
2013).
A IL-2 é uma glicoproteína secretada pelas células T-helper e está envolvida
na proliferação e diferenciação dos linfócitos (ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013,
p. 107). A terapia com altas doses de IL-2 é limitada devido à toxicidade grave que
pode afetar vários órgãos. Por conta disso, foram realizados estudos com dose baixa
de IL-2 e, por mais que seja menos tóxico que a dose alta, não foi capaz de produzir
uma resposta completa e duradoura (ATKINS 2002; MCDERMOTT et al., 2014).
O IFN-α é um interferon do tipo 1 produzido de forma endógena pelos
macrófagos, células T e células natural killer, e demonstra ter propriedades
antitumorais (THEOFILOPOULOS et al., 2005). O benefício do tratamento com o IFN-
α no tratamento do melanoma metastático é controverso, pois os dados sobre os
resultados de sobrevivência foram amplamente incompatíveis entre os diferentes
ensaios (PIRARD et al., 2004).
4.5.2.10 Inibidor da Angiogênese
53
Bevacizumab é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado, cujo mecanismo
de ação é a inibição de VEGF. A primeira investigação importante sobre o
bevacizumab (em combinação com quimioterápicos) para o melanoma foi em 2012,
onde um estudo com 214 pacientes com melanoma metastático não tratado
previamente. O teste revelou uma melhora na sobrevida livre de progressão mediana
(KIM et al., 2012; NACIONAL CANCER INSTITUTE, 2014).
O axitinib é um inibidor seletivo de segunda geração que demonstrou em um
estudo de fase II atividade como monoterapia em melanoma metastático. Porém, a
maioria dos estudos com anti-VEGF como monoterapia para o melanoma metastático
não demonstrou grande sucesso. Foi detectada apenas a possibilidade de utilizar o
anti-VEGF em combinação com algum quimio ou imunoterápico para o tratamento dos
pacientes (NIKOLAU et al., 2012).
4.5.3 Perspectivas terapêuticas para o melanoma
As mutações genéticas encontradas no melanoma têm aberto novas
perspectivas terapêuticas visando a via MAPK (hiperativada em 90% dos melanomas)
com inibidores para BRAF V600E, MEK ou RKT. A utilização dos inibidores da via
MAPK para o tratamento do melanoma mostrou benefícios clínicos, porém a curta
duração da resposta e sobrevivência livre da progressão da doença nos pacientes
gerados em decorrência da resistência ou toxicidade indicam a necessidade de
estratégias terapêuticas para melhorar o efeito dos inibidores de MAPK. Estão em
curso esforços para melhorar os resultados dos inibidores através do uso de terapia
combinada (NAJEM et al., 2017).
4.5.3.1 Combinações atuais de terapias direcionadas
Conforme dito anteriormente, a reativação da via MAPK é um dado comum no
momento da progressão, presente em 79% dos casos de pacientes com resistência e
54
até mesmo o desenvolvimento de um câncer secundário, como o carcinoma de células
escamosas está relacionado como efeito colateral decorrente da utilização de
inibidores de BRAF (vemurafenib ou dabranefib) (CHAPMAN et.al., 2012; RIZOS et
al., 2014).
A combinação dos inibidores de BRAF e MEK foi testada nos melanomas com
mutação em BRAF. O resultado foi que essa associação bloqueou a via MAPK em
dois pontos de sinalização e pode reduzir a toxicidade cutânea relacionada com a
reativação da via MAPK (FLAHERTY et al., 2012; HUTCHINSON, 2015;
POLKOWSKA et al., 2016). Estudos de fase III mostraram que a associação dos
inibidores de BRAF e MEK, em comparação com a inibição de BRAF com uma única
droga, atrasa o surgimento de resistência e reduz os efeitos tóxicos. O estudo
observou até mesmo a redução da taxa de carcinoma de células escamosas. (LONG
et al., 2014).
A combinação dos inibidores foi aprovada pela Food Drug Admnistration (FDA) em
2014 (dabrafenib e trametinib) e em 2015 (vemurafenib e cobimetinib) para pacientes
com melanoma não operável ou metastático com mutações em BRAF V600 E ou
V600K. A combinação dos inibidores de BRAF e MEK também mostrou um efeito
sinérgico na inibição do crescimento de células melanocíticas mutantes de NRAS
quando há uma maior atividade da MAPK e dependência de proliferação e
sobrevivência nesta via (ATEFI et al., 2015).
A perda do supressor tumoral PTEN, que regula negativamente PI3K, confere
resistência à inibição do MAPK no melanoma (PARAISO et al., 2011), o que explica a
necessidade da segmentação simultânea das vias MAPK e PI3/AKT a fim de
neutralizar a resistência e obter efeitos clínicos a longo prazo (AFTIMOS et al., 2013;
LONG et al., 2014; LASSEN et al., 2014).
Estudos clínicos têm investigado a combinação de inibidores de MAPK e
PI3K/AKT no melanoma, porém o que se tem até hoje é uma atividade clínica modesta
decorrente dessa combinação (NAJEM et al., 2017).
4.5.3.2 Tratamentos multimodais e orientações futuras
55
Ensaios clínicos têm combinado anti-CTLA-4 e anti-PD1/PDL-1 e a resposta
dos pacientes ao tratamento foi bastante significativa. A combinação simultânea ou
sequencial mostrou uma taxa de resposta de 40%, além disso 31% dos pacientes
tratados com a combinação concomitante obtiveram uma redução na carga da doença
em pelo ao menos 80% (CALLAHAN et al., 2014). O uso de terapias ou imunoterapias
direcionadas melhorou o tratamento padrão para o melanoma. As respostas das
terapias direcionadas são rápidas e não duráveis na maioria dos pacientes e as
repostas do tratamento imune são duráveis, mas atrasadas. A combinação das duas
terapias pode produzir respostas antitumorais precoces e com benefício a longo prazo
para os pacientes (NAJEM et al., 2017).
O melanoma é muita das vezes considerado radio resistente mesmo a
radioterapia desempenhando um papel adjuvante no tratamento de pacientes com a
doença avançada e reduzindo o risco da rescisão tumoral local e metastática (HODI
et al., 2010). A radiação pode ativar ou reduzir as vias de sinalização, levando o
aumento da morte ou proliferação celular. Essa modulação depende do tipo de célula
e da dose de radiação (MUNSHI e RAMESH, 2013).
Um estudo que utilizou um inibidor de MEK para potencializar o efeito da
radioterapia demonstrou que o trametinib radio sensibiliza as linhas celulares
mutantes do melanoma, RAS / RAF, aumentando a parada no ciclo celular em G1 e
promovendo a senescência celular. O presente estudo observou também que o efeito
no ciclo celular depende da ativação da via MAPK, confirmando assim a atividade de
combinar inibição de MEK com a radioterapia (SHICK et al., 2015).
A combinação de radioterapia local com a imunomodulação pode aumentar o
controle local do tumor, causar efeitos antitumorais, aumentar a liberação do antígeno
tumoral e apresentação cruzada de células de apresentação de antígenos (APC),
melhoria na função das células dendríticas e aumento na captação de células T (PARK
et al., 2015).
Um estudo retrospectivo em que pacientes com melanoma avançado foram
separados em 2 grupos: o grupo que recebeu a radioterapia concomitante com o
ipilimumab e o grupo que só recebeu o tratamento com o ipilimumab. O grupo que
utilizou o tratamento combinado apresentou uma taxa de sobrevivência melhorada e
56
resposta completa, em comparação com o grupo que só utilizou o ipilimumab. Além
disso, as toxicidades não foram aumentadas pela utilização da terapia combinada em
comparação com o ipilimumab sozinho (KOLLER et al., 2017).
Um relatório pré-clínico preliminar indicou que a radioterapia combinada com o
tratamento anti-PD-1 pode resultar no controle primário do tumor (SHARABI et al.,
2014). Dados mais recentes do mesmo grupo indicaram que esta combinação de
terapia resulta na indução de respostas imunes específicas de antígenos endógenos,
o que gera controle local melhorado em modelos tumorais únicos de melanoma ou
câncer de mama (SHARABI et al., 2015).
5. CONCLUSÃO
A causa do melanoma é muito heterogênea, onde vários genes estão
envolvidos, como BRAF, NRAS, c-KIT. Existem inúmeras terapias importantes e para
cada tipo existe uma conjunção de terapias funcionais.
As terapias existentes demonstraram um bom prognóstico para o paciente, com
uma taxa de sobrevivência de até 84% com a utilização do vemurafenib, em
57
contrapartida, essa taxa foi de 64% em pacientes que utilizaram o quimioterápico, que
é um tratamento padrão para os cânceres de uma forma geral. Porém, a durabilidade
foi baixa, toxicidade elevada e efeitos adversos graves, como o desenvolvimento de
carcinoma de células escamosas causados em pacientes que utilizaram o inibidor de
BRAF, vemurafenib, no tratamento para o melanoma.
A utilização de terapias combinadas tem mostrado resultados ainda melhores
quando comparadas com a monoterapia, demonstrando uma durabilidade melhorada,
resposta rápida ao tratamento e baixa toxicidade, o que acaba se tornando uma
estratégia crucial para a sobrevivência do paciente.
As perspectivas terapêuticas possuem um aspecto importante na produção de
novas tecnologias para que possamos ter uma terapia mais eficaz e com menos
efeitos colaterais.
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