Érika Tomie TakakuraR.A. :5779

Nádia Bertechini Soler LopesR.A. : 12061

Thiemy N. Lol i R.A. : 5830

Vanessa Rye GotoR.A: 14392

Victor Hugo O. Husch R.A . : 8 6 7 3

NOVAS TERAPIAS PARA LEISHMANIOSE

PARASITOLOGIA

06 de Maio de 2014

Discentes

Docente:

Carolina Panis, MD. PhD.

TRATAMENTOS CONVENCIONAIS

ANTIMONIAISPENTAVALENTES

Nome do Princípio Ativo: Antimoniato de Meglumina (Glucantime®) Estibogluconato de Sódio ( Pentostam®).

Formas de Administração: Solução injetável

Indicação: Leishmaniose tegumentar americana; Leishmaniose visceral (Calazar);

Mecanismo de Ação: Atua no mecanismo bioenergético das formas amastigotas da

Leishmania, inibindo tanto a glicólise como a beta oxidação de ácidos graxos

ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

Conduta Clínica: Eletrocardiograma, Dosagem sérica de uréia e creatinina, enzimas hepáticas e

leucograma.

Efeitos Adversos: Dores articulares, musculares e abdominal; Cefaleia; Mal-estar geral; Dispneia; Erupção cutânea; Edema facial; Alterações nos exames de monitoramento de toxicidade –

Hepático, Renal, Pancreático;

ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

Contra-indicações: Hipersensibilidade ao medicamento e aos demais

componentes do produto. Insuficiência renal; Insuficiência cardíaca; Insuficiência hepática; Gestação.

Precauções e Advertências de Glucantime: Dieta rica em proteína;

Resistência ao Tratamento: Imunossuprimidos;

ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

Inovações Terapêuticas: Lipossomas;

ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

POR QUE EXISTEM MEDICAMENTOS DE SEGUNDA OPÇÃO?

• Resistência;•Hipersensibilidade;

•Gravidez*

ANFOTERICINA B

Princípios ativo: Anfotericina B (Ambisome®)

Formas de Administração: Solução injetável

Indicação: Leishmaniose tegumentar americana e Leishmaniose

visceral (Calazar);

ANFOTERICINA B

Droga de primeira escolha em pacientes com sinais de gravidade – idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos, desnutrição grave, co-morbidades;

Incluindo infecções bacterianas ou uma das seguintes manifestações clínicas: Icterícia, Fenômenos hemorrágicos (exceto epistaxe), Edema generalizado, Sinais de toxemia (letargia, má perfusão, cianose, taquicardia

ou bradicardia, hipoventilação ou hiperventilação e instabilidade hemodinâmica);

Droga de segunda escolha: Leishmaniose tegumentar e visceral não responsiva ao

tratamento convencional.

ANFOTERICINA B

Mecanismo de Ação: A membrana dos parasitos contêm ergosterol como

principal constituinte de suas membranas plasmática ao invés de colesterol das membranas das células animas.

A ação da anfotericina B decorre da sua ligação ao ergosterol, com consequente formação de poros o que leva alteração de permeabilidade de membrana e do equilíbrio osmótico do parasita.

Em menor escala, a Anfotericina B liga-se também ao colesterol da membrana das células humanas, alterando-as e provocando efeitos adversos.

ANFOTERICINA B

Reações adversas: Anafilaxia; Trombocitopenia; Dor generalizada; Convulsões, Calafrio, Febre, Flebite, Anemia, Anorexia, Diminuição da função tubular renal; Hipocalcemia.

ANFOTERICINA B

Uso na Gravidez: A anfotericina B atravessa a barreira placentária. Não se observa alterações nos fetos em estudos com

animais e nem em gestantes que fizeram o seu uso; Não se sabe se a anfotericina é excretada no leite materno; Anfotericina B com Desoxicolato de Sódio não é

recomendado a gestantes.

ANFOTERICINA B

PENTAMIDINA

Nome do princípio ativo: Isetionato de pentamidina (Pentacarinat®);

Formas de Administração: Solução injetável;

Indicação: Leishmaniose tegumentar; Leishmaniose visceral;

PENTAMIDINA

Mecanismo de Ação: Inibição da topoisomerase mitocondrial. Age alterando

morfologicamente o cinetoplasto e fragmentando a membrana mitocondrial, interfere na transformação do DNA e folatos, inibindo a síntese de RNA e proteínas;

Contra-Indicações: Hipersensibilidade ao medicamento; Insuficiência Renal Grave;

PENTAMIDINA

Reações adversas: Abscesso; Náusea; Vômito; Tontura; Mialgia; Cefaleia; Hipotensão; Lipotímia; Síncope; Hipoglicemia.

PENTAMIDINA

POR QUE PESQUISAR NOVAS TERAPIAS?

• Custos• Resistência;

•Hipersensibilidade;• Toxicidade

AZITROMICINA

Nome do Princípio Ativo: Azitromicina – Zitromax® (Pfizer)

Formas de Administração: Via oral;

Indicação: Leishmaniose tegumentar americana;

AZITROMICINA

Mecanismo de Ação: Em geral, inibe a síntese proteica, dissociando o peptídeo

do ribossomo. Para leishmaniose, ainda não se sabe o mecanismo específico;

Estudos sugerem, que a azitromicina aja como leishmaniostática;

Eficácia: É mais eficaz na leishmaniose tegumentar americana. Para

a leishmaniose visceral, é preciso estender os estudos.

AZITROMICINA

PAROMOMICINA

Nome do Princípio Ativo: Sulfato de Paromomicina

Formas de Administração: Solução injetável; Via Enteral (Oral); Uso Tópico;

Indicação: Leishmaniose tegumentar americana;

PAROMOMICINA

Mecanismo de ação: Promove a inibição da síntese proteica, através de ligação às

PTN ribossômicas, induzindo a leitura equivocada o mRNA. Interfere no complexo de formação de peptídeos, causando ruptura dos polissomos em monossomos funcionais.

Efeitos Adversos: Nefro e ototoxidade, afetando o 8º par de N.C, o que pode levar

também a problemas de controle motor e do equilíbrio.

Efi cácia:

Usada isoladamente; Pode ser associada a estibogluconato de sódio (Pentostan®) -

diminui o tempo de tratamento; Em associação com a Miltefosina oral, aumenta a eficiência;

PAROMOMICINA

HMP – ÁCIDO KÓJICO

Fármaco promissor;Metabólito secundário de fungos do gênero

Aspergillus;Aplicações:

Tirosinase e agente antioxidante Aditivo em alimentos Cosméticos (não há genotoxicidade ou toxicidade) Tratamento de melasma Antitumoral Agente radioprotetor (irradiação gama)

HMP – ÁCIDO KÓJICO

Mecanismo de Ação: Indução a produção de ROS pelas células hospedeiras que

levam a destruição dos parasitos da lesão e estimulam a produção de colágeno (fibroplastia, que é essencial durante a cicatrização);

HMP – ÁCIDO KÓJICO

Conclusão do experimento HMP: Apresentou atividade leishmanicida sobre formas

promastigotas e amastigotas intracelulares in vitro; Reverteu o efeito inibitório causado pela L. amazonensis no

que diz respeito à produção de ROS; Promoveu alterações estruturais sugestivas de morte

celular por apoptose; Em forma de pomada promoveu aumento na produção de

fibras de colágeno in vivo e induziu o processo de cicatrização em modelo experimental de leishmaniose cutânea após o tratamento tópico.

HMP – ÁCIDO KÓJICO

MILTEFOSINA

Princípio ativo: Miltefosina (Milteforan®)Primeira droga de uso oral usada no tratamento de

leishmaniose visceral causada por L. donovani (na Índia os resultados foram bastante promissores)

Droga capaz de bloquear a síntese e alterar a composição da membrana do parasita

Estudos em LTA cutânea resultaram em boa eficácia contra L. (V.) panamensis, mas para L. (V.) brasiliensis, não houve eficácia adequada

MILTEFOSINA

Estudos com miltefosina nas formas promastigotas das três principais espécies envolvidas na LTA no Brasil (L. amazonenses, L. braziliensis e L. guyanensis)

Eficácia no tratamento de leishmaniose cutânea experimental causada por L. amazonenses (pode causar leishmaniose cutânea difusa, de difícil tratamento e largamente distribuída no país)

MILTEFOSINA

Mecanismo de ação: Síntese de lipofosfoglicano (LPG) e glicoproteína 63 (gp63)

está inibida em parasitas tratados com o fármaco; Há a inibição da enzima 1-acil-2-lisoglicero-3-fosfocolina

aciltransferase em promastigotas tratadas com diferentes concentrações de miltefosina;

Possivelmente atua em leishmania assim como atua em células tumorais: induz a apoptose e altera as vias de sinalização celular mediada por lipídeos;

MILTEFOSINA

Efeitos Adversos: Pode afetar o sistema gastrointestinal (vômitos e diarreia),

além de poder aumentar os níveis sanguíneos de transaminases, bem como elevar a uremia e creatininemia.

MILTEFOSINA

Conclusão dos estudos com miltefosina: Boa atividade leishmanicida nos testes in vitro sobre formas

promastigotas de L. amazonensis e L. braziliensis Promastigotas da espécie L. amazonensis foram as mais

sensíveis Eficácia superior à N-metil glucamina tanto nos estudos in

vitro, quanto na pesquisa in vivo.

MILTEFOSINA

ANTIFÚNGICOS

Representados pelos imidazóis, que incluem o cetoconazol, itraconazol e fluconazol, e as alilaminas (terbinafina).

Relatos de eficácia na Leishmaniose Tegumentar;

ANTIFÚNGICOS

Indicações: Para forma Tegumentar

Vantagem: Pouco ou nenhum efeito colateral relevantes;

Mecanismos de ação: Semelhante ao da Anfotericina B, atua na membrana

celular da leishmania, especificamente no ergosterol;

CETOCONAZOL

Mecanismo de ação: A terbinafina age através da inibição da enzima escaleno

epoxidase. Isto provoca um acúmulo do intermediário esqualeno e diminuição da produção de ergosterol.

A resultante alta na concentração de esqualeno, também interfere na função da membrana e na síntese da estrutura celular do microorganismos, o que leva a morte celular.

Eficácia: Foi menos eficaz do que o cetoconazol e o itraconazol para

a LTA em humanos; Na Arábia Saudita, em doses de 250 a 500mg/dia durante

quatro semanas, houve cura de 28,5%.  Há relato de sucesso de paciente HIV com LC localizada.

TERBINAFINA

VACINA

Tratamento da LTA;

Constituído de formas promastigotas mortas;

Constituído por cepas de Leishmania (L) amazonensis.

LEISHVACIN®

Os estudos clínicos para a imunogenicidade da Leishvacin demonstraram:

Conversão significativa de da resposta da Intrademorreação de Montenegro (IRM) nos indivíduos vacinados;

Produção de citocinas tipo Th1 (Elevada expressão IFN-gama e IL-2)

Aumento da resposta linfoproliferativa de células mononucleares de sangue periférico ;

LEISHVACIN - IMUNOPROFILAXIA

A vacina não autoclavada, preservada em temperatura de 4ºC, mantem a imunogeneicidade por até 5 anos

Efeitos adversos:Dor leve no local da aplicação

*Não há ocorrências de alterações laboratoriais

LEISHVACIN - IMUNOPROFILAXIA

Baixo custo e baixa toxicidade da imunoquimioterapiaPaciente com contra-indicações para antimoniais e

refratáriosQuando combinado ao antimonial pentavalente, pode

ocorrer associação sinérgica, reduzindo assim a dose de antimonial

Não houve efeitos adversos (exceto algumas reações locais)

Fatores limitantesLonga duração, principalmente quando faz se uso

isolado do imunoterapico

Aplicação de dois medicamentos parenterais por períodos prolongados

LEISHVACIN - IMUNOTERAPIA

TERAPIAS ALTERNATIVAS

Annona coreacea (Fruta-do-conde) Estudo realizado na Universidade Estadual de Maringá; Obtido a partir da Annona coriacea apresentou um excelente

resultado contra a atividade das formas promastigotas de Leishmania amazonensis.

Piper betle Estudo em laboratório demonstrou que ela é capaz de acelerar

efeitos apoptóticos pela geração de espécies reativas de oxigênio, sem toxicidade para o macrófago.

Efeito apoptótico é atribuído ao composto eugenol

Copaifera reticulata (Copaíba) O óleo de copaíba apresentou alta eficiência antiproliferativa para

as formas promastigotas e amastigotas de leishmania. Além disso, este óleo apresentou baixa toxicidade em relação aos macrófagos infectados.

TERAPIAS ALTERNATIVAS

Terapia Fotodinâmica: Princípio Ativo para Leishmaniose: Ácido 5-Aminolevulínico (ALA)

convertida em protoporfirina IX, como fotossensibilizador. Obs.: O ALA associado a Sulfato de Paromomicina demosntraram

resultados promissores. Indicação: Leishmaniose Tegumentar (Cutânea); Atualmente, usada para Queratose Actinica, Carcinoma Basocelular

Nodular ou Superficial e algumas outras terapias não oncogênicas, como acnes e psoríase;

Mecanismo de Ação: Ativação do fotossensibilizador pela luz; Produção de espécies reativas de oxigênio (ROS); Morte da células infectadas pelos ROS;

Vantagens e Desvantagens: Vantagem: O tamanho e o número de lesões não são fatores limitantes; Desvantagem: Elevado custo no tratamento;

TERAPIAS ALTERNATIVAS

Fator de Crescimento de Colônias de Granulócitos e Macrófagos Recombinantes Humano - RHGM-CS: É uma glicoproteína que induz ao crescimento de colonias

de macrófagos, estimulando suas funções fagocíticas e metabólicas Por esse motivo tem um papel importante na resposta imune contra patógenos intracelulares;

Pacientes tratados com rhGM-CSF apresentaram um aumento significativo da produção de IL-10, inbindo a resposta pró-inflamatório;

Ainda em fase de estudos.

TERAPIAS ALTERNATIVAS

Interferon gama recombinante na Imunoquimioterapia: Bactéria produtora de INF-gama: Escherichia coli Em macrófagos, IFN-y é um potente agente de regulação da

resposta fagocitária, capaz de suprimir a síntese de proteínas citoplasmáticas envolvidas com replicação viral, ativar o fator de transcrição NF-KB envolvido com respostas inflamatórias de defesa, induz a expressão de óxido nítrico e de oxidases responsáveis pela foflilação de espécies reativas de oxigênio.

Antimonial pentavalente associado a 4 doses diárias de INF-gama humano recombinante, por via subcutânea de 100 μg/m2  por área de superfície corporal.

TERAPIAS ALTERNATIVAS

CONTROLE BIOLÓGICO DO

VETOR DA LEISHMANIOSE 

Em desenvolvimento na Fiocruz- Belo Horizonte;Descoberta de um nematoide capaz de infectar e

matar os flebotomíneos transmissores da leishmaniose visceral antes que eles se reproduzam;

Ainda não tem nome específico;Membro da ordem Rhabditida e da família

Steinernematidae;Possível controle biológico:

Infectar in vitro flebotomínios capturados de regiões endêmicas e devolvê-los ao campo para transmitirem o parasita aos demais vetores.

CONTROLE BIOLÓGICO DO VETOR DA LEISHMANIOSE 

BASTOS. Mônica M.; BOECHAT, Núbia ; GOMES, Ana T.P.C. ; NEVES, Mar ia G.P.M.S. ; CAVALEIRO, José A.S. “O uso de porfi rinas em terapia fotodinâmica no tratamento da leishmaniose cutânea”. Acessado em 27 de abr i l de 2014. Disponível em: http: / /www.uff .br /RVQ/ index.php/rvq/art ic le /v iewFi le /237/226

CAMPOS, Jacksandra F. de F. . Ação leishmanicida in vitro da meti lfosine em formas promastigotas de Leishmania (Leishmania) amazonensis, Leishmania (Viannia) guyanensis, Leishmania (Viannia) brazi l iensis e estudo in vivo de sua efi cácia no tratamento da leishmaniose cutânea experimental . Acessado em: 20 de abr i l de 2014. Disponíve l em: [http: / /bdtd.bce.unb.br/ tedesimpl ifi cado/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=4419]

DEMICHELI , Cynt ia ; FRÉZARD, Frédér ic . ”Novas embalagens para medicamentos à base de antimônio usados no tratamento de leishmaniose e esquistossomose” . Acessado em 27 de abr i l de 2014. D isponível em: http: / /qnesc.sbq.org.br /on l ine/cadernos/06/a07.pdf

DESCONHECIDO. “Glucantime Bula”. Acessado em 27 de abr i l de 2014. Disponível em: http: / /www.bulas.med.br /bula /2792/g lucant ime.htm

DESCONHECIDO. “Anfoterecina B Bula”. Acessado em 20 de abr i l de 2014. Disponível em: http: / /www.medic inanet .com.br/bula /8010/anfoter ic ina_b.htm

DESCONHECIDO. “Tratamento da leishmaniose tegumentar americana”. Acessado em 26 de abr i l de 2014. Disponíve l em: http: / /www.sc ie lo.br /sc ie lo.php?scr ipt=sci_arttext&pid=S0365-05962007000200002

DESCONHECIDO. “Terbinafi na cloridrato”. Acessado em 20 de abr i l de 2014. Disponível em: http: / /www.farmacam.com.br/monografi as/terb inafi nafarmacam.pdf

DESCONHECIDO. “Cetoconazol Bula”. Acessado em 20 de abr i l de 2014. Disponivel em: http: / /www.bulas.med.br /bula /5537/cetoconazol .htm

BIBLIOGRAFIA:

F IOCRUZ. “As Leishmanioses”. Acessado em 27 de abr i l de 2014. D isponível em: ht tp: / /www.dbbm.fi ocruz .br / t rop ica l / le ishman/ le ishext /html / t ratamento.htm

MARQUES, S i lv ia Regina. “Leishmanioses - v isceral e mucocutânea”. Acessado em 20 de abr i l de 2014. D isponíve l em: ht tp: / /www.morei ra j r.com.br / rev istas .asp?fase=r003&id_mater ia=782

MARTINEZ, Roberto . “Atual ização no uso de agentes anti fúngicos“. Acessado em 26 de abr i l de 2014. D isponíve l : http: / /www.scielo.br/pdf/ jbpneu/v32n5/13.pdf

RODRIGUES, Ana Paula D. “Efeito in vitro e in vivo do 5-hidroxi -2-hidroximeti l -gama-pirona durante a infecção por Leishmania (Leishmania) amazonensis” . Acessado em: 26 de abr i l de 2014. D isponíve l em: [ht tp: / / repos i tor io.ufpa.br / jspu i /b i tst ream/2011/4509/1/Tese_Efe i toVi t roVivo.pdf]

SAMPAIO, Raimunda N. R. , MARSDEN, Ph i l l ip D. “Tratamento da forma mucosa de leishmaniose sem resposta a glucantime, com anfotericina b l iposomal”. Acessado em 26 de abr i l de 2014. D isponível em:http: / /www.sc ie lo.br /sc ie lo.php?pid=S0037-86821997000200007&scr ipt=sc i_ar t text

SALAIZA-SUAZO , Norma; VOLKOW, Patr ic ia ; et . A l . “Treatment of two patients with diff use cutaneous leishmaniasis caused by  Leishmania mexicana  modifi es the immunohistological profi le but not the disease outcome”. Acessado em 26 de abr i l de 2014. D isponível em: ht tp: / /on l ine l ibrary.wi ley.com/doi /10.1046/ j .1365-3156.1999.00491.x/ fu l l

SOARES-BEZERRA, Romulo Jose; LEON, Leonor ; et . a l . “ Recentes avanços da quimioterapia das leishmanioses: moléculas intracelulares como alvo de fármacos” . Acessado em 20 de abr i l de 2014. D isponíve l em: ht tp: / /www.sc ie lo.br /pdf / rbcf /v40n2/03.pdf

VARELLA, Drauz io. “Leishmaniose Visceral (Calazar)”. Acessado em 26 de abr i l de 2014. D isponíve l em: ht tp: / /drauz iovare l la .com.br / letras/c / le ishmaniose-v iscera l -ca lazar /

BIBLIOGRAFIA: