O Mangostão e as Xantonasfiles.saudeinvitro.webnode.com/200000004-5fa8b60a29/O Mangostã… · O Mangostão e as Xantonas Compêndio Clínico AS PROPRIEDADES TERAPÊUTICAS DO MANGOSTÃO

O Mangostão e as Xantonas

Compêndio Clínico

Uma compilação de estudos científicos sobre as propriedades terapêuticas do Mangostão e das Xantonas que ele contém

www.saudeinvitro.com

O Mangostão e as Xantonas Compêndio Clínico

ÍNDICE

Introdução .............................................................................................................. 3

As Propriedades Terapêuticas do Mangostão ....................................................... 4

Anti-inflamatório ................................................................................................... 5

Anti-cancerígeno .................................................................................................. 8

Anti-bacteriano ..................................................................................................... 18

Anti-histamínico ................................................................................................... 24

Antioxidante .......................................................................................................... 28

Anti-viral ............................................................................................................... 30

Anti-fúngico ........................................................................................................... 33

Glossário ................................................................................................................ 34

Notas Finais ........................................................................................................... 36

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INTRODUÇÃO

Esta compilação é fruto de uma recolha de trabalhos de investigação científica sobre osbenefícios terapêuticos das xantonas do Mangostão (Garcinia mangostana).

Desde há muito que os povos do Sudeste Asiático utilizam o Mangostão para tratardiversos problemas de saúde, o que levou a comunidade científica a fazer numerososestudos e pesquisas sobre os benefícios deste fruto, e das xantonas que ele contém. Osresumos de estudos e pesquisas, que esta compilação contém, foram fundamentais nacompreensão do impacto que as xantonas têm na nossa saúde.

Nesta compilação damos a conhecer, em idioma inglês, os resumos dos estudos ouinvestigações científicas, com os respectivos autores e organizações de que fazem parte,bem como as publicações onde os foram divulgados. Damos ainda a conhecer aidentificação de cada um no PubMed, para que, se desejar, os consiga localizarrapidamente naquele site pesquisando por essa identificação. A seguir a cada resumo, eporque muitos deles recorrem a termos técnicos que os tornam pouco acessíveis amuitas pessoas, incluímos, em português, um comentário que tem como objectivo tornarmais acessíveis os resumos que sejam mais técnicos. Nesse comentário, por vezes,algumas palavras terão um asterisco sobrealinhado (*) indicando que a palavra, ouexpressão em causa consta do glossário que se encontra no final do compêndio. Estapalavra ou expressão, que tem o asterisco, estará sempre em itálico, de forma a quepossa facilmente identificar se se tratar precisamente de uma só palavra, ou de umaexpressão.

Para obter mais informação sobre este fruto, os seus componentes e as suas propriedadesterapêuticas, e para ler diversos testemunhos de pessoas que já beneficiaram das suasqualidades e saber como poderá beneficiar também, visite-nos em www.saudeinvitro.com.

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AS PROPRIEDADES TERAPÊUTICAS DOMANGOSTÃO

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#1.1

Medicinal properties of mangosteen (Garcinia mangostana).

ABSTRACT: Many tropical plants have interesting biological activities with potential therapeuticapplications. Garcinia mangostana Linn. (GML) belongs to the family ofGuttiferae and is named "the queen of fruits". It is cultivated in the tropicalrainforest of some Southeast Asian nations like Indonesia, Malaysia, Sri Lanka,Philippines, and Thailand. People in these countries have used the pericarp (peel,rind, hull or ripe) of GML as a traditional medicine for the treatment ofabdominal pain, diarrhea, dysentery, infected wound, suppuration, and chroniculcer. Experimental studies have demonstrated that extracts of GML haveantioxidant, antitumoral, antiallergic, anti-inflammatory, antibacterial, andantiviral activities. The pericarp of GML is a source of xanthones and otherbioactive substances. Prenylated xanthones isolated from GML have beenextensively studied; some members of these compounds possess antioxidant,antitumoral, antiallergic, anti-inflammatory, antibacterial, antifungal and antiviralproperties. Xanthones have been isolated from pericarp, whole fruit, heartwood,and leaves. The most studied xanthones are alpha-, beta-, and gamma-mangostins,garcinone E, 8-deoxygartanin, and gartanin. The aim of this review is tosummarize findings of beneficial properties of GML's extracts and xanthonesisolated from this plant so far.

AUTHOR(S): Pedraza-Chaverri J, Cárdenas-Rodríguez N, Orozco-Ibarra M, Pérez-Rojas JM.

FACILITY: Facultad de Química, Departamento de Biología, Universidad NacionalAutónoma de México, Ciudad Universitaria, 04510 Mexico, DF, Mexico. [email protected]

JOURNAL: Food Chem Toxicol. 2008 Oct;46(10):3227-39. Epub 2008 Aug 6.

PUBMED ID: 18725264

COMENTÁRIOS: Estes investigadores pretendem, com este estudo, resumir as propriedades benéficasdas xantonas do Mangostão, tendo por base não somente as utilizaçõesterapêuticas tradicionais dadas a este fruto pelos povos do Sudeste Asiático - comoseja o tratamento de dores abdominais (cólicas), diarreia, desinteria, feridasinfectadas/supuradas e úlceras crónicas -, mas também aquilo que os estudos têmdemonstrado, ou seja, as suas propriedades antioxidantes, anti-cangerígenas, anti-alérgicas, anti-inflamatórias, anti-bacterianas, anti-virais e anti-fúngicas.


ANTI-INFLAMATÓRIO

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#2.1

Inhibition of cyclooxygenase and prostaglandin E2 synthesis by gamma-mangostin, a xanthone derivative in mangosteen, in C6 rat glioma cells.

ABSTRACT: The fruit hull of mangosteen, Garcinia mangostana L., has been used for manyyears as a medicine for treatment of skin infection, wounds, and diarrhea inSoutheast Asia. In the present study, we examined the effect of gamma-mangostin,a tetraoxygenated diprenylated xanthone contained in mangosteen, on arachidonicacid (AA) cascade in C6 rat glioma cells. gamma-Mangostin had a potentinhibitory activity of prostaglandin E2 (PGE2) release induced by A23187, a Ca2+ionophore. The inhibition was concentration-dependent, with the IC50 value ofabout 5 microM. gamma-Mangostin had no inhibitory effect on A23187-inducedphosphorylation of p42/p44 extracellular signal regulated kinase/mitogen-activated protein kinase or on the liberation of [14C]-AA from the cells labeledwith [14C]-AA. However, gamma-mangostin concentration-dependently inhibitedthe conversion of AA to PGE2 in microsomal preparations, showing its possibleinhibition of cyclooxygenase (COX). In enzyme assay in vitro, gamma-mangostininhibited the activities of both constitutive COX (COX-1) and inducible COX(COX-2) in a concentration-dependent manner, with the IC50 values of about 0.8and 2 microM, respectively. Lineweaver-Burk plot analysis indicated that gamma-mangostin competitively inhibited the activities of both COX-1 and -2. This studyis a first demonstration that gamma-mangostin, a xanthone derivative, directlyinhibits COX activity.

AUTHOR(S): Nakatani K, Nakahata N, Arakawa T, Yasuda H, Ohizumi Y.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Graduate School ofPharmaceutical Sciences, Tohoku University, Aoba, Aramaki, Aoba-ku, 980-8578,Sendai, Japan.

JOURNAL: Biochem Pharmacol. 2002 Jan 1;63(1):73-9.

PUBMED ID: 11754876

COMENTÁRIOS: Neste estudo, os investigadores analisaram o efeito da gamma-mangostin, umaxantona do Mangostão, e demonstraram que esta xantona tem um papel de relevona inibição da libertação de prostaglandina E2* (PGE2), que resulta da ciclooxigenase*

(COX). Muitos medicamentos anti-inflamatórios, correntes no mercado, têmtambém como objectivo inibir a COX*, nomeadamente a COX-2 e assim impedir asíntese da prostaglandina E2*, responsável pelo aparecimento dos sintomas associadosao processo inflamatório, como sejam as dores, por exemplo. A prostaglandina E2*

também pode ser utilizada durante infecções víricas constituindo um recurso queos vírus utilizam para os ajudar no seu processo de replicação dentro das célulasinfectadas. O problema dos medicamentos anti-inflamatórios prende-se com osefeitos adversos que muitas vezes têm, como é o caso dos problemas gástricos,efeitos esses que não existem com o Mangostão.


ANTI-INFLAMATÓRIO2 de 3

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#2.2

gamma-Mangostin inhibits inhibitor-kappaB kinase activity anddecreases lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 gene expressionin C6 rat glioma cells.

ABSTRACT: We investigated the effect of gamma-mangostin purified from the fruit hull of themedicinal plant Garcinia mangostana on spontaneous prostaglandin E(2) (PGE(2))genase release and inducible cyclooxy-2 (COX-2) gene expression in C6 rat gliomacells. An 18-h treatment with gamma-mangostin potently inhibited spontaneousPGE(2) release in a concentration-dependent manner with the IC(50) value ofapproximately 2 microM, without affecting the cell viability even at 30 microM. Byimmunoblotting and reverse-transcription polymerase chain reaction, we showedthat gamma-mangostin concentration-dependently inhibited lipopolysaccharide(LPS)-induced expression of COX-2 protein and its mRNA, but not those ofconstitutive COX-1 cyclooxygenase. Because LPS is known to stimulate inhibitorkappaB (IkappaB) kinase (IKK)-mediated phosphorylation of IkappaB followed byits degradation, which in turn induces nuclear factor (NF)-kappaB nucleartranslocation leading to transcriptional activation of COX-2 gene, the effect ofgamma-mangostin on the IKK/IkappaB cascade controlling the NF-kappaBactivation was examined. An in vitro IKK assay using IKK proteinimmunoprecipitated from C6 cell extract showed that this compound inhibitedIKK activity in a concentration-dependent manner, with the IC(50) value ofapproximately 10 microM. Consistently gamma-mangostin was also observed todecrease the LPS-induced IkappaB degradation and phosphorylation in aconcentration-dependent manner, as assayed by immunoblotting. Furthermore,luciferase reporter assays showed that gamma-mangostin reduced the LPS-inducible activation of NF-kappaB-and human COX-2 gene promoter region-dependent transcription. gamma-Mangostin also inhibited rat carrageenan-induced paw edema. These results suggest that gamma-mangostin directly inhibitsIKK activity and thereby prevents COX-2 gene transcription, an NF-kappaBtarget gene, probably to decrease the inflammatory agent-stimulated PGE(2)production in vivo, and is a new useful lead compound for anti-inflammatory drugdevelopment.

AUTHOR(S): Nakatani K, Yamakuni T, Kondo N, Arakawa T, Oosawa K, Shimura S, Inoue H,Ohizumi Y.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Graduate School ofPharmaceutical Sciences, Tohoku University, Aoba, Aramaki, Aoba-ku, Sendai980-8578, Japan.

JOURNAL: Mol Pharmacol. 2004 Sep;66(3):667-74.

PUBMED ID: 15322259

COMENTÁRIOS: Este estudo chega aos mesmos resultados que o anterior (#2.1), mas neste casorecorrendo a células de um glioma* de cobaia.


ANTI-INFLAMATÓRIO3 de 3

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#2.3

Anti-inflammatory activity of mangostins from Garcinia mangostana.

ABSTRACT: The fruit hull of Garcinia mangostana Linn (Guttiferae) is used as an anti-inflammatory drug in Southeast Asia. Two xanthones, alpha- and gamma-mangostins, were isolated from the fruit hull of G. mangostana, and bothsignificantly inhibited nitric oxide (NO) and PGE(2) production fromlipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW 264.7 cells. The IC(50) values for theinhibition of NO production by alpha- and gamma-mangostins were 12.4 and10.1 microM, respectively. After iNOS enzyme activity was stimulated by LPS for12 h, treatment with either alpha- or gamma-mangostin at 5 microg/ml (12.2 and12.6 microM, respectively) for 24 h did not significantly inhibit NO production.The data show that the inhibitory activities of alpha- and gamma-mangostins arenot due to direct inhibition of iNOS enzyme activity. On the other hand,expression of iNOS was inhibited by alpha- and gamma-mangostins in LPS-stimulated RAW 264.7 cells, but not by COX-2. However, the level of PGE(2)production was reduced by the two xanthones. In an in vivo study, alpha-mangostin significantly inhibited mice carrageenan-induced paw edema. Inconclusion, alpha- and gamma-mangostins from G. mangostana are bioactivesubstances with anti-inflammatory effects.

AUTHOR(S): Chen LG, Yang LL, Wang CC.

FACILITY: Graduate Institute of Biomedical and Biopharmaceutical Sciences, College of LifeSciences, National Chiayi University, 300 University Road, Chiayi 600, Taiwan,ROC.

JOURNAL: Food Chem Toxicol. 2008 Feb;46(2):688-93. Epub 2007 Sep 26.

PUBMED ID: 18029076

COMENTÁRIOS: Neste estudo, os investigadores concluíram que as xantonas alpha e gamma-mangostin inibiam a prostaglandina E2* (ver estudo #2.1), bem como o óxido nítrico,concluindo assim que ambas têm excelentes capacidades anti-inflamatórias.

O óxido nítrico, é uma molécula relacionada com a resposta inflamatória que, deacordo com investigações recentes levadas a cabo por diversos cientistas norte-americanos (ver PubMed ID 18757428), desempenha um papel preocupante nodesenvolvimento de tumores. Os investigadores concluíram que a conjugação deum micro-ambiente inflamatório com um nível elevado de óxido nítrico, podeacelerar o desenvolvimento de tumores.


ANTI-CANCERÍGENO

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#3.1

Anti-cancer effects of xanthones from pericarps of mangosteen.

ABSTRACT: Mangosteen, Garcinia mangostana Linn, is a tree found in South East Asia, and itspericarps have been used as traditional medicine. Phytochemical studies haveshown that they contain a variety of secondary metabolites, such as oxygenatedand prenylated xanthones. Recent studies revealed that these xanthones exhibited avariety of biological activities containing anti-inflammatory, anti-bacterial, andanti-cancer effects. We previously investigated the anti-proliferative effects of fourprenylated xanthones from the pericarps; alpha-mangostin, beta-mangostin,gamma-mangostin, and methoxy-beta-mangostin in various human cancer cells.These xanthones are different in the number of hydroxyl and methoxy groups.Except for methoxy-beta-mangostin, the other three xanthones strongly inhibitedcell growth at low concentrations from 5 to 20 muM in human colon cancer DLD-1 cells. Our recent study focused on the mechanism of alpha-mangostin-inducedgrowth inhibition in DLD-1 cells. It was shown that the anti-proliferative effects ofthe xanthones were associated with cell-cycle arrest by affecting the expression ofcyclins, cdc2, and p27; G1 arrest by alpha-mangostin and beta-Mangostin, and Sarrest by gamma-mangostin. alpha-Mangostin found to induce apoptosis throughthe activation of intrinsic pathway following the down-regulation of signalingcascades involving MAP kinases and the serine/threonine kinase Akt. Synergisticeffects by the combined treatment of alpha-mangostin and anti-cancer drug 5-FUwas to be noted. alpha-Mangostin was found to have a cancer preventive effect inrat carcinogenesis bioassay and the extract from pericarps, which contains mainlyalpha-mangostin and gamma-mangostin, exhibited an enhancement of NK cellactivity in a mouse model. These findings could provide a relevant basis for thedevelopment of xanthones as an agent for cancer prevention and the combinationtherapy with anti-cancer drugs.

AUTHOR(S): Akao Y, Nakagawa Y, Iinuma M, Nozawa Y.

FACILITY: Gifu International Institute of Biotechnology, 1-1 Naka-Fudogaoka,Kakamigahara, Gifu 504-0838, Japan; Tel: +81-583-71-4646.

JOURNAL: Int J Mol Sci. 2008 Mar;9(3):355-70. Epub 2008 Mar 14.

PUBMED ID: 19325754

COMENTÁRIOS: Os autores já tinham feito um estudo sobre os efeitos que quatro xantonaspreniladas (i.e. submetidas à adição de moléculas hidrofóbicas*) têm no impedimentoda proliferação de várias células cancerígenas humanas. Tratou-se das xantonasalpha-mangostin, beta-mangostin, gamma-mangostin, e methoxy-beta-mangostin,sendo que todas elas, excepto a methoxy-beta-mangostin, inibiram fortemente aproliferação de células DLD-1 do cancro do cólon.


COMENTÁRIOS: Neste estudo, pretende-se explicar o mecanismo que faz com que as referidasxantonas inibam o desenvolvimento das células DLD-1. Os investigadoresconfirmaram que estas xantonas interferem no ciclo celular das célulascancerígenas em várias vertentes, sendo que a alpha-mangostin induz a apoptose*

destas células. Concluiram também que existem efeitos sinergéticos no tratamentocombinado da droga 5-FU e de alpha-mangostin. Em cobaias, verificou-se aindaque a alpha-mangostin tem um efeito preventivo de carcinogénese. Concluiramtambém que, quer a alpha-mangostin, quer a gamma-mangostin, promovem aactividade das células exterminadoras naturais* em cobaias.

Estas evidências indicam pois que o desenvolvimento das xantonas enquantoagentes para a prevenção do cancro deve ser tido em conta, bem como deve serconsiderada a sua combinação com terapias baseadas em medicamentos decombate ao cancro.

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ANTI-CANCERÍGENO2 de 11

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#3.2

Antiproliferation, antioxidation and induction of apoptosis by Garciniamangostana (mangosteen) on SKBR3 human breast cancer cell line.

ABSTRACT: This study was designed to determine the antiproliferative, apoptotic andantioxidative properties of crude methanolic extract (CME) from the pericarp ofGarcinia mangostana (family Guttiferae) using human breast cancer (SKBR3) cellline as a model system. SKBR3 cells were cultured in the presence of CME atvarious concentrations (0-50 microg/ml) for 48 h and the percentage of cellviability was evaluated by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-di phenyl tetrazoliumbromide (MTT) assay. CME showed a dose-dependent inhibition of cellproliferation with ED(50) of 9.25+/-0.64 microg/ml. We found thatantiproliferative effect of CME was associated with apoptosis on breast cancer cellline by determinations of morphological changes and oligonucleosomal DNAfragments. In addition, CME at various concentrations and incubation times werealso found to inhibit ROS production. These investigations suggested that themethanolic extract from the pericarp of Garcinia mangostana had strongantiproliferation, potent antioxidation and induction of apoptosis. Thus, itindicates that this substance can show different activities and has potential forcancer chemoprevention which were dose dependent as well as exposure timedependent.

AUTHOR(S): Moongkarndi P, Kosem N, Kaslungka S, Luanratana O, Pongpan N, Neungton N.

FACILITY: Department of Microbiology, Faculty of Pharmacy, Mahidol University, SriAyudthaya Road, Rajdhevee, Bangkok 10400, Thailand. [email protected]

JOURNAL: J Ethnopharmacol. 2004 Jan;90(1):161-6.

PUBMED ID: 14698525

COMENTÁRIOS: Este estudo teve como objectivo determinar os capacidades de anti-proliferação, deapoptose* e antioxidativas, do extracto do pericarpo do Mangostão, sobre célulasSKBR3 do cancro da mama. Estas células foram cultivadas e submetidas aoextracto do pericarpo do Mangostão. Os cientistas confirmaram o efeito anti-proliferativo daquele extracto, econfirmaram que o mesmo estava associado à apoptose* das células cancerígenas. Aconfirmação da apoptose* foi feita porque ocorreram alterações morfológicas, bemcomo fragmentação oligonucleossomal do ADN (que é um processo que ocorrequando existe apoptose*). Adicionalmente, os cientistas verificaram ainda que aqueleextracto tem capacidade para inibir a produção de espécies reactivas de oxigénio(radicais livres). Concluíram pois que o extracto do pericarpo do Mangostão tem fortescapacidades anti-proliferativas, antioxidantes e promotoras de apoptose* das célulascancerígenas, o que indica que este extracto tem potencial para a ser utilizadofarmacologicamente na prevenção deste tipo de cancro.



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#3.3

Induction of apoptosis by xanthones from mangosteen in humanleukemia cell lines.

ABSTRACT: We examined the effects of six xanthones from the pericarps of mangosteen,Garcinia mangostana, on the cell growth inhibition of human leukemia cell lineHL60. All xanthones displayed growth inhibitory effects. Among them, alpha-mangostin showed complete inhibition at 10 microM through the induction ofapoptosis.

AUTHOR(S): Matsumoto K, Akao Y, Kobayashi E, Ohguchi K, Ito T, Tanaka T, Iinuma M,Nozawa Y.

FACILITY: Gifu International Institute of Biotechnology, 1-1 Naka-Fudogaoka,Kakamigahara, Gifu 504-0838, Japan. [email protected]

JOURNAL: J Nat Prod. 2003 Aug;66(8):1124-7.

PUBMED ID: 12932141

COMENTÁRIOS: Neste estudo examinaram-se os efeitos que seis xantonas, do pericarpo doMangostão, exercem relativamente à inibição do desenvolvimento da leucemiahumana do tipo HL60. Todas as xantonas apresentaram efeito inibitórios. Entreelas, a alpha-mangostin foi a que mais se evidenciou, demonstrando uma fortecapacidade de provocar a apoptose* destas células (morte das mesmas).



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#3.4

Garcinone E, a xanthone derivative, has potent cytotoxic effect againsthepatocellular carcinoma cell lines.

ABSTRACT: Treatment of hepatocellular carcinomas (HCCs) with chemotherapy has generallybeen disappointing and it is most desirable to have more effective new drugs. Weextracted and purified 6 xanthone compounds from the rinds (peel) of the fruits ofGarcinia mangostana L., using partitioned chromatography and then tested thecytotoxic effects of these compounds on a panel of 14 different human cancer celllines including 6 hepatoma cell lines, based on the MTT method. Severalcommonly used chemotherapeutic agents were included in the assay to determinethe relative potency of the potential new drugs. Our results have shown that one ofthe xanthone derivatives which could be identified as garcinone E has potentcytotoxic effect on all HCC cell lines as well as on the other gastric and lung cancercell lines included in the screen. We suggest that garcinone E may be potentiallyuseful for the treatment of certain types of cancer.

AUTHOR(S): Ho CK, Huang YL, Chen CC.

FACILITY: Department of Medical Research & Education, Veterans General Hospital, Taipei,ROC.

JOURNAL: Planta Med. 2002 Nov;68(11):975-9.

PUBMED ID: 12451486

COMENTÁRIOS: O tratamento do cancro hepático através de quimioterapia, tem geralmentedesapontado e é mais do que necessário ter novas e mais eficientes abordagensassentes em novos fármacos. Os investigadores extraíram e purificaram 6 compostos de xantonas do pericarpodo Mangostão. Fizeram, com este extracto, testes em 14 linhas diferentes de cancrohepático humano. Vários agentes da quimioterapia foram incluídos neste teste,para termo de comparação. Os resultados demonstraram que um dos derivados das xantonas, a garcinone E,tem um potente efeito citotóxico (ou seja, elimina células), em todas as linhas decélulas cancerígenas hepáticas, bem como noutras linhas de células cancerígenas,gástricas e do pulmão, que foram igualmente incluídas neste estudo. Os investigadores concluíram que a garcinone E pode ser fortemente útil notratamento de certos tipos de cancros.



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#3.5

Alpha-mangostin induces Ca2+-ATPase-dependent apoptosis viamitochondrial pathway in PC12 cells.

ABSTRACT: We investigated the cell death effects of eight xanthones on PC12 ratpheochromocytoma cells. Among these compounds, alpha-mangostin, from thefruit hull of Garcinia mangostana L., had the most potent effect with the EC(50)value of 4 microM. Alpha-mangostin-treated PC12 cells demonstrated typicalapoptotic DNA fragmentation and caspase-3 cleavage (equivalent to activation).The flow cytometric analysis indicated that this compound induced apoptosis intime-and concentration-dependent manners. Alpha-mangostin showed the featuresof the mitochondrial apoptotic pathway such as mitochondrial membranedepolarization and cytochrome c release. Furthermore, alpha-mangostin inhibitedthe sarco(endo)plasmic reticulum Ca(2+)-ATPase markedly. There was acorrelation between the Ca(2+)-ATPase inhibitory effects and the apoptotic effectsof the xanthone derivatives. On the other hand, c-Jun NH(2)-terminal kinase(JNK/SAPK), one of the signaling molecules of endoplasmic reticulum (ER) stress,was activated with alpha-mangostin treatment. These results suggest that alpha-mangostin inhibits Ca(2+)-ATPase to cause apoptosis through the mitochondrialpathway.

AUTHOR(S): Sato A, Fujiwara H, Oku H, Ishiguro K, Ohizumi Y.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Graduate School ofPharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai, Japan.

JOURNAL: J Pharmacol Sci. 2004 May;95(1):33-40.

PUBMED ID: 15153648

COMENTÁRIOS: Os cientistas investigaram o efeito que oito xantonas têm na apoptose* de célulasPC12 de feocromocitoma* de cobaia (células cancerígenas). Entre estas xantonas, aalpha-mangostin, uma xantona do Mangostão, evidenciou-se, e demonstrou ter oefeito mais potente no que respeita à apoptose* daquelas células. Esta apoptose* foiconfirmada pela típica fragmentação do ADN.



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#3.6

Antiproliferative activity of Thai medicinal plant extracts on humanbreast adenocarcinoma cell line.

ABSTRACT: Ethanolic extracts of selected nine Thai medicinal plants were tested forantiproliferative activity against SKBR3 human breast adenocarcinoma cell lineusing MTT assay. Garcinia mangostana showed the most potent activity. However,all plant extracts showed activity in potential range for further investigation oncancer cells.

AUTHOR(S): Moongkarndi P, Kosem N, Luanratana O, Jongsomboonkusol S, Pongpan N.

FACILITY: Department of Microbiology, Faculty of Pharmacy, Mahidol University,Rajdhevee, Sri Ayudthaya Rd, Bangkok 10400, Thailand. [email protected]

JOURNAL: Fitoterapia. 2004 Jun;75(3-4):375-7.

PUBMED ID: 15158999

COMENTÁRIOS: Este estudo teve como objectivo determinar as capacidades anti-proliferativas,sobre células SKBR3 do cancro da mama, de nove extractos de plantas medicinaistailandesas conhecidas por terem propriedades neste campo. Foi para tal utilizadoo método MMT, que é um método que se baseia na detecção de células vivas, aoinvés de células mortas. Embora se tenha verificado neste estudo que todos os extractos promoviam a nãoproliferação daquelas células, os cientistas confirmaram que o extracto deMangostão se destacou de todos os outros, sendo aquele que demonstrou ter a maispotente capacidade anti-proliferativa destas células, já que atingiu resultadossatisfatórios com uma concentração muito inferior aos restantes extractos.



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#3.7

Inhibitory effects of crude alpha-mangostin, a xanthone derivative, ontwo different categories of colon preneoplastic lesions induced by 1, 2-dimethylhydrazine in the rat.

ABSTRACT: The purpose of this study was to examine whether crude alpha-mangostin (amajor xanthone derivative in mangosteen pericarp (Garcinia mangostana)) hasshort-term chemopreventive effects on putative preneoplastic lesions involved in ratcolon carcinogenesis. The crude preparation was obtained by simplerecrystallization of an ethylacetate extract of mangosteen pericarps. A total of 33five-week-old male F344 rats were randomly divided into 5 experimental groups.Rats in groups 1-3 were given a subcutaneous injection of 1,2-dimethylhydrazine(DMH)(40 mg/kg body weight) once a week for 2 weeks. Starting one week beforethe first injection of DMH, rats in groups 2 and 3 were fed a diet containing0.02% and 0.05% crude alpha-mangostin, respectively, for 5 weeks. Rats in group4 also received the diet containing 0.05% crude alpha-mangostin, while rats ingroup 5 served as untreated controls. The experiment was terminated 5 weeks afterthe start. Dietary administration of crude alpha-mangostin at both dosessignificantly inhibited the induction and/or development of aberrant crypt foci(ACF) (P<0.05 for 0.02% crude alpha-mangostin, P<0.01 for 0.05% crude alpha-mangostin), when compared to the DMH-treated group (group 1). Moreover,treatment of rats with 0.05% crude alpha-mangostin significantly decreaseddysplastic foci (DF) (P<0.05) and beta-catenin accumulated crypts (BCAC)(P<0.05), to below the group 1 values. The proliferating cell nuclear antigen(PCNA) labeling indices of colon epithelium and focal lesions in groups 2 and 3were also significantly lower than in group 1 and this effect occurred in a dosedependent manner of the crude alpha-mangostin. This finding that crude alpha-mangostin has potent chemopreventive effects in our short-term coloncarcinogenesis bioassay system suggests that longer exposure might result insuppression of tumor development.

AUTHOR(S): Nabandith V, Suzui M, Morioka T, Kaneshiro T, Kinjo T, Matsumoto K, Akao Y,Iinuma M, Yoshimi N.

FACILITY: Tumor Pathology Division, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus,Okinawa 903-0215, Japan.

JOURNAL: Asian Pac J Cancer Prev. 2004 Oct-Dec;5(4):433-8.

PUBMED ID: 15546251

COMENTÁRIOS: Pretendeu-se com este estudo analisar o impacto da xantona alpha-mangostin emtermos de efeitos preventivos a curto-prazo, do surgimento de lesões pré-neoplásicas relativas a cancro do cólon de cobaias.


COMENTÁRIOS: Trinta e três cobaias com cinco semanas de idade, foram divididas em cincogrupos. Aos grupos 1 a 3 foi dada uma injecção de 1,2-Dimethylhydrazine(utilizado para provocar cancro do cólon nas cobaias) por semana durante duassemanas. Às cobaias dos grupos 2 e 3, uma semana antes de iniciarem aquelasinjecções, teve início a administração de uma dieta alimentar contendorespectivamente 0,02% e 0,05% da xantona alpha-mangostin. Esta dieta durou 5semanas. Às cobaias do grupo 4 foi também administrada uma dieta com 0,05%de alpha-mangostin, enquanto que as cobaias do grupo 5 serviram de controlo,sem qualquer tratamento. A experiência terminou cinco semanas depois de iniciar. Ambas as doses de alpha-mangostin, administradas aos grupos 2 e 3, exibiram uma capacidade inibitória deindução e/ou desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas relativas a cancro docólon, quando comparado com o grupo 1. Além disso, verificou-se que aadministração de 0,05% de alpha-mangostin, ao grupo 3, diminuiusignificativamente, comparativamente ao grupo 1, as displasias e a acumulação debeta-cateninas (que funcionam como oncogene, ou seja, que promovem atransformação de uma célula saudável numa célula cancerígena). As lesõesdetectadas nos grupos 2 e 3 foram igualmente significativamente mais baixas queas detectadas no grupo 1, e este efeito teve correlação com a dose de alpha-mangostin. Os investigadores concluíram que a alpha-mangostin tem, curto-prazo, fortíssimosefeitos preventivos no cancro do cólon, e este estudo sugere ainda que exposiçõesmais prolongadas podem resultar na supressão do desenvolvimento tumoral.

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#3.8

Preferential target is mitochondria in alpha-mangostin-induced apoptosisin human leukemia HL60 cells.

ABSTRACT: Our previous study has shown that alpha-mangostin, a xanthone from thepericarps of mangosteen, induces caspase-3-dependent apoptosis in HL60 cells. Inthe current study, we investigated the mechanism of apoptosis induced by alpha-mangostin in HL60 cells. Alpha-mangostin-treated HL60 cells demonstratedcaspase-9 and -3 activation but not -8, which leads us to assume that alpha-mangostin may mediate the mitochondrial pathway in the apoptosis. Parametersof mitochondrial dysfunction including swelling, loss of membrane potential(deltapsim), decrease in intracellular ATP, ROS accumulation, and cytochromec/AIF release, were observed within 1 or 2 h after the treatment. On the otherhand, alpha-mangostin-treatment did not affect expression of bcl-2 family proteinsand activation of MAP kinases. These findings indicate that alpha-mangostinpreferentially targets mitochondria in the early phase, resulting in indication ofapoptosis in HL60 cells. Furthermore, we examined the structure-activityrelationship between xanthone derivatives including alpha-mangostin and thepotency of deltapsim-loss in HL60 cells. Interestingly, replacement of hydroxylgroup by methoxy group remarkably decreased its potency. It was also shown thatthe cytotoxicity substantially correlated with deltapsim decrease. These resultsindicate that alpha-mangostin and its analogs would be candidates for preventiveand therapeutic application for cancer treatment.

AUTHOR(S): Matsumoto K, Akao Y, Yi H, Ohguchi K, Ito T, Tanaka T, Kobayashi E, IinumaM, Nozawa Y.

FACILITY: Gifu International Institute of Biotechnology, 1-1 Naka-Fudogaoka,Kakamigahara, Gifu 504-0838, Japan. [email protected]

JOURNAL: Bioorg Med Chem. 2004 Nov 15;12(22):5799-806.

PUBMED ID: 15498656

COMENTÁRIOS: Neste estudo foi investigado o mecanismo pelo qual a xantona alpha-mangostininduz a apoptose* de células HL60 (uma linha de células da leucemia). Células HL60tratadas com alpha-mangostin demonstraram caspases, ou seja, sequências deactivação da apoptose*.

Os investigadores concluíram que a alpha-mangostin é uma séria candidata a serutilizada para fins preventivos e terapêuticos no tratamento do cancro.


ANTI-BACTERIANO

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#4.1

Antibacterial activity of xanthones from guttiferaeous plants againstmethicillin-resistant Staphylococcus aureus.

ABSTRACT: Extracts of Garcinia mangostana (Guttiferae) showing inhibitory effects against thegrowth of S. aureus NIHJ 209p were fractionated according to guidance obtainedfrom bioassay and some of the components with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) were characterized. One active isolate,alpha-mangostin, a xanthone derivative, had a minimum inhibitory concentration(MIC) of 1.57-12.5 micrograms mL-1. Other related xanthones were alsoexamined to determine their anti-MRSA activity. Rubraxanthone, which wasisolated from Garcinia dioica and has a structure similar to that of alpha-mangostin, had the highest activity against staphylococcal strains (MIC = 0.31-1.25 micrograms mL-1), an activity which was greater than that of the antibioticvancomycin (3.13-6.25 micrograms mL-1). The inhibitory effect against strains ofMRSA of two of the compounds when used in conjunction with other antibioticswas also studied. The anti-MRSA activity of alpha-mangostin was clearlyincreased by the presence of vancomycin; this behaviour was not observed forrubraxanthone. The strong in-vitro antibacterial activity of xanthone derivativesagainst both methicillin-resistant and methicillin-sensitive Staphylococcus aureussuggests the compounds might find wide pharmaceutical use.

AUTHOR(S): Iinuma M, Tosa H, Tanaka T, Asai F, Kobayashi Y, Shimano R, Miyauchi K.

FACILITY: Department of Pharmacognosy, Gifu Pharmaceutical University, Japan.

JOURNAL: J Pharm Pharmacol. 1996 Aug;48(8):861-5.

PUBMED ID: 8887739

COMENTÁRIOS: Os investigadores demonstraram que o extracto de Mangostão possui efeitosinibidores da Staphylococcus aureus*, uma bactéria multi-resistente à penicilina e àmeticilina*. A xantona alpha-mangostin, per si demonstrou ter um efeito inibidormais modesto, mas quando utilizada em conjugação com a vancomicina* (antibióticointravenoso de última geração), que também já sofre resistência por parte destaphylococcus, mostrou-se claramente mais forte no poder de inibição daStaphylococcus aureus*.

Os investigadores, em face da forte capacidade antibacteriana in-vitrodemonstrada pelas xantonas analisadas, concluíram que estas podem e devem serutilizadas intensamente em fármacos para o combate à Staphylococcus aureus*.


ANTI-BACTERIANO2 de 6

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#4.2

Antimycobacterial activity of prenylated xanthones from the fruits ofGarcinia mangostana.

ABSTRACT: Prenylated xanthones, isolated from the fruit hulls and the edible arils and seeds ofGarcinia mangostana, were tested for their antituberculosis potential. Alpha- andbeta-mangostins and garcinone B exhibited strong inhibitory effect againstMycobacterium tuberculosis with the minimum inhibitory concentration (MIC)value of 6.25 microg/ml. Tri- and tetra-oxygenated xanthones with di-C5 units orwith a C5 and a modified C5 groups are essential for high activities. Substitution inthe A and C rings has been shown to modify the bioactivity of the compounds.

AUTHOR(S): Suksamrarn S, Suwannapoch N, Phakhodee W, Thanuhiranlert J, Ratananukul P,Chimnoi N, Suksamrarn A.

FACILITY: Department of Chemistry, Faculty of Science, Srinakharinwirot University,Bangkok, Thailand. [email protected]

JOURNAL: Chem Pharm Bull (Tokyo). 2003 Jul;51(7):857-9.

PUBMED ID: 12843596

COMENTÁRIOS: Os investigadores isolaram xantonas do Mangostão, e testaram-nas relativamenteao seu potencial anti-tuberculose. A alpha e a beta-mangostin, bem como agarcinone B, demonstraram um forte efeito inibidor contra a Mycobacteriumtuberculosis, e exibem este efeito em concentrações mínimas.



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#4.3

Immunopharmacological activity of polysaccharide from the pericarb ofmangosteen garcinia: phagocytic intracellular killing activities.

ABSTRACT: Polysaccharides from the pericarbs of mangosteen, Garcinia mangostana Linn.,was obtained by treating the dried ground pericarbs with hot water followed byethanol precipitation (M fraction). The extract was fractionated by anion exchangechromatography on a DEAE-cellulose column as MDE1-5 fractions. The fractionsof MDE3 and MDE4 composed of mainly D-galacturonic acid and a smallamount of neutral sugar (L-arabinose as the major one and L-rhamnose and D-galactose as the minor ones) were studied for immunopharmacological activities byphagocytic test to intracellular bacteria (Salmonella enteritidis) and nitrobluetetrazolium (NBT) and superoxide generation tests. The results showed that thenumber of S. enteritidis in cultured monocyte with extract of pericarb ofmangosteen (MDE3) was killed. Activating score (mean +/- SD) of NBT test of100 polymorphonuclear phagocytic cells were 145 +/- 78, 338 +/- 58, 222 +/-73, 209 +/- 77, 211 +/- 63, 372 +/- 19, 369 +/- 20, 355 +/- 34 in normal salinecontrol, phorbol myristate acetate (PMA), MDE3, MDE4, indomethacin (I), PMA+ MDE3, PMA + MDE4 and PMA + I, respectively. Superoxide generation testwas also done by color reduction of cytochrome c. Both MDE3 and MDE4stimulate superoxide production. The number of S. enteritidis in culturedmonocyte with extract of pericarb of mangosteen was killed. This paper suggeststhat polysaccharides in the extract can stimulate phagocytic cells and killintracellular bacteria (S. enteritidis).

AUTHOR(S): Chanarat P, Chanarat N, Fujihara M, Nagumo T.

FACILITY: Department of Clinical Microscopy, Faculty of Associated Medical Sciences,Chiang Mai University, Thailand.

JOURNAL: J Med Assoc Thai. 1997 Sep;80 Suppl 1:S149-54.

PUBMED ID: 9347663

COMENTÁRIOS: Foram obtidos polissacarídeos* do pericarpo do Mangostão, através do tratamento depericarpos secos com água quente, seguida de uma precipitação com etanol parafraccionamento de componentes. Obteve-se assim fracções compostasprincipalmente por ácido D-galacturónico* que foram estudadas para aferição das suascapacidades imunofarmacológicas relativamente à bactéria salmonella enteritidis*, porestímulo de fagócitos*. Os resultados mostram que culturas de salmonella enteritidis*

submetidas ao extracto de Mangostão, foram mortas. Esta experiência sugere que os polissacarídeos* do extracto do Mangostão podemestimular fagócitos* e eliminar bactérias intracelulares do tipo salmonella enteritidis*.



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#4.4

Antibacterial activity of alpha-mangostin against vancomycin resistantEnterococci (VRE) and synergism with antibiotics.

ABSTRACT: alpha-Mangostin, isolated from the stem bark of Garcinia mangostana L., wasfound to be active against vancomycin resistant Enterococci (VRE) and methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA), with MIC values of 6.25 and 6.25 to12.5 microg/ml, respectively. Our studies showed synergism between alpha-mangostin and gentamicin (GM) against VRE, and alpha-mangostin andvancomycin hydrochloride (VCM) against MRSA. Further studies showed partialsynergism between alpha-mangostin and commercially available antibiotics such asampicillin and minocycline. These findings suggested that alpha-mangostin aloneor in combination with GM against VRE and in combination with VCM againstMRSA might be useful in controlling VRE and MRSA infections.

AUTHOR(S): Sakagami Y, Iinuma M, Piyasena KG, Dharmaratne HR.

FACILITY: Osaka Prefectural Institute of Public Health, Osaka, Japan. [email protected]

JOURNAL: Phytomedicine. 2005 Mar;12(3):203-8.

PUBMED ID: 15830842

COMENTÁRIOS: Comprovou-se neste estudo que a xantona alpha-mangostin, do Mangostão, exibeactividade contra enterococci* resistente a vancomicina*, e contra staphylococcus aureus*,resistente a meticilina*. Este estudo demonstrou ainda sinergias no tratamento combinado de infecção porenterococci* (alpha-mangostin e gentamicina*), bem como no tratamento combinado deinfecção por staphylococcus aureus* (alpha-mangostin e cloridrato de vancomicina*). Verificou-se ainda a existência de sinergias parciais entre a alpha-mangostin eantibióticos disponíveis no mercado, como sejam a Ampicilina e a Minociclina. Estas descobertas sugerem que a alpha-mangostin tem potencial para ser últil,simples ou combinada com gentamicina*, contra infecções por enterococci* oucombinada com vancomicina* contra infecções por staphylococcus aureus*.



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#4.5

Activity of medicinal plant extracts against hospital isolates ofmethicillin-resistant Staphylococcus aureus.

ABSTRACT: Aqueous and ethanolic extracts of ten traditional Thai medicinal plants wereinvestigated for their ability to inhibit 35 hospital isolates of methicillin-resistantStaphylococcus aureus (MRSA). Nine medicinal plants displayed activity againstall isolates tested. Ethanolic extracts of Garcinia mangostana, Punica granatumand Quercus infectoria were most effective, with MICs for MRSA isolates of 0.05-0.4, 0.2-0.4 and 0.2-0.4 mg/mL, respectively, and for S. aureus ATCC 25923 of0.1, 0.2 and 0.1 mg/mL, respectively. MBCs for MRSA isolates were 0.1-0.4, 1.6-3.2 and 0.4-1.6 mg/mL, and for S. aureus ATCC 25923 were 0.4, 3.2 and 1.6mg/mL, respectively.

AUTHOR(S): Voravuthikunchai SP, Kitpipit L.

FACILITY: Department of Microbiology, Faculty of Science, Prince of Songkla University,Hatyai, Songkla, [email protected]

JOURNAL: Clin Microbiol Infect. 2005 Jun;11(6):510-2.

PUBMED ID: 15882206

COMENTÁRIOS: Foram utilizados neste estudo extractos aquosos e etanólicos de dez plantasmedicinais tailandesas, para aferir a sua capacidade de inibição de 35 estirpes deStaphylococcus aureus* resistentes a meticilina* (MRSA). Nove destes extractos exibiramresultados positivos neste campo, mas os investigadores concluíram que o extractoetanólico de Mangostão foi o mais forte dos dez analisados, e simultaneamente foio mais eficiente de todos eles, visto que conseguiu inibir as estirpes em questão coma menor concentração do lote (1/4 da concentração do 2º e 3º extractos, que seposicionaram ex-aequo).



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#4.6

Antimicrobial effects of Thai medicinal plants against acne-inducingbacteria.

ABSTRACT: Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis have been recognized aspus-forming bacteria triggering an inflammation in acne. The present study wasconducted to evaluate antimicrobial activities of Thai medicinal plants againstthese etiologic agents of acne vulgaris. Crude extracts were tested for antimicrobialactivities by disc diffusion and broth dilution methods. The results from the discdiffusion method showed that 13 medicinal plants could inhibit the growth ofPropionibacterium acnes. Among those, Senna alata, Eupatorium odoratum,Garcinia mangostana, and Barleria lupulina had strong inhibitory effects. Based ona broth dilution method, the Garcinia mangostana extract had the greatestantimicrobial effect. The MIC values were the same (0.039 mg/ml) for bothbacterial species and the MBC values were 0.039 and 0.156 mg/ml againstPropionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis, respectively. Inbioautography assay, the Garcinia mangostana extract produced strong inhibitionzones against Propionibacterium acnes. Antimicrobial activity from fractions ofcolumn chromatography revealed one of the active compounds in Garciniamangostana could be mangostin, a xanthone derivative. Taken together, our dataindicated that Garcinia mangostana had a strong inhibitory effect onPropionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis. Therefore, this plantwould be an interesting topic for further study and possibly for an alternativetreatment for acne.

AUTHOR(S): Chomnawang MT, Surassmo S, Nukoolkarn VS, Gritsanapan W.

FACILITY: Department of Microbiology, Faculty of Pharmacy, Mahidol University, 447 SriAyudthaya Road, Rachathevi, Bangkok 10400, Thailand. [email protected]

JOURNAL: J Ethnopharmacol. 2005 Oct 3;101(1-3):330-3.

PUBMED ID: 16009519

COMENTÁRIOS: O Propionibacterium acnes e o Staphylococcus epidermidis são bactériasconhecidas por despoletar inflamações de acne com formação de pus. Este estudoteve como objectivo avaliar as capacidades antimicrobiais de plantas medicinaistailandesas, contra estes agentes da acne vulgaris, através de dois métodos distintos:difusão por disco* e diluição.

O método de difusão por disco* mostrou que 13 extractos de plantas conseguiaminibir o crescimentos de Propionibacterium acnes, sendo o extracto de Mangostãodos que apresentaram os melhores resultados. O método de diluição demonstrouuma clara superioridade do extracto de Mangostão, perante todos os outrosextractos utilizados, quer contra o Propionibacterium acnes quer contra oStaphylococcus epidermidis. O extracto de Mangostão foi o que proporcionou asmais fortes zonas de inibição, possivelmente devido à xantona mangostin. Os investigadores concluiram que o Mangostão tem um forte efeito inibitóriocontra, quer o Propionibacterium acnes, quer o Staphylococcus epidermidis, e quepor isso mesmo deveria ser considerado para efeitos de tratamento do acne.


ANTI-HISTAMÍNICO

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#5.1

Inhibitions of histamine release and prostaglandin E2 synthesis bymangosteen, a Thai medicinal plant.

ABSTRACT: The fruit hull of mangosteen, Garcinia mangostana L. has been used as a Thaiindigenous medicine for many years. However, its mechanism of action as amedicine has not been elucidated. The present study was undertaken to examinethe effects of mangosteen extracts (100% ethanol, 70% ethanol, 40% ethanol andwater) on histamine release and prostaglandin E2 synthesis. We found that the40% ethanol extract of mangosteen inhibited IgE-mediated histamine release fromRBL-2H3 cells with greater potency than the water extract of Rubus suavissimusthat has been used as an anti-allergy crude drug in Japan. All extracts ofmangosteen potently inhibited A23187-induced prostaglandin E2 synthesis in C6rat glioma cells, while the water extract of Rubus suavissimus had no effect. The40% ethanol extract of mangosteen inhibited the prostaglandin E2 synthesis in aconcentration-dependent manner with relatively lower concentrations than thehistamine release. In addition, passive cutaneous anaphylaxis (PCA) reactions inrats were significantly inhibited by this ethanol extract as well as by the waterextract of Rubus suavissimus. These results suggest that the 40% ethanol extract ofmangosteen has potent inhibitory activities of both histamine release andprostaglandin E2 synthesis.

AUTHOR(S): Nakatani K, Atsumi M, Arakawa T, Oosawa K, Shimura S, Nakahata N, OhizumiY.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Graduate School ofPharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai, Japan.

JOURNAL: Biol Pharm Bull. 2002 Sep;25(9):1137-41.

PUBMED ID: 12230104

COMENTÁRIOS: O presente estudo teve como objectivo aferir os efeitos de extractos de Mangostãoem etanol, sobre a histamina e sobre a síntese da prostaglandina E2*. Osinvestigadores descobriram que o extracto de Mangostão em 40% de etanol inibe alibertação de histamina mediada pelo IgE*, de forma muito mais forte que oextracto aquoso de Rubus suavissimus, que é usado no Japão como anti-alérgico.Também se demonstrou que todos os extractos de Mangostão inibiram a síntese daprostaglandina E2* em células de um glioma*, numa cobaia.

Os resultados levam os investigadores a concluir que aquele extracto deMangostão, tem fortes capacidades inibitórias, quer da libertação de histamina,quer da síntese de prostaglandina E2* (ver também o estudo #2.1).


ANTI-HISTAMÍNICO2 de 4

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#5.2

[Novel types of receptor antagonists from the medicinal plant Garciniamangostana]

ABSTRACT: A crude methanolic extract of the fruit hull of Garcinia mangostana L. inhibitedthe contraction of the isolated rabbit aorta induced by histamine and serotonin.The extract has been fractionated by silica gel chromatography, monitoring thepharmacological activity to give active compounds. On the basis ofphysicochemical data, the active substances were identified as alpha-mangostin andgamma-mangostin. To define the pharmacological properties of alpha-mangostin,the effect of alpha-mangostin on both histamine H1 and H2 receptors wereexamined by monitoring the mechanical responses of smooth muscles andmeasuring the radioligand binding to cultured vascular smooth muscle cells. Theresults suggest that alpha-mangostin acts as a selective and competitive histamineH1 receptor antagonist. The pharmacological actions of gamma-mangostin on 5-HT receptors were also investigated by using contractile response of vascularsmooth muscle, platelet aggregation and radioligand binding studies. The resultsprovide the evidence that gamma-mangostin is a selective and competitive 5-HT2A receptor antagonist. It is of great interest that the structures of alpha-mangostin and gamma-mangostin free from nitrogen atom are not resemble to thecommon structures of histamine and serotonin receptor antagonists. alpha-Mangostin and gamma-mangostin may become novel types of lead compounds forhistamine and serotonin receptor antagonists.

AUTHOR(S): Furukawa K, Chairungsrilerd N, Ohta T, Nozoe S, Ohizumi Y.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Faculty of PharmaceuticalSciences, Tohoku University, Sendai, Japan.

JOURNAL: Nippon Yakurigaku Zasshi. 1997 Oct;110 Suppl 1:153P-158P.

PUBMED ID: 9503424

COMENTÁRIOS: Verificou-se neste estudo que o extracto de Mangostão inibiu a contracção da aortade um coelho, induzida por histamina e serotonina*. Os investigadores descobriramque isto se ficou a dever às xantonas alpha e gamma-mangostin. Verificou-se que axantona alpha-mangostin actua selectivamente como um antagonista aosreceptores de histamina H1. Por outro lado, verificou-se que a xantona gamma-mangostin actua igualmente de forma selectiva como um antagonista dosreceptores 5-HT2A.

Os investigadores concluíram que, quer a alpha-mangostin, quer a gamma-mangostin podem vir a ser utilizadas como novos tipos de compostos de topo navertente dos antagonistas dos receptores de histamina e de serotonina*.



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#5.3

Histaminergic and serotonergic receptor blocking substances from themedicinal plant Garcinia mangostana.

ABSTRACT: A crude methanolic extract of the fruit hull of Mangosteen, Garcinia mangostanaL. inhibited the contractions of isolated thoracic rabbit aorta induced by histamineand serotonin. The extract of the fruit hull has been fractionated by silica gelchromatography, monitoring the pharmacological activity to give alpha- andgamma-mangostin. On the basis of pharmacological data, it is suggested thatalpha-mangostin and gamma-mangostin are a histaminergic and a serotonergicreceptor blocking agent, respectively.

AUTHOR(S): Chairungsrilerd N1, Furukawa K1, Ohta T2, Nozoe S2, Ohizumi Y1.

FACILITY: 1 Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Faculty of PharmaceuticalSciences, Tohoku University, Aoba, Aramaki, Aoba-ku, Sendai 980, Japan2 Department of Pharmacognosy, Faculty of Pharmaceutical Sciences, TohokuUniversity, Aoba, Aramaki, Aoba-ku, Sendai 980, Japan

JOURNAL: Planta Med. 1996 Oct;62(5):471-2.

PUBMED ID: 8923814

COMENTÁRIOS: Este estudo foi o estudo percursor do estudo #5.2.



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#5.4

Pharmacological properties of alpha-mangostin, a novel histamine H1receptor antagonist.

ABSTRACT: In the isolated rabbit thoracic aorta and guinea-pig trachea, alpha-mangostininhibited histamine-induced contractions in a concentration-dependent manner inthe presence or absence of cimetidine, a histamine H2 receptor antagonist. ButKCl-, phenylephrine- or carbachol-induced contractions were not affected byalpha-mangostin. The concentration-contractile response curve for histamine wasshifted to the right in a parallel manner by alpha-mangostin. In the presence ofchlorpheniramine, a histamine H1 receptor antagonist, alpha-mangostin did notaffect the relaxation of the rabbit aorta induced by histamine. In the guinea-pigtrachea, alpha-mangostin had no effect on the relaxation induced by dimaprit, ahistamine H2 receptor agonist. alpha-Mangostin caused a concentration-dependent inhibition of the binding of [3H]mepyramine, a specific histamine H1receptor antagonist to rat aortic smooth muscle cells. Kinetic analysis of[3H]mepyramine binding indicated the competitive inhibition by alpha-mangostin.These results suggest that alpha-mangostin is a novel competitive histamine H1receptor antagonist in smooth muscle cells.

AUTHOR(S): Chairungsrilerd N, Furukawa K, Ohta T, Nozoe S, Ohizumi Y.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Molecular Biology, Faculty of PharmaceuticalSciences, Tohoku University, Sendai, Japan.

JOURNAL: Eur J Pharmacol. 1996 Oct 31;314(3):351-6.

PUBMED ID: 8957258

COMENTÁRIOS: Este estudo, conclui que a xantona alpha-mangostin actua como antagonista dosreceptores da histamina H1. Este estudo foi percursor do estudo #5.2, e foi feito nasequência do estudo #5.3.


ANTIOXIDANTE

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#6.1

Mangostin inhibits the oxidative modification of human low densitylipoprotein.

ABSTRACT: The oxidation of low density lipoprotein (LDL) may play an important role inatherosclerosis. We investigated the possible antioxidant effects of mangostin,isolated from Garcinia mangostana, on metal ion dependent (Cu2+) andindependent (aqueous peroxyl radicals) oxidation of human LDL. Mangostinprolonged the lagtime to both metal ion dependent and independent oxidation ofLDL in a dose dependent manner over 5 to 50 microM as monitored by theformation of conjugated dienes at 234 nm (P < 0.001). There was no significanteffect of mangostin on the rate at which conjugated dienes were formed in theuninhibited phase of oxidation. Levels of thiobarbituric reactive substances(TBARS) generated in LDL were measured 4 and 24 hours after oxidation with 5microM Cu2+ in the presence or absence of 50 microM or 100 microMmangostin. We observed an inhibition of TBARS formation with 100 microMmangostin at 4 hours (P = 0.027) but not at 24 hours (P = 0.163). Similar resultswere observed in the presence of 50 microM mangostin. Mangostin, at 100microM, retarded the relative electrophoretic mobility of LDL at both 4 and 24hours after Cu2+ induced oxidation. Mangostin (100 microM) significantlyinhibited the consumption of alpha-tocopherol in the LDL during Cu2+ initiatedoxidation over a 75 minute period (P < 0.001). From these results, we conclude thatmangostin is acting as a free radical scavenger to protect the LDL from oxidativedamage in this in vitro system.

AUTHOR(S): Williams P, Ongsakul M, Proudfoot J, Croft K, Beilin L.

FACILITY: University of Western Australia, Department of Medicine, Royal Perth Hospital,Australia.

JOURNAL: Free Radic Res. 1995 Aug;23(2):175-84.

PUBMED ID: 7581813

COMENTÁRIOS: A oxidação das lipoproteinas de baixa densidade (LDL ou mau colesterol), podedesempenhar um importante papel na aterosclerose*. Os cientistas investigaram opossível efeito da xantona mangostin, previamente isolada do Mangostão, naoxidação da LDL humana.

Do estudo que foi feito, os investigadores concluíram que a xantona mangostinactua como exterminador de radicais livres, protegendo o LDL dos danos que lhepoderiam ser provocados pela oxidação nesta experiência in vitro. Noutraspalavras, a xantona mangostin é um potente antioxidante, que actua comoprotector no que respeita ao desenvolvimento de aterosclerose*.


ANTIOXIDANTE2 de 2

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#6.2

Inhibition of lipoprotein oxidation by prenylated xanthones derived frommangostin.

ABSTRACT: Oxidative damage is thought to play a critical role in cardiovascular and otherchronic diseases. This has led to considerable interest in the antioxidant activity ofdietary compounds. Flavonoids have received the most attention and much isknown about the structural requirements for antioxidant activity. However, little isknown about the antioxidant activity of other plant derived phenolic compoundssuch as the xanthones. We have previously shown that the prenylated xanthone,mangostin, can inhibit the oxidation of low density lipoprotein. In order toexamine the effects of structure modification on antioxidant activity of this class ofcompound we have prepared a number of derivatives of mangostin and testedantioxidant activity in an isolated LDL and plasma assay. The results of this studyshow that structural modification of mangostin can have a profound effect onantioxidant activity. Derivatisation of the C-3 and C-6 hydroxyl groups with eithermethyl, acetate, propane diol or nitrile substantially reduces antioxidant activity. Incontrast, derivatisation of C-3 and C-6 with aminoethyl derivatives enhancedantioxidant activity, which may be related to changes in solubility. Cyclisation ofthe prenyl chains had little influence on antioxidant activity.

AUTHOR(S): Mahabusarakam W, Proudfoot J, Taylor W, Croft K.

FACILITY: Chemistry Department, Prince of Songkla University, Hat Yai, Thailand.

JOURNAL: Free Radic Res. 2000 Nov;33(5):643-59.

PUBMED ID: 11200095

COMENTÁRIOS: Os danos causados pela oxidação têm vindo a ser cada vez mais relacionados comdoenças cardiovasculares e com outras doenças crónicas. Isto levou a um interessecada vez maior pelos suplementos com propriedades antioxidantes.

Os investigadores já tinham demonstrado que a xantona mangostin (presente noMangostão), consegue inibir a oxidação das lipoproteinas de baixa densidade,também conhecidas pela sigla LDL (low density lipoproteins) ou simplesmentecomo “mau colesterol”, já que o HDL – high density lipoproteins – é o “bomcolesterol” (ver estudo #6.1). Neste estudo os investigadores avaliaram maisxantonas do Mangostão e conseguiram obter resultados ainda melhores no querespeita às capacidades antioxidantes.

De notar que, se a oxidação do LDL for evitada ou inibida, então o LDL nãoconsegue exercer os seus efeitos nefastos, causando, p.ex., problemas cardíacos.


ANTI-VIRAL

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#7.1

Active constituents against HIV-1 protease from Garcinia mangostana.

ABSTRACT: The ethanol extract of Garcinia mangostana L. (Guttiferae) showed potentinhibitory activity against HIV-1 protease. The activity-guided purificationof the extract resulted in the isolation of two active, known compounds.The chemical structures of the isolated compounds were established byspectroscopic analyses as mangostin (IC50 = 5.12 +/- 0.41 microM) andgamma-mangostin (IC50 = 4.81 +/- 0.32 microM). The type of inhibitionby both compounds is noncompetitive.

AUTHOR(S): Chen SX1, Wan M2, Loh BN2.

FACILITY: 1 Bioscience Centre, Faculty of Science, National University of Singapore, 10 KentRidge Crescent, Singapore 1192602 Department of Biochemistry, National University of Singapore, 10 Kent RidgeCrescent, Singapore 119260

JOURNAL: Planta Med. 1996 Aug;62(4):381-2.

PUBMED ID: 8792678

COMENTÁRIOS: Neste estudo os investigadores demonstraram que o extracto de Mangostão temum forte efeito inibidor da protease do HIV-1. A protease é uma enzima que temum papel importante na replicação do virus, pelo que, ao ser inibida, estareplicação fica igualmente comprometida.


ANTI-VIRAL2 de 2

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#7.2

Plant-derived leading compounds for chemotherapy of humanimmunodeficiency virus (HIV) infection.

ABSTRACT: Many compounds of plant origin have been identified that inhibit differentstages in the replication cycle of human immunodeficiency virus (HIV): 1)virus adsorption: chromone alkaloids (schumannificine), isoquinolinealkaloids (michellamines), sulphated polysaccharides and polyphenolics,flavonoids, coumarins (glycocoumarin, licopyranocoumarin) phenolics(caffeic acid derivatives, galloyl acid derivatives, catechinic acid derivatives),tannins and triterpenes (glycyrrhizin and analogues, soyasaponin andanalogues); 2) virus-cell fusion: lectins (mannose- and N-acetylglucosamine-specific) and triterpenes (betulinic acid and analogues); 3) reversetranscription; alkaloids (benzophenanthridines, protoberberines,isoquinolines, quinolines), coumarins (calanolides and analogues),flavonoids, phloroglucinols, lactones (protolichesterinic acid), tannins,iridoids (fulvoplumierin) and triterpenes; 4) integration: coumarins (3-substituted-4-hydroxycoumarins), depsidones, O-caffeoyl derivatives,lignans (arctigenin and analogues) and phenolics (curcumin); 5) translation:single chain ribosome inactivating proteins (SCRIP's); 6) proteolyticcleavage (protease inhibition): saponins (ursolic and maslinic acids),xanthones (mangostin and analogues) and coumarins; 7) glycosylation:alkaloids including indolizidines (castanospermine and analogues),piperidines (1-deoxynojirimicin and analogues) and pyrrolizidines(australine and analogues); 8) assembly/release: naphthodianthrones(hypericin and pseudohypericin), photosensitisers (terthiophenes andfuroisocoumarins) and phospholipids. The target of action of several anti-HIV substances including alkaloids (O-demethyl-buchenavianine,papaverine), polysaccharides (acemannan), lignans (intheriotherins,schisantherin), phenolics (gossypol, lignins, catechol dimers such aspeltatols, naphthoquinones such as conocurvone) and saponins (celasdin B,Gleditsia and Gymnocladus saponins), has not been elucidated or does notfit in the proposed scheme. Only a very few of these plant-derived anti-HIV products have been used in a limited number of patients sufferingfrom AIDS viz. glycyrrhizin, papaverine, trichosanthin, castanospermine,N-butyl-1-deoxynojirimicin and acemannan.

AUTHOR(S): Vlietinck AJ, De Bruyne T, Apers S, Pieters LA.

FACILITY: Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp (UA),Belgium. [email protected]

JOURNAL: Planta Med. 1998 Mar;64(2):97-109.

PUBMED ID: 9525100


COMENTÁRIOS: Os investigadores demonstraram que vários compostos de origem vegetal têmcapacidade para exercer efeitos inibidores em diferentes estágios do ciclo dereplicação do virus da imunodeficiência humana (HIV). Entre estes compostos, foianalisada a xantona mangostin, que demonstrou ter efeitos inibidores do ciclo dereplicação do HIV (ver também o estudo #7.1).

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ANTI-FÚNGICO

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#8.1

Evaluation of the antifungal activity of natural xanthones from Garciniamangostana and their synthetic derivatives.

ABSTRACT: The antifungal activity of several xanthones isolated from the fruit hulls ofGarcinia mangostana and some derivatives of mangostin against threephytopathogenic fungi, Fusarium oxysporum vasinfectum, Alternariatenuis, and Dreschlera oryzae, has been evaluated. The natural xanthonesshowed good inhibitory activity against the three fungi. Substitution in theA and C rings has been shown to modify the bioactivities of thecompounds.

AUTHOR(S): Gopalakrishnan G, Banumathi B, Suresh G.

FACILITY: Centre for Agrochemical Research, SPIC Science Foundations, Madras,India.

JOURNAL: J Nat Prod. 1997 May;60(5):519-24.

PUBMED ID: 9213587

COMENTÁRIOS: As xantonas do Mangostão foram aqui testadas contra três fungos fitopatogénicos,alguns dos quais responsáveis por infecções em seres humanos:

- Fusarium oxysporum f. sp. vasinfectum (potencial causador de infecções quepodem levar à morte quando o sistema imunitário se encontra debilitado)- Alternaria tenuis (infecções de pele reportadas);- Dreschlera oryzae (raramente causa infecções em seres humanos, mas é umalérgeno).

Verificou-se que as xantonas do Mangostão provaram ser capazes de inibir odesenvolvimento destes fungos.


GLOSSÁRIO

Ácido D-galacturónico: Ácido que consiste numa forma oxidada de D-galactose (um tipo de açucar,menos doce que a glucose). É o principal componente da pectina.

Apoptose: É um tipo de "auto-destruição celular" que ocorre de forma ordenada e requer energia para asua execução (o que não acontece com a necrose). Está relacionada com a manutenção da homeostase(i.e. manutenção de condições estáveis para as células), e com a regulação fisiológica do tamanho dostecidos, mas pode também ser causada por um estímulo patológico (como a lesão ao ADN celular).

Aterosclerose: É uma doença inflamatória crónica na qual ocorre a formação de ateromas dentro dosvasos sanguíneos. Os ateromas são placas, compostas especialmente por lípidos e tecido fibroso, que seformam na parede dos vasos. Levam progressivamente à diminuição do diâmetro do vaso, podendochegar a obstrução total do mesmo. A aterosclerose em geral é fatal quando afecta as artérias do coraçãoou do cérebro, órgãos que resistem apenas poucos minutos sem oxigénio.

Células exterminadoras naturais: As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglêsNatural Killer cell) são um tipo de linfócito (glóbulos brancos do sangue), pertencentes ao ramo inato dosistema imunológico. Têm um papel importante no combate a infecções virais e células tumorais.

Ciclooxigenase (COX): Subdivide-se em COX-1 e a COX-2, que são prostaglandinas sintases, ou seja,são enzimas que catalisam a produção de mediadores lipídicos a partir do ácido araquidónico. Essesmediadores lipídicos são conhecidos como prostaglandinas ou tromboxanos.

Enterococci: Bactéria responsável por patologias como endocardite, infecção pélvia e intra-abdominal,infecção urinária, meningite, septicémia e infecções hospitalares ou nosocomiais. Fagócito: Célula que ingere e destrói matéria estranha ao organismo, tal como microorganismos, peloprocesso da fagocitose. Os fagócitos são extrememente importantes na resposta primária do sistemaimunitário.

Feocromocitoma: Um feocromocitoma é um tumor que tem origem nas células cromafins (i.e. célulasda camada medular da glândula supra-renal).

Gentamicina: Antibiótico da classe dos aminoglicosídeos, que é um grupo de antibióticos usados notratamento das infecções bacterianas.

Glioma: Um glioma é um tipo de cancro que normalmente ocorre no cérebro. Chama-se glioma porquesurge a partir de células da glia, ou neuróglias.

IgE: A Imunoglobulina E (IgE) é um anticorpo. É encontrada na membrana de superfície de basófilos emastócitos em todos os indivíduos. Muitos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. Ainteração entre o antígeno e a IgE ligada ao mastócito resulta em libertação de histamina, entre outroscompostos. Estes mediadores podem produzir broncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidadevascular, contracção do músculo liso e quimioatracção de outras células inflamatórias (eosinófilos, porexemplo).

Meticilina: A meticilina é um antibiótico, da classe das penicilinas, usado para tratar a StaphylococcusAureus. Contudo, existem estirpes de Staphylococcus Aureus que são resistentes à meticilina. São aschamadas MRSA (do inglês Methicilin-Resistant Staphylococcus Aureus).

Método de difusão por disco: Quando um filtro de papel em forma de disco impregnado com umasubstância, é colocado em agar (substância gelatinosa, utilizada em laboratório, feita de polimeros, quepor sua vez são formados por sub-unidades de açucares de galactose; o agar é um componente de diversas

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espécies de algas vermelhas), irá ocorrer a difusão dessa substância para o agar. Esta difusão irá posicionaressa substância somente ao redor do disco. A solubilidade dessa substância, e o tamanho das suasmoléculas, irão determinar o tamanho da área de infiltração ao redor do disco. Se um organismo forcolocado no agar, ele não irá desenvolver-se na área ao redor do disco se for susceptível à substânciautilizada. A esta área de não desenvolvimento ao redor do disco, é chamada de "zona de inibição".

Moléculas hidrofóbicas: As moléculas hidrofóbicas (do grego, hidro = água, phobos = medo) sãoinsolúveis em água. Estas moléculas normalmente não são polarizadas, portanto não há atracção entreelas e as moléculas de água, e dessa forma, não interagem.

Polissacarídeos: São polímeros naturais formados pela união de muitos monossacarídeos. Estescompostos apresentam uma massa molecular muito elevada que depende do número de unidades demonossacarídeos que se unem.

Prostaglandina E2: Uma prostaglandina é qualquer membro do grupo de componentes dos lipídeosque são derivados enzimaticamente dos ácidos gordos. A prostaglandina E2 é responsável peloaparecimento dos sintomas associados ao processo inflamatório, como sejam as dores, por exemplo. Aprostaglandina E2 também pode ser utilizada durante infecções víricas constituindo um recurso que osvírus utilizam para os ajudar no seu processo de replicação dentro das células infectadas.

Salmonella enteritidis: Salmonela. Uma bactéria que infecta homens e animais e pode ser contraída,por exemplo, por contacto com gado ou ingestão de comida contaminada (os ovos muitas vezestransmitem Salmonela). Causa gastroenterite aguda.

Serotonina: A serotonina é um neurotransmissor, isto é, uma molécula envolvida na comunicação entreas células do cérebro (neurónios). Ela é quimicamente representada pela 5-hidroxitriptamina (5-HT),sendo também frequentemente designada por este nome.

Staphylococcus aureus: Estafilococco altamente virulento, responsável por várias infecçõeshospitalares, com estirpes detectadas resistentes à Penicilina. É conhecido por provocar patologias como:

Síndrome de choque tóxico: devido à produção de toxinas de choque tóxico. Ocorreespecialmente em mulheres que usam tampões durante a menstruação mas não os removem esubstituem regularmente. Esta doença potencialmente mortal (5% dos casos resultam em morte),inicia-se abruptamente, com hipotensão, febre, eritemas difusos. Pode haver choque séptico eperda de consciência, seguida de insuficiência de múltiplos órgãos. O tratamento com antibióticoé a única cura e deve ser administrado de emergência;

Gastroenterite estafilocócica; Síndrome de pele escaldada estafilocócica; Impetigo é uma infecção da pele, que toma a forma de uma mácula (pequena mancha vermelha)

e progride para pústula cheia de pus. Esta pode romper, e espalhar-se para outras regiões; Folículite é uma infecção com pus de um folículo piloso. Pode progredir para furúnculo com

nódulo grande e vermelho e depois para carbúnculo e estender-se para o tecido cutâneo. Em feridas pode causar infecções se houver material estranho onde esteja em reserva

alimentando-se do sangue da hemorragia. Endocardite: infecção no coração após circulação pelo sangue (bacteremia). Mortalidade de

50%. Febre, dores no tórax. Osteomielite: infecção da medula óssea após bacteremia. Pneumonia: pode ocorrer por aspiração de comida semi-digerida (vómito, por exemplo).

Vancomicina: Antibiótico intravenoso de última geração.

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Notas finais

Informação sobre direitos de autorAlguns estudos completos, respeitantes aos resumos aqui compilados, têm direitos de autor, e como tal, de forma anão incorrer em violação de direitos de autor, a Saúde in vitro não disponibiliza, no seu site, hiperligações paraquaisquer estudos completos. Contudo, alguns destes estudos completos estão disponíveis na Internet por teremlicença livre. Para consultar algum destes estudos, basta seguir as hiperligações que o PubMed disponibiliza, sempreque o estudo esteja traduzido em lingua inglesa. Estas hiperligações levam ao estudo completo, caso a licença sejalivre, ou, caso tenham direitos de autor, levam à organização que publica e vende estes estudos, onde os poderáadquirir.

Informação sobre o objectivo desta compilação e os limites de responsabilidade da mesmaA informação que esta compilação contém destina-se a que possa aprender mais sobre os efeitos terapêuticos dasxantonas do Mangostão, que ficaram demonstrados nestes estudos. Nenhuma informação aqui contida pretendesubstituir a consulta e os conselhos do seu médico, a quem deverá sempre recorrer em caso de doença.

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