O PAPEL DOS ANTIANGIOGÊNICOS NO TRATAMENTO DOS ... · Metástases cerebrais Não Sim Bevacizumabe prévio Não Sim Tempo desde início da 1ª L

O PAPEL DOS ANTIANGIOGÊNICOS NO TRATAMENTO DOS ADENOCARCINOMAS DE PULMÃO NA SEGUNDA LINHA

Dra. Anna Paloma M. R. Ribeiro

Membro da ASCO,ESMO , SBOC e IASLC Membro do GBOT ( Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica ). Professora de Oncologia da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).

Participo como speaker de eventos das empresas: Roche, Boehringer Ingelheim

Anna Paloma CRM:13292

A opinião do palestrante não reflete necessariamente a opinião da empresa

• Câncer de pulmão no Brasil

• Estudos com antiangiogênicos

• Contexto Clínico

• Diferenciais de nintedanibe:

- Mecanismo de ação

- LUME-Lung 1: resultados principais

• Conclusões

Agenda

LUME Lung 1

1314 Docetaxel ± Nintedanibe 4,7%/3,6% 3,4/2,7 meses (p=0,0019)

Adeno progressor rápido: 10,9 x 7,9 (p=0,0073)

Todos os adenos: 12,6 x 10,3 (p=0,0359)

População Geral: 10,1 x 9,1 (ns)

Nintedanibe

• Primeiro antiangiogênico aprovado nesse contexto no Brasil. ANVISA

21/08/2017

• Indicado em combinação com o docetaxel para o tratamento de

pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado,

metastático ou recorrente após primeira linha de quimioterapia à base

de platina.

Nintedanibe inibidor oral (TKI) de 3 receptores envolvidos na angiogênese

• Ação em três receptores1,2

- VEGFR 1–3

- FGFR 1–3

- PDGFR α/β

• Sem interação medicamentosa via CYP4503

• Perfil de toxicidade manejável em combinação com docetaxel4

VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor; FGFR = fibroblast growth factor receptor; PDGFR = platelet-derived growth factor receptor.

1. Hilberg F, et al. Cancer Res. 2008;68:4774–8; 2. Data on File; 3. Stopfer P, et al. Xenobiotica. 2011;41:297–311; 4. Bousquet G, et al. Br J Cancer. 2011;105:1640–5; 5. Ellis PM, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:2881–9; 6. Doebele RC, et al. Ann Oncol. 2012;23:2094–102; 7. Data on File. (clinicaltrials.gov NCT01346540).

LUME-Lung 1 Estudo randomizado de fase III

Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.

Nintedanibe 200 mg, VO, 2x/dia, Dias 2–21 + docetaxel 75 mg/m2 IV, Dia 1,

a cada 21 dias (n=655)

Placebo VO, 2x/dia, Dias 2–21, + docetaxel 75 mg/m2 IV, Dia 1,

a cada 21 dias (n=659)

N=1.314

RANDOMIZAÇÃO

1:1

PD

PD

Número não restrito de ciclos de docetaxel Monoterapia era permitida após 4 ciclos de terapia combinada

Estadio IIIB/IV* ou recorrente

CPNPC após 1ª linha de quimioterapia

(todas as histologias)

Desfecho primário: SLP por revisão independente

Desfecho secundário principal: SG analisada em ordem pré-especificada: pacientes com adenocarcinoma que progrediram durante 9 meses após início da 1ª linha de tratamento, todos os pacientes com adenocarcinoma e população ITT

Outros desfechos secundários :resposta objetiva por revisão central, redução do tumor, SLP por avaliação

do investigador, qualidade de vida ,segurança e tolerabilidade

Região: Europa/Ásia/África do Sul

Recrutamento: 23 dez 2008 a 09 feb 2011

Metodologia

• Principais critérios de inclusão:

- CPNPC, confirmado por exame histológico ou citológico, recorrente, localmente avançado ou

metastático, estadio IIIB–IV

- Todas as histologias de CPNPC

- ECOG PS 0 ou 1

- Falha à 1ª linha de quimioterapia

• Principais critérios de exclusão:

- Uso prévio de docetaxel ou inibidores VEGF/VEGFR (com exceção de bevacizumabe)

- Metástases cerebrais ativas ou doença leptomeníngea

- Tumor necrótico ou cavitário

Goss P, et al. Lancet Oncol, 2013, 14:391

Grupos de tratamento balanceados


73 70 75

71

82 90

6

97

4

49 42

9

73 68

76 71

81

92

6

98

4

51

42

7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pac

ien

tes

(%)

Nintedanibe + docetaxel (n=655)

Placebo + docetaxel (n=659)

Todos os pacientes (N=1.314)

ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status.


565 295 155 57 19 4 3 1 0

569 250 116 43 21 2 1 0 0

Nintedanibe

Placebo

No. sob risco

Nintedanibe + docetaxel

Placebo + docetaxel

SLP mediana (meses) 3,4 2,7

HR = 0,79 (IC 95% : 0,68–0,92); p=0,0019

100

80

60

40

20

Pro

bab

ilid

ade

de

SLP

(%)

0

Tempo (meses)

0

2 4 6 8 10 12 14 16 18

Redução do risco de progressão da doença em 21%

SLP por revisão central independente de todos os pacientes

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival.

HR (95% CI)

Características

Geral

Sexo Mulher

Homem

Grupo de idade <65 anos

≥65 anos

Etnia Asiático

Não asiático

Status tabagista Fumante/ex-fumante

Nunca fumou

Histologia Adenocarcinoma

Carcinoma escamoso

Outros

ECOG PS 0

1

Metástases cerebrais Não

Sim

Bevacizumabe prévio Não

Sim

Tempo desde início da 1ª L <9 meses

≥9 meses

Melhor resposta a 1ª linha CR/PR/SD

PD

0,25 1,00 4,00Favorece nintedanibe Favorece placebo

SLP nos subgrupos por revisão central independente (todos os pacientes)

Reck M, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):Abstract LBA8011 and oral presentation

CI = confidence interval; CR = complete response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR = hazard ratio; PD = progressive disease; PFS = progression-free survival; PR = partial response; SD = stable disease

206 167 119 92 73 51 35 16 9

199 154 91 62 42 25 17 12 5

Nintedanibe

Placebo

No. sob risco

3

1

100

80

60

40

20 Pro

bab

ilid

ade

de

sob

revi

da

(%)

0

Tempo (meses)

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36


Placebo + docetaxel

SG mediana (meses) 10,9 7,9

HR = 0,75 (IC 95% : 0,60–0,92); p=0,0073

46.8%

34.3% 20.7%

1 ano de sobervida

2 anos de sobrevida

10.4%

25% de redução do risco de morte

Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55; Boehringer Ingelheim data on file.

SG nos pacientes com adenocarcinoma com rápida progressão (durante os 9 primeiros meses após o início da 1ª linha de tratamento)

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.

Análise Exploratória Geradora de Hipótese Marcador clínico

Baseado nos dados de SLP centrais (histologia não-escamosa)

Hazard Ratio (IC 95%) Favorece nintedanibe Favorece placebo

Variável prognóstica*

Hazard ratio ajustada

(IC 95%) p-value

Tempo desde o início da 1a linha de terapia (meses)† 0.95 (0.93 ̶ 0.98) <0.0001

Variável Preditiva§

Hazard ratio

(IC 95%)

Interaction

p-value

Tempo desde o início da 1a linha de terapia

<9 meses

≥9 meses

0.72 (0.55 ̶ 0.93)

0.99 (0.69 ̶ 1.41)

0.0342

Hazard Ratio ajustado (IC 95%)

Hazard ratio, intervalo de confiança e p-value obtidos de modelo selecionado utilizando procedimento escalonado em etapas. O modelo foi estratificado por ECOG PS (0 vs 1) e histologia (adenocarcinoma vs não adenocarcinoma). † Um aumento de 1 mês desde a 1a linha de terapia reduziu o hazard ratio em 5%. §Hazard ratio e intervalo de confiança obtidos de modelo estratificado por ECOG PS (0 vs≥1), metástases cerebrais no baseline (s vs n), tratamento prévio com Bevacizumabe (s vs n) e histologia (adenocarcinoma vs não-adenocarcinoma). Kaiser R. et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl. 2):Abstract 3479, Poster P388.2013.

100

80

60

40

20

Pro

bab

ilid

ade

de

sob

revi

dal

(%)

0

Tempo (meses)

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36

53 44 27 22 18 13 10 7 4

64 51 24 14 11 7 3 2 2

Nintedanibe

Placebo

No. sob risco

2

1


Placebo + docetaxel

SG mediana, meses 9,8 6,3

HR = 0,62 (IC 95% : 0,41–0,94); p=0,0246

43.0%

24.6%

21.5%

1-ANO Sobrevida

2-NOS Sobrevida

5.3%

Redução de 38% no risco de morte

Mellemgaard A, et al. Eur J Cancer. 2013;49(suppl. 2):Abstract 3409 and oral presentation.

População com adenocarcinoma não respondedora à 1ª linha de quimioterapia

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PD = progressive disease.

322 263 203 163 131 96 72 46 25

336 269 184 139 101 73 55 33 15

Nintedanibe

Placebo

No. sob risco

10

7


Placebo + docetaxel


HR 0,83 (IC 95% : 0,70–0,99); p=0,0359

100

80

60

40

20 Pro

bab

ilid

ade

de

so

bre

vid

a (%

)

0

Tempo (meses)

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36

52.7%

44.7%

25.7%

1 ano de sobrevida

2 ano de sobrevida

19.1%


SG nos pacientes com adenocarcinoma


655 516 374 271 200 147 106 67 34

659 511 344 250 162 120 91 58 28

Nintedanibe

Placebo

No. sob risco

14

13


Placebo + docetaxel


HR = 0,94 (IC 95% : 0,83–1,05); p=0,2720

100

80

60

40

20

Pro

bab

ilid

ade

de

so

bre

vid

a (%

)

0

Tempo (meses)

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36

Raez LE, et al. Clin Lung Cancer, 2016 (in press)

SG na população total do estudo


276 216 145 94 61 44 28 18 8

279 205 134 94 50 38 31 21 10

Nintedanibe

Placebo

No. sob risco

3

6

100

80

60

40

20

Pro

bab

ilid

ade

de

so

bre

vid

a (%

)

0

Tempo (meses)

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36


Placebo + docetaxel

Mediana SG (meses) 8,6 8,7

HR = 1,01 (IC 95%: 0,85–1,21); p=0,891


Pacientes com carcinoma escamoso

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; SG = sobrevida globall

n (%)

Adenocarcinoma Todos os pacientes



Nintedanib e+ docetaxel (n=655)


Resposta Objetiva 15 (4,7) 12 (3,6) 29 (4,4) 22 (3,3)

Resposta completa (RC) 0 0 0 1 (0,2)

Resposta Parcial (RP) 15 (4,7) 12 (3,6) 29 (4,4) 21 (3,2)

Doença estável (DE) 179 (55,6) 136 (40,5) 325 (49,6) 250 (37,9)

Controle da doença (RC + RP + DE)

194 (60,2) 148 (44,0) 354 (54,0) 272 (41,3)

Odds ratio 1,93; p<0,0001 1.68; p<0.0001

Progressão de doença 87 (27,0) 147 (43,8) 200 (30,5) 298 (45,2)


Central de revisão independente no momento final de análise de SG

Melhora significativa do controle da doença

Response rates are according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.0. CR = complete response; HR = hazard ratio; OR = odds ratio; OS = overall survival; PR = partial response; SD = stable disease

Pacientes com adenocarcinoma

Pacientes com EAs, n (%) Nintedanibe +

docetaxel (n=320)


EAs relacionados, todos os graus 260 (81) 241 (72)

EAs relacionados, grau ≥3 176 (55) 152 (46)

Qualquer EA levando à descontinuação 67 (21) 59 (18)

Qualquer EA grave 111 (35) 107 (32)

Resumo dos eventos adversos adenocarcinoma

Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55. Suppl; Boehringer Ingelheim data on file.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 was used. AEs = adverse events.

Redução de Dose e Descontinuação Adenocarcinoma

1.Reck et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55. Suppl.

22% 17% 21%

7% 12%

18%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Redução de dose denintedanibe ou placebo

Redução de dose dedocetaxel

Descontinuação detratamento

Porc

enta

gem

de

Paci

ente

s Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel

EAs levando a redução/descontinuação de dose (todos os graus)¹

Principais EAs (qualquer grau) mais comuns com nintedanibe:

• Gastrointestinal

-Diarreia, náusea e vômito

-Manejáveis com tratamento de suporte e redução de dose

• Elevação de enzimas hepáticas (ALT/AST)

-Reversível com redução de dose, na maioria dos pacientes


EAs = eventos adversos; ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; GI = gastrointestinal.

11

0,3

5

3

1

3

11

0,3

5

1 2

1

0

5

10

15

Pac

ien

tes

(%)


Placebo + docetaxel

1

0,3

3

1 1 0,3 2

0,3

3

1 1

0,3

0

5

10

15

Pac

ien

tes

(%)


Placebo + docetaxel

Todos os graus (%) Grau ≥3 (%)

EAs comumente associados aos antiangiogênicos

Reck M, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8100 and poster); Boehringer Ingelheim data on file.

EAs de especial interesse em pacientes com adenocarcinoma

Qualidade de vida

Novello S, et al. Eur J Cancer 2014:DOI: 10.1016/j.ejca.2014.11.015.

EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13

p-value

Tosse (QLQ-LC13) NS

Dispneia (QLQ-LC13) NS

Dispneia em repouso NS

Dispneia após caminhada NS

Dispneia após subir escadas NS

Falta de ar (QLQ-C30) NS

Dor (QLQ-C30) NS

Dor crônica 0.0332

Dor que afeta atividades diárias NS

Dor no peito (QLQ-LC13) 0.0196

Dor no braço e ombro (QLQ-LC13) 0.0004

Dor em outras partes (QLQ-LC13) NS

Global health status/QdV NS

Favorece nintedanibe

-10 -5 0 5

Favorece placebo

EORTC QLQ-C30 = European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality Of Life Questionnaire-core 30; EORTC QLQ-LC13; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer-13; NS = non-significant; QoL = Quality-of-life

Terapias subsequentes balanceadas entre os braços

Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55. Suppl.

Pacientes com Adenocarcinoma

Pacientes recebendo terapia pós estudo, n (%)



Qualquer terapia sistêmica 179 (55.6) 188 (56.0)

Qualquer quimioterapia 123 (38.2) 136 (40.5)

Pemetrexede 52 (16.1) 62 (18.5)

Docetaxel 15 (4.7) 13 (3.9)

Outra quimioterapia 90 (28.0) 101 (30.1)

EGFR TKI 98 (30.4) 105 (31.3)

Agente antiangiogênico 6 (1.9) 2 (0.6)

Droga em investigação 18 (5.6) 5 (1.5)

EGFR = receptor do fator de crescimento epidérmico; TKI = inibidor de tirosina quinase

O que dizem os guidelines?

ESMO 2016 MOC 2017

Ad

eno

carc

ino

ma

P

rogr

essã

o a

pó

s Q

T em

1ª

linh

a P

S 0

-2

Pembrolizumabe se PD-L1>1% (I, A) Nivolumabe (I, B) Pemetrexed (I, B) Docetaxel (I, B) Docetaxel + ramucirumabe (I, B) Docetaxel + nintedanibe (II, B) Erlotinibe (II, C)

1. PD-L1 (22C3) - 1 a 49%: Pembrolizumabe Nivolumabe Atezolizumabe 2. PD-L1 (22C3) <1%: Nivolumabe Atezolizumabe Docetaxel ± ramucirumabe Docetaxel ± nintedanibe Paclitaxel + bevacizumabe (sem

uso prévio)

QT: quimioterapia; PS: performance status

Raez LE, et al. Clin Lung Cancer, 2016 (in press)

Resumo dos Resultados do LUME-Lung 1

• Nintedanibe é a única droga antiangiogênica oral que atua no bloqueio

de 3 receptores relacionados a angiogênese (VEGF, PDGF, FGF) sem

interações medicamentosas via CYP450 e de eliminação

predominantemente biliar e fecal.

• A combinação de docetaxel com nitendanibe aumenta a SLP e SG em

pacientes com adenocarcinoma de pulmão na segunda linha

especialmente nos pacientes com características de pior prognóstico.

Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55; Novello S, et al. Eur J Cancer 2014:DOI: 10.1016/j.ejca.2014.11.015.

SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão

Check-Mate 057: nivolumabe vs docetaxel

Borghaei H, Paz-ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.

PD-L1<1% SG med, meses SLP med, meses TRO (%)

Nivolumabe (n=108) 10,5 2,1 9

Docetaxel (n=101) 10,1 3,6 15

Resumo dos Resultados do LUME-Lung 1

• Aumento significativo de SLP independente da histologia

• A incidência de efeitos colaterais com a combinação foi maior mas os

efeitos foram manejáveis .

• Sem comprometimento na Qualidade de Vida relatada pelos pacientes

• No Brasil foi a primeira combinação aprovada para segunda linha

• Agentes antiangiogênicos são opções de tratamento válidas para

tratamento de câncer de pulmão não pequenas células em segunda

linha.

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