Quando fazer qt nas metástases hepáticas de câncer colorretal

Quando fazer QT nas Metástases Hepáticas de Câncer Colorretal

TCBC Carlos Eduardo Rodrigues Santos

Cirurgião Oncológico do Instituto Nacional de CâncerEditor chefe da revista eletrônica de Cirurgia www.cirurgiaonline.com.br, Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer ( INCA )Membro Fundador e Presidente eleito para o biênio 2012-2013 do Capítulo Brasileiro da International Hepato Pancreato Biliary Association ( CB-IHPBA )

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http://www.sbco.com.br/index.php

Metástases Hepáticas de Câncer Colorretal

Câncer Colorretal - 3ª maior causa de óbito por câncer no ocidente São Paulo 4880 homens e 5190

mulheres ( Estimativas de câncer no Brasil INCA

2010) 25% - metástases sincrônicas 25% - metástases metacrônicas 2/3 – morrerão pelas metástases

hepáticaswww.cirurgiaonline.com.br

G . Steele, TS Ravikumar, Ann Surg 1989, 210-217

O que é metástase ressecável?

A ressecabilidade de uma metástase não depende do “humor” do cirurgião.

Inicialmente ressecável;

Ressecabilidade mais difícil, que depende de habilidades específicas;

Ressecável mais ablação por radiofrequência ou embolização portal;

Potencialmente ressecável após resposta a quimioterapia;

Não ressecável;

Sem probabilidade de se tornar ressecável.

O paciente deve ser encaminhado para uma instituição especializada.

Todos os casos devem ser discutidos nas reuniões multidisciplinares.


3 avanços importantes na última década

Quimioterapia mais eficaz Embolização portal e radiofrequência

-procedimentos de rotina Melhor abordagem cirúrgica –

tecnológica Dissectron- Tissuelink – Habib 4X –

Argônio – UIO, etc.www.cirurgiaonline.com.br

Razões para a Neoadjuvância Metástases Hepáticas Colorretais já são

uma doença sistêmica Lindemann F. Lancet 1992 Koch M. Ann Surg

2005

Uma resposta objetiva ocorre em 70-80% Falcone A. A J Clin Oncol 2002, Seium Ann

Oncol 2005; Cervantes A. Eur J Cancer 2005

Progressão tumoral sob Qt – Contra-indicação para cirurgia ? Adam R. et al Ann Surg 2004

Resposta histológica à Qt – aumento na sobrevida Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol 2007

Quimioterapia de 1ª Linha em Metástase Hepática Colorretal

Quimioterapia Neoadjuvante para Metástase Hepática Colorretal

Memorial

Importância da resposta histológica no prognóstico dos pacientes tratados com Quimioterapia Neoadjuvante

para Metástase Hepática Colorretal

Rubbia-Brandt L et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):299-304.

METÁSTASES HEPATICAS DE CÂNCER COLORETAL

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900QUIMIOTERAPIA (802)

CIRURGIA (266)

606

10195

9510170

36%38%26%

Não ressecáveis

Quimioterapia adjuvante12%13%

76%

Hospital Paul Brousse - 872 Pacientes (1988 - 1996)

Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001

Cirurgia sem Qt prévia

Quimioterapia paliativa

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Tratamento Combinado Cirurgia e Quimioterapia para Metástases Hepáticas de Tumor Colorretal

40%

26%60%

74%

1977- 87 1988- 96

84 Pacientes 266 Pacientes350 Pacientes

Cirurgia

Quimioterapia neoadjuvante


Pré Tratamento Após 3 ciclos de FOLFOX

Resposta Patológica Completa Operados - 80% Tumor viável Não Operados – 74 % recidiva em 2

anos

Desaparecimento das Lesões ≠

Cura

Prejudica a ressecabilidade

www.cirurgiaonline.com.br


Aumento da eficácia dos tratamentos sistêmicos

Aumento dos pacientes ressecáveis

Aumento da curabilidade


RESSECÇÃO HEPÁTICA APÓS CRONOQUIMIOTERAPIA SISTÊMICA DAS METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM COLO-RETAL INICIALMENTE NÃO

RESSECÁVEISHospital Paul Brousse - 95 Pacientes

(Fevereiro 1988 - Setembro 1996)

Tempo de sobrevida ( anos)

543210

1.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.10

91%

50%34%

Sobrevida proporcional

Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001

VANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE

• “Downstaging”: irressecável para ressecável

• Diminuir o tamanho do tumor

• Avaliar resposta (sensibilidade in vivo)

• Evitar cirurgia desnecessária se progressão

QT NEOADJUJVANTE

Vauthey et al, J Clin Oncol 2006

DESVANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE

• Hepatotoxicidade

• Resposta completa = dificulta cirurgia

• Progressão ou novas lesões durante período QT

QT NEOADJUJVANTE

Vauthey et al, J Clin Oncol 2006

Sobrevida 5 anos conforme resposta à Terapia de

Conversão

Adam R et al. Ann Surg 240:1052, 2004

2 ciclos 75% de chance de resposta3 ciclos 95% de chance de resposta

Qual é o risco de que as metástases ressecáveis progridam durante a quimioterapia pré-operatória e se tornem não

ressecáveis?

EORTC 40983, Progressão em 12 de 182 pacientes (7%). 4 ressecadas - 8 não ( 4 novas lesões e 4 progressão )

Sobrevida em 5 anos:8% quando há progressão com quimioterapia neoadjuvante;30% quando há estabilização;37% quando há resposta à quimioterapia com diminuição do tamanho das metástases.

EPOC: Desenho do Estudo

RANDOMIZAÇÃO

CirurgiaFOLFOX4 FOLFOX4

Cirurgia

6 ciclos

(3meses)N=364

6 ciclos

(3 meses)

Objetivo primário: SLPObjetivo secundário: Segurança

Nordlinger et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.Nordlinger B et al.,Lancet vol 371 March 22, 2008

Metástase hepática no CA colorretal

EORTC 40983 – Neoadjuvância com FOLFOX4 em metástases hepáticas ressecáveis

Resposta à QT pré-operatória

Resposta completa: 7 (3,8%)

Resposta parcial: 73 (40,1%)

Doença estável: 64 (35,2%)

Progressão da doença: 12 (6,6%)

Não avaliável: 26 (14,3%)

Total: 182 pacientes

EPOC: Resultados

EPOC: conclusão

Nordlinger B et al.,Lancet vol 371 March 22, 2008

Qt perioperatória com FOLFOX diminui o risco de progressão tumoral em 25%

e é compatível com a cirurgia.Todos os pacientes sobre Qt tiveram uma tendência a melhor sobrevida,

sendo significante nos pacientes ressecados e elegíveis a cirurgia.


Leonard GD, et al J Clin Oncol 2005; 23 (9): 2038-48

Autor, ano n QT QT pré p/ M1 Ressec.Completas

Bismuth H, 1996 330 OXA/FU/LV 46 14%

Adam R, 2001 701 OXA/FU/LV 95 13,5%*

Giacchetti S, 1999 151 OXA/FU/LV 88 (58%) 58 38%

Wein A, 2001 53 FU/LV (IC) 0 6 11%

Alberts SR, 2003 42 OXA/FU/LV 14 33%

Gaspar EM, 2003 37 OXA/FU/LV 15 (41%) 10 27%*

Falcone A, 200442 OXA/IRI/FU/LV 19 26%

32 OXA/IRI/FU/LV

De La Camara J, 2004 22 OXA/IRI/FU/LV 9 40,9%

Quenet F, 2004 34 OXA/IRI/FU/LV 14 37,5%

* Nº de pacientes com ressecção completa não mencionado

Quimioterapia na doença avançada

Autor Esquema NTx Resp

%SLP (m) SG (m)

Ressecção

Tournigand et al J Clin Oncol 22:229,2004

FOLFOX 111 54 8,0 20,6 13

FOLFIRI 109 56 8,5 21,6 7

Falcone et al J Clin Oncol 25:1670,2007

FOLFOXIRI 122 66 9,8 22,6 15

FOLFIRI 122 41 6,9 16,7 6Taxa de ressecabilidade 32% 60%

Folprecht G et al. CELIM Lancet 11:38, 2010Levi F et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010

FOLFOX ou FOLFIRI + Cetuximabe (KRAS Selvagem)

Regeneração Hepática e Toxicidade Hepática

N Agente Conclusão

Zorzi D at al Ann Surg Oncol 2008

43 BevacizumabNão afeta

regeneração hepática

Aussilhou B et al Ann Surg Oncol 2009

40 Bevacizumab

Afeta a regeneração em pac > 60 anos ou submetidos a

grandes hepatectomias

Ribeiro D et al Cancer 2007

105 Bevacizumab

Reduz incidência de dilatação sinusoidal

induzido por oxaliplatina

Zorzi D at al Ann Surg Oncol 2010

219 FOLFOX

> 9 ciclos não está associado a aumento de

resposta hepática

Karoui M et al Ann Surg 2006

67 Quimioterapia

> 6 ciclos associado a aumento de morbidade pós

grandes hepatectomias

Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal

liver metastases. Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6

RESULTADOS:

LD – Sem associação com aumento de resposta importante ou completa (SD vs. LD, 57% vs. 55%; P = .74).

Lesão sinusoidal maior no grupo LD (26% vs. 42%; P = .017).

Insufuciência Hepática maior no grupo LD (4% vs. 11%; P = .035).



RESULTADOS:

Lesão sinusoidal não determinou aumento da insuf hepática pós op.

O tempo de Qt pré op foi o único fator significativo (P = .031; odds ratio = 3.90).

Qt com bevacizumab aumentou a frequencia de resposta maior ou completa em ambos os grupos.



CONCLUSÃO:

Qt prolongada aumentou o risco de hepatoxicidade sem aumentar a taxa de resposta.

O tipo de Qt (FOLFOX com bevacizumab) teve maior impacto na resposta patologica do que o tempo de duração.

Resultados

Oxaliplatina foi associada a dilatação sinusoidal comparada com nenhuma QT (18,9% vs 1,9%; p<0,001)

Irinotecan associado a esteatohepatite (20,2% vs 4,4%; p<0,001)

Pacientes com esteatohepatite tiveram aumento da mortalidade em 90 dias comparado com aqueles que não tiveram (14,7% vs 1,6%, p<0,001)

Esteatohepatite

Conclusão

“Esteatohepatite está associada a uma maior mortalidade pós-operatória (90 dias) após ressecção de metas hepáticas. O regime de quimioterapia deve ser ciudadosamente considerado devido ao risco de hepatotoxicidade significativo.”

Vauthey et al. JCO May, 2006

Os pacientes devem receber agentes direcionados antesda cirurgia por metástases hepáticas?

O bevacizumabe mais quimioterapia - Taxas de resposta objetiva que variaram de 73% a 80%.

Os eventos adversos específicos dos inibidores do VEGF podem teoricamente aumentar a taxa de complicações cirúrgicas.

A cirurgia só deve ser realizada seis a oito semanas após a interrupção do tratamento com bevacizumabe.

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

Os pacientes devem receber agentes direcionados antes

da cirurgia por metástases hepáticas?Adição de agentes biológicos à quimioterapia (KRAS tipo selvagem) :

CELIM de fase II (cetuximabe em associação a FOLFOX ou FOLFIRI)

Taxa de resposta foi de 62% e a taxa de ressecção de 34%.

POCHER de fase II ( cetuximabe e FOLFIRINOX).

Taxa de resposta de 79%, taxa de ressecção de 58% e taxa de SG em dois anos de 61%.

Os bloqueadores do EGFR não causam efeitos colaterais conhecidos que possam interferir na cirurgia.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Os pacientes devem receber agentes direcionados antes

da cirurgia por metástases hepáticas?O tratamento padrão de metástases ressecáveis é o FOLFOX4.

Estudos em andamento:

CRUK06/031 (fase III com FOLFOX perioperatório ± cetuximabe em KRAS tipo selvagem);

NSABP C-11 (fase III com FOLFOX perioperatório vs. pós-operatório);

EORTC projeto 40091 (FOLFOX perioperatório ± bevacizumabe ou ± bloqueador do receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR]).

A intensificação da quimioterapia de conversão.

Outubro, 2006

Resultados

Resposta histológica

Irinotecan/5FU (%)

Eloxatin/5FU (%)

Maior 17 37

Parcial 13 45

Sem resposta

70 18

OBS: 5 pacientes tratados com oxaliplatina tiveram resposta completa em todas as metástases

Resultados

Resposta histológica major foi associada a aumento da DFS em 3 anos comparada à PartialHR ou NonHR.

MjHR e PartialHR foram associadas à melhora na OS em 5 anos comparada à NonHR.

Com a oxaliplatina, >80% dos pacientes tiveram regressão histológica. Resposta completa em todas as metástases foi rara e só observada após QT a base de oxaliplatina

OS e DFS de acordo com resposta histológica

Conclusão

Regressão tumoral de Met Hep corresponde à FIBROSE e não a um aumento de necrose.

TRG deve ser considerada na avaliação de eficácia da QT para MHCR.

Regressão tumoral histológica foi mais comum entre pacientes tratados com oxaliplatina e associado a um melhor prognóstico.

Abordagem Reversa no Tratamento das Metástases Hepáticas

Colorretais CaracterísticasQuimioterapia efetiva

Ressecção da doença hepática

Radioterapia pélvica

Ressecção do tumor primário

Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

Abordagem Reversa Em que pacientes?

Sem obstrução

Bom estado geral para a quimioterapia

Possibilidade de ressecção radical


Abordagem Reversa Por que?

25% sincrônicas Ressecções sincrônicas são

controversas e podem aumentar morbidade e diminuir SLD ????

De Haas RJ et al. Br J Surg. 2010 Aug;97(8):1279-89.

Sem síndrome de gato e rato Enquanto tratamos do cólon o fígado vai

progredir Qt neoadjuvante retal é inefetiva para o

fígado Qt adequada ao fígado é muito

radiosensibilizante


Abordagem Reversa Por que?

Rxt+Qt Pré op N = 421 pac Tx compl pós op

36% Receberam dose

Rxt completa 380 (92%)

Receberam dose Qt completa 369 (89%)

Recidiva local 6%

Rxt+Qt Pós op N = 402 pac Tx compl pós op

34% Receberam dose

Rxt completa 206 (54%)

Receberam dose Qt completa 193 (50%)

Recidiva local 13%

Abordagem Reversa Como?

Doença avançada não obstrutiva 2-3ciclos de Qt - alvo hepático Atenção a Janela de Ressecabilidade

Evitar fígado de quimio Evitar resposta radiológica completa

Hepatectomia primeiro Rxt pélvica se indicado Cirurgia Colorretal por último



Abordagem Reversa Resultados

Sobrevida dos ressecados100% 1 ano89% 3 anos

Sobrevida Todos(intention to treat)85% 1 ano71% 3 anos

Abordagem Reversa Conclusões

Permite fazer “downstage” em 80% dos casos

Selecionar os pacientes respondedores Evitando cirurgias desnecessárias ?

Possibilita a terapêutica Rxt e Qt adequada a cada órgão com menor risco de progressão hepática aumentando a ressecabilidade


Surgical strategies for synchronous colorectal liver metastases in 156 consecutive patients: classic,

combined or reverse strategy?Brouquet A, Mortenson MM, Vauthey JN, Rodriguez-Bigas MA, Overman MJ, Chang GJ,

Kopetz S, Garrett C, Curley SA, Abdalla EK. J Am Coll Surg. 2010 Jun;210(6):934-41

Abordagem Clássica, Combinada ou Reversa

Morbi-Mortalidade semelhantes

A abordagem reversa deve ser preferida nos pacientes com doença avançada hepática e tumores colorretais assintomáticos

METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM COLORRETAL

INICIALMENTE NÃO RESSECÁVEIS

1- Qualquer que seja o protocolo de

quimioterapia, os pacientes que apresentarem

boa resposta devem ser avaliados para

cirurgia

2- O benefício na sobrevida das ressecções

secundárias é equivalente ao da ressecção

primária

Colaboração : Oncologistas - Cirurgiões

Adam et al; Ann Surg. 2004 Oct;240(4):644-57


Qual é a duração ideal da quimioterapia pré-operatória?

Varia = Metástases: ressecáveis ou não ressecáveis ?

Nos casos de metástases ressecáveis,

Seis ciclos, de acordo com o estudo EORTC 40983.

Não se sabe se um número menor de ciclos seria suficiente.

Nos casos de metástases inicialmente não ressecáveis,

Quimioterapia de conversão para ressecção com esperança de cura.

Deve-se avaliar regularmente os pacientes.

Parar a quimioterapia quando as metástases se tornarem ressecáveis,

Tratamento excessivo pode danificar o fígado e impossibilitar a cirurgia.

Há indicações de cirurgia imediata?

Metacrônica – Sempre que ressecável

Sincrônica - Associação:

Colectomias Simples X Hepatectomia Simples

Colectomia Simples X Hepatectomia Maior

Colorretal Complexa X Segmentectomia Simples

Colorretal Complexa X Hepatectomia Maior ??

Qual é o tratamento indicado após a cirurgia?

O estudo GONO mostrou SLP mediana de 17,8 meses e

SLP em cinco anos de 16% após a ressecção R0.

A maioria dos pacientes apresenta recorrência do câncer.

Se a quimioterapia neoadjuvante tem sido efetiva e bem

tolerada, o mesmo regime pode ser administrado após a

cirurgia.

Importante discutir todos os casos de CCRm em relação à multimodalidade de tratamentos.

Única maneira de conseguir melhores resultados terapêuticos para esses pacientes.

SEMPRE

CONCLUSÕES FINAIS

Resultados demonstram que os limites de RESSECABILIDADE devem ser ampliados

As várias estratégias quando associadas permitem a ressecção em casos antes considerados “inoperáveis”

Pacientes com doença avançada podem ter chances de curaAbordagem multidisciplinar

Drogas de Alvo Molecular

A Era da Cirurgia Adjuvante começou ?

Mesilato de Imatinibe


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