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Olga Lourenço
PREVENÇÃO E TERAPÊUTICA MICF
2013-2014
2
• Parte II – Anemia
– Definir anemia
– Descrever as principais manifestações de anemia
– Classificar as anemias
– Descrever as anemias microcíticas, as suas causas e patofisiologia
– Descrever as anemias macrocíticas, as suas causas e patofisiologia
– Descrever as anemias normocíticas, as suas causas e patofisiologia
Sumário
• Anemia – redução da concentração de hemoglobina no sangue e/ou do
número de eritrócitos
• Não é uma doença, mas uma manifestação de uma patologia ou alteração
• Apresentação clínica
– Variável -> associada a hipóxia
• Fadiga
• Fraqueza
• Dispneia
• Taquicardia
• Tonturas
• Palidez
3
Anemia
4
Tabela 1 – Classificação das anemias Adaptado de Pharmacotherapy Handbook, 7th ed.
Anemia
Classificação
• Morfologia do eritrócito (tamanho)
• Etiologia (causa)
• Patofisiologia (alterações nas
células e órgãos)
5
Anemia
Tabela 2 – Classificação das anemias de acordo com a morfologia do eritrócito Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
6
Anemia
VCM
Anemia
Microcítica
Anemia
Normocítica
Anemia
macrocítica
Ferritina sérica Contagem de reticulócitos Concentração folatos
Concentração Vit B12
Baixa Normal
Electroforese Hb Def. Ferro
Talassémia
Aumentada Não aumentada /
outras alterações
Hemólise
Perda de sangue
Aplasia medular
Leucemia
Def. folatos Def. Vit B12
Diminuído
Normal
Aumentado
7
Percentagem
Hemoglobina 65%
Ferritina e
hemosiderina
30%
Mioglobina 3.5%
Enzimas 0.5%
Transferrina 0.1%
Figura 1 – Ciclo do ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
8 8
Figura 2 – Ciclo do ferro Adaptado de Guyton – Textbook of Medical Physiology, 11th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
9
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
10
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
Factores que favorecem a absorção de ferro
– Ferro hémico
– Ferro ferroso (Fe2+)
– Ácidos (HCl, vitamina C)
– Agentes solubilizantes (açucares, aminoácidos)
– Deficiência em ferro
– Eritropoiese ineficaz
– Gravidez
– Hemocromatose hereditária
– Aumento da expressão de DMT1 (divalent metal transporter) e de
ferroportina nos enterócitos duodenais 11
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
Factores de diminuem a absorção de ferro
– Ferro inorgânico
– Ferro férrico (Fe 3+)
– Bases – antiácidos, secreções pancreáticas
– Agentes precipitantes (fitatos, fosfatos)
– Excesso de ferro
– Infecção
– Chá
– Diminuição da expressão de DMT-1 e ferroportina nos enterócitos
duodenais
– Aumento da hepcidina 12
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
• O ferro inorgânico férrico (Fe3+) é reduzido a
ferro ferroso (Fe2+) e entra no enterócito
através de um transportador divalente DMT-
1.
• A quantidade de ferro absorvida é controlada
parcialmente alterando os níveis de DMT-1.
• A passagem para o plasma portal é
controlada pela ferroportina.
• É novamente oxidado a ferro férrico e
transportado no plasma sob a forma de
transferrina.
• O ferro hémico é absorvido após a sua
ligação ao seu receptor específico HCP-1. 13
Figura 3 – Absorção do Ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
14
Dependem da idade, sexo sendo maiores durante a adolescência, gravidez e nas
mulheres na pré-menopausa.
Tabela 3 – Necessidades diárias de Ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
Causas da deficiência em ferro
• Perda crónica de sangue
– Uterina
– Gastrointestinal (úlcera péptica, varizes esofágicas, fármacos, carcinoma do tracto
digestivo, gastrectomia)
– Hematúria, hemoglubinúria, hemosiderose pulmonar…
• Aumento das necessidades
– Prematuridade
– Crescimento
– Gravidez
– Terapia com eritropoietina
• Má-absorção
– Enteropatia
– Gastrectomia
• Deficiências da dieta 15
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
16
Figura 4 – Desenvolvimento da deficiência em Ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
• Características clínicas
associadas a anemia por def.
em ferro:
– Dor na língua/ glossite
– Fluxo salivar reduzido
– Pica
– Pagofagia
– Coiloníquia
– Queilose angular
17
Figura 5 – Anemia severa por falta de ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
18
Figura 6 – Anemia severa por falta de ferro.
Morfologia dos eritrócitos: em forma de anel (1), micrócitos (2), células-alvo (3), eritrócito normal (5); linfócito (4) Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
19
Figura 7 – Anemia por falta de ferro.
a) Coiloníquia (unhas em colher) b) queilose angular (fissura e ulceração dos cantos da boca) c) Síndrome de Paterson-Kelly Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
• Para distinguir entre deficiência em ferro e alterações na sua distribuição
determinar:
– Níveis de ferro
– Níveis de ferritina
– Transferrina
– TIBC (total iron binding capacity)
20
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
Numa Anemia Sideroblástica o problema reside na incapacidade de utilizar
ferro.
21
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
Quadro 1– Causas de anemia sideroblástica Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
22
Figura 8 – Anemia sideroblástica Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
Figura 9 – Biópsia de fígado com deposição de ferro nas
células do parênquima hepático (coloração de Perl) Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
23
Não existe nenhum mecanismo fisiológico para a eliminação
de ferro do organismo.
Tabela 4– Causas de excesso de ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
24
Tabela 5 – Causas genéticas de excesso de ferro Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas ao ferro
• Hemólise
– Hemoglobinas cristalina (HbS, C, D, E…)
– Hemoglobina instável
• Talassémias
– Talassémia alpha ou beta que resultam da síntese reduzida de uma
das cadeias da hemoglobina
• Policitémia Familiar
– Alteração na afinidade da hemoglobina pelo oxigénio
• Metahemoglobinémia
– Dificuldade na redução da hemoglobina (Hb Ms)
25
Anemias microcíticas Anemias associadas a alterações na hemoglobina
26
Tabela 6 – Classificação das talassémias Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas a alterações na hemoglobina
Alfa-Talassémia
• Há quatro cópias do gene que
codifica a cadeia alpha da globina
• A severidade clínica depende do
número de genes que está
ausente ou inactivo
• A ausência dos quatro genes
suprime a síntese da cadeia alpha
e é incompatível com a vida –
Hydrops fetalis
• A delecção de 3 genes origina
uma anemia microcítica
hipocrómica com esplenomegália
(Hb H)
• A delecção de uma ou duas
cópias não causa anemia 27
Figura 10 – Alpha-talassémia Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas a alterações na hemoglobina
28
Esfregaço
Corante supra-vital (azul de cresil)
Precipitados de
agregados de cadeias
de globina beta
Figura 11 – Alpha-talassémia Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas Anemias associadas a alterações na hemoglobina
Beta talassémia
– Cadeias beta ausentes ou com síntese diminuída
– Excesso de cadeias alfa leva à precipitação no eritrócito causando
eritropoiese ineficaz e hemólise
– Quanto maior o excesso de cadeias alfa, maior a severidade da anemia
– Maioria causada por mutações pontuais no gene da beta globina, no
seu promotor ou no potenciador (enhancer)
– Ocorre esplenomeglália e hepatomegália devidas a:
• Excesso de destruição de eritrócitos
• Hematopoiese extramedular
• Excesso de ferro
29
Anemias microcíticas Anemias associadas a alterações na hemoglobina
30
Tabela 7 – Achados laboratoriais nas anemias microcíticas Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias microcíticas
31
Anemia
Tabela 2 – Classificação das anemias de acordo com a morfologia do eritrócito Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
Causas de anemia megaloblástica
– Deficiência em vitamina B12
– Deficiência em folatos
– Anomalias no metabolismo da vitamina B12 ou dos folatos
(ex. deficiência em transcobalamina, oxido nítrico, fármacos anti-folato)
– Outros defeitos na síntese de DNA
• Deficiências enzimáticas congénitas (ex: acidúria orótica)
• Deficiências enzimáticas adquiridas (ex: alcoolismo, terapia com hidoxiureia ou com
citosina arabinósido)
32
33
Tabela 8 – Aspectos nutricionais da vit. B12 e dos folatos Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
34
a) atua como co-factor da enzima metionina sintetase
b) atua na conversão de metilmalonil coenzima A (CoA) a succinil CoA
Figura 13 – Função bioquímica da vit. B12 Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
35
1. Folatos da dieta são convertidos a metil-
THF durante a absorção no intestino
delgado.
2. No citoplasma das células são convertidos
a poliglutamatos.
3. A deficiência em folatos causa anemia por
inibição da síntese do timidilato.
4. Todas as células recebem folato como
metil-THF.
5. A vit. B12 é necessária para a conversão
de metil-THF para THF a partir do qual são
sintetizados os poliglutamatos que
funcionam como co-enzimas.
Figura 14 – Base bioquímica das anemias megaloblásticas Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
36
Figura 12 – Causas da deficiência de vit B12 e folatos Adaptado de Metha – Hematology at a glance, 2th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
37
Anemia Perniciosa Patologia autoimune
que destrói a mucosa
gástrica levando à
atrofia do estômago, à
diminuição ou ausência
da produção de ácido e
de factor intrínseco.
Quadro 2 – Causas da deficiência em vitamina B12 Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
38
Quadro 3 – Causas da deficiência em folatos Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
Aspectos clínicos da anemia
megaloblástica
– Sintomas e sinais que se
manifestam progressivamente
– Icterícia leve
– Glossite
– Estomatite angular
– Sintomas de malabsorção
com perda de peso devido a
alterações dos epitélios
39 Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Efeitos da deficiência em folatos
ou vitamina B12
- Anemia megaloblástica
- Macrocitose das células
epiteliais
- Neuropatia (só para vit B12)
- Esterilidade
- Pigmentação da pele (rara e
reversível)
- Atividade osteoblástica
diminuída
- Defeitos na formação do tubo
neural no feto
- Doença cardiovascular
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
40
Figura 13 – Anemia megaloblástica - esfregaço Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Figura 14 - Anemia megaloblástica - esfregaço Adaptado de Metha- Haematology ata glance, 2nd ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
Aspectos clínicos da neuropatia
– Neuropatia progressiva que afecta
os nervos sensitivos periféricos e
as colunas posterior e lateral
– Simetria, com predominância
pelos membros inferiores
– Esfregaço anormal, mas a anemia
pode estar ausente
– Causada pela acumulação de S-
adenosil homocisteina e
reduzidos níveis de S-adenosil
metionina com alterações na
metilação da mielina
41 Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Efeitos da deficiência em folatos
ou vitamina B12
- Anemia megaloblástica
- Macrocitose das células
epiteliais
- Neuropatia (só para vit B12)
- Esterilidade
- Pigmentação da pele (rara e
reversível)
- Atividade osteoblástica
diminuída
- Defeitos na formação do tubo
neural no feto
- Doença cardiovascular
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
Efeitos da deficiência em folatos
ou vitamina B12
- Anemia megaloblástica
- Macrocitose das células
epiteliais
- Neuropatia (só para vit B12)
- Esterilidade
- Pigmentação da pele (rara e
reversível)
- Atividade osteoblástica
diminuída
- Defeitos na formação do tubo
neural no feto
- Doença cardiovascular
42
Figura 15 - Mulher com anemia perniciosa Adaptado de Metha- Haematology at a glance, 2nd ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
A deficiência em folatos ou vit B12 da
mãe predispõe s defeitos na formação
do tubo neural do feto: espinha bífica,
anencefalia, encefalocelo.
43
Efeitos da deficiência em folatos
ou vitamina B12
- Anemia megaloblástica
- Macrocitose das células
epiteliais
- Neuropatia (só para vit B12)
- Esterilidade
- Pigmentação da pele (rara e
reversível)
- Atividade osteoblástica
diminuída
- Defeitos na formação do tubo
neural no feto
- Doença cardiovascular
Figura 16 – Recém-nascido com defeito no tubo neural Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Macrocíticas Anemias megaloblásticas
Outras causas de macrocitose
• Alcoolismo
• Doença hepática
• Mixedema
• Síndromes mielodisplásicos
• Anemia aplástica
• Gravidez
• Reticulocitose
• Mieloma e paraproteinémia neonatal
• Fumadores
44
Anemias Macrocíticas
45
Anemia
Tabela 2 – Classificação das anemias de acordo com a morfologia do eritrócito Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas
• Anemia hemolítica caracteriza-se
por uma diminuição do tempo de
vida dos eritrócitos, conjuntamente
com incapacidade de compensar
este facto pelo aumento da
eritropoiese.
• Ocorre sempre aumento do número
de reticulócitos.
46
Figura 17 – Destruição dos eritrócitos (hemólise) Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
• Após o seu tempo de vida (120dias)
os eritrócitos são removidos da
circulação pelos mácrófagos do
sistema reticuloendotelial, na medula,
fígado e baço.
• A degradação do Heme liberta ferro
para a circulação (transferrina
plasmática) e protoporfirina que é
convertida a bilirrubina e conjugada.
• A bilirrubina conjugada é excretada na
bílis e convertida a estercobilinogénio
e estercobilina no intestino.
• Estes são parcialmente reabsorvidos e
excretados na urina como
urobilinogénio e urobilina.
• As cadeias de globina são partidas
nos seus a.a. constituintes que
posteriormente são reutilizados.
47
Figura 18– Destruição dos eritrócitos (hemólise) Adaptado de Selley - Anatomy and Physiology, 6th ed.
Anemias Normocíticas Hemólise extravascular
• Hemólise Extravascular –
remoção do eritrócitos pelas
células do sistema retículo
endotelial.
• Hemólise Intravascular –
destruição dos eritrócitos na
circulação sanguínea.
48
Anemias Normocíticas Hemólise intravascular
Quadro 4 – Causas de hemólise intravascular Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Aumento da Hemólise
– Aumento da bilirrubina sérica,
quer livre quer ligada à albumina
– Aumento do urobilinogénio
– Aumento do estercobilinogénio
fecal
– Ausência de haptoglobinas
séricas, devido à sua saturação
com hemoglobina e posterior
remoção
Aumento da eritropoiese
– Reticulocitose
– Hiperplasia eritróide na
medula óssea
Alterações dos eritrócitos
– Morfológicas
(microesferócitos, eliptócitos,
fragmentos)
– Fragilidade osmótica,
autohemólise
– Diminuição do tempo de vida
49
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas
Consequência Consequência
50
• Hereditárias
– Anomalias na membrana (esferocitose, eliptocitose)
– Anomalias no metabolismo (deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase,
deficiência em piruvato cinase)
– Anomalias na Hemoglobina (talassémias, anemia falciforme)
• Adquiridas
– Imunes (autoimunes e aloimunes)
– Síndromes de fragmentação do eritrócito
– Hemoglubinúria de March
– Infecções (malária)
– Agentes químicos e físicos
– Secundárias a outras patologias (hepáticas, renais)
– Hemoglubinúria paroxística nocturna
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas - classificação
51
Figura 19 – Esferocitose Hereditária (esfregaço) Adaptado de Bain- A beginner’s guide to blood cells, 2th ed.
Figura 20 – Eliptocitose Hereditária (esfregaço) Adaptado de Bain- A beginner’s guide to blood cells, 2th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias
• Autossómica dominante.
• Causada por defeitos nas proteínas
envolvidas na interação vertical entre o
citoesqueleto e a bicamada lipídica da
membrana plasmática.
• Os eritrócitos que saem da medula
óssea são normais, mas vão perdendo
porções da membrana tornando-se
esféricos.
• Os esferócitos são menos deformáveis e
são destruídos na microcirculação no
baço.
• Está associada a anemia, icterícia e
esplenomegália.
52
Figura 21 – Esferocitose Hereditária (esfregaço) Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias - Esferocitose
No teste de fragilidade osmótica os
eritrócitos são sujeitos à ação de
concentrações crescentes de NaCl a
percentagem de hemólise é medida
por espectrofotometria. Os eritrócitos
de doentes com esferocitose
hereditária têm uma razão
volume/área maior e são mais
suscetíveis à lise do que os eritrócitos
normais.
53
Figura 22 –Teste de fragilidade osmótica Adaptado de Bain- A beginner’s guide to blood cells, 2th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias - Esferocitose
• Ligado ao sexo (masculino)
• As portadoras do sexo feminino
heterozigóticas têm uma
vantagem na resistência à malária
• G6PD – reduz o NADP pela
oxidação de glucose-6-fosfato
• É a única fonte de NADPH no
eritrócito
• NADPH é usado na redução da
glutationa diminuindo o stress
oxidativo
• É geralmente assintomática salvo
em situações de resposta a stress
oxidativo
54
Figura 23 – Shunt da Hexose monofosfato Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias – Def. G6PD
55
Figura 24 – Esfregaço de indivíduo com deficiência em G6PD Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias – Def. G6PD
Quadro 5 – Agentes que causam anemia hemolítica na
presença de deficiência em G&PD Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
• Causada pelo gene S da beta globina
• A mais comum é a Hb SS – homozigótica
• A HbS é insolúvel e cristaliza na presença de pressões baixas de oxigénio
• Os eritrócitos assumem uma forma de foice e bloqueiam a microcirculação
causando zonas de enfarte em vários órgãos
• Caracteriza-se por crises episódicas
– Vaso-oclusivas – precipitadas por infecções, acidose, desidratação ou
desoxigenação, conduzem a enfartes
– Viscerais – ocorre precipitação no interior dos ógãos com retenção de sangue
– Aplásticas – desencadeadas por vírus caracterizam-se por quedas acentuadas na Hb
– Hemolíticas – aumento da hemólise com queda da Hb mas aumento de reticulócitos
56
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias – Anemia falciforme
57
Ocorre a troca de uma base de
DNA que codifica o aminoácido
em posição 6 na cadeia da beta
globina levando a uma mudança
deste aa
Figura 25 – Anemia falciforme Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Hereditárias – Anemia falciforme
58 Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Adquiridas
Quadro 6 – Classificação das anemias hemolíticas adquiridas Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
• Causadas pela produção de
anticorpos contra os eritrócitos.
• Podem dividir-se em “frias” ou
“quentes” dependendo se o
anticorpo reage mais fortemente a
37 ou a 4 graus.
• As “quentes” estão associadas a
anticorpos do tipo IgG e as “frias”
a anticorpos do tipo IgM .
59
Figura 26 – Esfregaço de indivíduo com anemia
hemolítica autoimune Adaptado de Hoffbrand - Essential Haematology, 5th ed.
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Adquiridas - Autoimunes
• Os fármacos podem causar anemias imunes por 3 mecanismos:
– Produção de um anticorpo dirigido contra o complexo fármaco:membrana do
eritrócito (penicilina, ampicilina)
– Deposição de complemento via um complexo fármaco:anticorpo nas superfície
do eritrócito (quinidina, rifampicina)
– Anemia hemolítica autoimune (metildopa)
• A anemia hemolítica desaparece com a descontinuação do fármaco e a
eliminação de auto-anticorpos.
60
Anemias Normocíticas Anemias Hemolíticas Adquiridas - Autoimunes
• Causados por dano físico aos eritrócitos por contacto com
– Superfícies anormais: válvulas artificiais ou enxertos
– Malformações arteriovenosas que diminuem o calibre dos capilares
• Congénitas
• Deposição de fibrina ou plaquetas
• Vasculites e outras inflamações
61
Anemias Normocíticas Síndromes de fragmentação