Sntese Orgnica Graduao OptativaProfessor Dnis Pires de Lima Ano: 1o. Semestre de 2008 Para estabelecer o bvio: Sntese o processo de construir um composto desejado usando reaes qumicas. Freqentemente mais de uma etapa est envolvida. A importncia da sntese 1. 2. 3. 4. 5. 6. Sntese total de produtos naturais interessantes e/ou teis Compostos importantes industrialmente Compostos de interesse terico Prova de estrutura qumica Desenvolvimento de uma nova metodologia sinttica Importncia para outras reas de cincia e tecnologia

Exemplos Produtos naturais ex.: esterides, prostaglandinas, alcalidesCl HO

CO2Me

H N

N

HO

OH

15-Metil PGF2 (prostaglandina)

Epibatidina (alcalide de sapo da Amrica do Sul) < 15 mg isolado de 750 sapos

Compostos importantes industrialmente tais como farmacuticos, agroqumicos, flavorizantes, pigmentos, cosmticos, monmeros e polmerosO

O CO2H

NHMe O P Me

O

MeO

F

Naproxen (analgsico)CHO O

Carbaryl (inseticida)

Sarin (gs )

O O O OMe

NHMe

Isobutavan Metilenedioximetamfetamina, MDMA (cheiro de chocolate de menta) (Ecstasy)H N O

CN

N H

O

n

"5 CB" (cristal lquido) Molculas interessantes teoricamente:

Kevlar (polmero para decorao)

Cubano

meta para- Ciclofano

Prova de estrutura: Embora a espectroscopia e cristalografia sejam usadas para determinar estruturas moleculares, a sntese total inequvoca ainda importante.OH H N

NH MeO Br

S-(+)-Chelonin B (alcalide de esponja marinha) Nova metodologia: Novas maneiras de construir molculas, melhoramentos de maneiras existentes, modos de fazer o que foi impossvel anteriormente.

2

Cincia e Tecnologia: Materiais com aplicaes especiais; switches moleculares, lentes, nanotecnologia. o Um switch molecular uma molcula que pode ser reversivelmente transformada entre dois ou maisestados estveis.

Etapas Bsicas para Resolver Problemas de Sntese: 1) Escolha da MOLCULA ALVO (TM) 2) Considerao sobre a metodologia sinttica aplicvel 3) Planejamento da rota sinttica 4) Execuo da sntese estas etapas so altamente interativas Abordagem para o planejamento de uma sntese (Parte Um) Para molculas simples isto pode ser bvio, bastando somente olhar na estrutura alvo, por exemplo:Br

Brometo de cicloexila Bromoalcanos so disponveis a partir de alcanos ou de lcooisBr

HBr

OH

Br

PBr3

CO2Me

Benzoato de metila steres podem ser disponibilizados a partir de cidos carboxlicos por reao com lcoois; o cido benzico preparado a partir do tolueno.

3

KMnO4

CO2H

MeOH H2SO4

CO2Me

cis-3-octeno cis-Alcenos podem ser seletivamente preparados por reduo parcial de alcinos; alcenos so acessveis via qumica do acetileto.H

NaNH2Br

NaNH2

H

EtBr H2 Lindlar's catalyst

Abordagem para o planejamento de uma sntese (Parte Dois) Para molculas mais complexas, aconselhvel ter uma abordagem formalizada e logicamente centrada, ou seja, o que chamamos de ANLISE RETROSSINTTICA Que o processo de trabalhar em sentido contrrio a partir da molcula alvo para molculas progressivamente mais simples por meios de DESCONEXES e/ou INTERCONVERSES DE GRUPOS FUNCIONAIS que correspondam a reaes conhecidas. Quando voc tem um material de partida suficientemente simples (algo que possa ser comprado [e geralmente barato]) o plano sinttico simplesmente o inverso da anlise. O planejamento de uma sntese precisa levar em conta alguns fatores importantes: 1) 2) 3) 4) ele deve funcionar realmente em geral, ele deveria ser o mais curto possvel cada etapa deve ser eficiente produtos laterais (se formados) e impurezas (sempre existem) devem ser facilmente separveis do produto desejado 5) questes ambientais devem ser relevantes 4

6) h sempre mais de uma maneira de se fazer a anlise e, portanto, a sntese

5

Exemplo de anlise retrossinttica Molcula alvo:OH

DISCONNECT

AOH

BOH

SYNTHONS

SYNTHONS

O

REAGENTS

?

?

PhMgBr

REAGENTSH

Portanto, a molcula alvo poderia ser sintetizada como se segue (1. Alternativa):OH Br

i) Mg/Et2O

ii)

CHO

O que um snton? Quando desconectamos uma ligao numa molcula alvo, estamos imaginando um par de fragmentos carregados que poderiam se ligar como tijolos de Lego, para construir a molcula que queremos. As espcies imaginrias so chamadas SNTONS. Quando se pensa num composto qumico com polaridade que combina com o snton, consideramos o mesmo um EQUIVALENTE SINTTICO do snton. Portanto,OH O

H R um aldedo um equivalente sinttico do snton acima. Pode haver mais que um equivalente sinttico para um dado snton, mas se voc no conseguir pensar em um... tente uma desconexo diferente. R H

6

Sempre considere estratgias alternativas.OH

DISCONNECT

AOH OH

B

SYNTHONS

SYNTHONS

Synthetic equivalents

PhCHO

BrMg

?

Br

Synthetic equivalents

uma segunda sntese possvel:OH Br

i) Mg/Et2O ii) PhCHOPh

SimilarmenteOH OH

Ph

Ph

O BrMg Ph

7

uma terceira sntese possvel seria:O OH BrMg Ph

Ph

Alm das desconexes, podemos considerar a interconverso de grupo funcional. Nossa molcula alvo um lcool secundrio que poderia ser preparado por reduo de uma cetona. Isto representado como a seguir:OH O

FGIPh Ph

DISCONNECTO O Ph Ph Br

(as enolate)

sntese nmero quatro:O O

i) basePh Ph

LiAlH4 T.M.

ii) Br

Anlise nmero cinco:O O

Ph

Ph

O

LiCu(Ph

)2

8

Sntese nmero cinco:O O

t-Bu2CuLiPh Ph

NaBH4

T.M.

Desconexo de heterotomos pode ser uma boa idia:OH

OH

"H2O"

Ph

Ph

Ph

Sexta abordagem:OH

i) Hg(OAc)2Ph

ii) NaBH4

Ph

Existem outras possibilidades, mas no vamos nos preocupar com mais nenhuma. Como escolher qual mtodo a empregar? Escolha pessoal. Se h um reagente favorito, ou se existe familiaridade com alguma reao em particular (ou se voc tem uma averso por uma reao ou reagente) isto afetar sua escolha. Tambm devemos nos conscientizar da eficincia das reaes envolvidas e potenciais reaes laterais (p. ex.: autocondensao de PhCOMe no mtodo 4).

DEFINIES:MOLCULA ALVO (do ingls: TM) ANLISE RETROSSINTTICA o que voc precisa construir o processo de desconstruir a TM quebrando-a em molculas menores at alcanar um material de partida reconhecvel um produto qumico disponvel que voc atinge por anlise retrossinttica e, portanto, provavelmente convertido na molcula alvo

MATERIAL DE PARTIDA (do ingls: SM)

9

DESCONEXO INTERCONVERSO DE GRUPO FUNCIONAL (do ingls: FGI) SNTON EQUIVALENTE SINTTICO

desfazer uma ligao na TM para verificar se ela fornece um par de reagentes modificao de um grupo na TM para um outro diferente para se verificar se ele fornece um intermedirio acessvel fragmentos conceituais que se originam da desconexo composto que reage como se fosse um snton

Alguns sntons e equivalentes sintticossntonROH

equivalente(s) RCl, RBr, RI, ROMs, ROTs somente quando R = ALKYLO

R

R

R O

R OH Br R

OH

R O

R O

,

R

R

O

O

O

O

O

R

R

OEt

,

R

Cl

,

R

O

R

R (alquila; NO "RH + base")O

RMgBr, RLi, R2CuLi, outros reagentes organometlicosO O CO2Et R

R

R

,

nota// tenha certeza de no perder grupos CH2. No represente p. ex. RCH2 como R (certifique-se que o produto tenha o nmero correto de tomos de carbono!)

10

Polaridade latente Pense a respeito de algumas reaes nos compostos carbonlicos:OH

O

AO

NuNu

O

+

O H

B

: baseO

EO E

+

O

O

C

NuNu

O

EO

+

+

Nu E

i.e. O

+

+

+

+

etc.

essas polaridades aplicam-se muito em geral:OH

Br

+

+

+

+

+

+

NR

NHR

+

+

+

+

+

+

11

As cargas parciais positivas e negativas indicam a polaridade latente das ligaes numa molcula. Elas ajudam-nos escolher os sntons para desconexes chave numa anlise retrossnttica.OH OH

+

uma das desconexes que vimos anteriormente. Polaridade latente em compostos bifuncionais Considere uma molcula 1,3-dissubstituda, ex.Latent Polarities:O OH O

OH

starting from C=O

+

+

Ph

Ph

O

OH

starting from C +

+

Ph

Quando as polaridades latentes numa molcula bifuncional se sobrepem elas reforam uma a outra, isto chamado de POLARIDADE CONSONANTE. Nessas circunstncias a anlise direta. Portanto,O

OH

O

OH

+

+

Ph

Ph

O

+

PhCHO

O

i) base ii) PhCHO

O

OH

Ph

Princpios similares se aplicam para sistemas-1,3:O

O

OH

OH

O

NR2

etc.

12

O mesmo se aplica para dissubstituio-1,5O

O

O

O

R

+

+

+

R

R

R

O

e.g.

+R

O

R R

NaOHO R

O

O

R

Mas o que acontece com a dissubstituio-1,4?O O

+

+

O

+

+O

As polaridades no se sobrepem e so chamadas de DISSONANTES. Qualquer desconexo que tentarmos resultar em um snton que tem uma polaridade errada.O O

synthonsO O O

?

equivalents

+ base

Uma maneira de resolver o problema colocando-se, de maneira precisa, heterotomos:

13

O

O

+Br

O

baseO Br

O

O

A palavra Alem UMPOLUNG, significando polaridade reversa usada para descrever a situao onde a polaridade num compostos deliberadamente alterada para facilitar uma reao particular. Exemplo:O

reacts with nucleophiles

+HS

H

SH

cat. BF3OEt2

ng lu o p m u

S

S H

acidic proton (pKa ~ 32)

n-Butyllithium

S

S

reacts with electrophiles +

Li

14

Equivalentes para sntons com polaridade invertida sntonOH

equivalente(s)O OH Br R

R

R

, ou

OO

OBr

O Br

RR

, ou

R

O

OEt

+ sec-BuLiMe O

S

+ n-BuLiRR S

"reao de CoreySeebach"

O

S

S

+ n-BuLiS , ou MeNO2 + base ("reao de Nef")

H

O

NaCN

HO

Nota para a tabelaOEt OEt OEt

s-BuLi (VERY strong base)Li

EE

ethoxyvinyllithium EVL similarly from acetylene:

H3O+O

i) base ii) E

E

H3O+ HgO

OH

tautom.E E

15

Polaridade latente e FGI (uma considerao rpida)O

Ph

Ph

FGI O

O

OH

Ph

+

+OH

Leads to obvious disconnectionPh

O

O

Ph Ph

+ +

Mismatched (dissonant)

+ +

Ph

Ph

{PhCOMe & PhCHO}

Matched (consonant)

EXAME DE GRUPOS INTERCONVERSES DE GRUPO FUNCIONAL Nota 1: No se pretende fazer uma lista exaustiva de qumica orgnica, nem expor algo que voc j no saiba [para maiores informaes consulte um bom livro texto]. A idia mostrar como os grupos funcionais esto relacionados.

Estratgia em retrossntese 1) Considere diferentes possibilidades. Tente vrias desconexes e FGI's. Tente manter o menor nmero de etapas e busque por reaes conhecidas e confiveis. Na vida real uma sntese deve ser economicamente vivel. 2) Sempre que possvel escolha uma rota convergente ao invs de uma linear, pois, isto levar a melhores rendimentos totais. ex.:ABCDEF ABCDE + F ABCD + E linear

convergent

ABCD

+

EF

AB + CD , E + F

ABC + D AB + C

A+B ,C+D A+B

16

Linear:step 1 A AB approx overall yield: 80% 2 ABC 64% 3 ABCD 51% 4 ABCDE 40% 5 ABCDEF 32% ...10 A...K ...10% ...15 A......P ...3.5%

Convergente:A C E AB ABCD CD EF ABCDEF A...K G...K L...P 80% 64% 51% 40% 32% A......P

A sntese puramente convergente um ideal; virtualmente todas as snteses reais so lineares em algum grau. 3) Busque pela maior simplificao faa desconexes em direo ao meio da molcula (isso mais convergente) desconecte em pontos de ramificao use simetria onde for possvel

ex. (em direo ao meio)O O

O

O

Ph

Ph

Ph

O

O

O O

base MVKPh

methyl vinyl ketone MVK

17

ex. (nas ramificaes)O CO2Et Ph O CO2Et Ph

O

Ph

O CO2Et

NaOEtPh Br

CO2Et

ex. (observe a simetria)O O HO HO O

O

O HO

O

NaOEt self-condensation

H2O

4) Adicione grupos funcionais reativos no ltimo estgio na sntese de forma que eles no sejam carreados atravs das etapas onde eles poderiam reagir para fornecer produtos laterais.NMe NMe NMe O

DiBAlH

m-CPBA

O

OH O R' R OH

OH

DiBAlHR

R'

Alternativamente, grupos reativos em potencial podem ser protegidos ou mascarados de forma 18

que eles no reajam, como por ex.: reduo de um ster na presena de cetona.O HO CO2Me Ph OH O Ph O CO2Me

cat. TsOH

Ketal (stable to bases and nucleophiles)

LiAlH4 Et2O

O

H3O+OH

O Ph

O OH

Ph

Note que a estratgia de proteo requer duas etapas extras (devem ser eficientes); melhores snteses minimizam o uso de grupos protetores. Um grupo mascarado um grupo funcional que introduzido e pode ser convertido num outro diferente num estgio posterior.

OEt

OEt

OEt

sec-BuLiLi

RXR

steps

OEt

O

H3 OR'

+

R'

masked acetyl group

19

5) Algumas vezes a retrossntese auxiliada quando se adiciona um grupo funcional para facilitar a formao de ligao (Adio de Grupo Funcional- FGA). Um exemplo disso a sntese de ster acetoactico.O O O

OEt

Portanto:O O

FGA

O CO2Et Bu

O

discon.CO2Et

discon.CO2Et

(ster acetoactico muito mais facilmente desprotonado que acetona) A sntese portanto :O O O CO2Et O CO2Et Bu O CO2H Bu

NaOEtCO2Et

NaOEt BuBr

H3O+

CO2

Bu

MeI

A estratgia de FGA aplica-se especialmente no caso de molculas contendo grupos funcionais no reativos:

FGA

OH

discon.

OH

Br

OH

i) Mg/Et2O ii)O

H3O+

H2 Pd/C T.M.

alternativamente:

20

FGA T.M.

discon.

O

O

O

(p-Tol)2CuLi

Zn-HgO

T.M. HCl

nb// 2 ArLi + CuCl

Ar2CuLi + LiCl

21

Reaes de Fechamento de Anel Sntese de molculas carbocclicas A mesma abordagem para sistemas acclicos. A probabilidade de reao entre dois grupos funcionais maior se: a) a reao intramolecular (reao mais rpida) b) a distncia entre os dois grupos menor ex. Alquilao intramolecular:EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

X

NaOEtEtO2C CO2Et

EtO2C

CO2Et

EtO2C

CO2Et

NaOEtBr

BrCH2CH2CH2CH2Br

Acilao intramolecular como p. ex. a ciclizao de Dieckmann; especialmente boa para anis de 5 membros:O CO2Et O CO2Et

O

EtO2C

NaO CO2Et

OEt CO2Et CO2Et

NaOEt

22

condensao:O O O

OH

OH O O

O O

t-BuOK

OH

Molculas bicclicas so preparadas a partir de precursores cclicos seguindo princpios similares.OTs

diethyl malonate DEM 2 NaOEtCO2Et

DEMEtO2C CO2Et CO2Et

OTs

O CO2Et

NaOEtCO2Et CO2Et

O O

KOHO

Um exemplo especial a anelao de Robinson. Ela vastamente utilizada na sntese clssica de esterides. Ela envolve adio de Michael seguida por ciclizao intramolecular:

23

O

O

t-BuOK MVK base

O

MVK? see above

OH O O

base

"signature" of Robinson annulation

24

Anis mdios e Grandes (8-11 membros e 12+) Reao intramolecular menos favorecida com anis maiores. Freqentemente, condies de alta diluio podem ser usadas para suprimir reao intermolecular e da promover o fechamento do anel. ex.O

MeO2C(CH2)7CO2Me

NaH ester added over nine days

(CH2)6CO2Me

similarmenteO

EtO2C(CH2)14CO2Et

"

(CH2)13CO2Et

Um ama outra reao que funciona bem para tais sistemas reao acilonica. Essa dimerizao de um dister via uma reduo por um-eltron. A reao heterognia, acontecendo na superfcie do sdio metlico fundido e no h necessidade de to alta diluio. Ex.:O

EtO2C(CH2)8CO2Et

Na, xylene,

(CH2)8OH

eO

EtO2C(CH2)16CO2Et

"

(CH2)16OH

Reao de cicloadio (Diels-Alder) Reao genrica (em termos retrossintticos):X X

X = EWG (CHO, CO2R, CN)

electron rich

electron poor

25

ex.:CO2Me CO2Me

concerted reaction

&CO2Et CO2Et

CO2Et

CO2Et

Essas reaes so reaes simultneas, geralmente elas so altamente estereoespecficas. Isto porque as reaes so governadas pela Teoria do Orbital de Fronteira. As regras reais da teoria do orbital de fronteira no interessam-nos no momento, tudo que precisamos uma orientao simples para recordarmos: Reaes de Diels-Alder assimtricas:R R' R R' R

+R'

Major productR

Minor product

R

R'

R

R'

+R'

Major product

Minor product

Note que o produto 1,3-dissubstitudo o produto minoritrio em ambos os casos. Exemplo especfico:CH3 CO2Me CH3 CO2Me CH3

+CO2Me

FGA

now use D-A

61%

only 3%

26

Desconexes & Interconverso de Grupo Funcional em Sistemas Aromticos Algumas reaes usadas em sistemas alifticos no se aplicam em sistemas aromticos (reaes SN1 e SN2, por exemplo, so extremamente desfavorveis para ArX. H um grande volume de outras reaes que se aplicam sistemas aromticos). ex.:O O

R

R

PhH + RCOCl + AlCL3 Friedel-Crafts acylation

O

RCOCl AlCl3

R

NH2

NO2

NO2

PhH + HNO3 + H2SO4 aromatic nitration

NO2

fuming HNO3 H2SO4

Sn/HCl

NH2

or H2, Pd/C

BrBr

PhH + Br2 + FeBr3 aromatic bromination

Br

PhN2X + CuBr Sandmeyer reaction

Br

NH2

Br2/FeBr3

i) NaNO2/HCl ii) CuBr

(can get dibromination)

(only monobromination)

27

Algumas outras reaesKMnO4, (OH-) H2O - t-BuOHCO2H

CHO

H2CO/POCl3/DMF

Vilsmeier-Haak formylation

H2CO/HCl ZnCl2

Cl

chloromethylation

I

R

R2CuLi

A ltima reao acima uma aplicao particularmente til de reagentes organocobre. Embora o mecanismo seja complicado, o resultado que nos interessa no momento. Ela uma transformao que no sempre fcil de conseguir por meios mais convencionais. Quando se planeja sntese de sistemas aromticos polissubstitudos, a ordem das reaes importante para assegurar que os reagentes sejam compatveis aproveitando do efeito diretor de substituintes existentes: Group NH2, NR2 OH, ONHAc, OR alkyl/aryl/vinyl CO2X (halogen) CO2H CN COR, CHO SO3H CX3 NO2 Directs Activation (more) activating ortho/para-* neutral

meta-

deactivating (more)

* note that ortho/para- mixtures can be formed and may have to be separated

28

ExemplosCO2Et CO2H CO2H

H2N

H2N

O2N

H 2N

benzocaine (painkiller) from tolueneCO2H CO2H

HNO3 H2SO4

KMNO4

H2 Pd/C

EtOH H+ T.M.

NO2 OH Br OH HO2C Br CO2H

NO2 Br

NH2 Br

I

I

building block for homogeneous catalyst synthesisBr

I

NH2

NH2

Br

Br

i) Ac2O/AcOH ii) Br2NH2 NHAc

NaOH 57% EtOHNH2

i) NaNO2/HCl ii) KII

Br HO2C

CO2H

KMnO4 aq. t-BuOH

BH3SMe2

T.M.

I

nb// acetanilide prevents polybromination

Reduo de Birch Reduo parcial de sistemas aromticos por (geralmente) sdio em amnia liquida. Esta um exemplo de reduo por metal dissolvido. Tais mtodos costumam ser bastante popular, mas, a maioria das aplicaes tm sido substitudas por reagentes de hidretos modernos. Contudo, a reduo com metal dissolvido ainda tem seus usos e a reduo de Birch uma delas. (lembre-se da reduo de alcinos para trans-alcenos) 29

As condies tpicas envolvem amnia lquida (p.e. 33 C) e sdio metlico, na presena de uma fonte de prton (geralmente um lcool, EtOH).EWG EWG

Na, NH3 (l), EtOH eg EWG = CO2H, NO2

EDG

EDG

" eg EDG = Me, OMe

Exemploscan be useful because...OMe OMe O O

Na, NH3 (l), EtOH

OMe

OMe

OMe

" nb// not can you see why?

OMe

OMe

OMe

"OMe OMe

and notOMe

CO2H

CO2H

"

30

Anis Fundidos em Sistemas Aromticos A clssica sntese de naftaleno de Hayworth. O sistema aromtico fundido formado pela desidratao de uma tetralina intermediria, a qual preparada a partir de um anel benzeno existente e anidrido succnico.O O

discon.

+FGICO2H

O

O

Portanto:O O O O

Zn-Hg/HCl AlCl3 ClemmensenHO2C HO2C

i) SOCl2 ii) AlCl3

Pd/C R R

i) RMgx ii) H3O+O

tetralone

1-subtitution (aka -)

via enamine RBr Pd/C

i) LiAlH4R

R

ii) H3O+O

R

2-subtitution (aka -)

outros padres de substituio podem ser similarmente obtidos.

31

Bloqueando posies nos anis aromticos Grupos funcionais que so introduzidos reversivelmente, ou podem ser facilmente quebrados sob condies moderadas, podem ser utilizados para acessar compostos que, de outra forma, seriam difceis de produzir.Et Et Et Br Et Br

SO3 H2SO4

Br2 FeBr3

dil. H2SO4

SO3H

SO3H

Br NH2 NH2

Br

Br2

i) NaNO2/HCl ii) H3PO2

Br

Br

Br

Br

Transformaes de Sistemas Aromticos--(Esquema Sumrio) Construir.

32

Sumrio Geral Para planejar uma sntese: 1) Examine a TM; reconhea os grupos funcionais e caractersticas estruturais chave. Se num projeto fornecido um SM, cheque como ele se relaciona com a TM. 2) Use grupos funcionais (FGs) presentes para ajudar a indicar pontos de desconexo. Use polaridades latentes, umpolung e FGA para ajudar se necessrio. 3) Considere FGI's apropriadas para a TM; considere desconexes em pontos de ramificao e heterotomos. Seja convergentedesconecte entre FG's separados por um par de tomos de carbono 4) Mantenha o nmero de etapas o menor possvel, mas, use grupos protetores onde for necessrio 5) Desconecte para bons materiais de partida (SM's): Compostos monofuncionais de cadeia linear Compostos monofuncionais ramificados contendo seis tomos de carbono ou menos (para estes propsitos, incluindo compostos alila, alquenila e cicloalquila) Benzenos simples mono- e dissubstitudos. Compostos bifuncionais comuns (steres acetoacetato, derivados malonato, etc.) dica: com relao aos reagentes & SM's...voc j os conhece de alguma maneira?

Leitura Adicional Eu assumo total responsabilidade por quaisquer enganos e erros de digitao, afinal de contas, eu sou somente um ser humano. Encorajo todos os estudantes a consultar outras autoridades no assunto e podem, adicionalmente, procurar mais informaes nas referncias abaixo: o o o o o Organic Synthesis: The Disconnection Approach, S. Warren Classics in Total Synthesis I & II, K.C. Nicolaou et al. Advanced Organic Chemistry, J. March Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts

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