Protocolo GCBTO: O uso do Metotrexato em altas e baixas …bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/protocolo_gcbto... · 2014-09-05 · BRASILEIRO PARA TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA

Protocolo GCBTO: O uso do Metotrexato em altas e baixas doses-

aspectos clínicos

Dra Sima FermanServiço do Oncologia Pediátrica

INCa-RJ

Osteossarcoma

• Derivado da celula mesenquimal primitiva comissionada para formar osso

• Estroma de células fusiforme malignas com produção de osteoide ou osso imaturo

Osteossarcoma• Mais comum tumor ósseo maligno em crianças• Idade-

pico na adolescência-

estirão

puberal

• Mais freqüente em meninos e em negros• Sítios mais freqüentes, são os ossos longos em rápido

crescimento:Fêmur distalTíbia proximalÚmero proximal

• Tratamento multidisciplinar com quimioterapia neoadjuvante

e cirurgia –

melhora dos índices de cura:

60-70 % na doença não metastática

EXPERIÊNCIA DO GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO PARA TRATAMENTO DE

OSTEOSSARCOMAGCBTO -

SOBOPE

Grupo Cooperativo Brasileiro de Tratamento de Osteossarcoma

Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica(1991-2005)

Investigador Principal: Antonio Sérgio Petrilli

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 1 2 3 4 5

analysis time

Nmeta Meta

Kaplan-Meier survival estimates

Sobrevida global x PresenSobrevida global x Presençça de Meta de Metáástasesstases

N=553

P<0.001

37%

73%

22%

59%

N=553

P<0.001

27%

60%

17%

48%

Sobrevida livre de eventos x PresenSobrevida livre de eventos x Presençça de Meta de Metáástasesstases0.

000.

250.

500.

751.

00

0 1 2 3 4 5

analysis time

Nmeta Meta

Kaplan-Meier survival estimates

Objetivos

Avaliar se a utilização do conjunto de medicações (HDMTX, cisplatina e doxorrubicina) melhora a SLE dos pacientes portadores de osteossarcoma ressecável;

Investigar de forma randomizada, se a adição do tratamento de manutenção anti-angiogênico com ciclofosfamida e MTX em baixas doses, após o protocolo convencional melhora a SLE para pacientes com osteossarcoma não metastático ressecável;

Investigar se a adição do tratamento de manutenção anti-angiogênico com ciclofosfamida e MTX em baixas doses, durante e após o tratamento convencional, melhora a SLE dos pacientes com osteossarcoma metastático ressecável.

Estudo 2006 ‐

GCBTO/GLATO

Protocolo Osteossarcoma 2006–

Não Metastático

GCBTO/GLATO

Protocolo Osteossarcoma 2006–

Metastático

GCBTO/GLATO

Metotrexato em altas doses

Metotrexato-

12g/m2

IV em 4 h (max. 20g)

Semanas:

04, 0509, 1017, 1822, 2326, 2730, 31

Internado X Ambulatorial

Administração HDMTX ambulatorial

1.

Parceria entre as Seções de Oncologia Pediátrica e de Farmácia-

cápsulas Bicarbonato de sódio

2.

Elaboração de rotina para avaliação, seleção e treinamento dos responsáveis e das crianças/adolescentes para a infusão de HDMTX ambulatorial

3.

Treinamento das equipes médica e de enfermagem

II.Seleção dos pacientes/elegibilidade

1.

Avaliação social da escolaridade do paciente e responsável, do nível de compreensão dos cuidados necessários no domicílio e da necessidade da estadia na casa de apoio

2.

Treinamento realizado pela enfermeira com folheto contendo informações referentes à

ingesta hídrica, cuidados durante a manipulação da urina, pH urinário e administração das medicações

3.

Demonstração pela criança/adolescente e seu responsável, quanto a compreensão do conteúdo do treinamento

I. Implementação do programa

Cuidados na administração de HDMTX

Cuidados pré-tratamento-

função renal, hepáticaContraindicação: ascite, derrame pleural e pericárdicoHidratação-

3l/m2 início até

48h a 72h após

Alcalinização-

antes, durante e após HDMTXMonitoramento cuidadoso-

ingesta hídrica,

diurese, pH urinárioDosagem sérica do metotrexatoResgate com ácido folínico guiado pela farmacocinética (nível sérico MTX e creatinina diário)-

1ª

dose leucovorin 24h após início MTX

Administração HDMTX ambulatorial1.

Consulta médica e de enfermagem diária

2.

Preparação pela farmácia do KIT individual -

medicações ( ácido folínico e bicarbonato de sódio) e materiais de apoio

H-24

H-0

H-12H-6H-4 H-18

MTX12g/m2

+NaHCO3

(45mEq/m2

em SG 5%500mL/m2)

NaHCO3(VO) *

NaHCO3(VO)*

NaHCO3(VO)*

Pré

MTXZofran –

15´0,5mg/Kg/dia

+NaHCO3

(45mEq/m2

em SG 5%200mL/m2)

H-1

D1 Hidratação-3000 ml/m²/dia (EV-VO) *NaHCO3-

90 mEq/m²/dia ÷

3 doses VOCaps. 1g, 800mg, 600mg / 12mEq=1000mg

Se pH urin < 7 → + 30 mEq/m²

VO

Não iniciar o MTX se após a H-1 o pH estiver < 7

NaHCO3 de 30 mEq/m2

em QSP 150 ml/m2 de SG 5%.

Se o pH estiver ≥7

Iniciar HDMTX

Item Medicação Administração1. Ondansetron-0,15mg/kg/dose IV 15 minutos2. NaHCO3-

90 mEq/m2/dia ÷

4 doses

VO 6/6 hs, Manter ph urin>7

3. Ácido folínico-

15 mg/dose 1ª

dose IV 24 horas após início HDMTX

4. Coleta de sangue para dosagem MTX

24, 48, 72 horas após término HDMTX

5. Ácido folínico-

15 mg/dose VO 6/6 horas

6. Hidratação:3000 ml/m²/dia VO7. Hidratação venosa Em caso de baixa

ingesta VO

D2 até

dosagem sérica MTX < 0,2 μM

NÍVEIS DE MTX DOSADOS APÓS O FINAL DA INFUSÃO:

24 horas < 10μ

Molar

48 horas < 2 μ

Molar

72 horas < 0,2μ

Molar

Quando descontinuar o monitoramento, hidratação,

alcalinização e ácido folínico?

Quando a dosagem sérica de MTX estiver menor ou igual a 0,2 µ

Molar

Leve

Moderada

Grave

Controle de Toxicidade

Pronto reconhecimento e manejo adequado previnem toxicidade com risco

de vida!

Disfunção Renal= 1,8%

* Carboxipeptidase

Widemann BC et al. Cancer 2004;100(10):2222-2232

Metotrexato em baixas doses

QT metronômica

Administração de agentes citotóxicos em baixas doses (1/10 a 1/3 da DMT) ↑

a atividade

antiangiogênica das drogas

Vantagens: < toxicidade< risco de resistência

Cautela: inibição angiogênese prolongada em criança em crescimento

QT metronômica

Ciclofosfamida-

25 mg/m2/dia

Metotrexato-

1,5 mg/m2

2 X dia 2ª

e 5ª

feira

sem 32-104 não metastático (randomizado)Sem 1-104 metastático

The Oncologist 2004;9(suppl1):2-10

• É

essencial no desenvolvimento, reprodução e reparação tecidual normal.

• É

também condição necessária para o crescimento e disseminação metastática do tumor

Angiogênese

Pasquier E, Nat Rev Clin Oncol. 2010 Aug;7(8):455-65

QT metronômica

Resultados do Protocolo de Osteossarcoma 2006

GCBTO/GLATO

Congresso SOBOPE-

Curitiba Setembro 2010

Dra Carla Renata Macedo

CGBTO/GLATO – GRUPO LATINO AMERICANO DE

TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA

Protocolo Osteossarcoma 2006

Sexo N= 395

%

Masculino 50Feminino 50

Tempo para o diagnósticoMédia: 117 (dias) Intervalo: 20-780 dias

Estudo N Instituições

Estudo 2006 404 31

Idade Média: 14 (anos) Intervalo: 0-29 anos

Instituições Inclusão

IOP/GRAACC 73

SAMIC – Buenos Aires 57

INCA – RJ 27

HC Barretos 26

ITACI – SP 24

H. Amaral Carvalho – Jaú 18

Clinica Onco BA 17

H Niños – Buenos Aires 16

HUOC –

Recife 15

CH Pereira Rossell –

Montevideo15

Sta Casa – SP 14

HC – POA 13

H. Joana de Gusmão –

Florianópolis11

HC Ceará

–

Fortaleza 11

HSPE ‐

SP 8

CGBTO/GLATO – GRUPO LATINO AMERICANO DE TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA

65%35%

Presença de Metástase

Nmeta Meta

N= 398

Protocolo Osteossarcoma 2006Protocolo Osteossarcoma 2006

N= 358


N= 147



66%

34%

Cirurgia

Conservadora

Amputação

N=242


43%

57%

Grau de Necrose

III/IV

I/II

N= 151

0%

10%

20%

30%

40%

50%

GRAU I GRAU II GRAU III GRAU IV

PROTOCOLO 1 PROTOCOLO 2

P<0,19

1 2I + II 12 (80%) 10 (58,8%)III + IV 3 (20%) 7 (41,2%)Total 15 17

ProtocoloGrau de Huvos

Protocolos Osteossarcoma ‐

INCa

Martins, L.L

SOBOPE 2010


N= 216

Tempo médio para recaída: 19 mesesTempo médio para recaída: 19 mesesmeses



N= 339


Protocolo Osteossarcoma 2006Nº TOXICIDADE CICLO

9Pós doxo neutropenia febril insuf. renal

óbito5

24 Toxicidade MTX óbito 1º

C2

42 Cis/Doxo neutropenia febril sepse óbito 3



95 Cis/doxo Neutropenia convulsão óbito 3

161 MTX neutropenia febril sepse óbito 1º

C4


180 Infecção da Prótese sepse óbito CRG


255 MTX neutropenia febril sepse óbito 2º

C4


314 MTX convulsão AVC hemorrágico óbito 1º

C2


67%

28%

5%

93%

4%

3%

74%

22%

4%

Grave

Leve/Moderada

Normal

N=2682 Infusões de MTX

RISCO PARA TOXICIDADE


Protocolo Osteossarcoma

2006


Protocolo Protocolo OsteossarcomaOsteossarcoma

20062006


2006GCBTO/GLATO – GRUPO LATINO AMERICANO DE TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA

Elevação de Creatinina

com nível sérico de MTX elevado

HoraNº

Níveis séricos

MTX elevados(Total)N creatinina

elevada (%)

24 88 (1883) 17(19,3)

48 60 (2085) 13(21,7)

72 51 (1333) 15(29,4)

N total =2682 Infusões de MTX

GCBTO/GLATO – GRUPO LATINO AMERICANO DE TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA

Datas Previstas

Término da Inclusão de Pacientes: Jul/2011

Encerramento para Análise: Jul/2013


2006

Obrigada! [email protected]

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