Quinolonas em Pediatria: novos horizontes!

ARTIGO DE REVISÃOSofia de Araújo Jácomo

Orientador: Jefferson Pinheirowww.paulomargotto.com.br

Brasília, 6 de dezembro de 2012

ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA

SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)

Introdução

• Classe de amplo espectro

• Expectativas

• Uso limitado toxicidade articular observada em animais

Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; 2006. 1287 – 92.

Introdução

• O FDA licencia o uso em menores de 18 anos apenas em:

• Conquista de espaço

Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; 2006. 1287 – 92.

EUA, 2002:

-Menores de 18 anos: 520.000 quinolonas prescritas

- Menores de 6 anos: 16.550 quinolonas prescritas -

Atividade Antimicrobiana

Ambrose e Owens Jr.

G (-) >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> G (+) , anaeróbios e Pseudomonas

Mecanismo de Ação

• DNA- girase e a topoisomerase IV

Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; 2005. 113-9 Goldman JA, Kearns GL. Fluorquinolones Use in Paedriatrics: Focus on Safety and Place in Therapy. 18 th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicine; 2011. 1 – 13.

.

• relaxamento da molécula de DNA

• síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas

• impede a replicação do DNA e a replicação bacteriana

Propriedades Farmacológicas

• Excelente biodisponibilidade oral • Baixa ligação protéica e excelente penetração tecidual. • Meia vida longa• Biotransformação droga dependente• Atravessam a placenta e estão presentes no

leite materno

Tavares W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição. 2009; 21: 345-66. Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; 2005. 113-9.

Propriedades Farmacológicas

• Nas crianças: meia vida é idade dependente. • O clearance mais acelerado em crianças no

período neonatal • Em relação à Levofloxacina, o clearance foi 2x

mais rápido em < 5 anos que em adultos sendo sugerida dose única diária para > 5 anos e 2 doses diárias para menores

Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125. Chien S, Wells TG, Blumer JL. et al. Levofloxacin pharmacokinetics in children. J Clin Pharmacol 2005; 153-60 .

ResistênciaMecanismos

• Mutações nos genes que codificam a topoisomerase II e IV e transportadores de efluxo de bactérias

• Mediada por plasmídios• Produtos dos genes qnr protegem as

topoisomerases : facilitam a seleção de mutações

Goldman JA, Kearns GL. Fluorquinolones Use in Paedriatrics: Focus on Safety and Place in Therapy. 18 th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicine; 2011. 1 – 13.7. Hooper DC, Strahilevitz J. Quinolones. Principles and Practice of Infectious Diseases ; 2010. 487-510.

Uso Terapêutico

Neutropenia febril

• Pacientes de baixo risco x alto risco• Mullen CA, et al realizaram estudo com

crianças neutropênicas febris, comparando o uso de Ceftazidima e Ciprofloxacina oral: taxa de sucesso equivalente, sem diferenças significativas quanto duração da febre ou duração de tratamento

Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125

Infecções do trato urinário:

• Em 2003 o FDA aprovou o uso de ciprofloxacina em crianças com ITUs complicadas por E. coli baseando-se em um estudo clínico comparando ciprofloxacina oral ou venosa com a terapia padrão, no qual os índices de erradicação bacteriana e sucesso clínico foram semelhantes

• Publicações recentes : reservar as quinolonas para organismos resistentes

Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125..Bueno SC, Stull TL. Antibacterial Agents in Pediatrics. Infect Dis Clin N Am 23; 2009. 865–80.

Infecções gastrointestinais:

• Impacto em morbimortalidade infantil • Vários ensaios clínicos analisaram o uso da

Ciprofloxacina no tratamento de diarreia invasiva

• Leibovitz, et al realizaram um ensaio prospectivo, randomizado e duplo cego que não evidenciou diferenças significativas entre Ceftriaxona IM e Ciprofloxacina VO, e houve cura ou melhora em 100% dos pacientes tratados com a Fuorquinolona

Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125.

Infecções gastrointestinais:

• Ciprofloxacina X Ceftriaxona no tratamento de pacientes com hemocultura positiva para Salmonella typhi

• falha terapêutica de 27% nos tratados com ceftriaxona e 0% nos tratados com ciprofloxacina. Os seis pacientes que não haviam respondido à ceftriaxona responderam à ciprofloxacina

Shakoor S, Zaidi AKM, Hasam R. Tropical Bacterial Gastrointestinal Infections . Infect Dis Clin N Am 26; 2012. 437–53..

RESISTÊNCIA EMERGENTE

Lo NWS, el al. Increasing quinolone resistense and multidrug resistence isolates among Salmonella enteric in Hong Kong. Journal of Infections. 2012; 20:1-13.

Resistência

• elevação em seis anos da não susceptibilidade à ciprofloxacina de 39,3% para 63% (p<0.05)

• aumento de espécies multidroga resistentes de 17,8% para 36,2% (p < 0.05). 8

Fibrose Cística:

• Pseudomonas aeruginosa • Alguns ensaios clínicos pediátricos

compararam o uso da ciprofloxacina (endovenosa seguida de terapia oral) com a ceftazidma e tobramicina endovenosas. Os resultados foram semelhantes e um estudo evidenciou maior redução de colonização nos pacientes tratados com ciprofloxacina, com significância estatística. 3

Arguedas A, Sierra H, Soley C. Fluorquinolones in Pedriatrics.CurrentDrug Therapy; 2006. 117-125.

Estudos com autópsia de crianças portadoras de fibrose cística que receberam vários cursos de ciprofloxacina não conseguiram demonstrar alterações osteoarticulares vistas em experimentos com animais

Meningite

• quimioprofilaxia de meningite meningocócica ciprofloxacina X rifampicina ou ceftriaxona:

equivalente erradicação da Neisseria em portadores nasofaringeos

Saez-Llorens X, McCoig C, Feris JM, et al. Quinolone treatment for pediatric bacterial meningitis: a comparative study of trovafloxacin and ceftriaxone with or without vancomycin. PediatrInfect Dis J . 2002;21:14–22.

Otite

• Leibovitz (2003) e Saez- Llorens (2005) uso de gatifloxacina para tratamento de

otite média aguda recorrente e não responsiva ao tratamento habitual: taxas de cura de 90% e 88% - não houve grupo controle em ambos.

• Os autores recomendaram o uso apenas para pacientes que não responderam ao tratamento habitual.

Morris PS, Leach AL. Acute and Chronic Otitis Media. Pediatr Clin N Am. 2009; 56: 1383–99.

Sepse Neonatal

• 1994: tratamento de resgate na sepse neonatal refratária ao tratamento habitual para Klebsiella pneumoniae.

• Estudo observacional, prospectivo, concluiu: uso da ciprofloxacina no RN com sepse não está associado com alterações hematológicas, hepática ou renal.

• Não houve associação com artropatia e dano do crescimento com crianças que receberam tratamento com ciprofloxacina durante o 1º ano de vida.

Drossou-Agakidou V, Roilides E, compilers. Use of ciprofloxacin in neonatal sepsis: lack of adverse effects up to one year. Pediatr Infect Dis J 2004;23:649-49.

Sepse Neonatal

• Chaudhari : ciprofloxacina na sepse neonatal• foco na artropatia : USG para mensurar

possíveis danos• não foi evidenciado nenhum efeito adverso

envolvendo o crescimento da cartilagem ou outro envolvimento articular e nenhum outro efeito desagradável

Chaudhari S, Suryawanshi P, Ambardekar S, compilers. Safety Profile of Ciprofloxacin used for Neonatal Septicemia. Indian Pediatrics . 2004; 41: 1246-51.

.

Artropatia

Artropatia

• anos 60: dor no pulso após curso de ácido nalidíxico

• experimentos com animais: alterações na cartilagem imatura de articulações que suportam peso em todas as espécies animais expostos.

• limitou-se a animais jovens, com exceção da perfloxacina que produziu lesão também nos cães adultos após exposição prolongada

Forsythe CT, Emst EM. Do fluoroquinolones commonly cause arthropathy in children? Can J Emerg Med 2007;9(6):459-62. Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204.

.

Artropatia

• Por que a idade é um fator tão singular no desenvolvimento da artropatia?

Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204

Assim sendo, é possível que o índice extremamente rápido de crescimento extrauterino e consequentemente as elevadas necessidades nutricionais dos animais expliquem sua sensibilidade aumentada às quinolonas, não podendo desta forma extender-se à pediatria

Artropatia

• Induzida por quelação dos íons de magnésio: mudança nos receptores de integrinas

• Um estudo com suplementação de magnésio e vitamina E em ratos jovens mostrou diminuição das lesões induzidas pelas quinolonas

• A injúria oxidativa : estudo expôs condrócitos de coelhos jovens à ofloxacina, observando aumento da produção de espécies reativas de oxigênio

Pfister K. Diminished ciprofloxacin-induced chondrotoxicity by supplementation with magnesium and vitamin E in immature rats.. Antimicrob Agents Chemother.2007; 51(3):1022-7.Li Q. Ofloxacin induces oxidative damage to joint chondrocytes of juvenile rabbits: excessive production of reactive oxygen species, lipid peroxidation and DNA damage. Eur J Pharmacol . 2010; 626(2-3): 146-53.

..

Artropatia

• 7.045 pacientes relatados em 31 estudos• incidência de artropatia devido à

ciprofloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico e ofloxacina

• os autores calcularam com confiança de 95% que o risco máximo de ocorrência de artropatia foi de 1 em 2.348 doentes ou 0,04%

Burkhardt JE, Walterspiel JN. Quinolone Arthropathy in Animals Versus Children. Clinical Infectious Diseases 1997;25:1196–1204.

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Tendinopatia

•maiores de 60 anos •tendão de Aquiles •uso concomitante de corticóides

Andreole VT. The Quinolones: Past, Present, and Future.Clinical Infections Diseases; 2005. 113-9.

Efeitos Adversos

• gastro-intestinais : 3% e 17% dos pacientes

• SNC (cefaléia e convulsões) : 0.9% a 11%

• intervalo QT prolongado, fototoxicidade, desregulação da glicemia e elevação das transaminases.

• A trovafloxacina : insuficiência hepática

Committee on Infectious Diseases. The Use of Systemic Fluoroquinolones. Pedriatrics; 2006. 1287 – 92Hooper DC, Strahilevitz J. Quinolones. Principles and Practice of Infectious Diseases ; 2010. 487-510...

Uso em Gestantes

• 549 gestações + fluorquinolonas : não revelou toxicidade fetal e neonatal relacionada à exposição intra-uterina

• casos selecionados de infecções por patógenos multiresistentes e infecções do trato urinário complicadas

Schaefer C .Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). - - Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996; 69(2): 83-9Loebstein R. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother1998; 42(6): 1336-9.

. .

Conclusão

• A toxicidade ao sistema osteoarticular demonstrada em animais jovens não pode ser extendida às crianças e adolescentes, o que foi amplamente evidenciado pelos estudos existentes, que por sua vez justificam eticamente a realização de estudos prospectivos.

• O uso inapropriado das fluorquinolonas, o que não é exclusivo da faixa pediátrica nem desta classe de antibióticos, está associado à resistência bacteriana crescente e é uma ameaça real.

• É preocupante que o embasamento em uma possível e não provável toxicidade articular prive crianças das vantagens terapêuticas que estes compostos podem oferecer a pacientes selecionados, sendo importante esforços neste sentido para desmistificar o uso das fluorquinolonas em pediatria e manter vigilância constante quanto ao uso para garantir a viabilidade desta relevante opção terapêutica.

Conclusão