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Sulfas e Quinolonas
Integrantes:
Guilherme Paulo Torresini
Isabella Bacil Ferreira
Karine Bahri de Oliveira Penna
Kelly Benikes Ferreira
Luiz Felipe Abdalla
Marília Couto
Ricardo Eiras Junior
Rodrigo Braga
Viviane Meyer
Sumário
Sulfas
1. Introdução --------------------------------------------------------- pág.3
2. História das sulfas ----------------------------------------------- pág.3
3. Mecanismo de ação das sulfas e trimetropim -------------- pág.4
4. Mecanismo de resistência -------------------------------------- pág.5
5. Espectro de ação ------------------------------------------------ pág.6
6. Farmacocinética -------------------------------------------------- pág.7
6.1. Absorção -------------------------------------------------------- pág.7
6.2. Distribuição ----------------------------------------------------- pág.7
6.3. Excreção e metabolismo ------------------------------------- pág.7
7. Propriedades farmacológicas das sulfas individuais ------ pág.8
Sulfonas ------------------------------------------------------ pág.13
8. Efeitos Adversos ------------------------------------------------ pág.14
9. Interações medicamentosas --------------------------------- pág.15
Quinolonas
1. Introdução e História das quinolonas ---------------------- pág.17
2. Mecanismo de ação ------------------------------------------- pág.18
3. Mecanismo de resistência ------------------------------------ pág.19
4. Espectro de ação ----------------------------------------------- pág.22
5. Farmacocinética ------------------------------------------------ pág.22
5.1. Absorção e metabolismo ----------------------------------- pág.22
5.2. Distribuição --------------------------------------------------- pág.23
5.3. Excreção ------------------------------------------------------ pág.23
6. Indicações terapêuticas -------------------------------------- pág.24
7. Efeitos Adversos ----------------------------------------------- pág.26
8. Interações medicamentosas -------------------------------- pág.27
Bibliografia --------------------------------------------------------- pág.30
Sulfas
1. Introdução
O termo sulfa, ou sulfonamida, refere-se a substâncias derivadas da
para-aminobenzenossulfonamida (sulfanilamida). Todos os requisitos
básicos para a ação antimicrobiana estão presentas na própria
sulfanilamida, de modo que as variações químicas, físicas,
farmacológicas e antimicrobianas entre os seus derivados se devem à
ligação de substituintes ao seu grupo amido ou amino.
2. História das Sulfas
As sulfonamidas foram os primeiros quimioterápicos sistêmicos
eficazes utilizados na prevenção e cura de infecções bacterianas em
seres humanos.
Em 1932, pesquisas de corantes azo contendo um grupo sulfonamida
pela Bayer (membro do conglomerado I.G. Farbenindustrie) levou à
criação de uma patente alemã para Klarer e Mietzch sobre várias
substâncias, inclusive o Prontosil, ou sulfamidocrisoidina. Em 1935,
Dogmak, diretor da I.G., publicou estudos sobre o uso da substância
no tratamento de camundongos com infecções estreptocócicas e
outras infecções, revelando, deste modo, seu valor quimiotéraico. Esta
descoberta lhe valeu, em 1938, o Prêmio Nobel de Medicina.
Ainda no fim de 1935, pesquisadores do Instituto Pasteur descobriram
que o Prontosil era na verdade uma pró-droga, sendo a sulfanilamida,
uma substância mais simples e incolor, seu metabólito ativo. Avanços
na utilidade clínica do Prontosil e sulfanilamida foram feitos por
Colebrook e Kenny, em 1936, que descreveram seu uso na sepse
puerperal, bem como por Buttle & co, no mesmo ano, que
descreveram seu uso em infecções meningocóccicas.
Tentativas de descobrir derivados mais potentes da substância
levaram ao surgimento da sulfapiridina em 1938, a primeira droga a
ser efetiva no tratamento das pneumonias pneumocócicas e com
maior espectro antimicrobiano para a época. Depois vieram a
sulfatiazolina e a sulfadiazina que reduziram a cianose e os vômitos
causados pelas sulfas mais antigas.
O advento da penicilina e outros antibióticos, bem como o
desenvolvimento de resistência por várias bactérias às sulfonamidas
levou a uma grande redução no seu uso. No entanto, no fim da
década de 1970, a introdução da combinação sulfametoxasol-
trimetoprim levou a um retorno de um maior uso deste medicamento.
3. Mecanismo de ação das sulfonamidas e trimetroprima
As sulfonamidas e a trimetoprima são agentes antibacterianos que
atuam sobre o metabolismo celular. Esses quimioterápicos inibem
competitivamente diferentes enzimas envolvidas nos dois passos da
biossíntese do ácido fólico. Produtos da via de síntese de ácido fólico
funcionam como coenzimas para as reações de transferência de um
carbono, essenciais à síntese de purinas e, assim, à síntese de DNA.
O ácido fólico é constituído por três componentes estruturais que
incluem ácido p-aminobenzóico (PABA), pteridina e glutamato. As
sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do
PABA, impedindo sua utilização normal pelas bactérias no primeiro
passo na síntese de folato, em que ocorre incorporação de PABA à
pteridina pela enzima diidropteróico sintetase para a formação de
ácido diidropteróico, precursor imediato do ácido fólico.
Os microrganismos sensíveis às sulfonamidas são aqueles que
precisam sintetizar seu próprio ácido fólico. Portanto as bactérias
capazes de utilizar folato pré formado e as células de mamíferos,
incapazes de sintetizar ácido fólico, necessitando de suprimento
exógeno da vitamina pré-formada, não são afetados.
As sulfonamidas, em geral, exercem apenas efeito bacteriostático,
inibindo o crescimento bacteriano, sendo os mecanismos de defesa
celular e humoral do hospedeiro indispensáveis à erradicação final da
infecção.
O trimetoprim é um análogo estrutural da pteridina e um poderoso
inibidor competitivo seletivo da diidrofolato redutase microbiana,
enzima responsável pela conversão de diidrofolato em tetraidrofolato,
necessário para as reações de transferência de um carbono.
A trimetoprima é cerca de 50000 vezes menos eficiente na inibição da
enzima de mamíferos.
A administração simultânea de sulfonamida e trimetoprim induz
bloqueios seqüenciais na via de síntese do tetraidrofolato do
microrganismo a partir de moléculas precursoras, produzindo efeitos
antimicrobianos sinérgicos. Isso pode resultar em efeito bactericida.
4. Mecanismos de resistência
Algumas bactérias não possuem as enzimas necessárias para a
síntese de folato a partir do PABA, utilizando fontes externas de folato.
Deste modo, não são sensíveis às sulfonamidas, o que é chamado de
resistência intrínseca. As bactérias que são sensíveis podem adquirir
resistência a partir de mutações de genes residentes ou aquisição de
novos genes, que são disseminados através de plasmídios. Em geral,
essa resistência costuma ser persistente e irreversível e não envolve
resistência a fármacos de outras classes.
As mutações podem levar à resistência por induzir a produção de uma
enzima da síntese do ácido fólico (diidropteroato sintase) com menor
afinidade pelas sulfonamidas, reduzir a permeabilidade das bactérias
à entrada do fármaco, induzir uma via metabólica alternativa para a
síntese de folato, aumentar a produção de um antagonista do fármaco,
ou aumentar a produção de PABA. Alguns estafilococos resistentes
podem sintetizar uma quantidade 70 vezes maior de PABA, porém a
produção aumentada de PABA não é um achado freqüente nas
bactérias resistentes.
O principal mecanismo de resistência às sulfas, assim como à
trimetoprima, é a aquisição de genes codificados em plasmídios, que
produzem uma enzima menos sensível ao fármaco. No caso de
resistência às sulfas, a enzima é a diidropteroato sintase com baixa
afinidade pelas sulfonamidas, que é inibida menos rapidamente por
estes fármacos.
5. Espectro de ação
As sulfonamidas constituem a primeira classe de substâncias com
atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas introduzida
na terapêutica humana. Todas apresentam espectro antimicrobiano
semelhante, agindo sobre microrganismos bacterianos, fungos e
protozoários.
Ao início de seu emprego na clínica, as sulfas mostravam atividade
sobre ampla gama de bactérias incluindo estreptococos, estafilococos,
neisserias, hemofilos, brucelas, vibriões, pasteurelas, salmonelas,
shigelas e outras enterobacterias, actinomicetos, clamídias.
Entretanto, esse espectro de ação sofreu influência da resistência
bacteriana adquirida, de modo que bactérias como Staphylococcus
aureus, Neisseria meningitidis e Salmonella typhi não respondem mais
a essa terapia.
Em relação aos agentes infecciosos não-bacterianos, as sulfas
revelam ação terapêutica contra Paracoccidioides brasiliensis,
Toxoplasma gondii, Isospora belli, Nocardia e Pneumocystis jiroveci.
Sua ação é especialmente notável quando associada com
pirimetamina ou trimetoprima.
6. Farmacocinética
6.1. Absorção
As sulfonamidas sofrem absorção de 70 a 100% após administração
oral, atingindo níveis plasmáticos máximos em 2 a 6 horas e podem
ser detectadas na urina 30 minutos após sua ingestão. O intestino
delgado é o principal local de absorção, porém parte do fármaco é
absorvida no estômago.
6.2. Distribuição
Esses fármacos ligam-se em graus variáveis às proteínas plasmáticas,
especialmente a albumina e distribuem-se por todos os tecidos do
corpo, penetrando facilmente nos líquidos pleural, peritonial, sinovial,
ocular e outros líquidos corporais semelhantes, estando na forma ativa
não-ligada, já que o conteúdo de proteínas desses líquidos é
habitualmente baixo.
Após administração sistêmica de doses adequadas, atingem
concentrações no líquido cefalorraquidiano que podem ser eficazes
contra infecções nas meninges. No entanto, são raramente utilizadas
para esse fim devido ao aparecimento de microorganismos resistentes
as sulfonamidas.
Atravessam rapidamente a placenta, alcançando a circulação fetal
podendo causar efeitos antibacterianos e tóxicos, devendo seu uso
durante a gravidez ser reservado apenas para situações definidas de
grande benefício.
6.3. Metabolismo e excreção
O metabolismo é hepático, gerando a sulfonamida N4- acetilada que é
o principal metabólito. A acetilação não é vantajosa já que os produtos
metabólicos carecem de atividade antimicrobiana mas persistem com
a potencialidade tóxica.
A eliminação das sulfonamidas do organismo se dá em parte na forma
de fármaco inalterado e em parte como produtos metabólicos. A maior
parte é excretada na urina, de modo que a meia-vida desses fármacos
depende da função renal. Na urina ácida, as sulfonamidas mais
antigas são insolúveis e podem precipitar, produzindo depósitos
cristalinos passíveis de causar obstrução urinária. Pequenas
quantidades são eliminadas na bile, sofrendo reabsorção intestinal e
podem ser encontradas no leite materno.
7. Propriedades farmacológicas das sulfonamidas individuais
As sulfonamidas são classificadas em 4 grupos, com base na
velocidade de absorção e excreção:
⁃ Agentes absorvidos e excretados rapidamente : sulfissoxazol,
sulfametoxazol e sulfadiazina.
⁃ Agentes pouco absorvidos via oral e, por conseguinte, ativos na luz
intestinal: sulfassalazina.
⁃ Sulfonamidas utilizadas principalmente para a aplicação tópica:
sulfacetamida, mafenida e sulfadiazina de prata.
⁃ Sulfonamidas de ação longa, que sofrem absorção rápida mas são
excretadas lentamente: sulfadoxina.
Sulfonamidas de absorção e eliminação rápidas
• Sulfissoxazol
Possui excelente atividade antibacteriana, elevada solubilidade,
eliminando grande parte da toxicidade renal e diminuindo o risco de
hematúria e cristalúria. Liga-se extensamente a proteínas plasmáticas.
As concentrações urinárias do fármaco ultrapassam acentuadamente
as do sangue e podem ser bactericidas. O sulfissoxazol diolamina é
disponível para uso ocular tópico. O acetil sulfissoxazol não tem sabor
e é portanto preferido para uso oral em crianças. Em combinação com
a fenazopiridina, são anti-sépticos das vias urinarias e analgésico. A
urina torna-se vermelha alaranjada devido a essa combinação. Não é
comercializado no Brasil.
• Sulfametoxazol
Apresenta taxas de absorção entérica e excreção urinárias mais lentas
que o sulfissoxazol. Atinge níveis séricos em duas horas, os quais são
mantidos por 12 horas. Difunde-se adequadamente por todo o
organismo, alcançando níveis terapêuticos na bile e no líquor.
Deve-se tomar precauções para evitar a ocorrência de cristalúria já
que há elevada percentagem da forma acetilada e relativamente
insolúvel na urina.
É a sulfonamida mais utilizada em associação com o trimetoprim.
Essa combinacao é chamada de cotrimoxazol e resulta em um efeito
sinérgico desses dois fármacos, sendo capaz de agir contra
microrganismos resistentes aos componentes isoladamente e por isso
sua associação substituiu com vantagem o emprego das sulfamidas
isoladas nas infecções bacterianas. Portanto, a introdução dessa
combinacao constitui um importante progresso no desenvolvimento de
antimicrobianos clinicamente eficazes.
Após administração de uma dose oral da combinação, o trimetoprim é
absorvido mais rapidamente, atingindo concentrações máximas em
cerca de 2 horas enquanto o sulfametoxazol somente após 4 horas. A
meia-vida sérica das drogas é de cerca de 12 horas. A associação
contém a proporção de uma parte de trimetoprim para cinco partes da
sulfa.
Ambas são eliminadas por via renal, por filtração glomerular e a maior
parte do sulfametoxazol é eliminada sob a forma de metabólico
inativo. Ambos atingem concentração no líquor, com o sulfametoxazol
alcançando níveis correspondentes a 20% a 60% da concentração
sangüínea e o trimetoprim 15% a 20%, variando com a dose usada.
Cerca de 40% do trimetoprim ligam-se a proteínas plasmáticas,
enquanto que para o sulfametoxazol esse valor é de 65%.
O cotrimoxazol é utilizado em diversos quadros infecciosos,
especialmente nas infecções urinárias e prostatites, por sua ação
sobre a E.coli e elevada concentração nas vias urinárias e próstata.
Também é indicado para infecções brônquicas agudas e agudizadas,
por sua atividade sobre o Haemophilus influenzae e pneumococos, e
como droga alternativa para o tratamento da febre tifóide (ceftriaxona
ou fluoroquinolonas são preferidos) e da shigelose. É o medicamento
de escolha para o tratamento e profilaxia das infecções pelo
Pneumocystis jiroveci. O cotrimoxazol também é eficaz para profilaxia
primaria da toxoplasmose cerebral em pacientes com AIDS, para
tratamento de meningites por meningococo, pneumococo, brucela e
listeria.
Outras indicações terapêuticas para o cotrimoxazol constituem a
paracoccidioidomicose, infecções causadas por Nocardia, brucelose,
doença de Whipple, infecção por Stenotrophomonas maltophilia,
parasitos intestinais Cyclospora e Isospora, ganulomatose de
Wegener, cancro mole, linfogranuloma venero, donovanose,
melioidose, infecções por Ca-MRSA, endocardite bacteriana causada
pela Burkholderia (Pseudomonas) cepacia.
• Sulfadiazina
Administrada via oral, sofre rápida absorção pelo trato gastrointestinal,
com obtenção de concentrações sanguíneas máximas após 3 a 6
horas. Sua absorção é facilitada em pH alcalino e é quase completa
quando administrada junto a substâncias alcalinas como bicarbonato
de sódio.
Cerca de 55% ligam-se a proteínas plasmáticas. Distruibui-se em
todos os líquidos e tecidos orgânicos, inclusive humor aquoso, lágrima
e líquido cefalorraquidiano. Atravessa as membranas celulares,
exercendo ação intracelular. É facilmente excretada pelos rins por
filtração glomerular tanto na foma livre quanto na forma acetilada. A
administração de álcalis acelera a depuração renal de ambas as
formas ao diminuir a reabsorção tubular. É eliminada parcialmente
pela bile.
Deve-se garantir uma ingestão adequada de líquidos para obter um
debito urinário de pelo menos 1200 ml em adultos, com quantidade
correspondente em crianças ou administrar bicarbonato de sódio para
reduzir o risco de cristalúria.
A sulfadiazina associada a pirimetamina constitui a terapêutica mais
utilizada no Brasil e em outros países para o tratamento das formas
agudas graves da toxoplasmose, da encefalite toxoplasmica em
pacientes com AIDS, da toxoplasmose congênita, da uveite
toxoplasmica. É indicada na terapêutica de manutenção de pacientes
com AIDS para evitar recaída da toxoplasmose cerebral, agindo
também na prevenção da pneumonia por P.jiroveci nestes pacientes.
Pode ser utulizada em associação ao trimetoprim (cotrimazina) para o
tratamento de infecções urinárias e em otites e sinusites.
Sulfonamidas pouco absorvidas
• Sulfassalazina
Pouco absorvida pelo trato gastrointestinal sendo utilizadas na
terapida da colite ulcerativa, enterite regional, doença de Crohn. É
degradada por bactérias intestinais em sulfapiridina que é responsável
pela toxicidade e em 5-aminossalicilato que é o agente eficaz na
doença intestinal inflamatória por inibir prostaglandinas no local. Não é
comercializada no Brasil.
Sulfonamidas para uso tópico
• Sulfacetamida
É o derivado N-acetil substituído da família sulfanilamida. As soluções
do sal sódico do fármaco são extensamente utilizadas no tratamento
de infecções oftálmicas pois penetra nos líquidos e tecidos oculares
em alta concentração, não são irritantes para os olhos. Não é utilizada
no Brasil.
• Sulfadiazina de prata ou Sulfadiazina argêntica
É uma substância apresentada sob a forma de creme, para uso tópico
utilizado para reduzir a colonização microbiana e a incidência de
infecções de feridas decorrentes de queimaduras, bem como
infecções ginecológicas vaginais. Não deve ser utilizada no tratamento
de uma infecção profunda estabelecida.
A droga tem ação sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas,
inclusive sobre Pseudomonas aeruginosa e a Candida albicans.
A prata é liberada da preparação lentamente em concentrações
tóxicas para os microorganismos. Apesar da pouca absorção da prata,
a concentração plasmática de sulfadiazina pode aproximar-se dos
níveis terapêuticos se uma grande área de superfície estiver
envolvida.
• Mafenida
Comercializada na forma de acetato de mafenida. Eficaz na prevenção
da colonização de queimaduras por bactérias Gram-negativas e
Gram-positivas. Não deve ser utilizada no tratamento de infecção
profunda estabelecida. O creme é aplicado1 ou 2 vezes ao dia sobre a
pele queimada, em uma camada de 1 a 2 mm de espessura. Antes da
aplicação deve-se limpar e remover resíduos da ferida. A terapia é
mantida até que se possa efetuar o enxerto de pele. Sofre rápida
absorção sistêmica, alcançado concentrações plasmáticas máximas
em 2 a 4 horas. Não é comercializada no Brasil.
Sulfonamidas de ação longa
• Sulfadoxina
Possui uma meia-vida particularmente longa de 7 a 9 dias devido a
lenta eliminação renal. Sofre metabolizacao mínima, circulando sob a
forma livre cerca de 92% da dose absorvida. É absorvida via oral e
pode ser administrada via intravenosa.
É útil em tratamentos de longa duração como no tracoma e na
paracoccidioidomicose. Disponível em associação a pirimetamina no
tratamento da toxoplasmose. Não é mais recomendada para
tratamento da malária pelo Plasmodium falciparum, considerando a
resistência deste plasmódio a esta droga.
Sulfonas
Sulfonas são substâncias sintéticas formadas por um núcleo sulfonil
combinado a dois átomos de carbono, enquanto que as sulfonamidas
possuem esse núcleo ligado a um carbono e a um grupo aminado.
São principalmente usadas no tratamento da hanseníase, por ser uma
substância ativa (exerce ação bacteriostática) contra M. Leprae. Seu
mecanismo de ação é semelhante ao das Sulfonamidas, atua na
inibição síntese do ácido fólico em microrganismos susceptíveis.
Seu principal exemplo é a Dapsona, que é o principal fármaco em uso
clínico visto que possui baixa toxicidade nas doses recomendadas,
absorção por via oral, baixo custo, boa eficácia e rara ocorrência de
resistência ao bacilo Hansen. É a única disponível no Brasil. Ela
demonstra atividade também no tratamento e profilaxia da malária
pelo P.falciparum e da infecção pelo Pneumocystis jiroveci, no
tratamento da leishmaniose cutânea, da dermatite herpetiforme, do
pioderma gangrenoso e de erupções eczematiformes.
8. Efeitos adversos
Seus efeitos adversos são variados, com incidência global de 5% e
certas formas tóxicas podem estar relacionadas a diferenças
individuais de metabolismo das Sulfonamidas.
Acredita-se que todas as sulfonamidas, incluindo sulfas
antimicrobianas, diuréticos, diazóxido e as sulfoniluréias
hipoglicemiantes, exibam uma parcial alergenicidade cruzada. Porém,
as evidências disso não são extensas.
Reações de hipersensibilidade
Exantemas cutâneos (erisipelóide, escarlatiniforme, petequiais,
purpúricos, penfigóides e morbiliformes são encontrados), dermatite
esfoliativa, fotossensibilidade, urticária.
Frequentemente observa-se febre, prurido e mal-estar associados.
Distúrbios no Trato urinário
As sulfonamidas podem precipitar na urina, particularmente em ph
ácido ou neutro, produzindo cristalúria, hematúria ou até mesmo
obstrução. Trata-se de um problema raro com as sulfonamidas mais
solúveis, como por exemplo o sulfissoxazol. A sulfadiazina, quando
administrada em grandes doses, particularmente se o aporte de
líquido for precário, pode causar cristalúria.
A cristalúria é tratada pela administração de bicarbonato de sódio para
alcalinizar a urina e os líquidos, mantendo uma hidratação adequada.
Distúrbios Hematopoiéticos
Pode causar quadros de Anemia Hemolítica Aguda, nem sempre
aparentes. Por fenômeno de sensibilização ou por deficiência na
atividade da enzima glicose 6-fosfato-desidrogenase dos eritrócitos.
Agranulocitose com reversão do quadro após semanas ou meses,
após interrupção do uso.
Anemia aplásica: raro, provavelmente decorrente de mielotoxicidade
direta, podendo ser fatal.
Outros efeitos adversos
Vômitos e diarréia, além de estomatite, conjuntivite, artrite, distúrbios
hematopoiéticos, hepatite e, raramente, poliarterite nodosa e psicose.
A síndrome de Stevens-Johnson, apesar de incomum (ocorre em
menos de 1% dos tratamentos), constitui um caso grave e que pode
ser fatal. Ela leva a erupções cutâneas e mucosas.
Também podem causar kernicterus no recém-nascido.
9. Interações medicamentosas
As sulfonamidas podem potencializar os efeitos de alguns fármacos, o
que parece ser principalmente em decorrência da inibição do
metabolismo hepático e pelo deslocamento do fármaco da albumina.
Dentre estes estão anticoagulantes orais (como a varfarina),
hipoglicemiantes orais, fenitoína, digoxina, metotrexato e tiopental.
Além disso, prolonga o efeito do álcool por interferir na sua
metabolização.
As sulfonamidas podem reduzir o efeito dos anticoncepcionais orais,
antidepressivos tricíclicos e ciclosporina. A associação com
trimetoprima apresenta efeito sinérgico, como já descrito
anteriormente. Antiácidos podem diminuir a absorção de sulfas.
A pirimetamina em doses acima de 25 mg/semana, concomitante com
SMZ + TMP pode desenvolver anemia megaloblástica. Pacientes
idosos tratados com diuréticos, principalmente tiazídicos, tem aumento
da incidência de trombocitopenia com púrpura.
Quinolonas
1. Introdução e História
A história das quinolonas foi marcada pela descoberta acidental do
ácido nalidíxico por Lesher e cols., em 1962, durante a síntese da
cloroquina, um composto antimalárico. Ele foi introduzido na
terapêutica de algumas infecções em 1963. Foi constatado,
posteriormente, que este produto era provido de atividade
antibacteriana. O desenvolvimento das quinolonas teve como
incentivo a identificação da enzima dna-girase, por Gellert e col., em
1976, levando à melhor compreensão do mecanismo de ação destes
fármacos. Outra contribuição foi a capacidade de manipular o núcleo
quinolônico, levando ao desenvolvimento de várias quinolonas
substituídas nas mais diversas posições, procurando melhorar suas
propriedades farmacocinéticas, diminuir o metabolismo e aumentar a
atividade antibacteriana. Nos anos de 1980, foram sintetizados os
derivados fluorados e piperazínicos, que ampliaram de modo
acentuado a potência e o espectro antibacteriano desses compostos.
Atualmente, as quinolonas de mais ampla utilização são análogos
fluorados sintéticos do ácido nalidíxico, as fluoroquinolonas.
As quinolonas possuem diferentes classificações, no entanto, as
classificações são confusas e não houve consenso entre as diversas
fontes consultadas. Segue a classificação em gerações, destacando-
se que o próprio grupamento de quinolonas dentro de cada geração
não é consensual. As de 1° geração são quinolonas não fluoradas e
possuem ação sobre enterobactérias, sem atividade antipseudomonas
ou Gram-positivos, com uso limitado ao trato urinário, graças a sua
rápida excreção (portanto, não exerce efeitos sistêmicos). A esse
grupo, pertencem o Ácido Nalidíxico, Ácido Oxolínixo e a Cinoxacina,
entre outros. A inclusão de um átomo de flúor na posição 6 e um
grupo piperazinil na posição 7 geraram as quinolonas de segunda
geração que ampliam o espectro contra pseudomonas, com atividade
ainda limitada para os tratos urinário e intestinal. A esse grupo
pertencem o Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino, entre outros.
Quinolonas de 3° geração atuam contra Gram-negativos (incluindo
pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuação para
tratamentos sistêmicos. Elas são derivados difluorados do ácido
nalidixico. São exemplos desse grupo o Levofloxacino, Gatifloxacino,
entre outros. Os derivados trifluorados do ácido nalidíxico são as
quinolonas de 4° geração, que possuem extensa atividade contra
bactérias Gram – negativos e Gram – positivos, incluindo anaeróbias.
A esse grupo pertencem o Trovofloxacino e o Moxifloxacino. As
quinolonas podem ainda ser classificadas de acordo com seus
aspectos químicos e propriedades biológicas, mas essas divisões não
serão abordadas.
2. Mecanismo de Ação
O cromossomo bacteriano é formado por uma molécula de DNA
circular, única e longa. Sua estrutura forma alças para ter tamanho
reduzido e superespirais negativos para evitar o emaranhado entre as
alças.
Os processos de replicação e transcrição do DNA, fenômenos
essenciais para a proliferação bacteriana, geram problemas
topológicos na estrutura. Esses problemas incluem tensão na forquilha
de replicação e superespirilização positiva e comprometem a
progressão do processo.
Esses problemas são resolvidos pela, dentre outras enzimas, DNA
girase e Topoisomerase IV. A DNA girase introduz superespirais
negativos e retira os positivos da molécula de DNA. Topoisomerase IV
separa as duas fitas filhas após a replicação do DNA.
As quinolonas ligam-se à DNA girase e à Topoisomerase IV alterando
a conformação e inibindo essas enzimas. Além disso, as quinolonas
formam um complexo medicamento-enzima-DNA, promovendo um
efeito tóxico onde o DNA passa a ocupar um espaço maior do que o
comportado pelos limites físicos da bactéria. Outro efeito tóxico se dá
pela liberação das extremidades livres do DNA, o que gera a síntese
descontrolada de RNAm e proteínas, a produção de exonucleases e a
degradação cromossomial. Desta forma, concluímos que as
quinolonas promovem tanto um efeito bacteriostático quanto
bactericida.
Em bactérias Gram-positivas, as quinolonas ligam-se
preferencialmente à Topoisomerase IV, enquanto que nas Gram-
negativas elas se ligam preferencialmente à DNA girase.
3. Mecanismo de Resistência
As quinolonas surgem como perspectiva de serem drogas de largo
espectro de atividade antibacteriana, com possibilidade de
administração oral para cobrir P.aeruginosa e M.R.S.A., apresentando
um perfil de efeitos adversos bem favorável.
Contudo, em 1989-1990, poucos anos após sua introdução clínica,
surgem na literatura os primeiros dados preocupantes relativos não só
à sua fraca atividade in vivo contra S. pneumoniae, como também ao
rápido desenvolvimento de cepas resistentes, em particular de S.
aureus. O padrão de resistência é múltiplo e observado não só em
meio hospitalar, mas também em ambulatório, sugerindo assim, uma
utilização não apropriada.
Sendo estruturalmente relacionadas ao ácido nalidíxico, elas
compartilham seu mecanismo de ação farmacológica: a inibição da
DNA-girase, enzima responsável pela manutenção da dupla hélice do
DNA, resultando em uma síntese protéica descontrolada.
“A categoria resistente implica que um isolado não é inibido nas
concentrações atingidas quando do uso de doses habituais do
antimicrobiano e/ou apresenta concentração inibitória mínima que se
encontra em uma faixa na qual mecanismos de resistência (p. ex.
beta-lactamases) estão provavelmente presentes e a eficácia do
antimicrobiano não foi demonstrada em estudos clínicos.”
A resistência bacteriana às quinolonas é, essencialmente, resultante
de mutantes cromossômicos – alteração da subunidade A da DNA-
girase e do lipopolissacarídeo constituinte da parede celular,
responsável pela permeabilidade ou impermeabilidade da bactéria à
droga. Dessa forma, a alteração da DNA-girase faz com que a
bactéria passe a não sofrer ação do antimicrobiano. As causas são
mutações cromossômicas nos genes(gyrA e o parC) que são
responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) e
alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular
bacteriana (porinas).
É possível a existência de um mecanismo que aumente a retirada da
droga do interior da célula (bomba de efluxo).
A infecção do trato urinário está em segundo lugar dentre os
processos infecciosos nos Estados Unidos, respondendo por cerca de
sete milhões de episódios anuais. A E. coli responde por 50 a 80%
dos casos e o Staphylococcus saprophyticus representa de 5 a 15%
dos episódios entre mulheres jovens. A droga de escolha para casos
comunitários é o co-trimoxazol, sendo substituído por uma quinolona
quando a resistência excede 20%. Entretanto, estudos recentes
do National Health Research Institute de Taiwan e da Universidad de
La Rioja, Logroño (Espanha) sugerem a emergência de alto nível de
resistência a estes antibióticos pode comprometer esta opção
terapêutica.
Estudos por biologia molecular dos mecanismos de resistência,
empregando métodos do PCR, para determinar a seqüência de DNA
nas cepas de E. coli resistentes a ciprofloxacina (11,3% de alto nível e
21,7% de baixo nível) identificadas em 44 hospitais de Taiwan,
permitiram determinar o loco genético envolvido na mutação, que
produz topoisomerases com ligação reduzida às quinolonas. Sobre a
primeira enzima já eram conhecidas mutações que induziam baixo
nível de resistência, que se associadas seqüencialmente à mutação
na segunda enzima, levam ao desenvolvimento de alto nível de
resistência, fazendo com que se redimensione a importância clínica da
resistência de baixo nível a estes antibióticos.
A resistência às quinolonas tem aumentado acentuadamente nos
últimos anos, principalmente da E. coli e da K. penumoniae, que
representam acima de 25,0% das infecções hospitalares. Equipe da
universidade da Pensilvânia comparou 123 pacientes com infecções
resistentes a estes antibióticos a um grupo de 70 pacientes com
infecções susceptíveis. As principais topografias envolvidas nas
infecções resistentes foram urinária (68,0%) e corrente sangüínea
(13,0%). Os fatores de risco independentes foram (os números entre
parênteses correspondem ao Odds Ratio e ao intervalo de confiança):
uso recente de quinolonas (5,25; 1,81-15,26); internação prévia em
unidades para pacientes crônicos (3,65; 1,64-8,15); uso recente de
aminoglicosídeos (8,86; 1,71-45,99); idade avançada (1,03; 1,01-106).
Assim, os esforços para controlar a resistência às quinolonas devem
focar a redução do uso inapropriado destes antibióticos e dos
aminoglicosídeos.
Globalmente, a emergência de resistência às quinolonas é freqüente
com: S. aureus, S. epidermidis, Staphylococcus coagulase negativos e
enterococcus (casos de superinfecção por enterococcus são
documentados na literatura) . Em relação ao S. pneumoniae e ao
Mycoplasma pneumoniae, a resistência é variável.
4. Espectro de Ação
As fluoroquinolonas são importantes bactericidas de bactérias gram-
negativas , como por exemplo bacilos entéricos (Escherichia coli ,
Salmonella, Shigella, Enterobacter), Campylobacter (presente no trato
intestinal de animais de alimentação e animais
domésticos), Neisseria (meningococo), Pseudomonas. As
concentrações inibitórias mínimas (CIM) das fluoroquinolonas para
90% desses microorganismos são quase sempre inferiores a 0,2
µg/mL (com excreção do ciprofloxacino contra Pseudomonas
aeruginosa que é de 0,5-6 µg/mL).
Além disso, as fluoroquinolonas também têm ação contra bactérias
gram-positivas como estafilococos, até mesmo os MRSA (com CIM
semelhantes aos dos bacilos gram-negativos). A atividade contra
estreptococos (incluindo S. pneumoniae) é limitada à algumas
quinolonas, que são grepafloxacino, levofloxacino, clinafloxacino e
moxifloxacino.
Algumas bactérias intracelulares também podem ser inibidas pelas
quinolonas fluoradas. Entre elas estão Clamydia, Mycoplasma,
Legionella, Brucella e Mycobacterium ( incluindo a tuberculose e a
hanseníase, além de micobactérias atípicas). Os agentes contra as
micobactérias costumam ser o ciprofloxacino ou o ofloxacino, porém a
experiência clínica relacionando esses agentes com esses patógenos
ainda é limitada.
Existem novas fluoroquinolonas com atividade contra bactérias
anaeróbias, incluindo o trovafloxacino, moxifloxacino, clinafloxacino,
gatifloxacino e sitafloxacino.
5. Farmacocinética
5.1. Absorção e metabolismo
As quinolonas são bem absorvidas quando em administração oral e
possuem ampla distribuição pelos tecidos corporais. Os níveis séricos
máximos são alcançados em 1-3 horas após administração oral de
400 mg, e variam de 1,1( esparfloxacino) até 6,4 µg/mL
(levofloxacino). O norfloxacino possui níveis séricos baixos, limitando
seu uso. O alimento não compromete a absorção oral, mas pode
retardar o tempo para alcançar a concentração sérica máxima. Porém,
é retardada por cátions divalentes, incluindo antiácidos.
5.2. Distribuição
A biodisponibilidade dessa classe é superior a 50%, chegando a 95%
para alguns dos fármacos. A meia-vida sérica varia de 3
(ciprofloxacino) até 20 horas (esparfloxacino). A meia-vida longa de
alguns agentes como levofloxacino, esparfloxacino, moxifloxacino,
permite que sejam administrados somente 1x ao dia. O volume de
distribuição é bastante elevado, sendo que as concentrações
encontradas na urina, rins, pulmões, tecido prostático, fezes, bile,
macrófagos e neutrófilos são maiores do que os níveis do sangue. No
LCR, no osso e no liquido prostático, as concentrações são menores
que a do sangue. Os níveis de ofloxacino no líquido ascítico
aproximam-se dos séricos, e foi detectada presença no leito humano
quando ingerida por mulheres lactantes.
5.3. Excreção
As vias de eliminação diferem entra as quinolonas. Fármacos de
depuração renal: ofloxacino, lemefloxacino, cinoxacino, ciprofloxacino,
norfloxacino, enoxacino. Esses devem ter a dose ajustada em caso de
insuficiência renal. Fármacos de depuração não-renal (sendo a
eliminação principalmente biliar): pefloxacino, ácido nalidíxico,
esparfloxacino, grepafloxacino e trovafloxacino.
6. Indicações terapêuticas
• Infecções do trato urinário(ITU): o ácido nalidíxico e o cinoxacino são
úteis apenas no tratamento das ITU causadas por
microorganismos sensíveis. As fluoroquinolonas são mais
potentes e tem maior espectro de ação. Estudos indicaram que
o norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino são tão potentes
quanto o sulfametoxazol- trimetropim no tratamento das ITU.
• Prostatite: norfloxacino, ciprofloxacino e ofloxacino têm sido eficazes
no tratamento da prostatite por bactérias sensíveis.
• Doenças sexualmente transmissíveis: não possuem ação
contra Treponema pallidum, porém têm atividade contra
Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis e Haemophilus
ducreyi. Na uretrite/cervicite causadas por clamídias, 7 dias de
ofloxacino ou esparfloxacino são alternativas para o tratamento
com betalactâmicos. A administração de uma dose única oral de
cipro ou ofloxacino é eficaz para o tratamento de gonorréia,
sendo alternativa ao tratamento com betalactâmicos. A doença
inflamatória pélvica (DIP) vem sendo tratada de maneira eficaz
com 14 dias de ofloxacino em associação com um antibiótico
com atividade forte contra anaeróbios (clindamicina ou
metronidazol). O cancróide (causado por H. ducreyi) pode ser
tratado com 3 dias de ciprofloxacino.
• Infecções gastrointestinais e abdominais: tratamento da diarréia do
viajante (causada principalmete pela E.coli enterotoxigênica),
reduzindo a duração da diarréia em 1-3 dias. O norfloxacino, o
ciprofloxacino e o ofloxacino são eficazes quando administrados
por 5 dias para o tratamento da shigelose, assim como para
reduzir a duração da diarréia da cólera. Esses mesmos agentes
curam pacientes com febre entérica causada por Salmonella
typhi, além de serem eficazes com pacientes com AIDS que
apresentam infecções bacteriêmicas não-tifóides, eliminando
seu estado de portador fecal crônico. Não devem ser utilizados
para infecções por cepas de E. coli produtoras de toxina Shiga.
• Infecções do trato respiratório: muitas das novas fluoroquinolonas
(levofloxacino, trovafloxacino, moxifloxacino) exibem excelente
atividade contra S. pneumoniae, sendo sua eficácia igual aos
betalactâmicos. As fluoroquinolonas (principalmente o cipo e o
levofloxacino) exibem também atividade muito boa contra outros
patógenos respiratórios, sendo eficazes no tratamento da
pneumonia atípica (causada por clamídias, mycoplasma e
legionella), assim como na erradicação de H.influenzae e
Maroxella catarrhalis do escarro. A infecção
por Pseudomonas também pode ser tratada com
fluoroquinolonas. Por esses fatos, as fluoroquinolonas têm sido
cada vez mais utilizadas no tratamento de infecções das vias
aéreas superiores e inferiores.
• Infecções ósseas, articulares e de tecidos moles: o tratamento da
osteomielite crônica com predomínio de bastonetes gram-
negativos e/ou S.aureus tem sido realizado com
aproximadamente 75% de eficácia por fluoroquinolonas
(principalmente o ciprofloxacino), com um tratamento
prolongado durando até 4-6 semanas ou até mais. Nas
infecções dos pés em diabéticos, que costumam ser causados
por uma mistura de bastonetes gram-negativos, anaeróbios,
estreptococos e estafilococos, o ciprofloxacino em combinação
com clindamicina ou metronidazol é uma escolha razoável no
tratamento dessas infecções.
• Outras infecções: quinolonas podem ser usadas como parte de
esquemas terapêuticos, como por exemplo, no tratamento da
tuberculose multirresistente, bem como no tratamento de
infecções micobacterianas atípicas. Em pacientes
neutropênicos, que apresentam febre, a combinação de uma
fluoroquinolona com um amigonoglicosídeo é comparável a
combinação deste com um betalactâmico.
Assim, de acordo com o que foi visto podemos dizer que as
fluoroquinolonas são bastante utilizadas na prática clínica tanto como
primeira escolha como alternativa de outros antibióticos. Possuem
amplo espectro de ação, agindo tanto em bactérias gram-negativas
quanto em gram-positivas e podem ser usadas para tratamento de
variados tecidos corporais. Com a chegada das novas
fluoroquinolonas isso se tornou ainda mais possível, e com novos
estudos e a verdadeira aplicação na clínica, acredita-se que estas
podem gerar um grande avanço no tratamento de algumas infecções
bacterianas.
7. Efeitos adversos
As fluorquinolonas são extremamente bem toleradas, havendo
referência de efeitos adversos em 5-10 % dos pacientes que as
utilizaram. Havendo esses efeitos, na maioria das vezes a queixa é
relacionado com sintomas gastrointestinais como diarréia, náuseas,
vômitos e dor abdominal.
Em certos casos, observa-se desenvolvimento de efeitos tóxicos ao
sistema nervoso central, dependendo da dose e em freqüências
variáveis como: sonolência, cefaléia, tontura, fadiga, insônia,
depressão e até convulsão. Reações de hipersensibilidade não são
comuns, mas podem se manifestar na forma de urticária, eosinofilia,
erupções maculopapulares e febre. Pode ocorrer anormalidades das
provas de função hepática.
Há relatos sobre a ocorrência de fotossensibilidade com uso
especialmente de lomefloxacino e perfloxacino. No uso de
gatifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino pode
ocorrer prolongamento do QTc, devendo-se evitar ou utilizar com
cautela o emprego desses agentes em pacientes com prolongamento
desse intervalo(QTc) já conhecido previamente ou hipopotassemia
corrigida, em pacientes em uso de agentes antiarrítmicos da classe IA
(p.ex., quinidina ou procainamida) ou da classe III (sotalol, ibutilida,
amiodarona), e nos casos de pacientes em uso de outros fármacos
que comprovadamente aumentem o intervalo QTc (eritromicina,
antidepressivos tricíclicos). O gatifloxacino foi associcado à
hiperglicemia em pacientes em uso de hipoglicemiantes orais,
havendo alguns casos fatais.
Além desses efeitos, as fluorquinolonas ainda podem provocar lesões
em cartilagens e ser causa de artropatia. Assim sendo, não
recomenda-se o uso rotineiro em indivíduos menores de 18 anos. A
artropatia é reversível, e existe um consenso que esses
quimioterápicos podem ser usados em crianças em alguns casos –
tratamento de infecções por Pseudomonas em pacientes com fibrose
cística. Uma complicação rara é a tendinite, relatada em adultos e
sendo potencialmente mais grave, havendo risco de ruptura do
tendão. Portanto, devem ser evitadas durante a gravidez na ausência
de dados específicos que comprovem sua segurança.
8. Interações Medicamentosas
Os AINES podem aumentar o deslocamento do GABA de seus
receptores pelas quinolonas. Podem potencializar, também, os efeitos
estimulantes das quinolonas sobre o SNC, tendo-se relatado a
ocorrência de convulsões em pacientes tratados com enoxacino e
fembufeno.
O ciprofloxacino, greplafoxacino, pefloxacino e enoxacino inibem o
metabolismo da teofilina, podendo ocorre toxicidade em conseqüência
das concentrações elevadas da metilxantina.
Quinolonas, incluindo o norfloxacino, podem potencializar os efeitos
da varfarina, um anticoagulante para administração oral, e seus
derivados. Quando esses produtos são administrados
concomitantemente, o tempo de protrombina ou outros testes de
coagulação apropriados devem ser rigorosamente monitorados.
Administração concomitante de quinolonas, incluindo norfloxacino,
com gliburida (agente sulfoniluréia), tem, em raros casos, resultado
em hipoglicemia grave. Dessa forma, é recomendado o
monitoramento de glicose quando esses agentes são co-
administrados.
Níveis plasmáticos elevados de ciclosporina, quando utilizada
concomitantemente com norfloxacino, também foram relatados;
portanto, os níveis séricos de ciclosporina devem ser monitorados e os
ajustes posológicos apropriados realizados, se esses medicamentos
forem usados simultaneamente.
Polivitamínicos, produtos contendo ferro ou zinco, antiácidos,
sucralfatos, didanosina (em comprimidos mastigáveis, tamponados, ou
em pó para solução oral pediátrica) não devem ser administrados ao
mesmo tempo ou com intervalo inferior a duas horas da administração
de norfloxacino, pois esses medicamentos podem interferir com a
absorção e resultar em níveis mais baixos de norfloxacino no plasma e
na urina. Algumas quinolonas, incluindo o norfloxacino, também
demonstraram interferir com o metabolismo da cafeína, o que pode
levar à redução da depuração da cafeína e ao prolongamento de sua
meia-vida plasmática. Dados em animais mostram que as quinolonas,
em combinação com fembufeno, podem levar a convulsões; portanto,
a administração concomitante de quinolonas e fembufeno deve ser
evitada.
A administração concomitante de ciprofloxacino pode inibir o
transporte tubular renal do metotrexato, podendo levar ao aumento
dos níveis plasmáticos de metotrexato. Isto pode aumentar o risco de
reações tóxicas associadas ao metotrexato. Portanto, os pacientes
sob tratamento com metotrexato devem ser monitorados
cuidadosamente em caso de indicação de terapia concomitante com
ciprofloxacino.
Bibliografia
Walter Tavares (2009), Antibióticos e quimioterápicos para o clínico, 2ª
edição, Editora Atheneu
Laurence L. Brunton, Goodman & Gilman's, As bases farmacológicas
da terapêutica. 9a. ed. Rio Janeiro, Guanabara Koogan
Bertram G. Katzung (2007). Farmacologia Básica e Clínica. 10 ª
edição, Editora Lange
FAUCI, et al. Harrison Medicina Interna. 17ª edição. Rio de Janeiro:
McGraw-Hill, 2008, 1380 p., 2 volumes.
SANCHESITO, Carmen Antonia. Ácido Nalidíxico como marcador preditivo de sensibilidade às fluorquinolonas em E.coli isoladas de urocultura. Curitiba, 2004. Acessado em: http://www.farmaceuticas.ufpr.br/pdf/teses_resumos/Carmem%20Antonia%20Sanches%20Ito_dis.pdf
http://br.oocities.com/arquivomedico/farmaco/
sulfonamidas_trimetoprim.html
http://medmap.uff.br/index.php?
option=com_content&task=view&id=301&Itemid=
http://www.pdamed.com.br/bulanv/pdamed_0001_00114_01800.php
http://www.ccih.med.br/icaac14g.html
