RESIDÊNCIA MÉDICA EM ANESTESIOLOGIA 2015 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA PARTE I Prof. Dra. Maria Cristina S. de Almeida Doutora pela Universidade Johannes

RESIDÊNCIA MÉDICA EM ANESTESIOLOGIA2015

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICAPARTE I

Prof. Dra. Maria Cristina S. de AlmeidaDoutora pela Universidade Johannes Gutenberg/Alemanha

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

droga movimento droga potência

• COMO A DROGA EXERCE SEU EFEITO

• QUAL A SUA AÇÃO SOBRE A CÉLULA

• QUAL A SUA POTÊNCIA?

COMO A CONCENTRAÇÃO DA DROGA MUDA NOS DIFERENTES LOCAIS DO ORGANISMO




FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E

ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica

DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular)

METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos.Droga A Droga B (mais polar)

EXCREÇÃO: da droga do organismo


excreção

droga movimento

entrada

[Concentração da droga no plasma]= massa(dose)

volume(plasma)

C %

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)

[plasma] =massa

volume

C %


[plasma] = massa(dose)

volume(plasma)


A CONCENTRAÇÃO da droga no plasma é MUITO IMPORTANTE porque REFLETE A CONCENTRAÇÃO DA

DROGA NA CÉLULA “ALVO”.


volume(plasma)


volume(plasma)

C %


C %



volume(plasma)

A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO


C %


volume(plasma)

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

C % Vd


volume(plasma)

CONCENTRAÇÃO DA DROGA NO PLASMA





ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica (plasma).

BIODISPONIBILIDADE

FARMACOCINÉTICA COMPONENTES: A - D - M- E

[plasma]= massa(dose)

volume

Vd = massa(dose)

[plasma]

massa(dose) = [plasma] x Vd

CASO 1:Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem?


volume(plasma)

Onde:Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5LVolume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L


[plasma]: massa(dose)

volume(plasma)[plasma] = 10 mg

2,5 L

[plasma] = 4 mg/L

Onde:Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5LVolume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L

Plasma=2,5L Extra-vascular =0

C% plasmática

4mg/L

Tempo(hs)t 0

t 10

[plasma]= 10mg 2,5 L

t 5t 1t 0


AUC IV=(4mg/L)(4hs)= 16

CASO 2: Administro 10mg VO de droga B / 1 compartimento*(plasma) / sem eliminação.

Tempo(hs)

4mg/L

4

2mg/L

Boca - estômago – intestino - fígado - circulação sistêmcia10mg

[plasma]=5mg = 2mg/L 2,5L

AUCVO=(2mg/L)(4hs)= 8

5mg

C% plasmática

Tempo(hs)

4mg/L

4

2mg/L

BIODISPONIBILIDADE= AUCPO

AUCIV

BIODISPONIBILIDADE = FRAÇÃO DA DROGA QUE CHEGA NA CORRENTE SANGUÍNEA


volume

Vd = massa(dose)

[plasma]

massa(dose) = [plasma] x Vd

EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia.Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L.

QUAL DEVE SER A DOSE IV ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia.Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L.

QUAL DEVE SER A DOSE VO ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

[plasma]: massa(mg)

volume(L)Dose = [plasma].Vd

Dose = 20mg/L X 40 L

Dose = 800 mg

EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia.Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%.QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia.Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%.QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

[plasma]: massa(mg)

volume(L)

Massa* (dose)= [plasma].Vd

Dose X biodisponibilidade = [plasma].Vd

Dose = [plasma].Vd biodisponibilidade

Dose = 20mg . 40L L 1 4

800

14

=

Dose = 3.200mg

[plasma]= dose

volume

Vd = dose

[plasma]

dose = [plasma] x Vd

FARMACOCINÉTICA: COMPONENTES: A - D - M- E


DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra-vascular para o extra-vascular)


excreção

droga movimento

entrada

DISTRIBUIÇÃO DO THIOPENTAL SÓDICO

Vd aparente - tradução clínica:quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma.

É um cálculo standart em pessoas normais. Usualmente não se calcula o Vd na prática clínica.

Caso 3: administro 10mg IV de droga C + muitos compartimentos(plasma).Qual é a concentração plasmática da droga?

Plasma=2,5L Extra-vascular =7,5L

C% plasmática

4mg/L

Tempo(hs)t 0 t10

2mg/L

1mg/L

[plasma] = 10mg 2,5 L +7,5L

Vd

Caso 4: administração de 10mg IV de droga D depois de10 hs, a concentração no plasma foi alta !

Plasma=2,5L Extra-vascular =7,5L

C% plasmática

4mg/L

Tempo(hs)t 0 t10

2mg/L

1mg/L

Vd = massa (4mg) [plasma]3,5mg

Vd = massa (4mg) [plasma]3,5mg

IV EXTRA-VASCULAR

DROGA

Vd

Vd normal

Vd

• > Tamanho da molécula:• > Ligação com proteinas plasmáticas:• > Ligação com proteinas extra-vasculares : • > Droga hidrossolúvel : • > Droga lipossolúvel: • > Permeabilidade capilar:

Vd aparente - tradução clínica:quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma.

CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015)Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar?Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica.

CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015)Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar?Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica.

DROGA Dose inicial/ duração da açãoETOMIDATO Normal / aumentada

FENTANIL Normal / (normal ou aument.)REMIFENTANIL Normal/normal

ATRACÚRIO Aumentada/aumentadaSEVOFLURANO Normal/normal






BIODISPONIBILIDADE VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

CLEARANCE E T1/2 β






FASE I

FASE II

METABOLISMO FASE I

Organismo lança mão de processos para transformar a droga em composto mais hidrosolúovel (polar) para ser melhor eliminado.

CYP450

São enzimas com radical “heme”(+CO em comprimento de onda de 450nm)

DROGA + O-

H2ODROGA+O2+NADPH

OUTRAS ENZIMAS

CYP 3 A 4 - CYP 2 D 6

METABOLISMO FASE I ICONJUGAÇÃO

TRANSFERASESAdição de pequenas moléculas polares ( gluconato, acetato, sulfato) à droga

DROGA + O- DROGA + O-+ substância

EXCREÇÃO






VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: t½α

CLEARANCE E T1/2 βGFR

BIODISPONIBILIDADE

Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)

Cl TOTAL= Cl RENAL + Cl HEPÁTICO + Cl PULMONAR

GFR*

próx. ao clearance da

creatinina

CLEARANCE RENAL

EXCREÇÃO RENAL = FILTRAÇÃO – REABSORÇÃO + SECREÇÃO

EXCREÇÃO

FILTRAÇÃO : droga livre REABSORÇÃO : ocorre com drogas lipossolúveis

Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)

SECREÇÃO

Velocidade em que a droga está entrando no rim

GFR

Velocidade de

excreção urinária

(UER)

GFR = Volume de plasma Unidade de tempo

UER= Volume de urina Unidade de tempo

Velocidade em que a droga está entrando no rim

GFR

Velocidade de

excreção urinária

(UER)

GFR x [PLASMA]= UER x [URINA] GFR* = UER x [URINA] [PLASMA]

GFR = Volume de plasma Unidade de tempo

UER= Volume de urina Unidade de tempo

Clearance

Não diz respeito à concentração da droga, e sim VOLUME DE PLASMA/min

Se desejo saber da CONCENTRAÇÃO da droga, há outro conceito:

VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO

Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)

Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)

VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Cl x [Concentração]

VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x massa tempo volume

VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= massa mg tempo min

VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x tempo

massa(dose) volume

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )

CLINICAMENTE DETERMINA QUAL SERÁ A PERIODICIDADE DA MINHA INJEÇÃO

NÃO IMPORTA QUAL A DOSE ADMINISTRADA, 95% DELA SERÁ ELIMINADA EM 4-5 VEZES A SUA t ½β

É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (tempo para C0 C01/2)

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM

C% plasmática

8mg/L

0 1 23 5

4mg/L

2mg/L

1mg/L

C (t)=C0.e-kt½

ke=Cl

Vd

t½= 0,693 ke

Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h)

Volume em que a droga está distribuída (L)

t½ = 0,693. Vd Cl

Cinética de 1. ordem

I I I I I

C% plasmática

8mg/L

0 1 23 5

4mg/L

2mg/L


1mg/L

C (t)=C0.e-kt½

ke=Cl

Vd

t½= 0,693 ke



t½ = 0,693. Vd Cl

tempoI I I I I

Log C% plasmática

0 1 23 4 5

8 4 2

1 0,5 0,25 0,12

tempo

t½= 0,693 ke


I I I I I I

_

_

_

_

_

_

_

A inclinação da curva se correlaciona com ke

Quanto mais inclinada, mais rápido a eliminação, e menor o t½

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )Cinética de primeira ordem

É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (C0=1/2)

t½= INVERSAMENTE PROPORCIONÀ VELOCIDADE DE METABOLISMO

t½ = 0,693. Vd Cl

Constante de eliminação de c. primeira ordem

t½ = 0,693 ke

ke = Vd Cl

É o tempo que leva para o organismo eliminar 50% da droga do plasma. (C0=1/2)

TEMPO (horas)

[CONCENTRAÇÃO NO PLASMA]

FRAÇÃO REMANESCENTE

NO PLASMA

% REMANESCENTE NO PLASMA

% DE METABOLISMO

0 8 mg/L 1 100%

1 4mg/L ½ 50% 50%

2 2 mg/L ¼ (½)2 25% 75%

3 1 mg/L ⅛(½)3 12,5%

4 0,50mg/l 1/16 6,2% 94%

5 0,25 mg/L 1/32 3,12% 97%

t½ = 0,693. Vd Cl


A [plasma] em qualquer ponto da curva: C (t)=C0.e-kt

C (t)=C0.e-kt½

C (t½)=½C0.e-kt½

½C0=C0.e-kt½

log n(½) =log n.(e-k t½)

-0,693= -ke t½

0,693 = t½ ke

t½= 0,693 ke

t½ = 0,693. Vd Cl

log n (C0) Ct t

Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd

ke=

t½= 0,693 ke

ke=Cl

Vd



t½= 0,693 Cl/Vd

t½ = 0,693. Vd Cl

Concentração no plasma

Veloc. de eliminação da droga First order

kineticsZero order

kinetics

Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd

Vmax

DROGA Vd(L/kg)

CL(ml/kg/min)

t½(hora)

PROPOFOL 2 - 10 20 - 30 1 – 3(4-7)

ETOMIDATO 2,5 - 4,5 18 - 25 2,9 – 5,3

MIDAZOLAM 1,1 – 1,7 6,4 - 11 1,7 – 2,6

DIAZEPAM 0,7 – 1,1 0,2 – 0,5 20 - 50

FLUMAZENIL 0,6 – 0,16 5 - 10 0,7 – 1,3

CETAMINA 3,1 12 - 17 2,5 – 2,8

TIOPENTAL 1,5 - 3 3 - 4 7 - 17


DROGA Vd(L/kg)

CL(ml/kg/min)

t½α(min)

t½β(min)

FENTANIL 3 - 5 10 - 20 1 - 2 10 - 30

ALFENTANIL 2,5 - 3 4 - 9 1 - 3 4 - 17

SUFENTANIL 2,5 - 3 10 - 15 1 - 2 15 - 20

REMIFENTANIL 0,2 – 0,3 30 - 40 0,15 – 1,5 5 - 8

MORFINA 3 - 5 15 - 30 1 – 2,5 10 - 20


DROGA Vd(ml/kg)

CL(ml/kg/min)

T½(min)

ATRACÚRIO 321 1,3 20

CISATRACÚRIO 144 5,2 30

ROCURÔNIO 207 2,9 70-94

VECURÔNIO 199 5,3 50-116

PANCURÔNIO 241 1,8 110-190

PIPECURÔNIO 350 3,0 44-65


Meia vida contexto-sensitivo: tempo para diminuição de 50% da concentração no plasma, após término da infusão contínua

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA CONTEXTO SENSITIVA

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