André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 01 – SISTEMA IMUNE INATO E ADAPTATIVO

O Sistema Imune (SI) deve diferenciar:

CÉLULAS ESTRANHAS X CÉLULAS PRÓPRIAS

Potencialmente agressoras Identidade imunológica (céls. nucleadas) - microorganismos proteínas de superfície – MHC I - células tumorais - enxertos \ transplantes TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA ANTÍGENOS Moléculas com capacidade de Perda da tolerância = DOENÇAS interagir com o SI AUTO-IMUNES

X Ex.: LES, AR, Miastenia Gravis

IMUNÓGENOS O processo desencadeado com o

Antígenos capazes de desencadear objetivo de defesa pode provocar Resposta Imunológica danos ao nosso organismo ----

Sintomas e doenças

TODA SUBSTÂNCIA IMUNOGÊNICA É ANTIGÊNICA IMUNOPATOLOGIANEM TODA SUBSTÂNCIA ANTIGÊNICA SERÁ IMUNOGÊNICA Ex.: Hepatite viral

Defesa = destruição do hepatócito# EPÍTOPO: Determinante antigênico --- insuficiência hepática

- capaz de iniciar a resposta imune# HAPTENO: Fração antigênica- não é capaz de gerar, sozinho, resposta imune- depende de proteína carreadora.

1) SISTEMA IMUNE INATO- 1ª linha de defesa contra patógenos externos (RESPOSTA RÁPIDA). - Está presente e maduro desde o nascimento.

- Barreira mucocutânea (pele \ fâneros) Lágrima \ saliva – lisozima estômago – alterações do pH Fossas nasais – turbilhonamento do ar trato urinário – jato urinário Orofaringe \ intestino – bactérias comensais Trato vaginal - ↓pH \ bactérias comensais Pele – barreira física \ bactérias comensais \ ácidos graxos

- Fatores solúveis: complemento; enzimas proteolíticas.

- Fagócitos: macrófagos, monócitos, neutrófilos, células dendríticas. Ligam-se INESPECIFICAMENTE a vários antígenos.

André Anjos

# MACRÓFAGOS \ CÉLULAS DENDRÍTICAS

APCs = Células apresentadoras de antígenos- Têm a capacidade de apresentar na sua superfície os produtos da degradação antigênica para que outras células possam reconhecê-los e serem ativadas.

INTERAÇÃO ENTRE SI INATO E ADAPTATIVO

2) SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO- Resposta imune ESPECÍFICA para um antígeno. - Resposta mais lenta e duradoura.

- LINFÓCITOS T e B: são as células mais específicas. - reconhecem o antígeno na superfície das APCs- ativação e proliferação de células do sistema imunológico- estimulação para a produção de ANTICORPOS.

INATO ADAPTATIVO Barreira física pele e mucosas -

Fatores solúveis lisozima \ complemento anticorpos \ citocinas \ Proteínas de fase aguda quimiocinas \ linfotoxinas

Células macrófagos \ céls. NK linfócitos T e B Polimorfonucleares \ Células dendríticas

Discriminação do SIM SIMPróprio e não-próprio

Especificidade e NÃO SIMMemória imunológica

3) RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO (TLRs – Toll-like receptors)- Receptores de média especificidade pelos quais o SI inato é capaz de reconhecer muitos

antígenos.

- São capazes de driblar a variabilidade antigênica e reconhecer estruturas primárias comuns(PAMPs) --- lipopolissacarídeos \ peptideoglicanas \ ácido lipoteicóico \ DNA bacteriano \ glicanas.

4) INFLAMAÇÃOConjunto de manifestações hemodinâmicas, interações celulares e atividade de fatores

solúveis reacional a uma agressão ao organismo. - DOR, CALOR, RUBOR E EDEMA

↑ FLUXO SANGÜÍNEO, CALIBRE E PERMEABILIDADE VASCULAREXSUDAÇÃO LEUCOCITÁRIA

André Anjos

# OPSONINAS: moléculas que se ligam ao antígeno e atuam como ponte de ligação entre esse e as células efetoras, facilitando a fagocitose.

# MEDIADORES SOLÚVEIS DA INFLAMAÇÃO

A) COMPLEMENTO: grupo de proteínas séricas. SI INATO- Via Clássica: complexo AG-AC (exige a presença do SI Adaptativo)- Via Alternativa: sem AC- Via Lectina: PAMPs

Funções: - quimiotaxia - anafilaxia (↑ fluxo sang. e permeabilidade) - opsonização - lise celular

B) CITOCINAS: moléculas envolvidas na sinalização entre as células durante a resposta imune.

--- LINFOCINAS: citocinas secretadas por linfócitos. - Interferons (IFNs): - α \ β: células infectadas por vírus

- γ (LT CD4): ativa células efetoras - Interleucinas: estimulam divisão \ diferenciação celular - Fatores estimuladores de colônias (CSFs): proliferação e diferenciação das células da

Medula óssea e precursores dos leucócitos - Fator de necrose tumoral (TNF): apoptose \ dano tecidual inflamatório - Quimiocinas: quimiotaxia, opsonização, auxílio na diferenciação das células da

linhagem hematopoiética.

C) ANTICORPOS: moléculas com receptores específicos para o mesmo antígeno que Estimulou sua síntese.

D) MOLÉCULAS DE ADESÃO: integrinas, selectinas, caderinas, superfamília das Igs.

--- PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: aumentam rapidamente durante a ação inflamatória devido ao processo de lise tecidual.

- Proteína C Reativa (PCR): DIAGNÓSTICO

Cadeiaspesadas

Cadeiasleves

PORÇÃO Fab: liga-se ao ANTÍGENO e varia conforme a especificidade de cada LINFÓCITO B.

PORÇÃO Fc: interage com células (FAGÓCITOS) através de Receptores Fc ou ativa o COMPLEMENTO.

André Anjos

IMUNOLOGIAÓRGÃOS LINFÓIDES

HEMOCITOBLASTO HEMATOPOIESE elementos figurados(célula troncular do sangue hematopoiética comum)

Período embrionário Fígado fetal Adulto: MEDULA ÓSSEA(saco vitelínico) (8ª sem. gestação) (a partir da 20ª sem. gestação)(5ª sem. gestação)

1) ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS (CENTRAIS)- Principais sítios de linfopoiese; - Linfócitos adquirem seus receptores de superfície e a capacidade de reagir diante de um

estímulo antigênico; - Linfócitos contra auto-antígenos são inativados; - Produção celular não depende do estímulo antigênico direto.

MEDULA ÓSSEA --------------------------- proliferação de linfócitos T e B-- ossos longos e chatos: cristas ilíacas, esterno, tíbia, fêmur, corpos vertebrais, costelas.

FÍGADO FETAL ---------------------------- diferenciação de linfócitos B

RESPOSTA IMUNE HUMORAL

TIMO -------------------------------------------- diferenciação de linfócitos T

RESPOSTA IMUNE CELULAR

2) ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS (PERIFÉRICOS)- Órgãos com escassez de linfócitos durante o período embrionário;- Ocupados por macrófagos + linfócitos produzidos nos órgãos linfóides primários

Interagem entre si e com o antígeno Expansão clonal

Linfócitos específicos

- Depende de estímulo antigênico direto.

Células que participam da resposta imune

derivadas dosangue

LEUCÓCITOSE

PLAQUETAS

André Anjos

LINFONODOS ---------------------------- antígenos tissulares BAÇO \ MEDULA ÓSSEA ------------ antígenos sangüíneos

MALT ------------------------------------- antígenos nas superfícies das mucosas. (Agregados linfocitários relacionados à mucosa) IgA SECRETORA

---- Tubo digestivo: Anel de Waldeyer amígdala faríngea (GALT) amígdalas tubárias

+ amígdalas palatinasPlacas de Peyer amígdala lingual (intestino)

---- Pele: Linfonodos regionais (periauriculares, submandibulares, jugulares, supraclaviculares, axilares, epitrocleares, inguinais, poplíteos).

---- Trato Respiratório: Anel de Waldeyer + linfonodos brônquicos (BALT)

MEDULA ÓSSEAAdulto – osso esternal, vértebras e bacia, principalmente.

ERITROCÍTICO: hemácias HEMOCITOBLASTO MEGACARIOCÍTICO: plaquetas

GRANULOCÍTICO: neutrófilos, eosinófilos, basófilosMONOTÉICO: monócitos, macrófagosLINFOCÍTICO: linfócitos

- A proliferação e maturação das diferentes linhagens dependem da demanda periférica de células.

------------ O controle, na medula, é feito pelas CITOCINAS

CSFs --- fatores estimulantes de colônias (produzidos pelo estroma medular, macrófagos e linfócitos T)

- Além das diversas linhagens produzidas na medula óssea, também há linfócitos T maduros e plasmócitos, demonstrando uma função medular de ÓRGÃO LINFÓIDE SECUNDÁRIO (uma resposta mais demorada, porém mais duradoura).

TIMO

TIMÓCITOS ------ são linfócitos T em vários estágios de maturação. -- camada cortical: linfócitos T imaturos-- camada medular: linfócitos T maduros + corpúsculos de Hassal

(agregados de células epiteliais em degeneração) -- células interdigitantes: provenientes da medula --- ricas em proteínas do MHC classe II

(regulação das reações entre as céls. do sistema imune e a apresentação dos antígenos aos linfócitos T)

André Anjos

Os Antígenos podem ser:- Timo-dependentes: produção de anticorpos depende de uma cooperação inicial entre linfócitos T e B.

- Timo-independentes: capazes de induzir produção de anticorpos pelos linfócitos Bdiretamente.

--- o timo entra em involução na puberdade--- Síndrome de DiGeorge: malformação tímica ---- imunodeficiência celular--- atrofia tímica: corticoesteróides (gestação, estresse, corticoterapia). --- hiperplasia tímica: timomas ---- doenças auto-imunes (Ex.: Miastenia Gravis).

LINFONODOSSão sítios onde a resposta imune celular, mediada por linfócitos T, é iniciada.

AG coletados na linfa ------------------------- LINFONODOS

- Zona Cortical: -- folículos linfáticos primários (Linfócitos B maduros) -- folículos linfáticos secundários (formam-se após estímulo antigênico)

a) Centro germinativo: linfócitos B proliferam e diferenciam-se em Plasmócitos. b) Zona do manto: linfócitos B em repouso.

- Zona Paracortical: -- linfócitos T + proteínas MHC II

- Zona Medular: linfócitos T e B, plasmócitos e macrófagos. a) Cordões medulares: tecido linfóide denso b) Seios medulares: tecido linfóide frouxo

BAÇOMaior sítio de resposta imune para antígenos provenientes da circulação sangüínea.

- Polpa Vermelha: macrófagos + seios venosos- Polpa Branca: folículos linfáticos (tecido linfóide)

- zona marginal: linfócitos B + células apresentadoras de AG (APCs)- zona próxima à arteríola folicular: linfócitos T

MALT (TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO ÀS MUCOSAS)- Defesa------------- BALT: associado ao trato respiratório (AG inalados ou aspirados)------------- GALT: associado ao trato digestivo (AG ingeridos)

Anel de Waldeyer

André Anjos

EO

SIN

ÓF

ILO

BA

SÓ

FIL

O

NE

UT

RÓ

FIL

OB

AS

TO

NA

DO

N

EU

TR

ÓF

ILO

SE

GM

EN

TA

DO

MO

NÓ

CIT

OM

AC

RÓ

FA

GO

LINHAGEM HEMATOPOIÉTICA

CÉLULA TRONCULAR DA MEDULA ÓSSEA(HEMOCITOBLASTO)

PROGENITOR DA PROGENITOR DA SÉRIE LINFOCÍTICA SÉRIE MIELOCÍTICA

LINFÓCITO T LINFÓCITO B SÉRIE SÉRIE (timo) (medula óssea) GRANULOCÍTICA MONOCÍTICA

PLASMÓCITO

SÉRIE SÉRIE ERITROCÍTICA TROMBOCÍTICA

RETICULÓCITO MEGACARIÓCITO

ERITRÓCITO PLAQUETAS

CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICADOS LEUCÓCITOS

GRANULÓCITOSPOLIMORFONUCLEARES

EOSINÓFILO BASÓFILO NEUTRÓFILO

AGRANULÓCITOSMONOMORFONUCLEARES

MONÓCITO LINFÓCITO

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 02 – COMPLEMENTO

- Filogeneticamente muito antigo.- Faz parte da IMUNIDADE INATA e da IMUNIDADE HUMORAL.- Uma das pontes entre imunidade inata e adaptativa.

NOMENCLATURA- Sistema composto por cerca de 30 proteínas quecirculam livremente no organismo na forma inativa. C + nº + letra

a) menor- Produzido no fígado (alguns elementos nos macrófagos) b) maiorjá durante o desenvolvimento fetal.

-- C2 a) maior b) menor

- FUNÇÕES: - aumento da fagocitose;- quimiotaxia;- desgranulação de mastócitos;- lise celular (3 vias)

1) VIA CLÁSSICA (SI Adaptativo)- 1ª a ser descoberta- ativada por complexos AG-AC ou agregados de Ig ( - IgM: 1 molécula)

( - IgG: 2 moléculas)

a) ETAPA DE RECONHECIMENTO: AG\AC ----atrai----- C1 Ca+2

b) ETAPA DE ATIVAÇÃO ENZIMÁTICA:

C1q – C1r – C1s C4 C2 C3 C5

C4b2a C4b2a3b

C3-convertase C5-convertase

c) ETAPA DE ATAQUE À MEMBRANA: C5b até C9 ----------- LISE CELULAR

MAC (Complexo de ataque à membrana)

2) VIA ALTERNATIVA- SI Inato - Presente em animais mais primitivos. - ativada por LPS das bactérias, células tumorais, filárias, cercárias, componentes

virais e outros patógenos. - não necessita da presença de AC (mas pode ser ativada por Igs). - não utiliza os componentes C1, C4 e C2.

Inicia com a ativação de__ C3 C3bBb3b C5-convertase

Mg+2 Fator D Fator B Bb C5 C5b – C9 sempre ativo Ba na circulação LISE CELULAR

André Anjos

3) VIA DAS LECTINAS- Proteínas que reconhecem terminais MANOSE ou N-acetilglicosamina dos patógenos.

Ca+2 MASP-1 MASP-2

MBL C4 – C2 C3 C5-C9 proteína que se liga proteases C4b2a LISE CELULAR à manose associadas à MBL C3-convertase

REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO# Proteínas solúveis:- Inibidor de C1- C4Bp (proteína de ligação ao C4): impede a formação da C3-convertase- Fator I: degrada C4b e C3b- Fator H (na via alternativa): interage com C3b- Vitronectina: compete com C8 --- impede a formação do MAC. - Inibidor de anafilatoxinas: inativa C3a, C4a, C5a.

# Proteínas presentes na membrana:- MCP (proteína co-fator de membrana) - DAF (fator de aceleração do caimento)- CR1 (receptor para C´ tipo I) - HRF (fator de restrição homólogo)- CD59 (protectina): impede formação do MAC.

# Receptores para derivados da ação do complemento:- CR1: liga ao C3b.

Colabora na fagocitose, na depuração de imunocomplexos, na aderência de bactérias, vírus e imunocomplexos opsonizados.

- CR2: liga-se a produtos de degradação do C3b.Auxilia na apresentação do AG aos linfócitos T e B.

- CR3: liga-se a eosinófilos, basófilos, monócitos, NK, macrófagos e neutrófilos, iC3b. - CR4: liga-se a iC3b (C3b inativado).

Resistência do hospedeiro à infecção.Reconhecem os AG a serem transportados e degradados no fígado \ baço.

FUNÇÕES BIOLÓGICAS DO COMPLEMENTO1) OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE 2) ANAFILAXIA (reação aguda alérgica)

- desgranulação de C3b e C4b Opsonização = fagocitose facilitada C3a C4a C5a mastócitos \ basófilos

anafilatoxinas (HISTAMINA)

3) QUIMIOTAXIA 4) LISE DA MEMBRANA

C3a C5a - atração \ adesão \ C5 – C9 MAC agregação leucocitárias (complexo de ataque à membrana)

André Anjos

EFEITOS PATOLÓGICOS CAUSADOS PELA ATIVAÇÃO- Formação e depósito de imunocomplexos: dano tissular. Ex.: vasculites, glomerulonefrites.- Efeito de anafilatoxinas: vaso e broncoconstrição, ↑permeabilidade vascular e forma

agregados microvasculares. Ex.: asma brônquica, SARA, cardiopatia isquêmica. - Doenças auto-imunes. - Lise hemática no sistema ABO \ transplantes. - Dano neuronal no Alzheimer (β-amilóide).

EFEITOS PATOLÓGICOS CAUSADOS PELA DEFICIÊNCIA- Geralmente genéticos.- Adquiridos: infecção aguda ou secundários a doenças reumatológicas \ auto-imunes.

# Deficiência de C3 --- infecções recorrentes (especialmente bactérias G-) (gonococo, pneumococo)

André Anjos

IMUNOLOGIAANEXO 02 – VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

VIA CLÁSSICA VIA DAS LECTINAS VIA ALTERNATIVA

Complexo AG-AC Ligante de MANOSE da Superfície de patógenos Superfície de patógenos

Ca+2 Ca+2 MBL C3 MASP-1

MASP-2 C4-C2 Fator D Mg+2

C1q C1r – C1s

Fator B (Bb)C4

C2

C3 – CONVERTASE

C3aC3

C3b

(C4b2a3b) C5 – CONVERTASE (C3bBb3b)

C5bC6 – C7 – C8 – C9

MAC Complexo de ataque à membrana

C3b e C4b ---- Opsonização e fagocitose

C5a \ C4a \ C3a ---- Anafilaxia- reação aguda alérgica: HISTAMINA

C5a e C3a ----- Quimiotaxia

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 03 – IMUNIDADE CELULAR

Surgimento da IMUNIDADE Algumas células dos organismos 1ºs mecanismos de controle das infecções primitivos se diferenciaram em

estruturas identificadas com a AUTODEFESA

FUNÇÃO: - Destruição de agressores.

MECANISMOS DE AÇÃO: Desse tronco celular evoluíram as - Contato célula-a-célula. principais células que hoje são o

--- eliminação direta dos AG lesivos SISTEMA DA IMUNIDADE CELULAR--- indução de apoptose das células-alvo.

# Os microorganismos também evoluíram MECANISMOS DE ESCAPE !!!!! junto com o Sistema Imune (VÍRUS E BACTÉRIAS)

1) CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs)- População heterogênea de leucócitos com capacidade imunoestimulatória.- Encontram-se principalmente na pele e nos órgãos linfóides.

- Apresentam MHC II na sua superfície (exclusivo desse grupo).

# CÉLULAS DENDRÍTICAS (DC)- APC profissionais: grande mobilidade, habilidade em produzir quimiocinas e citocinas

imunomoduladoras e alta densidade de MHC e outras moléculas co-estimulatórias na sua superfície. - Principais estímulos: AG microbianos e produtos virais.

AG induz DC imatura APC Expressão de moléculas mudanças funcionais co-estimulatórias (B7)

(capacidade de capturar AG)

Ativação das células TH

# MACRÓFAGOS

MONÓCITO circulação diapedese fixam-se nos tecidos

Epiderme: células de Langerhans MACRÓFAGOSDerme: histiócitosOsso: osteoclastoFígado: células de KupfferSNC: micrógliaPulmão: macrófago alveolarRim: célula mesangial do glomérulo

- Funções dos macrófagos:

a) APC: expressam MHC II

André Anjos

b) FAGOCITOSE:Receptores dos macrófagos ------- FCγR (IgG) OPSONIZAÇÃO

------- CR1 (C3b C´)

ENGOLFAMENTO(PSEUDÓPODES)

DESTRUIÇÃO FAGOLISOSSOMA

---- INTERAÇÃO MACRÓFAGOS \ TH1

IL-2 \ IFN-γ (+)M TH1

(+) IFN \ TNF-α

Na resposta inflamatória os macrófagos podem fundir-se, formando células multinucleadas denominadas CÉLULAS GIGANTES.

# LINFÓCITO B--- Produção de anticorpos -------- IMUNIADE ADAPTATIVA

-------- IMUNIDADE HUMORAL

- Linfócitos B virgens necessitam do contato com o AG para serem ativados.

Ligação do AG às Igs Associado ao MHC II Ativação de superfície de o AG é apresentado citocinas do Linf. B

Linfócitos-B AG-específicos ao TH

CÉLULA B = APC

2) CÉLULAS INTERMEDIADORAS DA IMUNIDADE CELULAR

# LINFÓCITO T – AUXILIAR (TH) ----- CD4+- Coordenam a resposta imune

--- Reconhecem o AG ---------- em combinação com MHC II--- Secretam citocinas ---------- proliferação \ diferenciação de linfócitos T

---------- Linfócitos B \ macrófagos

IL-12 IL-4IFN-γ TH1 TH2 IL-1

Mediadores da Imunidade Celular Mediadores da Imunidade Humoral - Proteção contra parasitos IC - Imunidade EC - Gênese da auto-imunidade - Proteção contra helmintos

- Patogênese da asma \ alergia

André Anjos

# LINFÓCITOS T-REGULATÓRIOS (T-reg)- Coordenam o balanço entre citocinas excitatórias e inibitórias. ---- Naturais: FOXP3---- Induzíveis: ----------- Subtipos de TCD4+ ----- T-reg 1

----- TH3------------ Subtipos de TCD8+ ----- T-reg CD8+

- Potencial utilização para doenças auto-imunes.

3) CITÓLISE E INDUÇÃO DA APOPTOSE

# LINFÓCITO T-CITOTÓXICO ------ CD8+ - Destruição do AG ligado ao MHC I- Controle sobre infecções IC ----- virais.

2 vias principais: a) Via Fas – FasL: indução da apoptose.b) Via grânulos citoplasmáticos:

Enzimas citolíticas: perfurinas e granzimas

# LINFÓCITOS NATURAL KILLER (NK) ----- CD16 \ CD56- Fazem parte do SI Inato.- 1ª linha de defesa contra vírus e neoplasias (alteração do MHC I celular).a) Via enzimas citolíticas

b) Via CD 16 ----- Receptor de Fc para IgG (CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO – ADCC)

4) CÉLULAS NKT- Reconhecem glicolipídeos e alguns peptídeos hidrofóbicos. - Interação APC – NKT ----- CITOCINAS ----- diferentes capacidades funcionais.

5) MASTÓCITOS- Defesa contra bactérias e resposta inicial a vírus \ fungos.- 1ª linha de defesa, junto com as células dendríticas. a) Estímulos mecanismos atração de células efetoras Inflamatórios vasodilatadores do SI e ativação do C´

b) Capacidade de Liberação de: Desgranulação - proteases bioativas - proteoglicanas

- HISTAMINA: processos alérgicos e resposta via IgE.

c) Produção de citocinas \ quimiocinas.

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 04 – IMUNIDADE HUMORAL

- Defender o organismo de microorganismos presentes no meio extracelular.- Ativação do Complemento.- Opsonização dos AG para fagocitose.- Citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC).

COMPOSIÇÃO DA - Sistema Complemento IMUNIDADE HUMORAL - Proteínas de fase aguda (substâncias solúveis) - Linfócitos B --- Plasmócitos ---- Anticorpos

(células da resposta imune humoral)

ATIVAÇÃO, PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS B

AG Reconhecimento do AG (AC de membrana) BCR (receptor de cél. B)

LINF. B ATIVAÇÃO PROLIFERAÇÃO Expansão de um clone

T-dependente de linf. B específicoT-independente para o AG

DIFERENCIAÇÃO

PLASMÓCITOS LINF. BMEMÓRIA

ANTICORPOS

# ATIVAÇÃO T-DEPENDENTE- Presença de antígenos protéicos. - Produção de Igs em grande quantidade.

- IL-4 Ligação do AG às O AG é degradado, citocinas - IFN-γ Ig de superfície (BCR) de processado e apre- Linf. B AG-específicos sentado junto ao CD40L---- TH ----CD28

MHC II ao LTH CÉLULA B = APC (CD4+) CD40----- LB ----B7

ATIVAÇÃO DO LB

CITOCINAS: proteínas solúveis secretadas pelas células do Sistema Imune.- fazem a sinalização entre essas células.

Não são específicas para os AG e nem se ligam a esses.

LINFÓCITO B MEMÓRIA- Diferenciação predominante da resposta T - dependente.- Quando ativados por novo contato com o AG, formam ciclos de replicação e reproduzem mais células de memória e novos plasmócitos. - Podem passar por 2 processos: Hipermutação Somática e Switching de Classes.

André Anjos

-- SWITCHING DE CLASSES- Processo de troca da porção constante da cadeia pesada das Igs. - A nova Ig continua com a mesma especificidade antigênica anterior. - Ocorre a troca de IgM e IgD iniciais para IgG, IgE e IgA.

CADA CLASSE DE IG TEM PROPRIEDADES ESPECÍFICAS QUE GARANTEMA EXECUÇÃO DE DIFERENTES FUNÇÕES EFETORAS

-- HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA (MATURAÇÃO DE AFINIDADE)- Mutações puntiformes das porções variáveis das Igs. - Ocorrem ao acaso e podem aumentar ou diminuir a afinidade da Ig pelo antígeno.

RESPOSTA IMUNE PRIMÁRIA- Ativação de um linfócito B não estimulado previamente pelo antígeno. - A imunoglobulina inicialmente produzida é a IgM.

RESPOSTA IMUNE SECUNDÁRIA- AG estimula clones de células B de memória. - Resposta mais rápida, com quantidades maiores de anticorpos e com queda na concentração de Ig mais demorada. - A imunoglobulina predominante é a IgG.

))))) VACINAÇÃO: Resposta imune primária = imunização artificial----- O contato natural com o AG originará diretamente uma resposta imune

secundária, e o patógeno será eliminado antes de causar repercussão clínica.

# ATIVAÇÃO T – INDEPENDENTE- Resposta a antígenos não-protéicos (polissacarídeos, glicolipídeos, ácidos nucléicos). Ex.: nematelmintos e bactérias encapsuladas (pneumococo, meningococo, H. influnzae). - Não são processados ou apresentados por APCs.- Não ocorre switching de classes ou hipermutação somática.- Não forma memória significativa --- Apesar disso, vacinas elaboradas a partir desses AG têm uma imunidade de duração relativamente adequada porque esses AG apresentam resistência à degradação, permanecendo mais tempo em órgãos linfóides e estimulando continuamente os linfócitos B.

# IMUNIDADE LOCAL- MALT (tecido linfóide associado às mucosas)--- trato GI (GALT)--- brônquios (BALT)--- nasofaringe --- glândulas mamárias \ órgãos geniturinários------ Produção de altos níveis de IgA

-- TGF-β e IL-5: principais citocinas que estimulam o switching de classes para IgA. - desenvolvimento de uma tolerância sistêmica

(presença de bactérias comensais).

André Anjos

IMUNOLOGIAANEXO 04 – IMUNOGLOBULINAS (Igs)

IgM- estrutura pentamérica ---- alta atividade aglutinante (via clássica C´) - estágios iniciais da resposta imune primária.- 1ª Ig a ser produzida pelo feto e pelas células B virgens. - NÃO atravessa a barreira transplacentária.

IgG(4 subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)- é a Ig mais abundante no soro (70-75%)- resposta imune secundária.- está nos espaços extravasculares --- realiza todas as funções dos AC- transplacentária ---- imunidade passiva ao feto- secretada no leite materno.- alta capacidade e opsonização- citotoxicidade das NK cells e macrófagos.

IgA(2 subclasses: IgA1, IgA2)- 15% das Ig totais. - Ig das mucosas e secreções.- imunidade neonatal: pelo leite.

IgD- menos de 1% das Igs.- diferenciação dos linfócitos B na ontogenia- não se liga ao C´ ----- função desconhecida no plasma

IgE- menos de 1% das Igs. - não se liga ao C´- Desgranulação de mastócitos ----- HISTAMINA -- manifestações alérgicas (Hipersensibilidade imediata tipo I)- atrai leucócitos, AC e complemento para o local da inflamação.- citotoxicidade celular de eosinófilos (helmintos parasitos).

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 05 – ONTOGENIA

É a história do desenvolvimento biológico de um indivíduo ou de seus componentes estruturais desde a sua origem até a maturidade.

LINFÓCITOS ----- Populações funcionalmente diferentes e = expressam diferentes em estágios distintos de maturação proteínas de membrana

CD (Cluster of Differentiation)

ONTOGENIA DOS LINFÓCITOS B2 etapas:

1) Linfopoiese B: independente de AG. - ocorre nos órgãos linfóides primários (fígado fetal \ medula ósea)

Célula-tronco da medula óssea LINFÓCITO B MADURO (1010 a 1011 céls.\dia)- 90% de Igs na superfície

Os LB que não entram em contato - 10% de Igs são secretadas com o AG duram apenas alguns dias

2) Imunopoiese: dependente de AG.- ocorre nos órgãos linfóides secundários.

AG LINFÓCITO B LB EXPANSÃO CLONALco-estimulação ATIVADO (intensa atividade mitótica)

DIFERENCIAÇÃO

CÉLS. B MEMÓRIA PLASMÓCITOS - vida longa (anos) - secreção de Igs - circulam entre sangue \ linfa \ -10% de Igs na superfície

órgãos linfóides -90% de Igs secretadas - resposta imune secundária

MATURAÇÃO E MARCADORES CELULARESLINFOPOIESE B

Intensa atividade cél. Pró-B jovem cél. Pró-B cél. Pró-B cél. Pré-B grande Mitótica CD 34 intermediária tardia (Principal estímulo – IL-7) (comum a todas as (desaparece cél. Pré-B pequena

Stem cells) o CD34) (inicia a emissão de sinais que permite a seleção positiva)

LB MADURO LB IMATURO- CD40, CD80, CD86 IgM + IgD 1ª cél. a expressar Ig de superfície

(interação LT-LB) (mesma especificidade) # IgM: 1ª Ig humana- receptor para C´ - há um novo processo de Seleção Positiva- receptor para Ig- receptor para citocinas

André Anjos

MOLÉCULAS ACESSÓRIAS Igα e Igβ- São proteínas transmembrana ligadas por pontes dissulfeto.Função:--- transporte de moléculas de Ig para a superfície.--- acionam uma cascata enzimática quando um AG liga-se à Ig de superfície, ↑[Ca+2]

citoplasmático, acionando mecanismos de transcrição gênica.

ORGANIZAÇÃO DOS GENES DAS Igs

- Cadeias Leves (2) κ: cromossomo 2 Genes de múltiplos seguimentos(L) λ: cromossomo 22

- Regiões variáveis (V) (V, J, D)- Cadeia Pesada (α, σ, ε, γ, μ): cromossomo 14 - Regiões constantes (C)

(H) IgA IgD IgE IgG IgM

)))) Todas as células têm genes para Ig, mas apenas os linfócitos B produzem-nas.

REARRANJO DOS GENES DAS Ig tornando os seguimentos gênicos funcionais (Recombinação V D J ) --- processo coordenado por enzimas: V(D)J recombinase

ONTOGENIA DOS LINFÓCITOS T

Ocorre predominantemente no TIMO e passa por 4 processos que vão ocorrendo simultaneamente: migração, proliferação, diferenciação e seleção.

3 etapas:

1) Pré-tímico:

CÉLS.-TRONCO PRÓ-TIMÓCITO (duplo-negativo: CD4-CD8-)(fígado fetal \ medula óssea) CD34 (stem cells) CD7 (marca linhagem T)

2) Intratímico:

TIMÓCITOS LINFÓCITO T MADURO CD3: acompanha o TCR (células T) intensa atividade transmitindo o sinal da

mitótica: IL-7 + ligação do AG Hormônios tímicos (duplo-positivo: CD4+CD8+)

--- Região córtico-medular do timo e medula tímica- passa pelos processos SELEÇÃO POSITIVA \ SELEÇÃO NEGATIVA e torna-

se Simples Positivo (CD4+ ou CD8+)

3) Pós-tímico:- modificações no linfócito T após sua saída do timo.

André Anjos

SELEÇÃO POSITIVATimócito tem sua sobrevivência permitida quando o seu TCR é capaz de ligar-se com baixa avidez a um AG próprio associado ao MHC próprio.

SELEÇÃO NEGATIVAEliminação de células T com TCRs capazes de ligarem-se com alta avidez a complexos MHC próprio com AG (risco de reações auto-imunes).

95% das células T que chegam ao timo sofrem apoptose.--- quando não se liga--- quando se liga com alta avidezLINFÓCITOS T SÃO RESTRITOS AO MHC E AUTO-TOLERANTES

Durante a Seleção Positiva, o timócito define seu fenótipo com a classe de MHC a qual consegue ligar-se:

TCR LIGA-SE AO MHC I = CD8+ (T CITOTÓXICO) (3% dos linfócitos)

TCR LIGA-SE AO MHC II = CD4+ (T HELPER) (12% dos linfócitos)

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IMUNOLOGIAMONITORIA 06 -TOLERANCIA IMUNOLOGICA (TI)

É a ausência de resposta do sistema imune à estimulação antigênica.

Sistema Imunológico → desenvolver mecanismos capazes de destruir potenciais microrganismos invasores em prol da defesa do hospedeiro.

- AUTO-AG: AUTO-TOLERANCIA (chave para prevenção de auto-imunidade)- AG EXTERNO: TOLERANCIA ADQUIRIDA (chave nos transplantes)

Desde o surgimento dos elementos mais primitivos do sistema imune, a capacidade de diferenciar os antígenos próprios dos estranhos ao organismo se fez essencial, processo que se tornou cada vez mais específico com o desenvolvimento da imunidade adaptativa.

A tolerância imunológica esta presente no:- SI Inato: reconhece padrões moleculares dos antígenos - SI Adaptativo: processos de eliminação ou neutralização de linfócitos com potencial de

auto-reatividade, preservando uma resposta eficaz contra os antígenos externos = TI .

# Tolerância central: ocorre durante o processo de maturação dos linfócitos (linfócitos imaturos), nos órgãos linfóides primários (medula óssea, timo, fígado fetal).

- não consegue eliminar ou induzir tolerância em todos os linfócitos (os órgãos primários não possuem todos os auto-antigenos para reconhecimento dos linfócitos).

# Tolerância periférica: ocorre nos linfócitos maduros; nos órgãos linfóides secundários(linfonodos, baço, MALT).

- é um refinamento da tolerância aos auto-ag.

1) TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T

Seleção Negativa: eliminação de células T capazes de ligar-se com alta avidez a complexos MHC + AG próprio.

- Permite a sobrevivência de apenas 3-5% dos linfócitos que estão se formando no timo.

- Quando se liga com alta avidez = Deleção clonal (indução da apoptose).(é o principal mecanismo de seleção negativa)

- Quando se liga com muito baixa avidez ou não se liga = Negligência (linfócito incapaz de gerar resposta imune).

- Quando se liga com baixa a moderada afinidade = Seleção Positiva (timócito tem sua sobrevivência permitida e segue para as próximas etapas de maturação).

- Algumas vezes, timócitos que deveriam sofrer seleção negativa retornam a fases anteriores de maturação e fazem edição do receptor na tentativa de alcançar a seleção positiva.

2) TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS T

Supressão: linfócitos T que escaparam da tolerância central recebem estímulos para se tornarem células T regulatorias (linfócitos reguladores).

2 mecanismos de ação: -- contato direto com células imunitarias -- secreção de citocinas inibitórias (IL-10 e TGF-beta).

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3 tipos celulares reconhecidos: *Corpúsculos de Hassal (timo):-- célula T regulatoria: CD4+CD25+ - estariam envolvidas na ativação de -- linfócitos epiteliais intestinais: CD8αα+ sinalizadores para geração de células -- célula T Natural Killer (NKT) T regulatorias.

Anergia: células T insuficientemente co-estimuladas são levadas a irresponsividade. Ignorância: células T ignoram seus antígenos-alvo. Pode haver níveis baixos de

expressão antigênica, presença de separação física (barreira hemato-encefalica), ausência de co-estimulaçao.

Anergia e Ignorância são processos temporários em que NÃO há apoptose.

SITIOS IMUNOPRIVILEGIADOS (santuários imunológicos): são locais do organismo protegidos de resposta imunológica (já que seria potencialmente lesiva).

- olhos (córnea, câmara anterior, cavidade vítrea e espaço subretiniano);- cérebro (ventrículos e corpo estriado);- útero gravídico e placenta ;- testículos;- córtex adrenal;- folículos pilosos;- certos tumores (favorecem o seu desenvolvimento).

Mecanismo: inibição de efetores do sistema imune inato e adaptativo através de diversos mecanismos geradores de tolerância:

- falta de drenagem linfática na câmara anterior do olho, cavidade vítrea e espaço subretinal; - ausência de expressão de MHC-II e baixa expressão de MHC-I de superfície, apresentando de forma ineficaz os antígenos intra-citoplasmáticos;

- presença da barreira anatômica sangue-olhos (similar à hemato-encefálica);- presença de fatores imuno-modulatórios solúveis e de superfície celular, inibindo a

ativação de células efetoras do sistema imune em qualquer fase de sua ativação; - menor imunogenicidade dos antígenos localizados na câmara anterior do olho, mediada por

células e moléculas incapazes de amplificar a resposta imune (células TCD8+ e anticorpos não fixadores de complemento).

3) TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS B Deleção clonal: linfócitos B com afinidade a auto-ag sofrem APOPTOSE. Ignorância: linfócito B ignora o seu antígeno-alvo (antígeno em baixa concentração ou

sem sinal co-estimulatorio). Edição de receptores: capacidade de rearranjo do receptor de célula B com alta

afinidade para auto-ag na tentativa de ter sua sobrevivência garantida. (A edição de receptores ocorre em maior intensidade nos linfócitos B do que nos linfócitos T).

4) TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS B Hipótese do duplo sinal: - Ativação t - dependente da célula B (antígeno protéico): necessita da interação com o linfócito Th para se diferenciar em plasmócito.

↓depende de dois sinais estimulatórios:

- um proveniente do próprio antígeno - outro derivado da ação co-estimulatória das células T

---- Num linfócito B autorreagente não acontece essa interação.

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- Ativação t – independente (antígeno não protéico): células B podem ser ativadas por antígenos multivalentes capazes de prover, por reação cruzada, os dois sinais estimulatórios sem a presença das células T.

----- Frações dos antígenos próprios são capazes de estimular receptores inibitórios das células B, impedindo o desencadeamento de resposta imune a esses determinados antígenos.

TOLERANCIA A ANTIGENOS INTESTINAIS

- Tecido Linfóide Associado ao Intestino (GALT): consiste em um sistema de linfócitos espalhados através da lâmina própria e epitélio da mucosa intestinal, além de coleções de grandes folículos de células B entremeados por áreas de células T, compondo as placas de Peyer e os linfonodos mesentéricos.

- Discriminação PATOGENOS X PRODUTOS DIETETICOS / BACTERIAS COMENSAIS

Hipersensibilidade: distúrbios inflamatórios (Doença Celíaca e Doença de Crohn)

Mecanismo 1- partículas alimentares e bactérias comensais: captadas por ENTEROCITOS e apresentadas

junto ao seu MHC II ---- enterocito não produz moléculas co-estimulatórias = Tolerância.

- patógenos: captados por CELULAS M (células intestinais especializadas) ---- passam para células dendriticas (Placas de Peyer e linfonodos mesentericos) --- moléculas co-estimulatórias ---células efetoras.

Mecanismo 2CELULA DENDRITICA:- na presença de auto-ag e comensais: secreção de IL-10 e TGF-β ---- produção de células T

regulatorias = homeostase.

- na presença de patógenos: secreção de IL-12 e IFN-γ ---- produção de Th1 = inflamação.

TOLERANCIA DO FETO PELO SISTEMA IMUNE MATERNO

- o feto possui antígenos alogênicos (provenientes do genoma paterno).- implantação do embrião no útero materno --- liberação de CRH (hormônio liberador de

corticotrofina) --- induz a expressão de ligante Fas pelas células trofoblásticas --- apoptose de linfócitos maternos e inibição de células NK na interface materno-fetal.

- acredita-se que a expansão da população de células T regulatórias também esteja envolvida no processo de tolerância fetal, o que poderia explicar a taxa de remissão de algumas doenças auto-imunes e o aumento de tolerância a alguns enxertos do pai durante a gestação.

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MONITORIA – REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

As reações de hipersensibilidade (RH) constituem-se em respostas imunes que se apresentam exageradas ou inapropriadas, causando muitas vezes inflamação ou lesão tecidual.

RH I, II e III --- são mediadas por ACRH IV --- relacionada à ativação de células T e macrófagos

RH TIPO I (ANAFILAXIA)

Os requisitos básicos para que ocorra uma reação de hipersensibilidade tipo I são:a) a exposição prévia a um alergeno capaz de gerar produção suficiente de IgE em resposta ao

estímulo em indivíduo geneticamente suscetível; b) a presença do mastócito;c) a sensibilização;d) a reexposição ao mesmo antígeno;e) a ligação cruzada com conseqüente liberação de mediadores químicos.

--- fatores não genéticos também desempenham um papel importante na gênese da alergia, tais como a sensibilização prévia (uma pessoa só pode ser alérgica a uma substância com a qual já teve contato), a quantidade da exposição, a via de administração, a reatividade do órgão alvo, o estado nutricional do indivíduo, a presença de infecções concomitantes agudas ou crônicas, a temperatura ambiente ou o estado emocional do indivíduo.

ALERGENOS: A maioria dos alérgenos são proteínas (resposta T-dependente fundamentais para a produção da IgE). Além de serem proteínas, os alérgenos são enzimaticamente ativos, são apresentados em baixas doses, possuem baixo peso molecular; alta solubilidade e estabilidade, qualidades necessárias para que possam se difundir pela mucosa e não alterar sua composição quando forem dissecadas.

ATOPIA: situação na qual existe uma propensão hereditária em responder imunologicamente a vários antígenos comuns da natureza através da produção contínua de anticorpos da classe IgE (ao invés da resposta IgG comum).

Até 40% das pessoas na população ocidental mostram tendência exagerada a produzir respostas IgE a uma ampla variedade de alergenos ambientais mais comuns.

Os indivíduos atópicos tem níveis mais elevados de IgE na circulação e níveis mais elevados de eosinófilos que pessoas normais.

LINFÓCITOS T: na RH I predominam os TH2 (produzem IL-4 e aumentam a produção de anticorpos tipo IgE).

--- antígenos protéicos apresentados em baixas doses desviam a diferenciação dos linfócitos para TH2 (e consequente produção de IgE). Ex.: alergenos!!!

--- uma das características mais importantes da IgE é a sua capacidade de se ligar aos mastócitos e basófilos com alta afinidade através da sua porção Fc.

RH TIPO I: A produção de IgE pelos linfócitos B depende da apresentação do antígeno pelas APCs e da cooperação entre as células B e os linfócitos Th2. → As IgEs produzidas sensibilizam primeiro os mastócitos locais e depois o excedente entra na circulação sensibilizando basófilos circulantes e mastócitos teciduais em todo o organismo.

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Mastócitos e Basófilos: possuem em seu citoplasma grânulos que contêm substâncias químicas como heparina e histamina. ESSAS SUBSTÂNCIAS DESENCADEIAM VÁRIAS ALTERAÇÕES

CARACTERÍSTICAS DA REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO I. APÓS A LIGAÇÃO CRUZADA POR

IMUNOGLOBULINAS DA CLASSE IGE, ESSES GRÂNULOS SÃO LIBERADOS = DESGRANULAÇAO.

A desgranulação dos mastócitos pode ocorrer devido a vários estímulos:- lectinas (presentes em grande quantidade no morango)- componentes do complemento c5a, C4a e c3a (anafilatoxinas)Alguns estímulos são IgE independentes:- algumas drogas (codeína, morfina e hormônio adrenocorticotrófico sintético)- melitina (presente no veneno da abelha)- estímulos físicos e químicos (calor, frio e luz solar)Essas reações não desencadeadas por IgE são denominados de anafilactóides.

PRINCIPAIS DOENÇAS RELACIONADAS À RH I:- asma- rinite alérgica- eczema atópico (reação cutânea)

RH TIPO II (REAÇÃO CITOLÍTICA)

Consiste na formação de anticorpos das classes IgG e IgM que reagem contra antígenos presentes na membrana das células ou fixos em tecidos (GERALMENTE AUTO-ANTÍGENOS), ativando mecanismos de injúria efetuados pela ativação do complemento e fagocitose.

- Citotoxicidade não fagocítica: também chamada de ADCC (citotoxicidade dependente de AC)- Depende da ligação dos anticorpos com a fração Fc dos receptores das células NK ou

dos fagócitos, provocando ataque da célula com o antígeno na superfície por um mecanismo diferente da fagocitose.

CÉLULA NK = O receptor da célula NK interage com a porção Fc do anticorpo. Destrói a célula alvo não por fagocitose, mas sim por um mecanismo semelhante ao usado pelo linfócito CD8, ou seja, através de grânulos de perfurina que se aderem à membrana da célula alvo. Ocorre a formação de poros e conseqüente desequilíbrio hidroeletrolítico.

FAGÓCITOS = Nos casos em que a célula é muito grande para ser fagocitada, o fagócito também atua por esse mecanismo, liberando enzimas lisossômicas para o meio, danificando não só a célula alvo como também as células vizinhas.

DOENÇAS CAUSADAS POR AUTO-AC

- ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE

Formação de auto-anticorpos contra antígenos próprios dos eritrócitos. Os anticorpos podem ser: IgG (denominados quentes por agir somente em temperatura superior a 37°C, reagem mais com antígenos Rh e provocam destruição dos eritrócitos por macrófagos do baço) ou IgM (chamados de frios pois só agem abaixo dos 37ºC, reagem com precursores dos antígenos ABO e provocam destruição por ativação do complemento).

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O principal teste diagnóstico é o Teste de Coombs: direto = pesquisa a presença de anticorpos ligados aos eritrócitos

- positivo em 95% das vezes indireto = pesquisa a presença de anticorpos livres no plasma. - baixa sensibilidade visto que os AC estão presentes nos receptores dos eritrócitos.

- PÊNFIGO VULGAR: (Doença bolhosa auto-imune em que há formação de auto-anticorpos IgG contra os desmossomas da junção intercelular da epiderme. Geralmente inicia com comprometimento de mucosa oral que persiste por vários meses antes de afetar a pele. Há formação de bolhas que podem sofrer erosão).

- SÍNDROME DE GOODPASTURE (presença de auto-anticorpos contra o colágeno tipo IV presente tanto na membrana basal glomerular quanto na membrana basal dos alvéolos. Promove acometimento renal (glomerulonefrite grave) e pulmonar (hemorragias). A maioria dos casos inicia com sintomas respiratórios como hemoptise).

- MIASTENIA GRAVIS (formação de anticorpos da classe IgG contra receptores de acetilcolina (Ach) presentes na junção neuromuscular da placa motora. O paciente se apresenta com fraqueza muscular progressiva).

- PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA AUTO-IMUNE (formação de auto-anticorpos IgG contra antígenos próprios das plaquetas. A destruição das plaquetas promove hemorragias e hematomas. Pode haver esplenomegalia devido à atividade aumentada do baço).

- NEUTROCITOPENIA AUTO-IMUNE (formação de anticorpos altamente específicos contra antígenos presentes na superfície de neutrófilos).

- DOENÇA DE GRAVES (Doença na glândula tireóide causada por auto-anticorpos contra o receptor TSH presente na superfície das células epiteliais. É caracterizada por hipertireoidismo).

DOENÇAS CAUSADAS POR ALOANTICORPOS

- REAÇÕES TRANSFUSIONAISDurante uma transfusão entre grupos incompatíveis, o receptor produz anticorpos contra os

antígenos presentes na membrana dos eritrócitos do sangue recebido do doador, causando destruição dessas células.

É importante lembrar que a maioria dos indivíduos já possui anticorpos contra antígenos do grupo ABO diferentes dos seus devido à epítopos idênticos aos do grupo ABO presentes em certos microorganismos.

A incompatibilidade promove aglutinação, ativação do complemento (ocasiona fagocitose de hemácias opsonizadas por suas frações ou por anticorpo) e reação hemolítica das hemácias transfundidas (hemólise intravascular). Promove, também, a destruição da célula alvo através dos fagócitos presentes no fígado e baço (hemólise extra-vascular).

REAÇÃO HEMOLÍTICA MAIOR = destruição súbita e maciça do sangue transfundido por ativação do sistema complemento, podendo levar a morte.

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REAÇÃO HEMOLÍTICA MENOR = destruição ocorre com velocidade menor, provocando anemia e icterícia.

REAÇÃO HEMOLÍTICA TARDIA = ocorre quando não há anticorpos presentes no soro do receptor contra antígenos dos eritrócitos do doador (indivíduo nunca foi sensibilizado seja por transfusão prévia ou por contato com epítopo de microorganismo semelhante). A produção, portanto, dos anticorpos acaba ocorrendo 5-10 dias após a transfusão, promovendo a destruição dos eritrócitos pelo complemento sem maiores conseqüências para o paciente desde que seja retransfundido com sangue compatível.

- DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO (DHRN) (ERITROBLASTOSE FETAL)

*Mãe: Rh – (previamente sensibilizada com sangue Rh+ --- parto prévio ou transfusão)*Filho: Rh +

O recém-nascido com eritroblastose fetal se apresenta com anemia, icterícia progressiva e hepatoesplenomegalia, além de reticulocitose no hemograma.

Profilaxia: deve ser realizada em mães Rh- ainda não sensibilizadas que estejam grávidas de feto Rh+. Consiste em administrar anticorpos anti-Rh próximo ao parto ou até 72 horas depois para que os eritrócitos do feto, ao entrar em contato com o sangue da mãe, sofram bloqueio antigênico, não permitindo a formação de anticorpos maternos.

- DOENÇAS INDUZIDAS POR DROGAS: algumas drogas são capazes de provocar reação de hipersensibilidae contra as células sangüíneas, principalmente eritrócitos e plaquetas. Com isso provocam anemia hemolítica e trombocitopenia. SULFONAMIDA, FENOTIAZINAS; PENICILINA, CEFALOTINA; METILDOPA, LEVODOPA.

RH TIPO III (DEPOSIÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS AG-AC)

A patogênese da reação de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos pode ser dividida em três fases:

1) FORMAÇÃO DO COMPLEXO ANTÍGENO-ANTICORPO (imunocomplexo): é iniciada pela introdução do antígeno no organismo. Após aproximadamente uma semana há a formação do complexo AG-AC.

2) DEPOSIÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS NOS TECIDOS: mecanismos pouco compreendidos.

- TAMANHO E CONSTITUIÇÃO DO IMUNOCOMPLEXO: Os complexos grandes são praticamente inofensivos. Os complexos mais patogênicos são os de tamanhos pequenos e intermediários, pois são formados em pequeno excesso de antígenos e não conseguem fixar adequadamente o complemento.

- ESTADO FUNCIONAL DO SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR (SFM): O SFM é localizado particularmente no fígado e no baço, tem a função de filtrar e retirar de circulação os imunocomplexos circulantes. Assim, qualquer interferência nesse processo, seja por sobrecarga ou por disfunção intrínseca elevam o tempo de permanência desses complexos antígeno-anticorpo na circulação e a chance de deposição nos tecidos.

- CLASSE DA IMUNOGLOBULINA: Os imunocomplexos podem ser formados com IgM, IgG e IgA, sendo a classe da imunoglobulina um fator determinante na eliminação circulatória. Os

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imunocomplexos formados com IgA não ativam o complemento pela via clássica e apresentam uma maior predisposição ao depósito tecidual.

SÍTIOS DE DEPOSIÇÃO: Os glomérulos estão entre os tecidos-alvo mais estudados. Outros sítios propensos ao depósito dos complexos: articulações, pele, coração, zonas de turbulência onde há alta pressão sanguínea (bifurcação de artérias), superfícies serosas e pequenos vasos sanguíneos.

3) REAÇÃO INFLAMATÓRIA CAUSADA POR IMUNOCOMPLEXOS: Uma vez depositados nos

tecidos, os imunocomplexos desencadeiam uma resposta inflamatória aguda. O evento principal desta reação é a ativação da cascata do sistema complemento (há decréscimo de seus níveis séricos durante a fase ativa da hipersensibilidade tipo III).

A lesão conseqüente à ação destes mediadores é denominada vasculite, se ocorrer em vasos sanguíneos; glomerulonefrite, caso ocorra nos glomérulos renais; artrite, se ocorrer nas articulações, e assim sucessivamente.

- DOENÇA DO SORO (descrita inicialmente em pacientes submetidos à soroterapia - soro heterólogo geralmente eqüino). A Doença do Soro é uma patologia autolimitada aguda causada por uma reação inflamatória a imunocomplexos formados por antígenos exógenos (como os antígenos eqüinos), constituindo-se no protótipo das doenças sistêmicas causadas por imunocomplexos.

Quadro clínico: febre, artralgias, mialgias, vasculite e glomerulonefrite aguda. Ocorre inflamação do sítio de injeção do soro e pode haver angioedema. Ocasionalmente, há cefaléia, náuseas, vômitos e comprometimento neurológico (mononeurite).

- REAÇÃO DE ARTHUS

A reação de Arthus refere-se a um modelo experimental em que uma lesão localizada é induzida por imunocomplexos. Esta reação caracterizada por inflação cutânea localizada se dava em resposta à deposição de imunocomplexos em vasos sanguíneos da derme com conseqüente vasculite aguda e necrose tecidual.

As manifestações clínicas da reação de Arthus são os sinais típicos de inflamação: edema intenso, eritema, calor e dor à palpação, somados à necrose e hemorragia, surgindo em poucas horas, com pico entre 4 e 10 horas após a inoculação do antígeno e localizando-se no seu sítio de injeção na pele.

Diferenças entre Reação Anafilática (RH I) e Reação de Arthus (RH III)

REAÇÃO ANAFILÁTICA REAÇÃO DE ARTHUSReação imediata e fugaz. Reação lenta, requer horas (4 -10 h) para alcançar seu

máximo e dias para desaparecer.Apresenta anticorpo fixo a células e a reação pode ocorrer na ausência de anticorpos circulantes.

Não necessita de anticorpos fixados em tecidos e a reação não se processa na ausência de anticorpos circulantes.

Não necessita de anticorpos precipitantes. Necessita de anticorpos precipitantes.Não requer complemento. Requer complemento.As alterações vasculares são causadas por mediadores solúveis, não havendo formação e precipitação de imunocomplexos na parede dos vasos acometidos.

As alterações vasculares são desencadeadas pela formação e precipitação de imunocomplexos na parede dos vasos comprometidos.

O fenômeno principal é o aumento da permeabilidade capilar, com intensidade moderada.

Apresenta edema intenso, hemorragia, infiltrado celular, principalmente neutrófilos e, nos casos mais graves, isquemia com necrose e perda de tecido na área afetada.

Necessita de sensibilização prévia. Necessita de imunização, mas não sensibilização prévia.

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- DOENÇAS AUTO-IMUNES (ocorre a produção contínua de auto-anticorpos contra antígenos próprios do organismo, gerando uma prolongada formação de imunocomplexos).

- GLOMERULONEFRITE PÓS-INFECCIOSA AGUDA É uma complicação causada, com maior freqüência, por determinadas cepas de estreptococo beta-hemolítico do grupo A denominadas nefritogênicas por causarem uma síndrome nefrítica.

É freqüentemente observada após faringite estreptocócica, embora possa ser conseqüente a infecções em outros sítios, como a pele (impetigo). A glomerulonefrite pós-infecciosa é uma doença mediada por imunocomplexos e caracteriza-se por uma reação inflamatória do parênquima renal desencadeada pela deposição de complexos imunes formados com antígenos do microorganismo (geralmente estreptocócico). O quadro clínico da glomerulonefrite pós-infecciosa caracteriza-se por mal-estar, febre, náuseas, oligúria, hematúria, edema peri-orbitário e hipertensão leve à moderada. O exame qualitativo de urina revela proteinúria e presença de cilindros hemáticos e leucocitários. Há aumento dos títulos séricos de anticorpos específicos para antígenos estreptocócicos. A depressão do C3 sérico durante a síndrome aguda, retornando ao normal com uma a duas semanas, é típica.

- PNEUMONITE POR HIPERSENSIBILIDADE (alveolite alérgica extrínseca)Compreende um grupo de distúrbios pulmonares que se desenvolvem devido a uma

deposição localizada de complexos imunes. A hipersensibilidade é uma conseqüência, na maioria das vezes, da inalação de poeiras orgânicas contendo antígenos formados por esporos de bactérias termofílicas, fungos verdadeiros, proteínas animais ou produtos bacterianos.

Os pacientes acometidos apresentam tosse e dispnéia intensa algumas horas após a inalação do antígeno. É importante ressaltar que a resposta imunológica aos antígenos extrínsecos envolve tanto reações de imunocomplexos como reações de hipersensibilidade do tipo IV.

- DOENÇA DE BERGERA doença de Berger ou nefropatia por IgA é uma glomerulonefrite causada pelo acúmulo de

imunocomplexos compostos predominantemente de IgA. As manifestações clínicas são variáveis e incluem hematúria microscópica assintomática, hematúria macroscópica intermitente, síndrome nefrótica e insuficiência renal.

RH TIPO IV (REAÇÃO TARDIA - RHT)

Caracteriza-se pela utilização da imunidade celular (linfócitos T) como via efetora. Representa uma imunidade protetora contra patógenos intracelulares, entretanto, se exagerada pode gerar efeitos deletérios, atacando células do próprio organismo.

A reação de hipersensibilidade tardia é dividida em 3 fases: sensibilização, fase efetora (ou inflamatória) e resolução. Para que ocorra o desfecho clínico é necessária uma sensibilização prévia dos linfócitos TH.

O passo central para o desenvolvimento da hipersensibilidade tipo IV é a apresentação antigênica na qual os LTH0 se transformam em TH1. O IFN-γ é o mediador da RHT, aumentando a ativação fagocítica dos macrófagos e a expressão de MHC II, secretando ainda TNF, IL-1 e IL-12. O TNF aumenta a secreção de prostaciclina (vasodilatador), IL-8 e selectina (moléculas de adesão de linfócitos e monócitos). A IL-12 é produzida pelos macrófagos e células dendríticas durante a apresentação antigênica, induzindo a diferenciação de LTH0 em LTH1, além de induzir a secreção de IFN-γ pelos LT e células NK.

Existem 3 tipos básicos de reações de hipersensibilidade tardia:

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1) Dermatite de Contato (48-72h)A dermatite de contato é uma reação geralmente eczematosa e pruriginosa que pode ocorrer

em qualquer região do corpo, embora seja mais freqüente em mãos, pés e face. A exposição ocupacional destaca-se no uso de detergentes e sabões-em-pó, manejo de comidas cruas (especialmente frutos-do-mar), látex e couro.

SENSIBILIZAÇÃO: A reação de hipersensibilidade tardia tipo dermatite de contato inicia quando haptenos penetram na pele e ligam-se a proteínas plasmáticas, presentes nos capilares da derme, que atuam como carreadores. Ocorre a seguir a internalização do complexo hapteno-proteína pelas células dendríticas (APC). Estas migram para os linfonodos regionais e ali apresentam o complexo hapteno-proteína para o linfócito T CD4+, formando linfócitos T CD4+ de memória.

FASE EFETORA: recrutamento de células inflamatórias para o local de aplicação do hapteno na pele. Ocorre quando o indivíduo previamente sensibilizado entra novamente em contato com o antígeno. Forma-se novamente o complexo hapteno-proteína o qual é internalizado pelas células dendríticas e apresentado aos LTH de memória. Estes liberam IFN- γ e componentes inflamatórios.

2) RHT tipo Tuberculínica (48-72h)O exemplo clássico de RHT tuberculínica é o teste de Mantoux ou PPD.A tuberculose é uma das principais causas de morte por infecção no mundo, e o número de

pacientes com a doença ativa aumentou significativamente nos últimos anos devido àconcomitância da infecção HIV-tuberculose e o desenvolvimento de microorganismos resistentes a múltiplas drogas. A doença é causada pelo Mycobacterium tuberculosis e a estimativa é de que 20-43% da população mundial seja portadora assintomática.

A vacina BCG (extrato do Mycobacterium bovis) protege contra as formas graves da doença, mas não previne a primoinfecção.

O teste de Mantoux é o método de escolha para o rastreamento, porém não faz distinção entre doença ativa e passada. Consiste num teste cutâneo com 0,1mL de derivado protéico purificado (PPD) contendo 5 unidades de tuberculina injetadas intradermicamente na face anterior do antebraço. A medida transversa da induração (indica sensibilização previa de LT de memória) na pele deve ser mensurada após 48-72h por um técnico experiente. Em geral leva de 2-10 semanas após a infecção para que haja a conversão cutânea do teste.

Falso-positivos no Mantoux ocorrem em indivíduos previamente vacinados e naqueles com infecção por outras micobactérias.

Falso-negativos resultam de má técnica, infecções concomitantes, desnutrição, idade avançada, desordens imunológicas, vacinas feitas com vírus, neoplasias de tecido linfóide, terapia com corticosteróides, estresse agudo, insuficiência renal crônica, infecção pelo HIV e tuberculose fulminante.

Na RHT tuberculínica os macrófagos são a principal APC, embora também se encontrem células dendríticas. Os primeiros têm papel central, pois são as células efetoras responsáveis pela morte das bactérias intracelulares, mas também o habitat onde reside o bacilo resistente.

A lesão tuberculínica dura geralmente 5-7dias, mas se houver persistência da micobactéria pode-se desenvolver uma reação granulomatosa. Há diversos mecanismos imunológicos para a persistência bacilífera:

- atenuação do processamento antigênico;- impedimento da maturação do fagossomo;- seqüestro intracelular de dímeros do MHC II;- transformação dos radicais livres de O2 em metabólitos menos tóxicos;- impedimento da fusão dos macrófagos contendo o micobacterium com os lisossomos.

André Anjos

3) RHT tipo Granulomatosa (21-28 dias)A RHT granulomatosa ocorre devido à persistência de microorganismos ou partículas não

destruídas no interior dos macrófagos após uma reação tipo tuberculínica. Como resultado, o infiltrado perivascular linfocítico é substituído por macrófagos, os quais sofrem transformação morfológica e formam os granulomas imunológicos (formados por células epitelióides características as quais podem fundir-se e formar células gigantes multinucleadas - células de Langhans – associadas a linfócitos) ou de corpo estranho (podem ser desencadeados por materiais como a sílica, o talco - associado a abuso de drogas endovenosas - e fios de sutura, e diferem do tipo imunológico pela ausência de linfócitos).

Granulomas imunológicos estão presentes na tuberculose, esquistossomose, histoplasmose, goma sifilítica, doença de Crohn, reações a zircônio, berílio, de Kveim na sarcoidose e a de Mitsuda para hanseníase.

--- A hanseníase e uma infecção crônica causada pelo Mycobacterium leprae, parasita intracelular obrigatório, de multiplicação lenta. A doença é mais comum em paises pobres, de clima tropical, no sexo masculino.

A transmissão ocorre principalmente pelo aerossol da secreção nasal que penetra na mucosa respiratória, não atravessando pele intacta. O principal fator de risco determinante da transmissão éa proximidade de pacientes com a doença. Sabe-se que o período de incubação varia de alguns meses até 30 anos.

A apresentação clínica varia conforme a resposta imunológica do paciente, no espectro da doença sob as formas tuberculóide (possui máculas hipopigmentadas ou lesões eritematosas anestésicas com margens elevadas ou placas com centro tendendo a cura) até a lepromatosa(conhecido como hanseníase anérgica devido a irresponsividade do sistema imune, apresenta-se com máculas, pápulas e nódulos eritematosos disseminados, sem granulomas organizados, com espessamento da epiderme, tendência a cronicidade e complicações em longo prazo).

A reação de Mitsuda determina a reatividade de pacientes sensibilizados, estando associada à alta resistência a infecção quando positiva.

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 07 - LEUCOGRAMA

É a sub-parte do hemograma que pesquisa as séries leucocitárias do sangue.

LEUCOCITOS = PMN (GRANULOCITOS) + MMN (AGRANULOCITOS)

Neutrófilos, Eosinófilos e Basófilos Linfócitos e Monócitos

Citose: aumento do numero de uma serie de leucócitos Penia: diminuição do numero de uma serie de leucócitos

LEUCOCITOS: 3600-11000 (em caucasóides)--- raça negra = 4800-6000 (NEUTROPENIA RACIAL)

Os valores absolutos variam bastante durante o dia, por condições não patológicas e, também, de um individuo para outro.

Os valores proporcionais mantêm uma relação constante entre si (melhores para triagem diagnostica).

Causam Leucopenia: Causam Leucocitose-- Refeições -- Fumo -- Café -- Álcool -- Obesidade

Na infância: há predomínio de linfócitos Na puberdade: linfócitos equivalem-se aos neutrófilos Na idade adulta: há predomínio de neutrófilos

Valores de referencia para brancos adultos:- leucócitos totais 3.600-11.000-- neutrofilos totais 40-70% 1.500-7.000----neutrofilos bastonados 0-5%-- linfócitos 20-50% 1.000-4.000-- monócitos 2-10% 100-1.000-- eosinofilos 1-7% 50-500-- basofilos 0-3% 0-200

1) NEUTROFILOS

# Neutrofilia ou Neutrocitose: aumento do numero absoluto de neutrofilos - Transitória: fisiológica – movimentação do pool marginal / reserva granulocitica medular

Ex.: descargas adrenérgicas, exercício, convulsões, choques elétricos.

- Não transitória: quando há muita demanda – já movimentou o pool marginal e começou a aumentar a produção.

-- infecções -- uso continuado de corticoides-- dano tecidual (inflamação) -- isquemia (IAM)-- intoxicações -- pós-operatório

(pode não haver neutrocitose em: alcoolistas crônicos, lactentes desnutridos, RN, idosos, imunodeprimidos).

André Anjos

# Neutropenia: diminuição do numero absoluto de neutrofilos. -- quimioterapia e irradiação -- alcoolismo -- doenças medulares (leucemia)-- síndromes hemofagociticas

# Desvio a esquerda: aumento do numero de neutrofilos bastonados (> 7%).- liberação de células jovens, visto que o contingente de células maduras já foi liberado.

(RN = ate 15% de bastonados é normal)-- infecção prolongada -- diarréias (perda de leucócitos nas fezes)

2) LINFOCITOS

# Linfocitose: aumento do numero de linfócitos. -- mulheres jovens -- negros (↓neutrofilos) -- esplenectomia (perde o sitio de deposito) -- infecção viral

# Linfopenia: diminuição do numero de linfócitos -- estresse -- alcoolismo -- quimio/radioterapia-- Doença de Hodgkin; LES -- SIDA

3) EOSINOFILOS # Eosinofilia: aumento do numero de eosinófilos. -- parasitoses -- alergias -- radioterapia -- neoplasias-- reações de hipersensibilidade -- doenças do colágeno -- síndrome de Loeffler

# Eosinopenia: diminuição do numero de eosinófilos -- estresse -- corticoterapia

4) BASOFILOS # Basofilia: aumento do numero de basofilos.-- cânceres hematológicos -- síndromes mieloproliferativas -- estrogenioterapia

# Basopenia: não existe, pois seu normal inclui 0.

5) MONOCITOS # Monocitose: aumento no numero de monócitos. -- infecções granulomatosas (TBC, sarcoidose, doenças fúngicas)-- acompanha a neutrocitose

# Monocitopenia: diminuição do numero de monócitos. -- acompanha a neutropenia.

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 08 - REGULAÇAO DA RESPOSTA IMUNE

SISTEMA IMUNE = - destruição de patógenos - potencial de causar danos aos tecidos e órgãos próprios

Regulação da RI

ANTIGENO- é o principal regulador da RI.

Natureza:1) Não-proteica (polissacarídeos e lipídios): Ex.: bactérias encapsuladas -- Resposta T-independente-- anticorpos IgM; curta duração; não confere boa memória imunológica.

2) Protéica: Ex.: vírus. -- Resposta T-dependente-- formação de memória imunológica de longa duração.

Localização:1) Intracelular – Imunidade Celular-- resposta básica por citotoxicidade (LTCD8+; NK)-- destruição do patogeno e também da célula infectada.

2) Extracelular – Imunidade Humoral-- formação de complexos antígeno-anticorpo -- pode haver deposição em outros tecidos do organismo.

Dose: é o mais importante fator de regulação. 1) Antígenos em altas doses repetidamente = TOLERANCIA -- Tolerância em LT, se Ag for protéico.-- Tolerância em LB, se Ag for lipidico ou polissacaridico.

2) Antígenos em doses muito baixas = RESPOSTA INEFICIENTE

Via de administração:1) Via SUBCUTANEA e intradermica = imunogenicidade--- presença de células dendriticas (APCs) que ativam a RI.

2) Via IV, oral, respiratória = costumam gerar tolerância.

APCs

- são essenciais para uma boa ativação da RI T-dependente. - ausência de moléculas co-estimulatorias na superfície das APCs = tolerância!!- Macrófagos são ativados por IFN-γ, produzido por linfócitos T:

-- ajudam a eliminar os antígenos-- atividade citolitica inclusive contra células do SI = REGULAÇAO DA RI

André Anjos

REGULAÇAO GENETICA

1) Genes para receptores de superfície:- responsáveis pela ativação inicial das células e reconhecimento do antígeno.

2) Genes para MHC I- regulam a ativação das células T citotoxicas e T supressoras. - moléculas de MHC I ligam-se a receptores das células do SI inibindo sua atividade.

3) Genes para MHC II- responsáveis pela ativação das células TH- função deste genes é antígeno-especifica

4) Genes não relacionados ao MHC- afetam o metabolismo das APCs, influenciando o processamento e apresentação do antígeno.

ANTICORPOS

IgM = ativa RI IgG – inibe RI

** Bloqueio Antigênico: anticorpos solúveis podem bloquear a resposta imune a um antígeno por ligar-se ao epitopo deste, impedindo o reconhecimento do antígeno.

Ex.: anticorpos IgG da mãe passam para o filho e permanecem nos primeiros seis meses de vida podendo dificultar a formação de RI pelas vacinas administradas.

** Reação Cruzada: o anticorpo (IgG) ligado ao antígeno, ao ser reconhecido pelo receptor do linfócito B, faz esse linfócito B ser inibido, induzindo tolerância ao antígeno.

** Rede Idiotipica: anticorpos reconhecem porções de outros anticorpos que servem como antígenos (idiotopos), e ligam-se a essas formando uma rede “antigênica” que regulam a ação do anticorpo e induzem tolerância (inibem a RI).-- Podem estar na gênese de algumas doenças auto-imunes (quando estimulam a RI).

LINFOCITOS

- Linfócitos T supressores (Treg, NKT, LTCD8α/α): estimula a tolerância periférica a antígenos, tanto por contato direto como pela produção de citocinas (IL-4, TGF-β).

- Células NK: resposta rápida, eficaz, não especifica.- papel na maturação de LT – diferenciação para TH1- incrementa a RI celular

- LTH1: produzem IFN-γ e IL-2.- ativam a resposta imune celular (ativação de células T citotoxicas).

André Anjos

- hipersensibilidade tardia - gênese de doenças auto-imunes

- LTH2: produzem IL-4, 5, 6, 10.- ativam a resposta imune humoral- inibem a produção de varias citocinas e do TNF (que ativa macrófagos)

INTERAÇOES NEUROIMUNOENDOCRINAS

- Existem receptores para hormônios e neurotransmissores nas células do Sistema Imune, fazendo com que possam ter um papel de regulação nessas células.

GH e Prolactina = amplificação da RI Eixo Hipotálamo-Hipofise-Adrenal = inibição da RI

--- estresse – aumenta secreção de glicocorticoides (eixo hipotálamo-hipofise-adrenal) – redução da capacidade de sistema imune de reagir frente a antígenos.

--- Estrogênio: pode exacerbar doenças auto-imunes (maior suscetibilidade das mulheres a essas doenças).

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 09 - IMUNIDADE A VÍRUS E BACTÉRIAS

IMUNIDADE A VÍRUS

Características Gerais dos Vírus - Parasitas Intracelulares obrigatórios- Grande diversidade (envelopados ou não; simetria simples ou complexa; DNA ou RNA).- Vírus completo (ácido nucléico + capsídeo) com ou sem cápsula- Peplômeros ou espículas (características antigênicas e patogênicas)

Fases da Replicação Viral

Adsorção – ligação do vírus à superfície celular.Penetração – Translocação; Endocitose; Fusão.Desnudamento – perda do capsideo e liberação do genoma viral.Replicação gênica e expressão de proteínas virais – síntese de RNAm viral; síntese de proteína viral; síntese de DNA/RNA viral.Empacotamento e liberação – formação dos capsômeros; formação do capsídeo; empacotamento do genoma viral.

Liberação por brotamento (v. envelopados), exocitose ou lise celular.

Mecanismos Efetores Antivirais

Resposta Imune Inata

1) Integridade da superfície corporal

2) Interferons – ativação de mecanismos intracelulares contra a replicaçãoIFN- α e β: mecanismos antivirais na célula infectada e aumento da resistência contra infecções

em células adjacentes ainda não infectadas. IFN-γ: potente ativador de macrófagos e células NK

3) Células NK – Apoptose ou grânulos citoplasmáticos (perforinas, proteases). Ativação associada a diminuição da expressão de MHC I na superfície celular induzida pelos

vírus.

Resposta Imune Adaptativa

1) Anticorpos – Processo de neutralização (atua na fase de adsorção viral) - bloqueio das proteínas virais responsáveis pelo reconhecimento do receptor celular.

2) Linfócitos T – Eliminação de células já infectadas via linfócito T citotóxico.

Evolução temporal do aparecimento de dois importantes tipos celulares envolvidos na resposta imune anti-viral: célula NK (NK) e linfócito T-citotóxico (LTC).

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Dias pós-infecção

Res

post

a R

elat

iva LTc

NK

André Anjos

Mecanismos de Escape Viral

1) Variabilidade AntigênicaEx.: Influenza (hemaglutinina e neuraminidase).

--- Mutações pontuais (antigen drift) e recombinação genética (antigen shift).

2) Interações com moléculas do Sistema Imune– Interferência no MHC (ex.: Herpes). - Moléculas homólogas ao MHC I para enganar linfócitos NK (exemplo: HCMV). - Inibição da Resposta Imune Humoral – Clivagem do complemento. - Inibição do Interferon. - Produção de Homólogos de Citocinas e seus receptores. - Inibição da apoptose – Inibição das caspases e ativação de proteínas anti-apoptóticas, como BCL2.

Viroses podem provocar a eclosão de doenças auto-imunes. A própria lesão tecidual decorrente da

inflamação induzida pela infecção viral pode expor auto-antígenos anteriormente “escondidos”. Ainda, existe a

possibilidade de que seqüências de proteínas virais possam ser homólogas às proteínas do hospedeiro,

acarretando reações cruzadas.

IMUNIDADE A BACTÉRIAS

Mecanismos Efetores Antibacterianos

Inespecíficos

1) Barreiras físicas – pele íntegra, muco, cílios, alta taxa de renovação, pH do TGI, enzimas, IgA.

2) Flora microbiana normal: bactérias comensais (competição; secreção de fatores inibitórios a patogenos).

3) Fagocitose – opsonização (complemento, anticorpos); - secreção de IL1, 4, 8 e TNF-alfa: recrutamento de neutrofilos e monócitos; - Mecanismos de destruição pós-fagocitose: com O2 – mieloperoxidase (neutrofilos); sem O2 –

lactoferrino, lisozima, etc (fundamentais em condições anaeróbias).4) Complemento – formação do MAC5) Células NK – bactérias intracelulares.

Específicos

1) Anticorpos – ativação de LB via T-dependente ou T-independente (endotoxinas bacterianas)- Funções: Opsonização, neutralização de toxinas, ativação do complemento.

2) Linfócitos T – Helper: ativa macrófago, destrói bactéria fagocitada; - Citotóxico: mata célula infectada por bactéria intracelular.

André Anjos

Tipo de resposta imunológica conforme a localização da bactéria

* Bactérias extracelulares – fagócitos e anticorpos/complemento.* Bactérias intracelulares – linfócitos Th (ativação macrofagica) e Tc (citotoxicidade). (pode levar a destruição tecidual – HS tipo tardia).

Mecanismos de escape das bactérias

1) Fuga da Fagocitose – bactérias encapsuladas;- secreção de bloqueadores de citocinas (bloqueadores da resposta de macrófagos ao IFN- e repelentes à quimiotaxia).- adesão de bactérias às mucosas, onde adquirem uma capa que as protege da interação com

fagócitos (escondem-se no epitélio).

2) Alterações do complemento – Quebra de componentes do complemento.

SepseDesregulaçao da RI a uma infecção.

Bactérias gram-negativas (endotoxina, LPS) – induzem a liberação de altas taxas de citocinas pelas células do sistema imune (TNF e IL-1, 6,

8) (reação inflamatória sistêmica) – extravasamento vascular - dano tecidual disseminado – choque – morte.

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 10 - HEPATITES VIRAIS

HISTÓRIA NATURAL DAS HEPATITESContágio → Período de Incubação (P.I.) → pródromos (2 sem. = náusea, vômito, desconforto) → doença (icterícia \ ↑transaminases) → convalescença.

Etiologias: 1) Vírus da hepatite (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV): aumenta linfócitos.2) Álcool: aumenta neutrófilos.3) Auto-imune: aumenta plasmócitos.4) Drogas: aumenta eosinófilos.

# Esses leucócitos vão causar inflamação, que culmina em necrose, podendo levar à fibrose (no caso de cronificar).

HEPATITE A (HVA)- vírus RNA, sem envelope (não é destruído pelo ácido gástrico).-- transmissão: fecal-oral. – P.I.: 15-45 dias (o vírus é eliminado nas fezes antes dos sintomas)- não cronifica (benigna e auto-limitada) - fulminante em 1%- lesão causado pelo sistema imune (LT).

Patogênese: via de disseminação: gastrintestinal. Vírus infecta o hepatócito, onde o RNA é liberado no citoplasma. O vírus causa um processo inflamatório agudo. Há necrose hepatocelular aguda, com perda de arquitetura e infiltrado inflamatório polimorfonuclear.

O dano pode ocorrer por citopatia viral direta ou atuação do sistema imune. Resposta imune humoral garante proteção contra reinfecção.

Quadro clínico: Curso quase sempre assintomático ou subclínico. Os sintomas, quando aparecem, são diarréia, icterícia.

Marcadores # anti HAV IgM – infecção aguda (persiste de 4-12 meses) # anti HAV IgG – surgem junto com IgM e persistem por toda a vida --- proteção a reinfecções.

PrevençãoVacinação, principalmente em áreas de alta endemicidade.- Havrix (A) (2 doses) - Twinrix (A + B --- 3 doses)

HEPATITE E (HEV)- vírus RNA, sem envelope. -- transmissão: fecal-oral - P.I.: 30-60d- distribuição geográfica limitada (Índia, Rússia, Afeganistão, Austrália, México, BR – Amazônia)- não cronifica - gestantes: fulminante em 20%

Marcadores# Anti HEV IgM – infecção aguda

# Anti HEV IgG – marcador sorológico

André Anjos

HEPATITE B- vírus DNA, envelopado. -- transmissão: parenteral, sexual, vertical-- P.I.: 30-180d - início: insidioso ou agudo- tem fases ativas (replicação) e inativas. - cronificação rara em adultos (2-7%) (exceto em imunossuprimidos)- na infância = cronificação em 90% - fulminante em 1%

Patogênese: infecção aguda pode solucionar, ficando apenas o traço sorológico, porém alguns casos evoluem para cronicidade assintomática. A alta resposta da células T aos vários antígenos do vírus tendem a tornar a infecção autolimitada. Já hospedeiros com infecção crônica apresentam fraca resposta celular. Alta taxa de transmissão vertical.Hepatite crônica persistente: processo inflamatório limitado aos espaços porta. Cirrose em 20%.Hepatite crônica ativa: forma grave. Potencial progressão para cirrose e insuficiência hepática.

O dano ao hepatócito ocorre exclusivamente pela resposta imune.

Marcadores- HBsAg: (superfície) marcador de infecção- HBcAg: (núcleo) não sai do fígado- HBeAg: (DNA) marcador de replicação

HBsAg(1ª alteração)

Anti-HBs Anti-HBc IgM HbeAg Anti-Hbe

Incubação + - - + -Fase Aguda + - + (1º AC a surgir) + -Janela Imune - - + - -Convalescença - + - +Cronificação* + - Vacinação - + - - -

* Crônica: HBeAg (+ = replicação → ↑carga viral e transaminases → TTO!!) ou (- = vírus inativo → deve-se ter a carga viral)

Resolução: anti-HBs e anti-HBcIgG

# Fases da patogênese do HBV1) Imunotolerância: após a contaminação. Ainda não houve reconhecimento pelo sistema imune. - alta replicação (↑VHB DNA e HBeAg +) - ainda não há alteração hepática2) Imunoclareamento: reconhecimento pelo SI. - ação do LTCD8+ --- alterações das transaminases - HBeAg+3) Integração: genoma viral nas células do hospedeiro. - transaminases normais ou pouco aumentadas - HBeAg-4) Reativação: nova replicação viral (HBeAg+) - elevação das transaminases -------------------------- Hepatite crônica severa

PrevençãoVacinação: - Energix (B) (3doses) e Twinrix (A+B)Tratamento: IFN-a e antivirais

André Anjos

HEPATITE D- vírus RNA, dependente do B. - transmissão: parenteral, sexual- P.I.: 30-150d - acelera a evolução do HBV* co-infecção: HBV + HDV (há presença do anti-HBc)* superinfecção: HDV aguda em HBV crônico. (aumenta o risco de cronificação). Prevenção: vacinação contra hepatite B

HEPATITE C- vírus RNA, envelopado. - transmissão: vertical, parenteral (observar transfundidos antes de 1990!!)- P.I.: 15-150d - fulminante <0,1%- cronificação: 90% - hepatocarcinoma!! (Transplante = recidiva em 100%)- Lesão hepática causada diretamente pelo vírus, mas também pelo sistema imune e por uma Reação de Hipersensibilidade tipo III (crioglobulinemia mista).

Marcadores: anti-HCV tardio - PCR + e anti-HCV - = aguda (janela imune)- PCR – e anti-HCV + = memória imunológica - PCR + e anti-HCV + = aguda (tto para não cronificar) ou crônica (transaminases flutuantes → IFN pode curar).

Tratamento: IFN-a e ribavirina

Características gerais das hepatites virais:HAV HBV HCV HDV HEV

Envelope Não Sim Sim Sim (do HBV) Não

Ácido nucléico RNA fita simples DNA fita dupla parcialRNA fita simples

RNA fita simples RNA fita simples

Família Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Desconhecida Caliciviridae

Transmissão:fecal-oralparenteral

sexual

SimMuito raraMuito rara

Muito raraSimSim

NãoSimMuito rara

NãoSimSim

SimNãoNão

Forma fulminante 0,1-1% 1-4% 1%3-4% na co-infecção

0,3-3% (geral)20% (grávidas)

Forma crônica Não Sim (2 - 7%)

Sim (60 a 90%)

Sim <5% (coinfecção)80% (superinfecção)

Não

Carcinoma hepatocelular

Não Sim SimApenas o risco do HBV

Provavelmente não

Marcadores (em geral, IgM

aparece 1º e fica pouco tempo, IgG

surge depois e permanece)

Anti-HAV IgGAnti-HAV IgM

HBsAgHBeAgAnti-HBeAnti-HBc (IgG e IgM): janela imuneAnti-HBs: imunidade

Anti-HCV Anti-HDHD-Ag

Anti-HEV IgGAnti-HEV IgM

André Anjos

MONITORIA – IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

- O transplante pode ativar todos os mecanismos de regulação que controlam a resposta imune (celular e humoral; específico e não-específico).

CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSPLANTES:# Autoenxertos: doador e receptor são a mesma pessoa. Ex.: transplante de pele.

--- são Ag não estranhos e, por isso, não são rejeitados.# Isoenxertos: entre indivíduos isogenéticos (geneticamente idênticos).

--- não ativam o processo de rejeição. # Aloenxertos: o doador é geneticamente diferente do receptor, mas da mesma espécie.

--- as células do aloenxerto irão expressar aloantígenos que podem ser reconhecidas como estranhas pelo receptor e causar rejeição.

--- é o procedimento mais realizado na prática. # Xenoenxertos: doador e receptor são de diferentes espécies. Ex.: transplante cardíaco de

doador suíno e receptor humano. --- limitações: grande diferença genética e zoonoses.

Quanto ao local do enxerto:# Ortotópico: órgão colocado em seu sítio anatômico original. Ex.: pulmão. # Heterotópico: órgão colocado em outro local. Ex.: rim colocado na fossa ilíaca.

Quanto ao doador:# Doador vivo parente # Doador vivo não-parente# Doador cadáver (transplantes de órgãos únicos vitais).

Obs.: herança dos antígenos do MHC: cada indivíduo possui metade dos Ag do pai e metade da mãe ---- isso explica a menor rejeição nos casos de doadores parentes de 1º grau (pai, mãe, irmãos).

AVALIAÇÃO IMUNOLÓGICA PRÉ-TRANSPLANTE1) Sistema ABO: deve-se assegurar a compatibilidade sangüínea entre doador e receptor.2) Anticorpos contra antígenos MHC: provenientes de gestação (gestante entre em contato

com sangue fetal), transfusões e transplantes prévios. -- classe I: rejeição acelerada ou hiperaguda (deve-se realizar a prova cruzada entre o soro

do receptor e os linfócitos T do doador). -- classe II: não associado com rejeição (não contra-indica o transplante).

Após o transplante, dois processos imunológicos podem ser iniciados:

1) REJEIÇÃO AO ENXERTO# Hiperaguda: inicia-se alguns minutos após o restabelecimento do fluxo sanguíneo.

-- o órgão apresenta-se cianótico e edemaciado, interropendo a função do transplante.-- prevenção: realização da prova cruzada.

# Aguda: inicia-se nos primeiros dias a semanas pós-transplante.-- é o tipo mais comum de rejeição a aloenxertos. -- desencadeada por células T-citotóxicas, por hipersensibilidade tipo tardia e, mais

tarde, por macrófagos, linfócitos B e, ocasionalmente, basófilos e eosinófilos.-- pode ser revertida com corticóides e globulina antilinfocítica.

André Anjos

# Crônica: ocorre meses ou anos após o transplante. -- ocorre por depósito de AG ou complexos AG-AC no enxerto. -- pode ocorrer pela presença de aloanticorpos do doador na circulação do receptor.

# Rejeição a xenoenxertos:- xenoenxertos discordantes: espécies geneticamente muito distantes.

--- rejeição hiperaguda mediada por anticorpos naturais preexistentes. - xenoenxertos concordantes: espécies geneticamente próximas.

--- rejeição por imunidade celular (semelhante à alogenética, porém mais grave). --- mesmo em casos de imunossupressão adequada não se conseguem bons efeitos.

2) TOLERÂNCIA AO ENXERTO

# coração: sobrevida média em 1 ano pós-transplante em torno de 80%. - destaque para os avanços da imunossupressão.

# fígado: apresenta baixa imunogenicidade (sem necessidade de imunossupressão pesada).# pâncreas: transplantado em diabéticos insulino-dependentes.

- bons resultados, porém recidiva alta (doença auto-imune). # córnea: menor rejeição por ser normalmente não vascularizado (não requer

imunossupressão, geralmente).# rim: transplante bem estudado.

- sobrevida em 1 ano próxima a 100% quando doador vivo parente.- é importante a realização de provas cruzadas e compatibilidade ABO.

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 11 - SOROS E VACINAS

Imunização: - diminuir a morbimortalidade decorrente das doenças infecto-contagiosas - melhor relação de custo-efetividade

# Objetivos: - a curto prazo: prevenção de doenças e de suas seqüelas;- a longo prazo: erradicação dos agentes infecciosos em grupos populacionais.

* Uma doença só é considerada erradicada em determinada região quando, em um período de 5 anos, não ocorrer nenhum caso da mesma.

Ex: erradicação mundial da varíola em 1980 e da poliomielite no Brasil em 1994.

Imunização ativa – exposição ao antígeno--- adquirida naturalmente ou adquirida artificialmente (vacina).# Início lento de proteção (desencadeia resposta imunológica)# Desencadeia imunidade duradoura (atuando na imunidade celular e humoral)

Imunização passiva – administração da imunoglobulina (soro).# Início rápido de proteção. # Desencadeia imunidade temporária (imediatamente antes ou após o contato com o agente).

VACINAS# Classificação quanto à procedência do antígeno:- Autovacinas: antígeno isolado do próprio paciente a ser vacinado.- Vacinas de estoque: produzidas artificialmente.

# Classificação quanto ao número de antígenos:- Simples – um tipo de MO (Ex.: tétano)- Mistas – vários tipos de MO (Ex.: DTP – difteria, tétano e coqueluche)- Polivalentes – várias cepas de um mesmo MO (Ex.: VOP – Sabin – trivalente contra pólio)

# Constituição das vacinas:- com MO vivos atenuados – o agente, apesar de vivo, encontra-se modificado, impedindo sua

reprodução e a conseqüente infecção do indivíduo imunizado. (Pode causar a doença em imunocomprometidos).

----- Bacterianas – BCG (tuberculose) e Febre tifóide (VO).----- Virais – pólio (Sabin - VOP); caxumba, sarampo, rubéola (SRC); varicela; febre amarela.

- com MO mortos – o agente está morto ou inativado. Necessitam maiores doses e doses de reforço quando comparadas às vacinas de MO atenuado.

----- Bacterianas – coqueluche e febre tifóide (IM).----- Virais – pólio (SALK - VIP); influenza; raiva; hepatite A. ----- Parasitárias – Antimalárica.

- vacinas de anatoxinas: não é necessária a presença do microorganismo, visto que os imunógenos usados são as exotoxinas sintetizadas e liberadas pelas bactérias, denominadas toxóides ou anatoxinas.

André Anjos

----- Bacterianas – difteria e tétano – dT e TT.

- vacinas de subunidades de MO e vacinas de peptídeos: vacinas compostas de substâncias presentes na constituição dos microorganismos.

----- Bacterianas – Haemófilos influenzae B, coqueluche, meningocócica, pneumocócica----- Virais – influenza

- vacinas de DNA: engenharia genética. ----- Virais – hepatite B.

# Estado físico de apresentação de vacinas:1) Vacinas Liofilizadas: sofrem um processo de desidratação, tornando-se mais estáveis.2) Vacinas líquidas: Apresentam baixa imunogenicidade e necessitam ser associadas a

substâncias que potencializam a resposta imune, os adjuvantes. ADJUVANTES: são inespecíficos e sem atividade imunológica intrínseca. - facilitam os mecanismos de produção de anticorpos, através da liberação lenta do antígeno a

partir do ponto de inoculação. Assim, o antígeno é retido por um longo tempo no local, prolongando o estímulo, induzindo a hipersensibilidade tardia e aumentando o nível e a duração dos anticorpos.

RECOMENDAÇÕES GERAIS

- Conservação – temperatura de 2 a 8 graus (não devem ser congeladas)-- Mais de 12 horas sem refrigeração, desprezar vacinas de vírus vivos atenuados.

- Administração simultânea de vacinas – quase sempre não há contra-indicação.-- exceto antipólio com anticólera e antifebre amarela.

- Segurança e conta- indicações – geralmente seguras e com poucos efeitos adversos. -- Evitar vacinar imunocomprometidos com vírus/bactérias vivos atenuados.-- Efeitos colaterais gerais – irritação local, rash e febre.

- Contra-Indicações:# Administração recente de imunoglobulinas (podem inibir a resposta imune à vacina).# Imunocomprometidos: contra-indicadas as vacinas de MO vivos atenuados. --- devem receber doses de imunoglobulinas periodicamente, que lhes propiciarão uma imunidade

passiva contra muitas doenças infecciosas.--- BCG: indicada apenas para HIV+ assintomáticos, em locais de alta incidência de tuberculose. --- VOP (Sabin) deve ser substituída pela VIP (Salk) contra a paralisia infantil. (parentes e indivíduos próximos também devem receber VIP ao invés de VOP)--- as vacinas inativadas não são de risco, apesar de sua eficácia ser substancialmente reduzida.# Alergias: quando presentes, são geralmente a algum dos componentes da vacina (neomicina,

proteínas do ovo, streptomicina e polimixina B).

- Falsas contra-indicações: # doenças crônicas# doença aguda leve com febre baixa, IVAS, diarréia# antibioticoterapia ou fase de convalescença# prematuridade (desde que >2kg e sem co-morbidades) # exposição recente a doenças infecciosas# má nutrição, amamentação.

André Anjos

Gestação: não devem ser aplicadas vacina de MO vivos (risco de infecção congênita)No geral, as vacinas só devem ser aplicadas se:

- a vacina não causar dano - o risco de exposição à doença for alto - a infecção representar grande risco para a mãe e/ou para o feto.

Crianças asplênicas – vacina pneumocócica indicada a partir dos 2 meses de idade.

SOROS# Classificação quanto à origem:– homólogos - heterólogos * reação alérgica maior em heterólogos.

# Quanto à natureza das imunoglobulinas:- Monovalentes – apenas um anticorpo- Polivalentes - vários anticorpos

Indicações:- Indivíduos suscetíveis após contato significativo com determinado microorganismo- Imunodeficiências Primárias (indivíduos incapazes de sintetizar anticorpos)- Imunoprofilaxia pós-exposição- Profilaxia pré-exposição

Reações adversas - Rubor, cefaléia, calafrios, febre e náusea.# Choque anafilático (RH I): imediato à administração, podendo haver sintomas mais leves

como prurido, eritema, urticária e angioedema ou reações mais graves como broncoespasmo, edema de glote, choque e colapso vascular.

# Doença do soro (RH III): ocorrem principalmente após a administração de anticorpos heterólogos e ocorrem algumas semanas após a administração do soro.

ESQUEMA BÁSICO DE VACINAÇÃO – Ministério da Saúde (FUNASA)

VACINAS ao nascer 1m 2 m 4 m 6 m 12 m 15 m 6 – 10 a 10-11 a ♀12 - 49 a a partir de 60 a

BCG X XR

HEPATITE B X X X

VOP (pólio) X X X XR

Tetravalente (DTP +HiB)

X X X XR (apenas DTP)

F. AMARELA X¹

SRC-Tríplice Viral X

DT/TT X

SR–Dupla Viral X

Influenza X

Pneumococos X

X1: área endêmica + reforço a cada 10 anos * Hepatite B e HiB foram as últimas inseridas no calendário

André Anjos

MONITORIA – AUTO-IMUNIDADE

Tolerância Imunológica: processo pelo qual o sistema imunológico distingue o próprio do não próprio, evitando um ataque auto-imune. Desse modo, só serão destruídos os antígenos não próprios.

A auto-imunidade desenvolve-se como um resultado da interação de múltiplos fatores que levam à quebra da tolerância imunológica.

MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS QUE PODEM LEVAR À AUTO-IMUNIDADEAnormalidades na seleção de linfócitosAlteração na tolerância periféricaEstimulação linfocitária policlonalReações cruzadas entre antígenos estranhos e própriosRegulação anormal de respostas linfocitáriasFormação de neo-antígenos ou liberação de antígenos não apresentados para tolerância imunológica

- infecções, danos teciduais e fatores hormonais podem contribuir para o desenvolvimento de doenças auto-imunes.

É possível encontrar auto-anticorpos em um número considerável de indivíduos normais, particularmente em faixas etárias mais avançadas.

Três requisitos são necessários para que uma doença seja classificada com auto-imune: (1) a presença de uma reação auto-imune; (2) a evidência de que tal reação não é somente secundária a dano tecidual, mas de

significância patogênica primária, ou seja, ela também deve provocar lesão por si só;(3) a ausência de uma outra causa bem-definida da doença.

AGENTES ENVOLVIDOS NA ETIOLOGIA DA AUTO-IMUNIDADE# AGENTES FÍSICOS: (calor, radiações ionizantes e não-ionizantes) têm a capacidade de

alterar moléculas, o que sugere sua participação em doenças auto-imunes. ))) Essas "novas" moléculas não passam pelos mecanismos de tolerância imunológica,

tornando-se suscetíveis ao ataque do sistema imunológico, mesmo provindo de uma molécula própria.

# AGENTES QUÍMICOS:a) modificam a estrutura das moléculas da classe II do MHC;b) alteram a estrutura ou a especificidade do receptor de antígenos das células T (TCR); c) a reação do agente químico com outras proteínas de membrana, como moléculas de adesão

(adesinas), poderia amplificar interações T-B (qualquer que seja a especificidade das células T) e então funcionariam como uma "superadesina".

# AGENTES BIOLÓGICOS OU INFECCIOSOS:- Dano tecidual;- Emergência de determinantes ocultos através da expressão exacerbada do MHC;- Expressão ectópica de moléculas na superfície celular;- Up-regulation ou mudança no espectro da produção de citocinas.

# Antígenos virais e auto-antígenos podem se associar para formar unidades imunogênicas que se desviam da tolerância imunológica.

--- Alguns vírus (Epstein-Barr Vírus) são mitógenos inespecíficos e ativadores policlonais de células B e resultam na perda da função das células T-supressoras.

--- HCV: também está associada com perturbações auto-imunes. A resposta imune ao HCV inclui o desenvolvimento de crioglobulinas, fatores reumatóides, anticorpos antinucleares, anticardiolipina, antitireóide, anticorpos anti-hepático/rim/microssomal, além da formação e deposição de complexos imunes.

--- Auto-Anticorpos na SIDA: Anticorpos contra linfócitos, plaquetas e neutrófilos; Anticorpos contra componentes nucleares e plasmáticos: cardiolipina, moléculas CD4, proteínas CD43, IL-2; Anticorpos contra proteínas séricas: albumina, imunoglobulina e tireoglobulina; Anticorpos anti-MHC da classe II.

ALTERAÇÕES TECIDUAIS LOCAIS- LIBERAÇÃO DE AUTO-ANTÍGENO SEQÜESTRADO ANATOMICAMENTE: certos

antígenos próprios não entram em contato com o sistema imunológico, por estarem em localizações especiais. Um contato ocasional provoca produção de anticorpos contra tais antígenos. Um exemplo clássico é o do cristalino, em que traumas oculares ou cirúrgicos podem expor os auto-antígenos, dando origem à endoftalmia auto-imune.

ALTERAÇÃO ESTRUTURAL DE AUTO-ANTÍGENO – FORMAÇÃO DE NEO-ANTÍGENOS:A auto-imunidade pode surgir como resultado da resposta imune contra determinantes antigênicos alterados - neo-antígenos - de um antígeno previamente existente. A alteração se dará por meios físicos, químicos ou biológicos.

ESTIMULAÇÃO DE ANTÍGENOS ESTRANHOS QUE REAGEM CRUZADAMENTECOM ANTÍGENOS PRÓPRIOS – O MIMETISMO MOLECULAR

- semelhança em uma seqüência de aminoácidos entre moléculas próprias e estranhas. Muitos fragmentos de peptídeos ou agentes infecciosos são homólogos com proteínas do hospedeiro, incluindo moléculas do MHC. Ex.: febre reumática -- comprometimento de válvulas cardíacas;glomerulonefrites -- deposição de imunocomplexos nos glomérulos renais.

FATORES GENÉTICOSAs justificativas para a participação genética são as seguintes: a) o agrupamento familiar de várias doenças auto-imunes, como lúpus eritematoso sistêmico,

anemia hemolítica auto-imune e tireoidite auto-imune; b) a ligação de diversas doenças auto-imunes aos antígenos HLA, especialmente de classe II.

DOENÇAS AUTO-IMUNES

As doenças auto-imunes são classificadas em três grupos, quando à dimensão de comprometimentos dentro do organismo:

a) órgão-específicas: que se limitam a um determinado órgão durante toda a sua evolução;b) intermediárias: que apresentam importante comprometimento de um órgão, mas com

possíveis manifestações em outros; c) sistêmicas: que se manifestam de forma mais ampla.Algumas doenças mudam o seu perfil clínico durante a sua evolução.

DOENÇAS ÓRGÃO-ESPECÍFICAS

# DOENÇAS DERMATOLÓGICAS- Vitiligo: desordem pigmentar adquirida da melanina que se manifesta por lesões expansivas

e despigmentadas da pele variáveis em tamanho e localização. Acredita-se que tanto o estresse, o acúmulo de compostos tóxicos, infecções, auto-imunidade, mutações, desenvolvimento celular alterado e migração e/ou proliferação defeituosa de melanócitos possam contribuir para a etiopatogenia em várias proporções.

No vitiligo, os melanócitos são destruídos e o pigmento melanina não é mais produzido.

André Anjos

# DOENÇAS NEFROLÓGICAS- Anticorpos Anti-Membrana Basal: Os anticorpos formam depósitos lineares de

imunoglobulinas na membrana basal do glomérulo renal. Há, também, deposição de anticorpos na membrana nos pulmões (Síndrome de Goodpasture).

- Deposição de Complexos Imunes nos Glomérulos: O dano glomerular nessas doenças pode ser dividido em primário (anticorpos e células T) ou secundários (complemento, neutrófilos, monócitos/macrófagos e plaquetas, sistema de coagulação, células glomerulares, endoteliais e epiteliais, além de metabólitos ativos do oxigênio, eicosanóides, enzimas proteolíticas e numerosas citocinas).

# DOENÇAS NEUROLÓGICAS- Esclerose Múltipla: doença caracterizada por inflamação crônica, desmielinização e gliose

(cicatricial). Acredita-se que seja uma doença auto-imune mediada por linfócitos T.

- Encefalomielite Disseminada Aguda: Esta doença ocorre tardiamente no curso de infecções virais, principalmente doenças exantemáticas como sarampo, catapora e rubéola. A encefalomielite pós-infecciosa é caracterizada por desmielinização imunomediada.

# DOENÇAS ENDOCRINOLÓGICAS- Doenças das Supra-Renais- Doença de Addison: A Doença de Addison, ou insuficiência adrenocortical crônica primária,

é uma condição rara causada por qualquer processo destrutivo no córtex adrenal. As manifestações clínicas não aparecem até que 90% da glândula esteja destruída.

A adrenalite auto-imune é responsável por 60 a 70% dos casos da doença de Addison.

- Doenças da Tireóide- Anticorpos Antitireoidianos: Há evidências de existir mais do que um tipo desse anticorpo

em seres humanos, podendo pertencer a uma das três principais classes de imunoglobulinas: IgG, IgM ou IgA, sendo predominante a primeira.

))) há o estimulador tireoidiano de longa ação (long-acting thyroid stimulator - LATS), que é capaz de estimular a tireóide, levando-a a uma hiperplasia. Trata-se de uma IgG que aparece na doença de Graves.

- Tireoidite de Hashimoto: é marcada por infiltrado inflamatório intenso de linfócitos e plasmócitos que virtualmente substituem o parênquima da tireóide. Essa doença é a maior causa de hipotireoidismo com bócio em regiões de insuficiência de iodo, bem como de bócio não-endêmico em crianças.

Há uma falha na função das células T-supressoras específicas para tireóide.

- Doença de Graves: Trata-se de um hipertireoidismo causado por bócio hiperplásico difuso hiperfuncionante, às vezes acompanhado por oftalmopatia e dermopatia infiltrantes.

A doença é provocada por anticorpos IgG contra domínios específicos do receptor para TSH.

- Diabete Melito Tipo I: é uma doença metabólica em que há deficiência ou função inadequada da insulina. Há o tipo I ou insulino-dependente e o tipo II ou não-insulino-dependente.

O diabete melito tipo I acontece por destruição auto-imune das células do pâncreas.

# DOENÇAS DO TRATO GASTROINTESTINAL- Anticorpos Antimucosa Gástrica: encontrados principalmente em pacientes portadores de

gastrite atrófica e anemia perniciosa (absorção imperfeita de vitamina B12).

- Anticorpos Antimúsculo Liso: reagem com m. liso de mucosa gástrica e camada média vascular.

- Doença Inflamatória Intestinal: doenças inflamatórias crônicas recidivantes. -- Doença de Crohn: doença granulomatosa que pode afetar desde a boca até o ânus, mas mais

freqüentemente envolve o intestino delgado e o cólon. Há envolvimento descontínuo e transmural.

-- Retocolite Ulcerativa: doença inflamatória, ulcerosa, limitada ao cólon e que afeta somente a mucosa e a submucosa. Estende-se de uma maneira contínua e proximal ao reto. Há ausência de granulomas. Está associada em alguns pacientes com poliartrite migratória, sacroileíte, espondilite anquilosante, uveíte, envolvimento hepático (pericolangite e colangite esclerosante primária) e lesões de pele.

DOENÇAS INTERMEDIÁRIAS

SÍNDROME DE GOODPASTURE: caracterizada pelo aparecimento simultâneo de glomerulonefrite com uma pneumonia intersticial necrosante hemorrágica. Acredita-se que a causa sejam anticorpos antimembrana basal, que são estimulados por antígenos presentes nas membranas basais glomerular e pulmonar.

UVEÍTE: é a inflamação combinada da íris (irite), corpo ciliar (ciclite) e do coróide (coroidite). A uveíte causa fotofobia, desconforto ocular e borramento visual. A causa mais comum é idiopática.

- doenças sistêmicas podem causar uveíte: artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, sarcoidose, policondrite recorrente.

MIASTENIA GRAVIS: DOENÇA MUSCULAR COM FRAQUEZA INTERMITENTE. A DOENÇA OCORRE

POR ANTICORPOS QUE SE LIGAM AOS RECEPTORES MUSCULARES COLINÉRGICOS NA PLACA MOTORA.ELES BLOQUEIAM A AÇÃO DA ACETILCOLINA QUE NÃO GERA MAIS ESTÍMULOS À CONTRAÇÃO

MUSCULAR.

DOENÇAS HEMATOLÓGICAS:- Anticorpos Anti-Hemácias (responsáveis pelos fenômenos hemolíticos naqueles indivíduos

que não possuem alteração funcional intrínseca da hemácia. Existem dois tipos de anticorpos: os "quentes", que atuam a 37C e são IgG, e os "frios", que agem a 30C e são IgM. Esses últimos são chamados de crioglobulinas);

- Anemia Hemolítica Auto-Imune; - Trombocitopenia Auto-Imune (doença decorrente da fagocitose aumentada de plaquetas

pelos macrófagos, sendo que as plaquetas estão sensibilizadas pela presença de auto-anticorpos em sua superfície).

DOENÇAS HEPATOBILIARES- Cirrose Biliar Primária: é uma doença hepática auto-imune, colestática, que se apresenta

com quadro crônico, progressivo e freqüentemente fatal. Uma característica marcante são os auto-anticorpos, especialmente os antimitocondriais. Pode haver manifestações extra-hepáticas associadas tais como Síndrome de Sjögren, esclerodermia, tireoidite, artrite reumatóide, fenômeno de Raynaud, glomerulonefrites membranosas, doença inflamatória intestinal e doença celíaca.

- Hepatite Auto-Imune: é uma doença crônica de etiologia desconhecida.Outras manifestações auto-imunes podem estar presentes. São elas: artrite, Síndrome de

Sjögren, tireoidite, nefrite e anemia hemolítica com teste de Coombs positivo.

André Anjos

DOENÇAS DAS GLÂNDULAS EXÓCRINAS - SÍNDROME DE SJÖGRENÉ uma doença caracterizada por olhos secos (xeroftalmia) e por boca seca (xerostomia),

resultantes da destruição imunomediada das glândulas salivares e lacrimais. Ocorre como uma desordem isolada (forma primária) ou mais freqüentemente associada com outras doenças auto-imunes (forma secundária).

DOENÇAS SISTÊMICAS

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)Doença de etiologia desconhecida, crônica e multissistêmica que afeta principalmente

mulheres em idade fértil e negras. Muitos auto-anticorpos são encontrados no lúpus eritematoso sistêmico, principalmente anti-

DNA; outros auto-anticorpos incluem aqueles contra ribonucleoproteínas, histonas e antígenos nucleolares. Todos esses auto-anticorpos são denominados de anticorpos antinucleares.

Acredita-se que os imunocomplexos formados por estes auto-anticorpos sejam os responsáveis - através de deposição - por glomerulonefrites, artrites e vasculites de pequenas artérias.

As principais manifestações clínicas são sistêmicas (fadiga, anorexia, náuseas e perda de peso), músculo-esqueléticas (artralgias/mialgias; poliartrite não erosiva; deformidades nas mãos; miopatia/miosite e necrose isquêmica de osso), cutâneas (rash malar, rash discóide, fotossensibilidade, úlceras orais, alopécia, vasculite e paniculite) e hematológicas (anemia de doença crônica, anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, esplenomegalia, linfadenopatias).

FAN: sensível a várias doenças auto-imunes (99% para LES) e não-específico para nenhuma. AC ANTICARDIOLIPINA: AUTO-AC COM PROPRIEDADE ANTI-COAGULANTE.

ARTRITE REUMATÓIDEÉ uma doença crônica multissistêmica de causa desconhecida. 80% dos pacientes possuem

fator reumatóide, que é um auto-anticorpo (IgM que reage com a porção Fc da IgG do indivíduo). O fator reumatóide forma-se localmente no líquido sinovial.

A interação de células T do sangue periférico com os diferentes componentes da membrana sinovial reumatóide é mediada por proteínas de superfície, tais como: seletinas, integrinas, membros da superfamília das imunoglobulinas, etc. Tal interação pode gerar estímulos mitogênicos, contribuindo para celularidade aumentada dentro da membrana sinovial, bem como de proteases que podem contribuir para o dano tecidual observado na artrite reumatóide.

ESCLERODERMIA OU ESCLEROSE SISTÊMICA (ES)Caracteriza-se pela fibrose excessiva através do corpo pela deposição excessiva de colágeno.

A pele é a parte mais comumente afetada, mas o trato gastrointestinal, rins, coração, músculos e pulmões também estão freqüentemente envolvidos.

A fibrose é secundária à ativação anormal do sistema imunológico. As células T, ao responderem a um antígeno desconhecido, acumulam-se na pele e liberam citocinas que recrutam células inflamatórias, incluindo mastócitos e macrófagos. Diversos mediadores liberados dessas células, como histamina, heparina, IL-1, TNF-, PDGF e TGF-, podem aumentar o crescimento fibroblástico ou fazer up-regulation na síntese do colágeno.

Dois anticorpos antinucleares foram descritos: Um dirigido contra a topoisomerase I do DNA (específico). Outro anticorpo, que é anticentrômero, é encontrado em 22 a 36% dos pacientes com esta doença. 96% do pacientes com anticorpo anticentrômero têm a síndrome CREST (calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e teleangiectasia).

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA 12 - HIV\AIDS

HIV = Vírus da Imunodeficiência Humana-- Família dos RETROVÍRUS --- Subfamília dos Lentivírus(vírus lentos = grande período de latência)-- 2 tipos de HIVHIV – 1: principal causador de SIDA (principalmente África Central, Europa e América).HIV – 2: período de latência mais longo; menor taxa de transmissão vertical.

ESTRUTURA DO HIV- vírus RNA- envelopado --- gp 120 (principal gp do envelope) contém um sítio de ligação para receptores

celulares --- é o maior alvo de ação de AC produzidos pelo hospedeiro. - enzimas virais:

1) transcriptase reversa: atua nos momentos iniciais da replicação --- produz DNA a partir da fita de RNA.

2) integrase (endonuclease): insere o DNA complementar viral no DNA do hospedeiro.3) protease: maturação da partícula viral --- formação de vírions que saem da célula

hospedeira por brotamento.

SUBTIPOS DE HIV-1* macrófago-trópicos: infectam predominantemente macrófagos e replicam-se lentamente e em

baixos títulos (não-sincício-indutores). * linfócito-trópicos: infectam predominantemente linfócitos e reproduzem-se mais rápido e em

altos títulos (sincício-indutores). No início da infecção predominam os macrófago-trópicos (e céls. dendríticas) e, com a

progressão, aumentam os linfócito-trópicos (associado à diminuição mais rápida do nível de LTCD4+).

A infecção pelo HIV causa redução progressiva da imunidade, tanto celular quanto humoral, através de alterações nas células e mecanismos do sistema imune.

ALTERAÇÕES NOS LTCD4+- são as células mais alteradas pelo HIV.- alterações qualitativas: relacionadas a defeitos funcionais intrínsecos dessas células.- alterações quantitativas: resultam da depleção progressiva dessas células.Alguns mecanismos:# morte de células infectadas pelo HIV# formação de sincícios: linfócitos passam a ser funcionalmente inexistentes# respostas imunes específicas para o HIV (destroem os linfócitos)# mecanismos auto-imunes: homologia entre algumas moléculas do HIV e o MHC II de células

próprias# alterações na reposição de LTCD4+: por destruição de células imaturas e de LT de memória.

ALTERAÇÕES NOS LTCD8+- inicialmente há linfocitose CD8+: reflexo de uma expansão clonal de CD8+ específicos para o

HIV + substituição de CD4+ perdidos.- doença em progressão: diminuição do número e função de CD8+ secundário às alterações nos

sinais que seriam emitidos pelos LTCD4+.

André Anjos

ALTERAÇÕES NOS LINFÓCITOS B- há uma hiperatividade generalizada dos LB devido ao recebimento de sinais inadequados dos

LT --- encontra-se hipergamaglobulinemia (aumento desordenado na proliferação e secreção de Igs), auto-anticorpos e imunocomplexos circulantes.

ALTERAÇÕES NOS MACRÓFAGOS- podem ser infectados diretamente pelo HIV- podem fagocitar células infectadas- podem fagocitar complexos HIV-AC livres- são muito resistentes à ação citopática do vírus, constituindo-se em importante reservatório

para o HIV e principal mecanismo de disseminação para o SNC. - perdem sua função devido à redução no auxílio de citocinas provenientes dos LT.

ALTERAÇÕES AUTO-IMUNES- formação de AC anti-plaquetas, anti-neutrófilos, anti-linfócitos,...- formação de AC anti-HIV que contenham reação cruzada com MHC - formação de imunocomplexos que podem depositar-se (artralgia, mialgia, doença renal e

vasculites associadas ao HIV).

CURSO CLÍNICO DA INFECÇÃO PELO HIV1) SÍNDROME RETROVIRAL AGUDA- 50-70% dos indivíduos infectados- entre 3-6 semanas após a infecção- sintomas de virose comum, duram de 1 a 3 semanas, desaparecem espontaneamente (resposta

imune eficaz)- ↓linfócitos totais (posteriormente, ↓CD4+ e ↑CD8+)- presença de alta concentração de HIV no sangue- 4-12 semanas após a contaminação: SOROCONVERSÃO (identifica-se anti-HIV no soro

do paciente).

2) LATÊNCIA CLÍNICA- dura, em média, 10 anos. - assintomático (pode haver linfadenopatia persistente).- o vírus permanece replicando-se (principalmente nos agregados linfóides) e há depleção contínua de LTCD4+. (HÁ LATÊNCIA CLÍNICA, NÃO MICROBIOLÓGICA).

3) PERÍODO SINTOMÁTICO INICIAL- LTCD4+ entre 200 e 500\μL.- manifestações clínicas de doenças oportunistas.

4) PERÍODO SINTOMÁTICO TARDIO- LTCD4+ < 200\μL (portadores do HIV com SIDA)- doenças oportunistas causadas por agentes menos virulentos (que dificilmente causam doença em imunocompetentes) e neoplasias.

5) INFECÇÃO AVANÇADA- LTCD4+ < 50\μL- indivíduos morrem por complicações relacionadas à SIDA (oportunistas)

André Anjos

TESTES PARA DIAGNÓSTICO DE HIV# ELISA: muito sensível – usado para triagem diagnóstica# Western Blot (Imuno Blot): específico – usado para confirmação diagnóstica

O HIV está presente em diversos fluidos corporais: sangue, esperma, fluido vaginal, saliva, lágrima, suor.

O HIV transmite-se sexualmente, através do sangue ou verticalmente. Maior risco de transmissão: - estágio avançado de doença

- indivíduos recentemente infectados

possuem maior carga viral

Drogas anti-retrovirais (ARV): diminuem a carga viral e a transmissibilidade, mas não a eliminam.

--- Transmissão sexual: - o HIV encontra-se livre ou no interior de células mononucleares - a presença de DSTs (principalmente as que se apresentam com úlceras genitais) aumenta a

suscetibilidade à infecção pelo HIV. --- Transmissão vertical: pode ocorrer em diversos momentos:

- durante a gestação = transmissão transplacentária - no momento do parto (via mais comum)- após o parto = aleitamento

A prevenção deve ser feita mesmo pelos indivíduos já contaminados, pois a exposição repetida ao HIV aumenta a carga viral e leva a um curso mais rápido e agressivo da doença.

* Prevenção:- comportamento sexual seguro- tratamento de DSTs- triagem e processamento de sangue doado- uso de seringas e agulhas descartáveis - técnicas adequadas de punção e coleta (profissionais da saúde)- cesariana e não-aleitamento para as gestantes infectadas- ARVs em gestantes infectados e ao RN

Infecções Oportunistas TumoresParasitas Toxoplasma spp.

Cryptosporidium spp.Leishmania spp.Microsporidium spp.

Sarcoma de KaposiLinfoma de BurkittLinfoma primário do cérebroDoença de Hodgkin

Bactérias Mycobacterium tuberculosisMycobacterium aviumSalmonella spp.

Fungos Pneumocystis cariniiCryptococcus neoformansCandida spp.Histoplasma capsulatumCoccidiodes immitis

Vírus Herpes simplexCytomegalovirus spp.Varicella zoster

André Anjos

DSTs- As DSTs são mais comuns em mulheres.- 50% dos indivíduos infectados por DST são assintomáticos.

SÍFILIS (LUES)Agente etiológico: espiroqueta Treponema pallidum. - usualmente adquirida por contato sexual com um indivíduo infectado (sífilis adquirida) ou

por transmissão transplacentária (sífilis congênita).

IMUNOPATOGÊNESESÍFILIS PRIMÁRIAP.I.: 10-90 dias- cancro duro: manifestação clínica mais comum da sífilis primária, lesão ulcerada única,

indolor, endurecida - surge no local da inoculação devido à alta concentração de espiroquetas(geralmente genital). ------- lesão infectante !!!

- infartamento ganglionar satélite (bubão sifilítico). - 6-7 semanas: desaparece espontaneamente - lipoproteínas da membrana externa das bactérias --- ativam resposta imune inata

(macrófagos). - resposta TH1 --- linfócitos T + macrófagos + plasmócitos- O T. pallidum induz RH tipo tardia (celular)- Há, também, anticorpos circulantes:

--- contra antígenos treponema-específicos (base para os testes sorológicos treponêmicos -FTA-ABS);

--- contra antígenos de reação cruzada com moléculas do hospedeiro (base para os testes sorológicos não-treponêmicos \ anti-cardiolipina - VDRL).

SÍFILIS SECUNDÁRIA- 4-10 semanas após o aparecimento do cancro. - erupções cutâneas simétricas e difusas, lesões de mucosas e sintomas sistêmicos. - mudança na resposta, que passa a ser do tipo Th2, aumenta a produção de AC- as respostas humorais do hospedeiro podem prevenir a formação do cancro na sífilis

secundária, mas são insuficientes para eliminar as espiroquetas. - dura de 3 a 12 semanas.

SÍFILIS LATENTE- 1 a 30 anos (continua infectante, principalmente por via sangüínea).- até os primeiros 4 anos podem haver episódios de sífilis secundária. - TH2 > TH1 ---- mantém algumas espiroquetas vivas

SÍFILIS TERCIÁRIA \ TARDIA- há novamente predomínio de TH1, mas de forma ineficaz no controle da doença. - diminuição da capacidade de produção de citocinas.- forma benigna = goma sifilítica (pele, subcutâneo, ossos e vísceras)- forma cardiovascular (aneurisma, insuficiência aórtica, estenose coronariana)- neurosífilis (tabes dorsalis, demência) --- vasculite e trombose no SNC.

* CONGÊNITA: precoce (até o 2º ano) ou tardia (após o 2º ano).- lesões cutâneas, alterações ósseas\dentárias, hepatoesplenomegalia.

André Anjos

GONORRÉIAAgente etiológico: Neisseria gonorrhoeae (diplococo gram-negativo). - infecta primariamente as células epiteliais colunares das superfícies mucosas (causando

uretrite nos homens e endocervicite\uretrite nas mulheres). - Outros sítios de infecção incluem o reto, a faringe, e a conjuntiva.

IMUNOPATOGÊNESE- gonococos são capazes de sobreviver na uretra – forte adesão às células epiteliais. - escapam da resposta imune inata (neutrófilos)- indivíduos podem ter infecções repetidas com a mesma cepa de gonococo, sugerindo a

ocorrência de variações antigênicas freqüentes.- dano à mucosa epitelial + invasão à submucosa = quimiotaxia

---- formação de microabscessos e exsudação de material purulento. - o sistema imune consegue eliminar a infecção mas não forma memória contra a bactéria.

CLÍNICAP.I.: homens: 4-7 dias mulheres: variável (60-80% são assintomáticas)- secreção purulenta- dor pélvica, disúria, polaciúria - sangramento\hiperemia vaginal

LINFOGRANULOMA VENÉREOAgente etiológico: Chlamydia trachomatis (bactéria intracelular obrigatória)- infecta células epiteliais colunares da endocérvice (mulheres) e uretra (homens).- produz formas infectantes que afetam as células epiteliais vizinhas. - no local da infecção da mucosa: intensa inflamação caracterizada por eritema, edema e

secreção = cervicite mucopurulenta na mulher e uretrite não-gonocócica no homem. - após o aparecimento de uma úlcera local há a ascendência da bactéria (via linfática) --- causa

linfadenopatia (pode haver supuração). IMUNOPATOGÊNESE- dano tecidual causado por citocinas pró-inflamatórias (TGF-B, TNF, IL-6).

CANCRÓIDEAgente etiológico: Haemophilus ducreyi (bactéria gram-negativa)- desenvolvimento de úlceras na genitália externa. IMUNOPATOGÊNESE- um importante mecanismo de defesa inato do hospedeiro contra H. ducreyi envolve a

destruição da bactéria por fagocitose.

CONDILOMA ACUMINADO (DST viral mais freqüente no mundo)Agente etiológico: papilomavirus humano (HPV) (vírus de DNA)- infectam tecidos epiteliais cutâneos e mucosos do trato anogenital, das mãos e dos pés. - 2 subtipos virais infectam o trato genital: de alto risco (associados com o desenvolvimento

de câncer anogenital, incluindo os de cérvice – HPV 16, 18, 31, 33, 45)) e os de baixo risco(induzem apenas condilomas genitais benignos – HPV 6 e 11).

- o HPV promove grande estímulo ao SI --- induz liberação de citocinas e outros fatores que estimulam a proliferação celular --- associação com o câncer de colo uterino.

HERPES GENITALAgente etiológico: HSV - P.I.: 4-6 dias- replicação em células epiteliais (pele ou mucosas) → lise celular → inflamação local →

vesículas características cm base eritematosa. - viremia e disseminação visceral podem se desenvolver dependendo da competência

imunológica do hospedeiro, sem haver latência em linfonodos.

André Anjos

MONITORIA – IMUNO-HEMATOLOGIA

DOENÇAS IMUNO-MEDIADAS

As células sangüíneas estão sujeitas a transtornos imuno-mediados. # desordens aloimunes: consistem em reações contra antígenos exógenos inoculados

no indivíduo. Elas incluem as reações transfusionais e a doença hemolítica do recém-nascido. # desordens auto-imunes: ativação do sistema imune contra antígenos próprios. Nesse

grupo encontram-se a anemia hemolítica, trombocitopenia auto-imune e aplasia de medula. # desordens induzidas por drogas: como anemias e outras citopenias, são causadas

pela ação de substâncias químicas.Na fisiopatologia das doenças imunomediadas, os anticorpos e o complemento

detêm um papel importante.

- anticorpos induzem a destruição de células sangüíneas em função da estrutura da imunoglobulina, sua concentração e propriedades imunológicas.

))) anticorpos frios (crioglobulinas) apresentam atividade máxima em temperaturas mais baixas que as fisiológicas, e costumam ser da classe IgM.

))) anticorpos quentes apresentam atividade máxima na temperatura normal dos fluidos corporais - e geralmente são da classe IgG.

GRUPOS SANGÜÍNEOS- Muitos indivíduos apresentam "anticorpos naturais" contra antígenos sangüíneos

(mesmo sem nunca terem recebido sangue ou hemoderivados). Isto é explicado pelo fato de os determinantes antigênicos de alguns grupos sangüíneos estarem presentes também em bactérias e outros antígenos comuns no ambiente.

- Indivíduos com sangue tipo AB apresentam os antígenos A e B e, portanto, não produzem anticorpos anti-A nem anti-B - por esse motivo são receptores universais.

- Indivíduos do grupo O não possuem antígeno A nem B, mas formam anticorpos anti-A e anti-B, só podendo receber hemácias de seu próprio grupo. Esses são chamados doadores universais, pois não possuem antígenos do grupo ABO.

Para evitar reações desencadeadas pelos grupos sangüíneos, são feitos testes pré-transfusionais: (a) tipagem fenotípica; (b) testes cruzados e (c) teste de Coombs.

a) A tipagem fenotípica é feita de rotina apenas para os grupos ABO e Rh. b) Nos testes cruzados, pesquisa-se a ocorrência de aglutinação ao contato dos sangues

do receptor e do doador. c) No teste de Coombs, ou teste anti-globulina humana, pesquisa-se a existência de

anticorpos anti-hemácias. # Coombs direto: serve para identificar a presença de imunocomplexos nas hemácias

do paciente. Ex.: anemia. # Coombs indireto: permite identificar anticorpos para antígenos sangüíneos no soro

do paciente. Ex.: DHRN.

REAÇÕES TRANSFUSIONAIS- Na hemólise intravascular (imediatamente após a transfusão) pode haver febre, dor

torácica, cefaléia, agitação, náuseas, eritema, dispnéia, hipotensão, hemoglobinúria, diátese hemorrágica e oligúria. Pode culminar em morte, com choque, coagulação intravascular disseminada e insuficiência renal por hemólise, ativação do complemento e liberação de citocinas.

- Típica dos sistemas antigênicos menores, a hemólise extravascular ocorre quando a ligação de anticorpos à membrana celular não leva à lise pelo complemento, de forma que as

hemácias recobertas por anticorpos ou por complemento são removidas da circulação por células do sistema retículo-endotelial. .

Na hemólise extravascular há hiperbilirrubinemia, elevação dos níveis séricos de desidrogenase láctica e queda no hematócrito. Costuma surgir 5 a 10 dias após a transfusão, ter início insidioso e ser assintomática em um terço das vezes.

* tríade de anemia, febre e história de transfusão de sangue.

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO- gestantes Rh negativas - fetos Rh positivosA aloimunização prévia pelo antígeno Rh leva à formação de anticorpos maternos

do tipo IgG que atravessam a barreira placentária e causam hemólise no feto. O recém-nascido com doença hemolítica tem anemia, icterícia progressiva (que pode

evoluir para a Síndrome de kernicterus), hepatoesplenomegalia, marcada reticulocitose e eritroblastose.

# profilaxia através da administração, próximo ao parto, de imunoglobulina anti-Rh, que causa bloqueio antigênico e impede a ativação do sistema imune materno.

DOENÇAS AUTO-IMUNES- anemia hemolítica auto-imune há auto-anticorpos anti-hemácias. Além dos sinais e

sintomas de anemia, os pacientes com anemia hemolítica podem ter linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose.

Essa produção de anticorpos pode ser primária ou secundária (fatores que predispõem à formação de auto-anticorpos, como infecções, doenças do tecido conjuntivo, neoplasias e drogas).

- agressão auto-imune às plaquetas: púrpura trombocitopênica idiopática e a trombocitopenia imunológica associada a doenças (neoplasias, doenças auto-imunes e infecções virais).

- neutropenia auto-imune pode ser resultado de um processo primário ou ser secundária a outra doença auto-imune. Geralmente se manifesta com infecções recorrentes, mas os pacientes podem ser assintomáticos.

DOENÇAS INDUZIDAS POR DROGASDrogas podem mediar a destruição imunológica de hemácias e de plaquetas, levando às

síndromes de anemia hemolítica e trombocitopenia induzida por drogas.Ex.: penicilina, antibióticos (sulfonamidas), antipsicóticos (fenotiazinas) e antimaláricos

(quinina e quinidina) --- o teste de Coombs direto é positivo (pois há imunocomplexos nas hemácias) e o indireto é negativo (porque não há anticorpos específicos para antígenos da hemácia, e sim para antígenos exógenos).

))) Outra forma de indução de hemólise por drogas, como a que se observa com o uso de metildopa (anti-hipertensivo), levodopa (antiparkinsoniano) e ácido mefenâmico (antiinflamatório) é a interferência nos processos imunorregulatórios que suprimem a formação de auto-anticorpos. Assim há destruição da hemácia por citotoxicidade dependente de anticorpo. --- O teste de Coombs direto é negativo e o teste de Coombs indireto é positivo, e pode permanecer assim mesmo após a retirada do fármaco e a regressão clínica da hemólise.

André Anjos

NEOPLASIAS DAS CÉLULAS IMUNOLÓGICAS

Assim como outras células humanas, as células imunológicas também podem sofrer mutações que ativam oncogenes e reprimem anti-oncogenes, sofrendo então malignização.

))) achados clínicos em comum: febre, perda de peso, sudorese noturna, aumento de estruturas linfóides (linfonodos e baço). Havendo envolvimento de medula óssea, pode haver pancitopenia que manifesta-se por palidez, mucosas descoradas, taquicardia, sopro cardíacohiperdinâmico, fatigabilidade, dispnéia progressiva, angina, petéquias, equimoses, infecções e febre sem sítio de origem evidente. Também pode haver infiltração meníngea.

LEUCEMIASAs leucemias são neoplasias originadas em precursores de células das linhas

mielóide e linfóide. Como resultado da proliferação das células imaturas (blastos), há um desequilíbrio na medula óssea, de forma que o número de hemácias, plaquetas e leucócitos diminui, levando a anemia, púrpura e infecções.

LINFOMASOs linfomas são neoplasias das células T e B (linfomas não-Hodgkin) e das células

de Reed-Sternberg (Doença de Hodgkin). Geralmente, apresentam-se como adenomegalias ou massas retroperitoneais.

PATOLOGIAS DOS PLASMÓCITOS- mieloma múltiplo: há a proliferação neoplásica de um único clone de plasmócitos,

formando imunoglobulina monoclonal. Esse clone prolifera na medula óssea, podendo causar lesões osteolíticas, anemia, hipercalcemia e insuficiência renal. O paciente costuma manifestar dor óssea, fatigabilidade, sintomas de insuficiência renal, infecções, hipercalcemia ou amiloidose.

- crioglobulinemia: há produção de imunoglobulinas que precipitam quando há redução da temperatura. Os pacientes com crioglobulinemia expostos ao frio podem apresentar púrpura, dor, fenômeno de Raynaud, e mesmo ulcerações na pele.

- amiloidose primária: consiste na deposição da porção variável da cadeia leve de uma imunoglobulina monoclonal. Clinicamente pode haver síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca congestiva, hipotensão postural, síndrome do túnel do carpo e neuropatia periférica.

André Anjos

IMUNOLOGIAMONITORIA EXTRA - IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Sistema Imune:- destrói agentes potencialmente lesivos para nosso organismo;- é capaz de reconhecer como estranhas as estruturas aberrantes que podem surgir no decorrer

de nossa vida (por exemplo células neoplásicas ou tecidos transplantados).

CARCINOGÊNESE

Surgimento dos tumores está associado a um processo de acúmulo progressivo de mutações:- sobre oncogenes (genes ativadores);- ou sobre genes supressores (anti-oncogenes).

VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA

# primeiros mecanismos de defesa contra o desenvolvimento de erros genéticos:- sistemas enzimáticos reparadores do DNA;- no caso de não ser possível reparar o DNA, a célula sofre apoptose.

Se a célula alterada conseguir escapar desses mecanismos inicias:- vigilância imunológica: funciona através da ativação da resposta imune celular contra estes

antígenos (células alteradas). --- leva à eliminação das células neoplásicas e à geração de linfócitos T de memória, capazes de reconhecer o mesmo antígeno por ocasião de um reencontro.

HETEROGENEIDADE GENÉTICA TUMORAL

- o tumor maligno, por mais que tenha uma origem clonal, em uma única célula, é na prática composto por diversos tipos geneticamente diferentes de células, originadas após várias mitoses com acúmulo de erros de DNA.

- principais células de defesa contra tumores: linfócito T citotóxico e célula NK (célula LAK – célula NK superativada com IL-2).

ANTÍGENOS ASSOCIADOS AOS TUMORES- são componentes encontrados normalmente nas células do organismo durante o período

fetal e embrionário ou em pequenas quantidades na vida adulta.

- sua reexpressão por células tumorais ou a sua expressão em uma quantidade muito maior que o habitual poderia resultar numa indução de uma resposta imune específica.

Ex.: leucemia linfoblástica → antígeno CALLA ou CD10 (normalmente expresso pelos progenitores dos linfócitos B).

- antígeno cárcino-embrionário (CEA): glicoproteína encontrada no intestino fetal e nas células tumorais do câncer de cólon humano.

- -fetoproteína: globulina normalmente secretada pelo fígado fetal e pelas células do saco vitelínico, está presente no soro de pacientes com tumores de fígado, do TGI e de células germinativas, sendo usada como um marcador da evolução da doença.

* Existem antígenos tumorais específicos que estão presentes somente em células neoplásicas e se constituem no alvo ideal para o ataque imunológico → ainda em fase de estudos.

MARCADORES TUMORAISMARCADOR TUMOR

PSA (antígeno prostático específico) Carcinoma de próstataLCA / anti-CD45 (antígeno leucocitário comum) LinfomasCEA (antígeno cárcino-embrionário) CarcinomasProteína S-100 Melanomas

-fetoproteína Tumores germinativosTumores do TGI

# PSA (antígeno prostático específico): vem sendo empregado no rastreio do carcinoma de próstata junto com o toque retal anual após os 40 anos de idade.

- A reelevação dos níveis de PSA antes dos primeiros 6 meses de tratamento tem importância prognóstica, indicando doença mais agressiva e mais resistente ao tratamento.

# CEA: presente em câncer colorretal em fases mais tardias. - pode estar elevado em uma série de adenocarcinomas (pulmão, pâncreas, mama e estômago)

e outros tipos de câncer (tireóide). - pode ter elevações modestas em algumas situações benignas (bronquite, diverticulite e

algumas doenças hepáticas).

- deve ser medido antes da colectomia e após, periodicamente. Após o tratamento, quando a doença é ressecada completamente, o CEA sérico cai para níveis da normalidade. Se medido periodicamente, a presença de uma curva ascendente nos valores dosados costuma ser uma indicação importante de recidiva da doença, muitas vezes ainda sem evidência clínica.

# -HCG (subunidade da gonadotrofina coriônica humana): principal marcador sérico de gestação, costuma estar presente nos pacientes com carcinoma embrionário de testículo e coriocarcinoma.

# CA-125: é o marcador para carcinoma de ovário e TGU. - pode estar presente em situações benignas: cistos ovarianos benignos, menstruação, gestação

no 1º trimestre, doenças pleuro-pulmonares, doença hepática crônica.

ESCAPE TUMORAL- AUSÊNCIA DE MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS;- POUCA EXPRESSÃO DE AG TUMORAIS;- HETEROGENEIDADE GENÉTICA TUMORAL;- AUMENTO DE MOLÉCULAS INIBITÓRIAS;- PRESENÇA DE LIGANTE FAS ---- INDUÇÃO DE APOPTOSE DE LINFÓCITOS