Revisão dos Estudos Clínicos de Prevenção do AVC na FA e ... · Infecção do trato urinário 4,5 4,8 5,6 Infecção do trato respiratório superior 4,8 4,7 5,2 Eventos Adversos

Revisão dos Estudos Clínicos de Prevenção do AVC na FA

e Aspectos Práticos do Pradaxa

Luiz R. Leite

Instituto Brasília de Arritmia

Ambulatório de FA - HBDF

[email protected]

Categorias de Potencial Conflito de Interesse Indústria(s)

Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em

Congressos

Biotronik, Medtronik, SJM,

Bayer, Boehringer-

Ingelheim, Biosense-

Webster

Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais

subvencionados pela indústria

Biotronik, Medtronik,

Biosense-Webster

Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados

pela indústria

Biotronik, Medtronik, SJM,

Bayer, Boehringer-


Webster

Participar de comitês normativos de estudos científicos

patrocinados pela indústria

BW, SJM

Receber apoio institucional da indústria Biotronik, Medtronik, SJM,

Bayer, Boehringer-


Webster

Preparo de textos científicos em periódicos

patrocinados pela indústria

-

Ter ações da indústria -

Declaração de Potencial Conflito de Interesse

Estudos Clínicos • RELY – Dabigatrana• ROCKET – Rivaroxabana• ARISTOTELE – Apixabana• ACTIVE – Clopidogrel/AAS

Comparação dos estudos

Qual e Quando Escolher?

Conclusões antecipadas

Como não há estudos de comparação direta entre os NOACs, não existem razões “a priori” para se optar por “UM” sobre o “OUTRO” em termos de eficácia e segurança”


Todos os NOACs têm diferentes propriedades farmacológicas.Infelizmente, as propriedades farmacológicas raramente nos direcionam a escolher a droga ideal.


É necessário conhecer cada um dos novos NOACs para podermos oferecer segurança e eficácia e nos certificar de que estas drogas são aceitas pelo paciente.

Halperin et al. Stroke 1988;19:937-941.

Adaptado de : Fang et al. Neurology 2014;82;1033-1037

Survival after AF-related ischemic stroke

Eficácia da Warfarina

AFASAK 27 811

BAATAF 15 922

CAFA 14 478

SPAF 23 508

SPINAF 29 972

Combinado* 108 3691

No. deEventos

Patiente-ano

100% 50% 0 -50% -100%

Warfarin Melhor Warfarin Pior

Redução de Risco, %

* RR total nos 5 estudos: 69%

Eficácia da Warfarina

31 AVC prevenidos 1 AVCh provocado

Quando manter a varfarina?

• Pacientes estáveis com TTR>75%

• Custos têm de ser levado em conta para alguns pacientes

• Muitos pacientes aprendem a se auto-monitorizar

• Em muitos pacientes a varfarina ainda é a droga de escolha: valvar,

insuficiência renal.

Dificuldades com Uso de Warfarina

• Narrow therapeutic profile

– Frequent blood draws

• Bleeding risk

– Intracranial Hemorrhage

• Drug/Diet Interactions

• Physician Reluctance to prescribe to elderly patients

– Risk of falling

– Compliance issues

Qual o ACO Ideal?

Características Desejadas Vantagens práticas

Rápido início de ação Sem necessidade de ponte com heparina

Ampla indicação terapêutica Maior Segurança

Mínimos efeitos colaterais Maior aderência

Uso oral Facilmente administrada

Resposta anticoagulante previsível Dose fixa

Sem interações com drogas e alimentos

Sem necessidade de monitoramentos

Antídotos disponíveis Fácil reversão em caso de urgências

Custo efetivo Maior acessibilidade

Ação dos Novos Anticoagulantes

Fator Tecidual

Cascata de Coagulação (plasma)

Protrombina)

IIa (Trombina)

Fibrinogênio

Fator Xa

Rivaroxabana

Apixabana

Dabigatrana

Colágeno

Troboxane A2

Formação e Ativação GPIIb/IIIA

Agregação Plaquetária

TROMBO

AAS

ADP

Clopidogrel

Fibrina

RE-LY: Planejamento do Estudo

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Objetivo primário: não inferioridade de dabigatrana em relação à varfarina

Acompanhamento mediano de 2 anos

FA com 1 fator de risco Ausência de contra-indicações*

R

Dabigatrana110 mg 2x/d

n=6000

Varfarina1 mg, 3 mg, 5 mg

(RNI 2,0–3,0)n=6000


n=6000

*Disfunção valvar grave, AVC ≤14 dias ou AVC grave ≤6m Alto risco hemorragia, Clearance<30, Hepatopatia ativa, gravidez

PROBE=Prospective

Randomized Open Trial

with Blinded

Adjudication of Events.

Objetivos

Eficácia: AVC ou Embolia Sistêmica – Segurança: Sangramentos Maiores

TTR=64%

RELY – Eficácia

NI = não inferioridade; RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade


D 110 D 150 Warfarina

NúmeroTaxa/ano

NúmeroTaxa/ano

NúmeroTaxa/ano

AVC/embolia 1821,5% aa

1341,1% aa *

1991,7% aa

AVC 1711,4% aa

1221,0% aa

1851,6% aa

EmboliaSistêmica

14 0,1% aa

130,1% aa

190,2% aa

Incidência de AVC

NI = não inferioridade; RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade

AVC/e

mbolia

sis

têm

ica (

%/a

no)



Varfarina0.0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

1,53

1,11

1,69

P<0,001 (Sup)

P<0,001 (NI); NS (Sup)

RRR35%


RELY – Segurança

Sangramento com risco de Vida: Queda>2,0 na Hb ou órgão crítico, Transfusão>2u


D 110 D 150 Warfarina PD110xW

PD150xW

Sangramento Maior 2,82 3,32 3,57 0.003 0.32

Risco de Vida 1.22 1.45 1.80 <0.001 0.04

Sem Risco de Vida 1.66 1.88 1.76 0.56 0.47

SangramentoGastrointestinal

1.12 1.51 1.02 0.43 <0.001

Sangramento Menor

13.15 14.84 16.37 <0.001 0.005

SangramentoIntracraniano

0.23 0.30 0.74 <0.001 <0.001

Sangramento Extracraniano

2.51 2.84 2.67 0.45 0.38

N=6015 N=6076 N=6022

AVC Hemorrágico

RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade

AVC h

em

orr

ágic

o (

no. de e

vento

s)



Varfarina0

10

20

30

40

50

14

0,12%

12

0,10%

45

0,38%

P<0,001 (Sup)

P<0,001 (Sup)RRR69%

RRR74%


AVC ouembolia sistêmica

AVC isquêmico ou inespecífico

AVC hemorrágico

Risco relativo

0,5 2,01,0 1,5

Favorece dabigatrana110 mg 2x/d

Favorecevarfarina

AVC nãoincapacitante

AVC

AVC incapacitanteou fatal

Dabigatrana 110 mg 2x/d vs.varfarina


AVC ouembolia sistêmica

AVC isquêmico ou inespecífico

AVC hemorrágico

Risco relativo

0,5 2,01,0 1,5

Favorece dabigatrana150 mg 2x/d

Favorecevarfarina

AVC não incapacitante

AVC

AVC incapacitante ou fatal

Dabigatrana 150 mg 2x/d vs.varfarina


Sangramento Total


14,6216,42

18,15



Varfarina0

10

25

Sangra

mento

tota

l (%

/ano)

20

15

5

P<0,001 (Sup)

P=0,002 (Sup)RRR22%

RRR9%


Sangramento Importante


0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Sangra

mento

im

port

ante

(%

/ano)



Varfarina

P=0,003 (Sup)

P=0,32 (Sup)RRR20%

2,873,32

3,57


Mortalidade por Causas Vasculares


2,432,28

2,69



Varfarina0,0

1,0

2,0

3,0

Mort

alid

ade v

asc

ula

r (%

/ano)

P=0,21 (Sup)

P=0,04 (Sup)

RRR15%


Evento adverso (%)Dabigatrana110 mg 2x/d


Varfarina

Dispepsia* 11,8 11,3 5,8

Dispneia 9,3 9,5 9,7

Tontura 8,1 8,3 9,4

Edema periférico 7,9 7,9 7,8

Fadiga 6,6 6,6 6,2

Tosse 5,7 5,7 6,0

Dor torácica 5,2 6,2 5,9

Artralgia 4,5 5,5 5,7

Dor lombar 5,3 5,2 5,6

Nasofaringite 5,6 5,4 5,6

Diarreia 6,3 6,5 5,7

Infecção do trato urinário 4,5 4,8 5,6

Infecção do trato respiratório superior

4,8 4,7 5,2

Eventos Adversos mais comuns

*P<0,001

Em caso de dispepsia:

1.Ingerir a medicação com um copo cheio d’água (200ml);

2.Ingerir a medicação com alimentos;

3.Usar inibidor de bomba de prótons

0,0

Risco Relativo

Metanálise de AVC isquêmico ou embolia sistêmica

Favorecevarfarina

Favoreceoutros tratamentos

Varfarina vs.:

Placebo

2,0

Varfarina em baixa dose

0,5 1,0 1,5

Aspirina

Ximelagatrana

Dabigatrana 150 mg 2x/d

Aspirina + clopidogrel

Dabigatrana 110 mg 2x/d

Estudos comparando Varfarina

Adaptado de Camm J. ESC 2009; oral presentation #182; Lip GYH & Edwards SJ. Thromb Res 2006;118:321–33

Rivaroxaban Warfarin

End-Point Primário: Stroke or non-CNS Systemic Embolism

INR target - 2.5

(2.0-3.0)

20 mg daily15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min

Atrial Fibrillation

Randomized

Double Blind /

Double Dummy

(n = 14,264)

Monitorização Mensal

ROCKET

* Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

Risk Factors• CHF • Hypertension • Age 75 • Diabetes OR• Stroke, TIA or

Systemic embolus

At least 2 or 3

required*

Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891

TTR=55%

Rivoxaban Warfarin

Taxa de Evento aa HR

(95% CI)P-value

On

TreatmentN= 14,143

1.70 2.150.79

(0.65,0.95)0.015

ITTN= 14,171

2.12 2.420.88

(0.74,1.03)0.117

Rivaroxaban

better

Warfarin

better

ROCKET-AF - EficáciaAVC e Embolia Sistêmica

Event Rates are per 100 patient-years

Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations

Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891


Taxa de evento aa HR (95% CI) P-value

Morte Vascular, AVC,

Embolia sistêmica4.51 4.81 0.94 (0.84, 1.05) 0.265

Tipo de AVC

Hemorrágico

Isquêmico

Não determinado

0.26

1.62

0.15

0.44

1.64

0.14

0.58 (0.38, 0.89)

0.99 (0.82, 1.20

1.05 (0.55, 2.01)

0.012

0.916

0.871

Embolia Sistêmica 0.16 0.21 0.74 (0.42, 1.32 0.308

IAM 1.02 1.11 0.91 (0.72, 1.16) 0.464

Mortalidade Total

Vascular

Não-vascular

Desconhecida

4.52

2.91

1.15

0.46

4.91

3.11

1.22

0.57

0.92 (0.82, 1.03)

0.94 (0.81, 1.08)

0.94 (0.75, 1.18)

0.80 (0.57, 1.12)

0.152

0.350

0.611

0.195

Rocket – End-Point Secundário


Based on Intention-to-Treat PopulationPatel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891

Rocket-AF: Segurança


Event Rate Event Rate HR

(95% CI)

P-

value

Sangramento maior ou

clinicamente relevante14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442

Maior 3.60 3.45 1.04 (0.90, 1.20) 0.576

Clinicamente Relevante 11.80 11.37 1.04 (0.96, 1.13) 0.345


Based on Safety on Treatment PopulationPatel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891

Warfarin (target INR 2-3)

Apixaban 5 mg oral twice daily(2.5 mg BID in selected patients)

Primary outcome: stroke or systemic embolism

Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for

primary outcome, major bleeding, death

Randomize

double blind,

double dummy

(n = 18,201)

Inclusion risk factors

Age ≥ 75 years

Prior stroke, TIA, or SE

HF or LVEF ≤ 40%

Diabetes mellitus

Hypertension

Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR

based on encrypted point-of-care testing device

Major exclusion criteria

Mechanical prosthetic valve

Severe renal insufficiency

Need for aspirin plus

thienopyridine

Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke

Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365:981-992

TTR = 62,2%

ARISTOTLE Study Design

Primary OutcomeStroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

Apixaban 212 patients, 1.27% per year

Warfarin 265 patients, 1.60% per year

HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011

No. at Risk

Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754

Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768

P (non-inferiority)<0.001

21% RRR


Efficacy Outcomes

Outcome

Apixaban(N=9120)

Warfarin(N=9081)

HR (95% CI)P

ValueEvent Rate(%/yr)

Event Rate(%/yr)

Stroke or systemic embolism* 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011

Stroke 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012

Ischemic or uncertain 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42

Hemorrhagic 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001

Systemic embolism (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70

All-cause death* 3.52 3.940.89 (0.80,

0.998)0.047

Stroke, SE, or all-cause death 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019

Myocardial infarction 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37

* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error


Major BleedingISTH definition

Apixaban 327 patients, 2.13% per year

Warfarin 462 patients, 3.09% per year

HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

No. at Risk

Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515

Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491

31% RRR


Editorial

New England Journal of Medicine

Of the three drugs, only dabigatran at a dose of 150 mg holds thedistinction of also having significantly reduced the risk of ischemicstroke as compared with warfarin; nonetheless, even in this case,there was a greater influence on hemorrhagic stroke than onischemic cerebrovascular events.

This article (10.1056/NEJMe1109748) was published on August 28, 2011, at NEJM.org.

Quem não deve usar?

Valvopatia moderada ou grave

Prótese valvar

Clearance de creatinina <30 mL/min (inclusive diálise)

Doença hepática moderada ou grave

Doenças hemorrágicas ou condições com alto risco de sangramento

AVC há 14 dias ou AVCh há 6 meses

Uso concomitante de Cetoconazol ou Rifampicina

Hipersensibilidade ao medicamento

Crianças e grávidas

Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10

Comparação de Estudos dos novos ACO

Estudo Clínico Critérios de InclusãoChads médio

Taxa de ETE/AVC Sangramento Grave/Risco de morte

Taxa de Sangramento

RELY - AVC, FE<40%, ICC, >75ª- >65ª+(HAS, DM e DAC)- chads = 2.1

D150=1,1%**D110=1,53%*W=1,69%

D150=3.3%*D110=2.9%**W=3.6%

D150=16%*D110=15%*W=18%

ROCKET-AF -CHADS2>3-AVC prévio-CHADS2=2 (15%)- chads = 3.1

R=2.12%*W=2.42%

R=3.6%*W=3.45%

R=20.6%*W=20.3%

ARISTOTELES - AVC, FE<40%, ICC, >75ª, HAS e DM- CHADS2>1- chads = 2.1

A=1.27% **W=1.6%

A=2.1%**W=3.1%

A=18.8%**W=25.1%

* Não inferior vs. W ** Superior

Comparação de Estudos dos novos ACO

Estudo Clínico AVC Hemorrágico

Mortalidade Total Sangramento Grave/Risco de morte

Taxa de Sangramento

RELYD150=0,3%*D110=0,23%*W=0,74%

D150=1,1%**D110=1,53%W=1,69%

D150=3.3%

D110=2.9%*W=3.6%

D150=16%*D110=15%*W=18%

ROCKET-AF R=0,5%**W=0,7%

R=2.12%W=2.42%

R=3.6%W=3.45%

R=20.6%W=20.3%

ARISTOTELESA=0,24% *W=0,47%

A=1.27% *W=1.6%

A=2.1%W=3.1%

A=18.8%*W=25.1%

* p<0.05

AVC Isquêmico

* p<0.05

Dabigatrana 150

Dabigatrana 110

Risco relativo

0,5 2,01,0 1,5

Favorece Novos ACO

110 mg 2x/d

Favorece

varfarina

Rivaroxabana 20

Apixabana 5 mg

AVC Hemorrágico

* p<0.05

Dabigatrana 150

Dabigatrana 110

Risco relativo

0,5 2,01,0 1,5

Favorece Novos ACO

110 mg 2x/d

Favorece

varfarina

Rivaroxabana 20

Apixabana 5 mg

Sangramento Maior

* p<0.05

Dabigatrana 150

Dabigatrana 110

Risco relativo

0,5 2,01,0 1,5

Favorece Novos ACO

110 mg 2x/d

Favorece

varfarina

Rivaroxabana 20

Apixabana 5 mg

Caso ClínicoPaciente com FA>48h, encaminhado para CVE após ETE sem trombos. Qual a melhor conduta?

A – Aguardar até pelo menos a segunda dose de

pradaxa.

B – Fazer a CVE e manter pradaxa por >4

semanas;

C – Deve-se aguardar 3-4 semanas de pradaxa

antes da CVE.

D – Avaliar pelo tempo de trombina ou TTPa para

confirmar o nível de anticoagulação.

Caso ClínicoPaciente com FA>48h, encaminhado para CVE após ETE sem trombos. Qual a melhor conduta?

A – Aguardar até pelo menos a segunda dose de

pradaxa.

B – Fazer a CVE e manter pradaxa por >4

semanas;

C – Deve-se aguardar 3-4 semanas de pradaxa

antes da CVE.

D – Avaliar pelo tempo de trombina ou TTPa para

confirmar o nível de anticoagulação.

Curvas de tempo para índice normatizado internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), tempo de trombina (TT), tempo de coagulação da ecarina (TCE) e concentração plasmática de

dabigatrana

Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303

Conc. plasmática de dabigatrana

INR

TCE(razão)

TTPa (razão)

TT (razão)

Média geométrica (n=6) 200 mg etexilato de dabigatrana

200

0

100

150

50

Co

nce

ntr

ação

pla

smát

ica

de

dab

igat

ran

a (n

g/m

L)

0 2420161284

Tempo (horas)

2218141062

4

3

2

1

INR

, TTP

a, T

CE

(raz

ões

)

20

8

4

0

TT

(raz

ão)

16

12

Em quanto tempo o paciente fica anticoagulado?

http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.horadebrasilia.com/img/cronometro.png&imgrefurl=http://www.horadebrasilia.com/cronometro/&usg=__xiNzVM2sNxOJ5-aKS4Ms6YTVDiE=&h=167&w=200&sz=57&hl=pt&start=12&zoom=1&tbnid=4oo42QhMmXtKZM:&tbnh=87&tbnw=104&ei=JBGAUcClFsyuqwGIioHoDw&prev=/search?q=cronometro&hl=pt&gbv=2&tbm=isch&itbs=1&sa=X&ved=0CEAQrQMwCw

http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.horadebrasilia.com/img/cronometro.png&imgrefurl=http://www.horadebrasilia.com/cronometro/&usg=__xiNzVM2sNxOJ5-aKS4Ms6YTVDiE=&h=167&w=200&sz=57&hl=pt&start=12&zoom=1&tbnid=4oo42QhMmXtKZM:&tbnh=87&tbnw=104&ei=JBGAUcClFsyuqwGIioHoDw&prev=/search?q=cronometro&hl=pt&gbv=2&tbm=isch&itbs=1&sa=X&ved=0CEAQrQMwCw

Caso ClínicoQuais das drogas abaixo são contra-indicação para o uso concomintante Dabigatrana?

A – Anti-inflamatórios.

B – amiodarona e beta-bloqueadores;

C – Cetoconazol sistêmico.

D – Antiagregantes plaquetários

E – Todos os acima

Caso ClínicoQuais as drogas abaixo devem ser evitadas empacientes usando Dabigatrana?

A – Anti-inflamatórios.

B – amiodarona e beta-bloqueadores;

C – Cetoconazol sistêmico.

D – Antiagregantes plaquetários

E – Todos os acima

Bula Pradaxa, Brasil; Garnock-Jones KP et al. Am J Cardiovasc Drugs 2011;11(1):57-72 ; Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95 ; Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52:69-82.

SEM INTERAÇÃO via CYP450Atorvastatina (CYP3A4), diclofenaco (CYP2C9)

NÃO REQUER AJUSTE DE DOSE:Pantoprazol, digoxina, claritromicina, quinidina, verapamil, amiodarona.

CONTRAINDICADOS:Cetoconazol sistêmico

Devo me preocupar com interações medicamentosas?

Dabigatrana tem o menor potencial de interação medicamentosa entre OACs (Scaglione 2013)

Caso ClínicoPaciente com FA Chads2=3 em uso de pradaxa150 mg 2x/dia, deu entrada no PS com AVCi.

A - É possível confirmar ineficácia do ACO.

B – Se RNI normal, significa que o paciente não está

usando adequadamente o ACO;

C – Se houver TTPa normal significa que o paciente não

usou o ACO.

D – O TTPa é superior ao TT para monitorizar a utilização

do ACO.

Caso ClínicoPaciente com FA Chads2=3 em uso de pradaxa150 mg 2x/dia, deu entrada no PS com AVCi.

Conclusão:

A - É possível confirmar ineficácia do ACO.

B – Se RNI normal, significa que o paciente não está

usando adequadamente o ACO;

C – Se houver TTPa normal significa que o paciente não

usou o ACO.

D – O TTPa é superior ao TT para monitorizar a utilização

do ACO.

Preciso monitorar a anticoagulação com dabigatrana?

- O uso de dabigatrana NÃO requer monitoramento!

- O melhor uso dos testes de coagulação:

TP (RNI) – NÃO é adequado para avaliar a atividade anticoagulante da dabigatrana

TT – melhor exame disponível para avaliar a presença da atividade anticoagulante da dabigatrana

TTPa – útil em duas situações especiais: Pré-cirurgia eletiva: o resultado normal confirma a ausência de efeito

anticoagulante após a suspensão da droga;

Pré-cirurgia de urgência: TTPa menor que 80s sinaliza um menor risco de sangramento associado à anticoagulação.

van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:doi:10.1160/TH09-11-0758

http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.magraemergente.com/wp-content/uploads/2009/05/exame-de-sangue.jpg&imgrefurl=http://www.magraemergente.com/acompanhamento-medico/exames-de-rotina-pos-bariatrico-2-anos&usg=__3cLs6xHYUahznezHYnnZ5P9MOLA=&h=275&w=300&sz=67&hl=pt&start=1&zoom=1&tbnid=t3-nDzZ2ReJi5M:&tbnh=106&tbnw=116&ei=vRKAUZKrBI-qqAH-loGACw&prev=/search?q=exames+de+sangue&sa=N&hl=pt&gbv=2&tbm=isch&itbs=1&sa=X&ved=0CCoQrQMwAA

http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.magraemergente.com/wp-content/uploads/2009/05/exame-de-sangue.jpg&imgrefurl=http://www.magraemergente.com/acompanhamento-medico/exames-de-rotina-pos-bariatrico-2-anos&usg=__3cLs6xHYUahznezHYnnZ5P9MOLA=&h=275&w=300&sz=67&hl=pt&start=1&zoom=1&tbnid=t3-nDzZ2ReJi5M:&tbnh=106&tbnw=116&ei=vRKAUZKrBI-qqAH-loGACw&prev=/search?q=exames+de+sangue&sa=N&hl=pt&gbv=2&tbm=isch&itbs=1&sa=X&ved=0CCoQrQMwAA

Caso ClínicoPaciente 75 anos, chads2=2, com FA em uso de pradaxa irá ser submetido a colecistectomia.

O Que fazer?

A – Suspender pradaxa por 3-4 dias.

B – Avaliar o Cl de Cr para determinar a suspensão;

C – Não é necessário suspender o pradaxa.

D – Fazer ponte com HBPM.

Caso ClínicoPaciente 75 anos, chads2=2, com FA em uso de pradaxa irá ser submetido a colecistectomia.

O Que fazer?

A – Suspender pradaxa por 3-4 dias.

B – Avaliar o Cl de Cr para determinar a suspensão;

C – Não é necessário suspender o pradaxa.

D – Fazer ponte com HBPM.

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51; Huisman M et al. Thromb Heamost 2012,doi:10.1160/TH11-10-0718

Como suspender dabigatrana para um procedimento?

•Dabigatrana tem um rápido início de ação e meia-vida previsível Não necessita de ponte

ClCr (mL/min)

Descontinuar dabigatrana

Risco padrão de sangramentoAlto risco de sangramento ou

cirurgia de grande porte

≥80 24 horas 2 dias

≥50−<80 1−2 dias 2−3 dias

≥30−<50 3 dias 4 dias

+1

+1

+1

+1

+1

Fatores de risco para tromboembolismo e para sangramento devem ser avaliados e individualizados para cada

paciente

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

Como classificar o risco de sangramento dos

procedimentos?

Intervenções que não necessitam descontinuar o anticoagulante

Endoscopia sem cirurgia

Cirurgia superficial (drenagem de abscesso, pequenas cirurgias dermatológicas)

Intervenções dentárias:

• Extração de 1–3 dentes

• Cirurgia periodontal

• Drenagem de abscessos

• Posicionamento de implantes

Oftalmológica:

• Catarata ou glaucoma

Intervenções com baixo risco de sangramento

Endoscopia com biópsia

Biópsia de próstata ou bexiga

Angiografia

Implantação de marcapasso ou CDI (exceto variação anatômica, ex. dç cardíaca congênita)

Estudo eletrofisiológico ou ablação de taquicardia supraventricular por catéter de radiofrequência (incluindo ablação do lado esquerdo via transeptal)

Intervenções com alto risco de sangramento

Cirurgia torácica

Cirurgia abdominal

Cirurgia ortopédica de grande porte

Biópsia hepática

Ressecção da próstata transuretral

Anestesia peridural ou raqui; punção lombar

Biópsia renal

Ablação complexa do lado esquerdo (isolamento de veia pulmonar, ablação de taquicardia ventricular)

Características W D R A

Custos + - - -

Dose única + - + -

Sem necessidade de monitorar - + + +

Interações com Drogas e enzimas -- + + +

Possibilidade de medir o nível de ACO

+ - - -

Reversibilidade + - - -

Pré cardioversão + + - +

Mohamed et al, Clin Cardiology

Pradaxa®: EU SmPC, 2012; van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:1116–27

Como avaliar a presença de dabigatrana em cirurgias?

• TTPa normal: ausência de efeito anticoagulante após suspensão da droga

Cirurgia

eletiva

• TTPa < 80s: sinaliza um menor risco de sangramento associado à anticoagulação

Cirurgia de

urgência

Cuidados na Indicação

1.Não há estudos: gestantes, crianças, negros

2.Prótese valvar;

3.Como tratar os pacientes com FA e DAC, TVP e prótese de quadril/joelho

4.Sem estudos em cirurgia cardíaca

5.Qual o risco benefício em idosos/frágeis?

Gerenciando o sangramento com NOAC

Descontinuar dabigatrana e investigar fonte do sangramento

Manter diurese adequada e iniciar tratamento conforme padrão de sangramento

Adaptado do Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51c

Como prescrever para tratamento AGUDO de TVP/TEP?

Após terapia inicial com heparina*:

Bula Pradaxa, Brasil

*Terapia inicial com heparina por pelo menos 5 dias

SEM MUDANÇA DE DOSE!

Como prescrever na profilaxia do TEV pós-cirurgia ortopédica?

Dia da cirurgia(1–4 horas pós-cirurgia)

Metade da dose

110 mg

Artroplastia de quadril

220 mg 1x ao dia28 – 35 dias

Dias 2–35*

Artroplastia de joelho

220 mg 1x ao dia10 dias

Dias 2–10

•Pacientes idosos ou com ClCr reduzido devem usar: 75mg no dia da cirurgia e seguir com 150mg/dia (02 cápsulas de 75mg)

1. Pradaxa® (dabigatran etexilate). Summary of Product Characteristics, Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370:949–956, 2. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; 5:2178–2185.

Dose padrão = 2 cápsulas de 110mg

Características W D R A

Comparado a varfarina-Prevenção de AVCi superior-Menor sangra/o intracraniano-Menor sangra/o GI

++-

-+-

-++

Tolerância da droga + - + +

Outras indicações-TVP/TEP-Profilaxia de TVP-Doença coronária

+--

++-

+++

---

Uso em IRC grave (ClCr<15) + - - -

Dabigatran is not approved in any country for patients with embolic stroke of undetermined source or for treatment in

patients with acute coronary syndrome; idarucizumab is still in development and has not yet been approved for clinical

use; dabigatran is contraindicated in patients with prosthetic heart valves requiring anticoagulant treatment

The RE-VOLUTION® clinical trial programme

ROBUS

T

EVIDEN

CE

Real-world experience from >200 000 patients confirms

positive safety and efficacy profile of dabigatran

RE-LY(n>18000)

Real-world(n>200000

OAC-naïve

patients)

FDA Medicare study

(n>134000)1

2 US insurance

databases

(n>38000)3

US Dept of Defense

database

(n>25000)2

Danish observational

studies

(n>21000)4,5

1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b

In the USA, the licensed doses for Pradaxa® are: Pradaxa®

150 mg BID and Pradaxa® 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic

embolism in adult patients with nonvalvular AF

1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al.

Am J Med 2014b; 6. Tamayo et al. Clin Cardiol 2015;

7. Laliberté et al. Clin Ther 2015; 8. Sussman et al. Presented at AMCP 2014

What robust real-world data are available for the NOACs?

The only NOAC with clinical profiles confirmed by robust real-

world evidence

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Total number of

patients involved> 2000001–5 ~32 0006,7 Not available Not available

Comparison

with warfarin>200 0001–5 45067 – –

Effectiveness

vs warfarin?– – –

Safety

vs warfarin?– – –

Healthcare resource

utilization data?– –

8 7

Experience from McMaster: moderate–severe bleeding (1)

This information is not intended and must not be considered as a specific recommendation

from Boehringer Ingelheim

Moderate–severe bleeding

• Identify source of bleeding

• Verify time of the last dabigatran dose: if within 0–4 hours, consider oral activated charcoal

• Measure anticoagulant activity (aPTT and/or Hemoclot®, if available)

• Measure creatinine, calculate CrCl, and estimate dabigatran half-life

• Local/surgical haemostasis as appropriate

• General measures: volume replacement/blood product transfusions

Stop dabigatran

Bleeding stopsBleeding continues: further management is required


Stop dabigatran







Bleeding stops

Weitz et al. Circulation 2012

Bleeding continues: further management is required

Assess effect before starting next therapy

• Consider procoagulants*: start with PCC (50 IU/kg)

• If bleeding continues, give FEIBA (50 IU/kg)

• If bleeding continues, give rFVIIa (90 μg/kg)

• If bleeding cannot be managed

(haemodynamically unstable, renal impairment), consider

haemodialysis or charcoal filtration*

• Monitor aPTT and/or Hemoclot® every 3 hours

*Based on limited non-clinical data only

FEIBA, factor eight inhibitor bypass activity




30 min


ICH and life-threatening bleeding


• Administer FEIBA (50 IU/kg)

• If unavailable, give PCC (50 IU/kg) or

rFVIIa (90 µg/kg)*










30 min

Experience from McMaster: ICH and life-threatening bleeding











Stop dabigatran

Bleeding stopsBleeding continues: further management is required


Stop dabigatran







Bleeding stops


Bleeding continues: further management is required


• Consider procoagulants*: start with PCC (50 IU/kg)

• If bleeding continues, give FEIBA (50 IU/kg)

• If bleeding continues, give rFVIIa (90 μg/kg)










30 min


1. Adapted from Lauw et al. Can J Cardiol 2014; 2. Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3. Pollack et al. Poster presented at ISC 2015; 4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 5.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

Idarucizumab is in the most advanced stage of development

of any NOAC reversal agent

Submitted for

approval

Mar 2015

Phase IIIPatients requiring urgent

surgery/major bleeding;

May 20142,3

Phase IIIPatients with

bleeding;

Jan 20154

Phase II

Phase II

Phase IIOngoing5

Phase I

Phase I

Phase I

IDARUCIZUMAB1

Target: dabigatran

Andexanet alfa(PRT064445)1

Target: FXa inhibitors

Aripazine

(PER977)1

Target: universal

Stable coronary heart disease + AF. CHA2DS2VASc = 3,

HASBLED = 2. Use of warfarin with unstable INR.

Planned PCI with drug eluting stent (complex lesion in

diabetic patient)

Which treatment regimen would I choose?

a) Discontinue warfarin during hospitalization. Dual antiplatelet therapy + warfarin at

discharge.

b) Dual antiplatelet therapy + warfarin for 4 weeks. Dual antiplatelet therapy after.

c) Start NOAC + dual antiplatelet therapy for 6 months. After NOAC + Clopidogrel

d) Start NOAC + dual antiplatelet therapy for 6 months. After NOAC + ASA

Documents

Revisão dos Estudos Clínicos de Prevenção do AVC na FA e ... · Infecção do trato urinário 4,5 4,8 5,6 Infecção do trato respiratório superior 4,8 4,7 5,2 Eventos Adversos