Segurança dos medicamentos para o tratamento do tabagismo

Atualizado em marzo de 2011

Segurança dos medicamentos para o

tratamento do tabagismo


Comitê de segurança

Chair Neal Benowitz University of California San Francisco, USA

Carolyn Dresler Arkansas Department of Health, USA

Steve S Hecht University of Minnesota, USA

John Hughes University of Vermont, USA

Anne M Joseph Minneapolis VA Medical Center, USA

Jacques Le Houezec Freelance consultant (France),and University of Nottingham, UK

Cheryl Oncken University of Conneticut, USA

Maxine Stitzer Johns Hopkins University, USA


1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988.

2 Royal College of Physicians. London: 2008.

3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP.

4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64.

5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817.

Nicotina vs. fumaça do tabaco

• O principal efeito adverso da nicotina é a dependência, que mantém o uso do tabaco1-2

• Outros toxicantes da fumaça do tabaco, não a nicotina, são responsáveis pela maioria dos efeitos nocivos à saúde3,4

– > 4000 substâncias químicas diferentes– Alcatrão, monóxido de carbono, gases irritantes e oxidantes

– > 80 carcinógenos (11 são carcinógenos do grupo 1)5

• Dependência da nicotina leva à exposição continuada aos toxicantes da fumaça do tabaco


1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.

2 Surgeon General's report 2010

3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag

4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210.

Nicotina e câncer

• Nicotina per se não é uma causa substancial de câncer1-

2

• Quaisquer riscos de câncer pelo uso de TSN por curto prazo são insignificantes comparados aos riscos de fumar

• Outros constituintes da fumaça do cigarro são os responsáveis pelos cânceres3,4


1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.

2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303.

3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497.

4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106.

Nicotina e câncer

• Estudos realizados em roedores demontram que, em condições normais, nicotina não é carcinogênica1

• Nitrosaminas carcinogênicas derivadas da nicotina podem se formar no organismo sob certas condições2–4

– níveis seriam baixos e representariam risco mínimo durante TSN de curto prazo

– pesquisa adicional necessária para estabelecer qualquer risco associado a uso de TSN por longo prazo

• Nicotina pode inibir apoptose (morte celular) e aumentar angiogênese em modelos experimentais com células ou animais5-9

• Teoricamente, isto poderia promover a disseminação de cânceres. Entretanto, este risco não foi documentado em humanos

5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204.6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240.7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351.8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90.9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337.


Tabagismo e doença cardiovascular

• Fumar aumenta o risco de doença cardiovascular• Fatores associados a fumar que contribuem para risco CV:

– trombogênese aumentada– monóxido de carbono– lesão oxidativa– hiperlipidemia

• Parar de fumar reduz significativamente o risco dentro de 1-3 anos1-2

• Parar de fumar usando TSN tem efeito positivo nos fatores de risco acima3

1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217.

2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514.

3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66.


1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798.

2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244.

3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995.

4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308.

TSN e doença cardiovascular

• TSN pode ser usada com segurança pela maioria das pessoas com doença cardiovascular, mesmo concomitantemente a fumar1–3

• Meta-análises não mostram diferença nas taxas de IAM entre TSN por adesivos e placebo4-6 – obs. : a maioria dos estudos excluiu pacientes com DCV à

entrada

• Os benefícios da TSN superam seus riscos, mesmo em fumantes com doença cardiovascular7–9

5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8.

6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372.

7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111.8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21.


1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001. 2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99. 3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306.4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464.

5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110.

6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75.

7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475.

8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202.

Tabagismo, TSN e gestação

• Tabagismo materno é associado a desfechos desfavoráveis na gestação e na infância1–5

• Muitos toxicantes na fumaça do tabaco podem ser responsáveis

• Nicotina é potencialmente teratogênica para o feto• Nicotina pode contribuir para complicações obstétricas em

gestantes e para síndrome da morte súbita na infância6,7

• Benefícios da TSN superam os riscos de fumar na gestação8

– reduz ou elimina exposição do feto a outros toxicantes da fumaça de tabaco

– reduz dose e duração total da exposição à nicotina


Terapia de substituição de nicotina

• Administração de nicotina sem os toxicantes do tabaco1

• TSN ajuda a combater os sintomas da anstinência2

• Dose de nicotina com TSN é menor e sua administração é mais gradual do que quando fumada, o que diminui o potencial de dependência1,3

1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431.2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146. 3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819.


Minutos

Au

men

to d

a con

centração

de n

icotin

a ( n

g/m

l )

CigarroGoma 4 mg

Goma 2 mg

InhalerSpray nasalPatch

5 10 15 20 25 30 0

2

4

6

8

10

12

14

Níveis plasmáticos de nicotina (fumar e TSN)

Fonte: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81.


1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202.2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press.3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750.4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP

Risco de abuso de TSN

• Prevalência de abuso e dependência com os atuais produtos para TSN é nula (adesivo) ou muito baixa (<10 % goma, spray nasal, inhaler)1

• Possivelmente maior com produtos que administram nicotina rapidamente, porém menor do que com cigarros2–4

• Mesmo se houver desenvolvimento de dependência, é provável que haja benefícios para a saúde global se a pessoa parar de fumar


1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202.2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691.3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955.

6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78.7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205.8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31.9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44.

Segurança da bupropiona

• Em geral, bupropiona é bem tolerada por fumantes• Os benefícios da bupropiona para ajudar a parar de

fumar superam seus riscos na maioria dos fumantes1–3 • Ensaios clínicos com a bupropiona em fumantes

portadores de doença cardiovascular não encontraram nenhum efeito adverso cardiovascular significativo4-5

• Dados sobre segurança na gestação são inconclusivos• Aparentemente, não há potencial significativo de abuso

de bupropiona6–9


1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801.2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103.3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54.4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

Segurança da vareniclina

• Em geral, a vareniclina é bem tolerada por fumantes1-3

• Efeito colateral mais comum é náusea (30-40%), algumas vezes com vômitos4-6

• Varenicllina é licenciada para todos os fumantes 18, exceto os com disfunção renal importante, gestantes ou lactantes

• Publicados alertas sobre diversos relatos de problemas psiquiátricos, incluindo suicídio, em fumantes tomando vareniclina, o que não foi constatado em estudos7-8

5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355.6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805.8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154.


1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031.2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499.3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452.4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058.5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262.

Segurança de outras medicações

• Estudos constataram que a nortriptilina, a moclobemida e a clonidina são seguras para fumantes saudáveis quando usadas nas doses aprovadas para o tratamento de depressão/hipertensão1-5

• Não aprovadas pelas autoridades regulatórias para esse uso

• Todas estas drogas são associadas com toxicidade grave em superdosagem


1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-9622 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502. 3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202.4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91.5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96.6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

Fumar concomitantemente

• O uso de TSN, bupropiona ou vareniclina concomitante a fumar é bem tolerado1–7

• O número de cigarros fumados será provavelmente menor do que na situação basal

• Isto pode resultar em menores riscos à saúde• Este benefício ainda requer demonstração científica• Redução do consumo auxiliada por TSN aumenta

cessação posterior8-12

7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63.8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333.9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402.10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696.11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564.12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433.


1 NCI Monograph 13. 2001. 5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738.2 NCI Monograph 7. 1996. 6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804.3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698. 7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568. 8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979.4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43. 14: 1376-1383.

Cigarros 'de menor risco'

• Incluem cigarros 'light' e com baixos teores de alcatrão e novos produtos que liberam nicotina com mínima combustão de tabaco

• Não se demosntrou que cigarros com baixos teores de alcatrão reduzam substancialmente os riscos à saúde, mas eles provêm nicotina suficiente para manter a dependência1-6

• Alguns novos produtos podem liberar menor número ou menores níveis de toxicantes, mas alguns liberam mais monóxido de carbono. Não se demonstrou que reduzam o risco de fumar ou ajudem a parar7-9

• O mais provável é que as medicações para tratamento do tabagismo sejam mais seguras do que qualquer cigarro 'de menor risco'


Dispositivos eletrônicos para liberação de nicotina

• Dispositivos eletrônicos para liberação de nicotina são basicamente dispositivos para administração orofaríngea de nicotina

• A dose sistêmica de nicotina obtida com os DELN é relativamente pequena, mas a quantidade de nicotina no cartucho é substancial (até 16-18 mg)1

• Pequenas quantidades de contaminantes (p. ex., NAET) encontradas em alguns produtos, o que causa preocupações com a saúde2

• Alguns relatos de caso, inquéritos e pequenos estudos parecem indicar que os DELN podem ajudar fumantes a parar de fumar3-6

• Padronização dos produtos (regulamentação e fiscalização) e estudos clínicos e não clínicos são necessários2

1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103. 4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475.2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248. 5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912.3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231. 6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 1945-1953.


Tabaco não fumado

• Rapé ou tabaco de mascar já cogitados como auxílio potencial para redução de danos ou parar de fumar1

• No entanto, esses produtos causam câncer oral2–3

• Variação da composição entre países pode significar que a toxicidade dos produtos de tabaco não fumados varie4–7

• Tabaco não fumado causa dependência e não é recomendado para parar de fumar

• Segurança e eficácia de TSN, bupropiona e vareniclina são mais bem demonstradas

1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007.3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 19864 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603.5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869.6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991.7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782.


Tratamento farmacológico por longo prazo

• Objetivo de tratamento farmacológico por longo prazo é substituir o tabagismo1-3

• Uso por longo prazo de TSN, bupropiona ou vareniclina é provavelmente muito mais seguro do que fumar, mas eficácia ainda não foi demonstrada4-7

• Experiência com uso prolongado de bupropiona para depressão sugere que é bem tolerado6

• Evidência de risco persistente à saúde, mesmo com redução prolongada do consumo de cigarros8

1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11.2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001.3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231.5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445.6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416.


1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994.2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184.3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526.4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168.5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735.

Segurança em adolescentes

• Muitos dependentes são dependentes da nicotina1

• Pouco motivos para crer que algum risco associado à TSN, bupropiona ou vareniclina seja maior para adolescentes fumantes do que para adultos fumantes

• Eficácia de TSN e bupropiona em adolescentes é pouco clara2-10

• Eficácia de vareniclina em adolescentes não foi estudada

6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101.7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414.8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074.9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376.10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205.


Recomendações

• Todos os fumantes, mesmo aqueles com doença cardiovascular, deveriam receber oferta de terapia de substituição de nicotina, bupropiona ou vareniclina para ajudar a parar.

• Gestantes fumantes devem ser encorajadas a tentar parar usando intervenções educacionais e comportamentais antes de usar medicamentos. Se tais tentativas de parar foram mal sucedidas, riscos e benefícios de tratamento farmacológico devem ser considerados e explicados à mulher. A decisão de usar farmacoterapia deve ser feita em base individual após discussão entre a mulher e seu médico.


Área para pesquisa adicional

• Segurança de nicotina e outros medicamentos para ajudar na cessação do tabagismo em gestantes fumantes, incluindo o impacto na saúde e desenvolvimento de recém-nascidos de mães que receberam medicação durante a gestação.

• Estudos clínicos e pré-clínicos sobre o papel da nicotina vs outros toxicantes no síndrome da morte súbita do recém-nascido.

• Segurança da bupropiona em grupos de alto risco (gravidez, abuso de álcool, história de acidente vascular ou outra lesão cerebral).

• Segurança da vareniclina em grupos de alto risco (doença psiquiátrica, doença cardiovascular, abuso de álcool ou outras drogas, gestação).

• Segurança da nicotina e outros medicamentos para ajudar na cessação do tabagismo em adolescentes.

• Benefícios e efeitos nocivos à saúde dos novos dispositivos para administração de nicotina, incluindo seu potencial para facilitar o início do tabagismo (em adolescentes), para aumentar o consumo global de nicotina através do uso concomitante com cigarros e potenciais efeitos adversos na cessação do tabagismo (i.e., trocar em vez de parar).


Áreas para pesquisa adicional

• Desenvolvimento de marcadores biológicos e marcadores substitutos para os efeitos do tabaco e produtos relacionados.

• Segurança da terapia de subistituição de nicotina ou outros medicamentos se forem usados para reduzir o tabagismo ou manter a abstinência do tabaco.

• Segurança e eficácia dos produtos orais do tabaco (p.ex., snus) para parar de fumar, para redução de danos ou para alívio de sintomas de abstinência durante abstinência temporária.

• O uso de novos produtos de tabaco ou de produtos de tabaco para uso oral por motivos que não a cessação dimiunui a motivação para parar?

• Estudos mais rigorosos, incluindo estudos prospectivos, da associação da vareniclina com transtornos psiquiátricos.

• Melhores estudos epidemiológicos da associação da diminuição no fumar e redução dos riscos de fumar.

Documents

Segurança dos medicamentos para o tratamento do tabagismo