Sobre a Química dos Remédios, dos Fármacos e dos Medicamentos

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Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001

Eliezer J. Barreiro

Geralmente temos por hábito chamar os fármacos de remédios. Entretanto, a origem da palavra latina remediaresignificando remediar e não curar, exige que hoje em dia nos habituemos a chamá-los de fármacos ou medicamentos,sendo a distinção ao nível do princípio ativo, i.e. fármaco, que uma vez formulado traduz-se no medicamento que utilizamos.Esta denominação é a mais correta por traduzir melhor o papel desempenhado pelos fármacos disponíveis no arsenalterapêutico moderno, capazes de efetivamente curar, mais do que remediar. Exatamente para destacarmos este pontointitulamos este artigo “Sobre a química dos remédios, dos fármacos e dos medicamentos”.

fármacos, origem dos fármacos, química medicinal

Introdução: o início

D esde tempos imemoriais ahumanidade aprendeu a utilizaras propriedades biológicas de

substâncias químicas exógenas1, emrituais festivos, na cura de doenças emesmo como veneno. A maioria des-tas substâncias era empregada em po-ções, preparadas na maioria das vezesa partir de plantas.

Galeno (129-199 aC), o fundador daFarmácia, divulgou o uso de extratosvegetais para a cura de diversos males,emprestando o nome às formulaçõesfarmacêuticas, denominadas fórmulasgalênicas. Por volta do século XV, coma descoberta da imprensa, suas teoriasforam divulgadas e surgiram os primei-ros embriões das farmacopéias, os her-bários, reunindo o conhecimento acu-mulado sobre o uso dos remédios deorigem vegetal.

A Humanidade aprendeu a usar asplantas utilizando chás de origem ve-getal para curar ou como bebida sa-grada, em rituais e festividades pagãs,identificando suas propriedades aluci-nógenas ou afrodisíacas. De fato, inú-meros alcalóides indólicos ocorrem emplantas empregadas pelos índios emsuas comemorações. Muitos dos com-

ponentes químicos destas plantas fo-ram identificados, posteriormente,como substâncias extremamenteativas no sistema nervoso central(SNC), como o harmano e a harmina(Figura 1). Esta atividade central deve-se à semelhança existente entre suasestruturas e a serotonina, também

denominada 5-hidroxitriptamina, umneurotransmissor que possui umnúcleo indólico (Figura 1).

Para caçar ou pescar, os ameríndiossabiam empregar poções capazes deenvenenar ou simplesmente imobilizarsua presa, sem que houvesse mani-festação de efeitos tóxicos ao comê-

Figura 1: Alcalóides alucinogênicos com o núcleo indólico estruturalmente aparentados àserotonina (5-hidroxitriptamina).

Dos fármacos aos medicamentos

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la. Como exemplo temos as plantascom propriedades ictiotóxicas (subs-tâncias com toxicidade para os peixes),conhecidas pelos índios da Amazônia,que as empregavam como timbós2. Ocurare, alcalóide tetraidroquinolínicooriginário da flora da América do Sul,inspirou os bloqueadores ganglionaresrepresentados entre outros pelo hexa-metônio (Esquema 1).

Talvez uma das plantas mais anti-gas empregadas pelo homem seja aPapaver somniferum, que originou oópio e contém alcalóides e substânciasnaturais de caráter básico, como amorfina. O ópio era conhecido das ci-vilizações antigas, havendo relatos queconfirmam seu uso desde 400 aC.Galeno prescrevia o ópio para doresde cabeça, epilepsia, asma, cólicas, fe-bre e até mesmo para estados melan-cólicos. O uso do ópio foi vulgarizadoprincipalmente por Paracelsus, no sé-culo XVI, como analgésico.

Os estudos químicos sobre o ópiocomeçaram no século XIX, e em 1804Armand Séquin isolou seu principalcomponente, a morfina, batizada emhomenagem ao deus grego do sono,Morpheu. Esta substância, com estru-tura química particular, tornou-se omais poderoso e potente analgésicoconhecido e em 1853, com o uso dasseringas hipodérmicas, seu empregofoi disseminado. A estrutura química damorfina foi elucidada em 1923 porRobert Robinson e colaboradores. Suasíntese foi descrita em 1952, cento equarenta e oito anos após seu isola-mento por Séquin (Figura 2).

Embora reconhecida como podero-so analgésico de ação central, a morfi-na provoca tolerância, fenômeno quese manifesta pela necessidade de

utilizar doses progressivamente maio-res para se obter os mesmos resulta-dos. A tolerância pode provocar de-pendência física, responsável pelas se-veras síndromes de abstinência nomorfinômano. O reconhecimento des-tas propriedades nocivas fez a Organi-zação Mundial de Saúde (OMS) reco-mendar seu uso somente em casosespecíficos, como no alívio das doresde certos tumores centrais em pacien-tes com câncer terminal.

Entretanto, a partir da estrutura quí-mica da morfina, identificaram-se po-tentes analgésicos centrais de uso


Figura 2: Morfina, indicando diferentes formatos de visualização de sua estrutura tridimen-sional, em a) mostrando os átomos de oxigênio em vermelho e nitrogênio em azul, omitindoos átomos de hidrogênio; b) indicando os átomos de hidrogênio (branco) e destacando,em verde, o ciclo nitrogenado de seis átomos, piperidina; c) modelo de volume molecular,omitindo os átomos de hidrogênio; em azul o átomo de nitrogênio e em vermelho os átomosde oxigênio. (WebLabViewer 2.0).

mais seguro, representados pela clas-se das 4-fenilpiperidinas (Figura 3).

A imensa flora americana deu signi-ficativas contribuições à terapêutica,como a descoberta da lobelina (Figura4) em Lobelia nicotinaefolia, usada portribos indígenas que fumavam suas fo-lhas secas para aliviar os sintomas daasma.

A quinina, um dos principais com-ponentes da casca de Cinchonaofficinalis, há muito tempo era conhecidapelos amerindíos como anti-térmico(Figuras 5 e 6). Este alcalóide quinolínicooriginou os fármacos anti-maláricoscomo a cloroquina e mefloquina.

Os primeiros anti-maláricos desco-bertos possuíam em sua estrutura umsistema aza-heterocíclíco, inicialmenteacridínico (por exmplo a quinacrina) ouquinolínico, imitando aquele presenteno produto natural (Esquema 2). Osderivados quinolínicos originais perten-ciam à classe das 4-amino ou 8-amino-quinolinas (como a cloroquina, prima-quina).Esquema 1.

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A mefloquina, também um derivadoanti-malárico que possui o sistema qui-nolínico, descoberto mais recentemen-te, tem um maior índice de similaridadeestrutural com o produto natural, apre-sentando em sua estrutura o sistemaquinolinil-piperidinometanol, oriundodo esqueleto rubano da quinina,substituído por dois grupamentos tri-fluormetila em C-2 e C-8. Esta subs-tância foi descoberta no Instituto WalterReed do exército americano, nos EUA,para ser administrado em uma únicadose diária (Figura 7).

O mais espetacular exemplo decomplexidade molecular em um pro-duto natural não-proteico é a palito-xina, isolada de corais Palythoatuberculosa. Em concentrações pico-molares a palitoxina é capaz demodificar significativamente a permea-

bilidade de cátions pela membranacelular, atuando, aparentemente,como uma ATPase de membrana,inibindo a bomba de Na+/K+ (Esque-ma 3).

O modelo chave-fechadura

A ação biológica das substânciasexógenas no organismo intrigou inú-meros pesquisadores desde há muitotempo. Entretanto, foi Emil Fisher quemformulou um modelo pioneiro, capazde permitir uma racionalização dosefeitos das substâncias, exógenas ounão, no organismo. Este modelo, co-nhecido como “chave-fechadura”,contém um conceito fundamental queaté hoje vigora, a despeito dos seus100 anos (Figura 8). Fisher definiu queas moléculas dos compostos ativos noorganismo seriam chaves, que intera-giriam com macromoléculas do próprioorganismo (bioreceptores) que seriamas fechaduras. Desta interação chave-fechadura teríamos a resposta farma-cológica de substâncias endógenas


Figura 4: Lobelina, isolada de Lobeliaceae, indicando, à direita, uma visão estérica de suaestrutura. Em azul o átomo de nitrogênio, em vermelho os átomos de oxigênio, em brancoos átomos de hidrogênio e em cinza os átomos de carbono (WebLabViewer 2.0).

Figura 5: Estrutura da quinina.

Figura 3: A origem dos analgésicos 4-fenilpiperidíncos a partir da estrutura da morfina: oanel piperidínico, em azul, substituído em C-4 no alcalóide por uma unidade fenila (verde)e um átomo de carbono quaternário oxigenado (a, em vermelho).

Esquema 2.

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como, por exemplo, a serotonina, oude fármacos, como por exemplo o áci-do acetil salicílico (AAS). Emboracentenário, o modelo de Fisher anteci-pava o conceito de complementari-dade molecular que existe entre o fár-maco e seu receptor. Desta forma, co-nhecendo, como se conhece, em qua-se todos os casos, a estrutura do fár-maco (a chave) e sabendo-se quaisgrupos funcionais estão presentes em


sua molécula (os “dentes” da chave)poder-se-ia “compor” a topografia pro-vável, aproximada, do bioreceptor (afechadura). Portanto, onde na chavetemos uma reentrância, na fechadurateremos uma protuberância, comple-mentar, e assim por diante.

Em termos moleculares, se consi-deramos a molécula do AAS, identifi-camos sua fórmula molecular C9H8O3,que comporta três grupos funcionais,a saber: a) o grupamento ácido car-boxílico; b) o grupamento acetila; e c)

Figura 6: Visão estérica da quinina(WebLabViewer 2.0).

Figura 7: Gênese dos anti-maláricos cloroquina e mefloquina a partir da quinina.

o anel benzênico. Sabendo-se que oácido carboxílico presente no AAS é umácido benzóico, podemos anteciparque no pH do plasma (7,4) este gru-pamento estará ionizado, na forma decarboxilato, apresentando uma carganegativa formal. Por complementari-dade, identificamos que, provavel-mente, no sítio receptor este grupa-mento interagirá com um aminoácidocarregado positivamente, represen-tando uma interação iônica (Figura 9).Da mesma forma, o segundo grupa-mento funcional identificado na molé-cula do AAS, o grupamento acetila,poderá interagir com o sítio receptoratravés de ligações de hidrogênio (li-gações-H), em que a carbonila ou oátomo de oxigênio serão aceptores dehidrogênio e o sítio receptor, conse-qüentemente, doador de hidrogênio.Finalmente, o anel benzênico, com seiselétrons π no seu sistema aromáticoplanar, participará na interação com osítio receptor através de frágeis intera-ções do tipo hidrofóbica, envolvendoestes elétrons e definindo uma topo-grafia plana complementar neste sítio.

Este raciocínio pode explicar a açãodos fármacos, ainda que de formaabreviada, desde que a quantidadeadequada (dose) atinja os biorecep-tores. Ao estudo das interações mole-culares entre os fármacos e seus biore-ceptores, denomina-se de fase farma-codinâmica de ação. Ao “caminho”percorrido pelo fármaco no organismo,até atingir o sítio receptor, denomi-namos de fase farmacocinética. Estafase compreende a absorção, distribui-ção, metabolização e eliminação dofármaco.Esquema 3.

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Figura 10: Concepção esquemática do planejamento racionalde fármacos.


O estudo da fase farmacocinética éessencial para determinar-se a dosedo fármaco a ser administrada, e a suafreqüência, ou seja, a posologia.Temos a tendência de acreditar que o

organismo recebe com hospitalidadeos fármacos; entretanto, se consi-derarmos o pH do trato gastro-intesti-nal no estômago (~1,2), veremos quea “recepção” que o organismo faz aosfármacos administrados por via oralnão é, de forma alguma, hospitaleira.Assim, princípios ativos, i.e. fármacoslábeis3 em pH ácido, não podem seradministradas por via oral sem queestratégias adequadas de formulaçãofarmacêutica sejam adotadas, de ma-neira que a forma farmacêutica (medi-camento), resista à passagem peloestômago, favorecendo a liberação doprincípio ativo no intestino, onde o pHnão é ácido. Desta forma, pelo estudoda fase farmacocinética, pode-se de-terminar a melhor forma farmacêuticade um fármaco em função da via deadministração eleita. Outrossim, todasubstância exógena, fármaco ou não,

denominada xenobiótico,sofre metabolização no

organismo, geralmentea nível hepático, poração de enzimas oxidati-

vas. Dependendo dos gru-pos funcionais presentes na

molécula de um fármaco, pode-se antecipar, teoricamente, quais po-derão ser seus principais metabólitos,e não raramente, prever-se seu poten-cial tóxico. Outros órgãos são capazesde metabolizar os fármacos, tanto queo plasma pode promover hidrólise deésteres ou amidas, pela presença deesterases e amidases. Geralmente, ocaminho metabólico que predomina é

Figura 11: Interdisciplinaridade da química medicinal.

Figura 9: O modelo chave-fechadura e o con-ceito de complementaridade molecular.

Figura 8: O centenário modelo chave-fechadura.

o hepático, capaz de reduzir signi-ficativamente o coeficiente de partiçãodo composto que é a relação de solu-bilidade óleo/água, permitindo suaeliminação renal pela urina.

Planejamento racional de fármacosO modelo chave-fechadura suge-

re ainda que, conhecendo-se a estru-tura do bioreceptor, eleito como alvoterapêutico adequado para o trata-mento de uma patologia, pode-se,por complementaridade molecular,“desenhar” uma molécula capaz deinteragir eficazmente com este re-ceptor, permitindo seu planejamentoestrutural (Figura 10). Esta estratégiade desenho planejado de biol i-gantes, geralmente emprega técni-cas de química computacional (com-puter assisted drug desing, CADD),onde a modelagem molecular é fer-ramenta extremamente útil.

Entretanto, quando a estrutura dobioreceptor não é conhecida, pode-seutilizar como “modelo” molecular seuagonista ou substrato natural, que ade-quadamente modificado pode permitira construção molecular de novos inibi-dores enzimáticos, novos antagonistasou agonistas de receptores, dependen-do da necessidade, definida pelaescolha do alvo terapêutico.

Esta árdua tarefa é realizada pelaquímica medicinal4, sub-área que têmobservado significativo desenvolvimen-to no país. Os principais paradigmasda química medicinal estão esque-matizados na Figura 11, ilustrando seuaspecto interdisciplinar.

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Para saber maisSobre conceitos e fundamentos de

química medicinal: BARREIRO, E.J. eFRAGA, C.A.M. Química Medicinal: asbases moleculares da ação dos fármacos.Porto Alegre: ArtMed Editora Ltda., 2001.

MONTANARI, C.A. Química medicinal:contribuição e perspectiva no desenvol-vimento da farmacoterapia, QuímicaNova, v. 18, p. 56-64, 1995.

Sobre a importância dos produtosnaturais no desenvolvimento de fár-macos: BARREIRO, E.J. Produtos na-turais bioativos de origem vegetal e odesenvolvimento de fármacos. Química.Nova, v. 13, p. 29-39, 1990.

BARREIRO, E.J. e FRAGA, C A.M. Autilização do safrol, principal componentequímico do óleo de Sassafrás, na síntesede substâncias bioativas na cascata doácido araquidônico: anti-inflamatórios,analgésicos e anti-trombóticos. QuímicaNova, v. 22, p. 744-759, 1999.

Sobre metabolismo dos fármacos:BARREIRO, E.J.; SILVA, J.F.M. da e FRA-GA, C.A.M. Noções básicas do metabo-lismo de fármacos. Química. Nova, v. 19,p. 641-650, 1996.

Sobre estereoquímica de fármacosBARREIRO,E.J.; FERREIRA, V.F. e

COSTA, P.R.R. Substâncias enantiomeri-camente puras (SEP): a questão dosfármacos quirais. Química Nova, v. 20, p.647-656, 1997.

LIMA, V.L.E. Os fármacos e a quirali-dade: uma breve abordagem. QuímicaNova, v. 20, p. 657-663, 1997.

Sobre modelagem molecular: BARREI-RO, E.J.; RODRIGUES, C.R.; ALBU-QUERQUE, M.G. SANT’ANNA, C.M.R. dee ALENCASTRO, R.B. de . Modelagemmolecular: uma ferramenta para o plane-jamento racional de fármacos em químicamedicinal. Química Nova, v. 20, p. 300-310, 1997.

Sobre a síntese de fármacos: BAR-REIRO, E.J. A importância da síntese defármacos na produção de medicamen-tos. Química Nova, v. 14, p. 179-188 1991.

Sobre latenciação de fármacos: CHIN,C.M. e FERREIRA, E.I. O processo delatenciação no planejamento de fárma-cos. Química Nova, v. 22, p. 65-74, 1999.

Figura 12: Principais classes terapêuticasem vendas (o número dentro dos retângu-los, em vermelho, indica a participação rela-tiva no mercado). CNS = sistema nervosocentral.

Figura 13: Estrutura do sildenafil (Viagra®)lançado recentemente no Brasil para o tra-tamento da disfunção eréctil.


suas atividades sobre cerca de 70enzimas e 25 receptores, sendo em suamaioria inibidores enzimáticos ouantagonistas de receptores. Menosnumerosos são os agonistas de re-ceptores ou os inibidores de canaisiônicos.

O mercado farmacêutico mundialultrapassou a marca de 300 bilhões dedólares em 1999, e o fármaco líder dasestatísticas totalizou cerca de 4 bilhõesde dólares em vendas. No mesmo anode 1999, a indústria farmacêutica lançoudiversos novos medicamentos. No Brasiltivemos o lançamento do orlistat (Xeni-cal®), primeiro inibidor seletivo de lipa-ses intestinais, recomendado para otratamento da obesidade. Foram lança-dos dois fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais de segunda geração, cole-coxib (Celebra®) e rofecoxib (Vioxx®),que atuando seletivamente na enzimaprostaglandina endoperóxido sintase-2(PGHS-2) são capazes de tratar osprocessos inflamatórios, inclusive aque-les crônicos, sem apresentar efeitos cola-terais gástricos. Ainda em 1999, foi lan-çado o sildenafil (Viagra®, Figura 13), oprimeiro fármaco útil para o tratamentoda disfunção eréctil, atuando como inibi-dor seletivo de fosfodiesterase V. Todosestes novos fármacos representam im-portantes inovações terapêuticas, confir-mando uma das principais característicasda indústria farmacêutica que compre-ende a inovação.

E.J. Barreiro ([email protected]),doutorado naUniversité Scientifique et Médicale de Grenoble, França,membro da Academia Brasileira de Ciências, profes-sor titular da Faculdade de Farmácia da UniversidadeFederal do Rio de Janeiro, é coordenador do Labora-tório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas.

Notas1. substâncias externas ao organismo,

ingeridas, geralmente sob a forma de chás.2. Timbó: designação comum a plantas,

basicamente leguminosas e sapindáceas,que induzem efeitos narcóticos em peixese, por isso, são usadas para pescar. Frag-mentadas e esmagadas, são lançadas àágua; logo os peixes começam a boiar e po-dem ser apanhados à mão. Deixados naágua, recuperam-se, podendo ser comidossem inconvenienes.

3. Como aqueles que por apresentaremem sua estrutura função químicas vulnerá-veis ao pH do estômago (como ésteres metí-licos, amidas cíclicas) sofrem hidrólise ácida.

4. “...Nobody in the world is condemned

Conclusões: Remédios, fármacos emedicamentos

Considera-se que ca. 85% do totalde fármacos utilizados sejam de ori-gem sintética, representando significa-tiva parcela dos 300 bilhões de dólaresarrecadados com medicamentos nomundo, em 1999, distribuídos entrediversas classes terapêuticas. Os maisimportantes fármacos do mercado, sãomostrados na Figura 12.

Considera-se que todos os fármacosúteis na terapêutica atual manifestam

to work with as many variables as the me-dicinal chemist...” (“...ninguém no mundoestá condenado a trabalhar com tantas variá-veis como o químico medicinal...”) esta afir-mação de Corwin Hansch descreve de formaexemplar o contexto da interdisciplinaridadeque caracteriza a química medicinal.

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