Metabolismo e excreção dos fármacos

1

METABOLISMO E EXCREMETABOLISMO E EXCREÇÇÃO ÃO DOS FDOS FÁÁRMACOSRMACOS

�� ProfProfaa. Janaina Serra Azul Monteiro . Janaina Serra Azul Monteiro EvangelistaEvangelista

••Dep. de Fisiologia e FarmacologiaDep. de Fisiologia e Farmacologia

••Universidade Federal do CearUniversidade Federal do Cearáá

IntroduIntroduççãoão

�� FarmacologiaFarmacologia: estuda as intera: estuda as interaçções entre ões entre as drogas e os sistemas vivos.as drogas e os sistemas vivos.

�� Ramos da FarmacologiaRamos da Farmacologia::�� FarmacocinFarmacocinééticatica e Farmacodinâmicae Farmacodinâmica

�� ToxicologiaToxicologia

�� Farmacologia clFarmacologia clíínicanica

�� FarmacogenFarmacogenééticatica

�� EtnofarmacologiaEtnofarmacologia

�� PsicofarmacologiaPsicofarmacologia

2

Farmacologia

Farmacocinética Farmacodinâmica

DesintegraçãoAbsorção

Transporte-distribuição

MetabolizaçãoExcreção

Ex.: aspirina

Mecanismo de ação:Inibição da cicloxigenase

�prostaglandinas

�Inflamação

Percurso da droga:

O que o organismo faz com a droga

O que a droga faz no organismo

FarmacocinFarmacocinééticatica

�� Estuda a relaEstuda a relaçção entre a administraão entre a administraçção ão de um fde um fáármaco, a evolurmaco, a evoluçção temporal de ão temporal de sua distribuisua distribuiçção e a magnitude da ão e a magnitude da concentraconcentraçção obtida em vão obtida em váárias partes do rias partes do corpo.corpo.�� AbsorAbsorççãoão

�� DistribuiDistribuiççãoão

�� BiotransformaBiotransformaççãoão

�� EliminaEliminaçção (excreão (excreçção)ão)

3

Fármaco

Concentrações adequadas em

seus locais de ação

Efeitos desejados

FATORES FARMACOCINÉTICOSTaxa de absorção

Distribuição

Ligação ou localização nos tecidos

Biotransformação

Excreção

FarmacocinFarmacocinééticatica

BIOTRANSFORMABIOTRANSFORMAÇÇÃO ÃO DOS FDOS FÁÁRMACOSRMACOS

4

BiotransformaBiotransformaççãoão dos dos FFáármacosrmacos

�� Processo de alteraProcesso de alteraçção quão quíímica dos mica dos ffáármacos no organismo.rmacos no organismo.

DrogaDroga

Excreção

BiotransformaBiotransformaççãoão

PrPróó--drogadroga

DrogaDroga

AtivaAtivaççãoãoInativaInativaççãoão

((MetabolizaMetabolizaççãoão e e ConjugaConjugaçção)ão)

((MetabolizaMetabolizaççãoão))


�� ÓÓrgãos rgãos metabolizadoresmetabolizadores de drogasde drogas�� FFíígadogado (principal)(principal)

�� PulmõesPulmões

�� RinsRins

�� SupraSupra--renaisrenais

5


�� Muitos fMuitos fáármacos (bases ou rmacos (bases ou áácidos cidos fracos) são fracos) são lipossollipossolúúveisveis e por isso e por isso não não sãosão rapidamente eliminados.rapidamente eliminados.

�� Por isso, devem ser Por isso, devem ser conjugadosconjugados ou ou metabolizadosmetabolizados a compostos a compostos mais mais polares e menos lipossolpolares e menos lipossolúúveisveis para para serem excretados.serem excretados.


�� ReaReaçções bioquões bioquíímicas envolvidas no micas envolvidas no metabolismo dos fmetabolismo dos fáármacos:rmacos:�� Fase 1Fase 1: :

�� alteram a reatividade qualteram a reatividade quíímicamica�� solubilidade aquosasolubilidade aquosa

OxidaOxidaçção, Reduão, Reduçção e Hidrão e Hidróóliselise

�� Fase 2Fase 2::�� ainda mais a solubilidade promovendo a ainda mais a solubilidade promovendo a

eliminaeliminaççãoãoConjugaConjugaççãoão

6


�� OxidaOxidaçção ão MicrossomalMicrossomal�� O retO retíículo endoplasmculo endoplasmáático liso (tico liso (RELREL) das ) das

ccéélulas de muitos lulas de muitos óórgãos, rgãos, pricipalmentepricipalmente o o FFÍÍGADOGADO, cont, contéém enzimas associadas m enzimas associadas ààmembrana, que são responsmembrana, que são responsááveis pela veis pela oxidaoxidaçção dos fão dos fáármacosrmacos..

�� MicrossomosMicrossomos


�� MicrossomasMicrossomas

RetRetíículo endoplasmculo endoplasmáático lisotico liso

CentrifugaCentrifugaççãoão

MicrossomasMicrossomas

Hepatócito

Enzimas Enzimas microssomiaismicrossomiais((CitocromoCitocromo PP--450)450)

CitosolCitosol MitocôndriasMitocôndrias

7

BiotransformaBiotransformaççãoão�� Sistema enzimSistema enzimáático tico microssomalmicrossomal

��CitocromoCitocromo PP--450450 e e citocromocitocromo PP--450450--redutaseredutase

��ÉÉ denominado denominado oxigenaseoxigenase de funde funçção mistaão mista

��Um Um áátomo de oxigênio tomo de oxigênio éé incorporado ao incorporado ao ffáármacormaco na forma de na forma de --OHOH, enquanto que o , enquanto que o outro outro éé incorporado a incorporado a ááguagua..

��Existem vExistem váárias enzimas distintas do rias enzimas distintas do citocromocitocromo PP--450 no interior da membrana 450 no interior da membrana microssomalmicrossomal

��Os equivalentes redutores são fornecidos Os equivalentes redutores são fornecidos pelo pelo NADPNADP (reduzido)(reduzido)

ReaReaçções de fase lões de fase lSistema Sistema monooxigenasemonooxigenase Natureza, classificaNatureza, classificaçção e ão e

mecanismo das enzimas P450mecanismo das enzimas P450

�� ProteProteíínas do heme, superfamnas do heme, superfamíília, 74 famlia, 74 famíílias de lias de genes CYPgenes CYP

�� Metabolismo hepMetabolismo hepáático humano de tico humano de substâncias:CYP1,CYP2 e CYP3substâncias:CYP1,CYP2 e CYP3

�� Propriedades espectrais:Propriedades espectrais:formas reduzidas combinamformas reduzidas combinam--se com o se com o monmonóóxido de carbono, produzindo um composto xido de carbono, produzindo um composto rosado (P de rosado (P de pinkpink),), apresentam picos de apresentam picos de absorabsorçção prão próóximos a 450 (447ximos a 450 (447--452)452)

8

Natureza, classificaNatureza, classificaçção e mecanismo das ão e mecanismo das enzimas P450enzimas P450

�� VariaVariaçção biolão biolóógicagica : : Produtos Produtos genotgenotóóxicosxicos ,ativa,ativaçção de aminas ão de aminas heterocheterocííclicasclicas dietdietééticas (cozimento da carne) ticas (cozimento da carne) envolve um membro da superfamenvolve um membro da superfamíília P450 lia P450 (CYP1A2) presentes nos seres humanos e em (CYP1A2) presentes nos seres humanos e em ratos ratos

�� Polimorfismos genPolimorfismos genééticosticos�� Fatores ambientais:indutores e inibidores Fatores ambientais:indutores e inibidores

enzimenzimááticos (dieta e ambiente)ticos (dieta e ambiente)�� InibiInibiçção farmacolão farmacolóógica: gica: quinidinaquinidina e e cetoconazolcetoconazol�� InduInduçção farmacolão farmacolóógica: gica: fenobarbitalfenobarbital e e alcalcóóolol

etetíílicolico


�� O sistema O sistema oxidativooxidativo microssomalmicrossomal tambtambéém m metabolizametaboliza áácidos graxos excidos graxos exóógenosgenos e e esteresteróóidesides..

9


�� VVáários frios fáármacos e substâncias ambientais rmacos e substâncias ambientais induzir ou inibir o Sistema Enziminduzir ou inibir o Sistema Enzimáático tico MicrossomalMicrossomal..�� Inibidores:Inibidores:

�� Inseticidas Inseticidas organofosforadosorganofosforados

�� TetracloretoTetracloreto de carbonode carbono

�� OzônioOzônio

�� MonMonóóxido de carbonoxido de carbono

�� CimetidinaCimetidina

�� OmeprazolOmeprazol


�� VVáários frios fáármacos e substâncias ambientais rmacos e substâncias ambientais induzir ou inibir o Sistema Enziminduzir ou inibir o Sistema Enzimáático tico MicrossomalMicrossomal..�� Indutores:Indutores:

�� BarbitBarbitúúricosricos

�� FenitoFenitoíínana

�� NidrocarbonetosNidrocarbonetos policpolicííclicloscliclos aromaromááticos (ticos (BezopirenoBezopireno))

�� Hidrocarbonetos Hidrocarbonetos halogenadoshalogenados (DDT)(DDT)

�� NicotinaNicotina

�� Etanol (ingestão crônica)Etanol (ingestão crônica)

10

BiotransformaBiotransformaççãoão::OxidaOxidaçção Nãoão Não--MicrossomalMicrossomal

�� As enzimas solAs enzimas solúúveis encontradas no veis encontradas no citosolcitosolou nas ou nas mitocôndriasmitocôndrias das cdas céélulas são lulas são responsresponsááveis veis pelpeloo metabolismo de um metabolismo de um nnúúmero relativamente pequeno de mero relativamente pequeno de compostos.compostos.

�� AlcoolAlcool desidrogenasedesidrogenase e aldee aldeíído do desidrogenasedesidrogenase

Etanol Etanol acetaldeacetaldeíídodo e acetatoe acetato

�� Xantina oxidaseXantina oxidase

Hipoxantina Hipoxantina xantina xantina áácido cido úúricorico�� MonoaminoMonoamino oxidaseoxidase

Metabolismo das catecolaminas eMetabolismo das catecolaminas e serotoninaserotonina

BiotransformaBiotransformaççãoão::ReduReduççãoão

�� Ocorre tanto no sistema Ocorre tanto no sistema microssomalmicrossomal e não e não microssomalmicrossomal..

�� ÉÉ menos comum do que a oxidamenos comum do que a oxidaçção.ão.�� MicrossomalMicrossomal::

Nitro: Nitro: CloranfenicolCloranfenicolAzo: Azo: ProntosilProntosil

�� NãoNão--MicrossomalMicrossomal::AldeAldeíído: do: HidrotoHidroto de Cloralde CloralCetona: Cetona: NaloxonaNaloxonaQuinonaQuinona: : MenadionaMenadiona

11

BiotransformaBiotransformaççãoão::HidrHidróóliselise

�� Existem Existem hidrolaseshidrolases nãonão--microssomaismicrossomais numa numa variedade de sistemas corporais, incluindo o variedade de sistemas corporais, incluindo o plasma.plasma.

�� HidrolasesHidrolases nãonão--microssomaismicrossomais::�� EsterasesEsterases

AcetilcolinaAcetilcolinaSuccinilcolinaSuccinilcolinaProcaProcaíínana

�� PeptidasesPeptidasesPrPróó--isulinaisulina

�� AmidaseAmidaseProcainamidaProcainamida ee indometacinaindometacina

Foram isoladas tambForam isoladas tambéémm hidrolaseshidrolases microssomaismicrossomais

BiotransformaBiotransformaççãoão::ConjugaConjugaççãoão

�� RefereRefere--se ao acoplamento de um se ao acoplamento de um ffáármacormaco ou ou do seu do seu metabmetabóólitolito com um com um substrato substrato endendóógenogeno..

�� O conjugado O conjugado éé uma uma substância polarsubstância polarfacilmente excretada.facilmente excretada.

�� Tipos de substratos endTipos de substratos endóógenos:genos:�� sulfato inorgânicosulfato inorgânico�� grupo grupo metilmetil�� sulfato inorgânicosulfato inorgânico�� áácido cido aceeticoaceetico�� aminoaminoáádo do �� carboidratocarboidrato

12


�� ConjugaConjugaçção com ão com áácido cido glicurônicoglicurônico�� ReaReaçção de conjugaão de conjugaçção mais comumão mais comum�� Ocorre comOcorre com

�� FenFenóóisis�� ÁÁlcooislcoois�� ÁÁcidos carboxcidos carboxíílicoslicos

�� Ocorre formaOcorre formaçção de ão de áácido cido glicurônmicoglicurônmico ativado ativado ((áácido cido uridinauridina difosfoglicurônicodifosfoglicurônico, , UDPUDP--GlicuronGlicuroníídiodio) a partir da glicose 1) a partir da glicose 1--fosfato, que fosfato, que reage com o freage com o fáármaco ou seu rmaco ou seu metabmetabóólitolito::UDPUDP--GlicuronGlicuroníídiodio ++ RROH OH RROO--GlicuronGlicuroníídiodio + UDP+ UDP

RROH representa o fOH representa o fáármaco ou seu rmaco ou seu metabmetabóólitolito


�� Em geral, os Em geral, os glicuronglicuroníídiosdios são inativossão inativos, sendo , sendo rapidamente excretados na urina ou na bile por rapidamente excretados na urina ou na bile por sistemas de transportes aniônico.sistemas de transportes aniônico.

�� Os Os glicuronglicuroníídiosdios eliminados na bile podem ser eliminados na bile podem ser hidrolizadoshidrolizados por Bpor B--glicuronidasesglicuronidases intestinais ou intestinais ou bacterianas, podendo ocorrer reabsorbacterianas, podendo ocorrer reabsorçção do fão do fáármaco rmaco livre (livre (recircularecirculaçção ão enteroentero--hephepááticatica).).

�� A recirculaA recirculaçção ão enteroentero--hephepáática pode tica pode prolongarprolongaracentuadamente a eliminaacentuadamente a eliminaçção de um fão de um fáármaco.rmaco.

13


�� Todas as conjugaTodas as conjugaçções, exceto a ões, exceto a formaformaçção de ão de glicuronglicuroníídiosdios, são , são catalizadascatalizadas por enzimas não por enzimas não microssomaismicrossomais..

BiotransformaBiotransformaççãoão::Fatores que interferemFatores que interferem

�� 1. Gen1. Genééticosticos�� O metabolismo de alguns fO metabolismo de alguns fáármacos rmacos éé

geneticamente controlado:geneticamente controlado:

A A acetilaacetilaççãoão da da isoniazidaisoniazida

HidrHidróólise da acetilcolinalise da acetilcolina

�� 2. Propriedades qu2. Propriedades quíímicas do fmicas do fáármacormaco�� Certos fCertos fáármacos são capazes de estimular ou rmacos são capazes de estimular ou

inibir o metabolismo de outros finibir o metabolismo de outros fáármacos:rmacos:

FenobarbitalFenobarbital estimula o metabolismo da estimula o metabolismo da difenildifenil--hidantohidantoíínana

14


�� 3. Via de administra3. Via de administraççãoão�� A via oral pode resultar no extenso metabolismo A via oral pode resultar no extenso metabolismo

hephepáático de alguns ftico de alguns fáármacos (efeito de primeira rmacos (efeito de primeira passagem)passagem)

�� 4. Dieta4. Dieta�� A inaniA inaniçção pode causar depleão pode causar depleçção das reservas ão das reservas

de de glicinaglicina e alterar o mecanismo de conjugae alterar o mecanismo de conjugaçção ão com a com a glicinaglicina..


�� 5. Posologia 5. Posologia �� As doses tAs doses tóóxicas podem provocar deplexicas podem provocar depleçção das ão das

enzimas necessenzimas necessáárias para as rearias para as reaçções de ões de detoxificadetoxificaççãoão..

�� 6. Idade6. Idade�� O fO fíígado gado éé incapaz de incapaz de detoxificardetoxificar ffáármacos, rmacos,

como o como o cloranfenicolcloranfenicol, em rec, em recéémm--nascidos, o que nascidos, o que não ocorre em adultos. não ocorre em adultos.

15


�� 7. 7. SSexo exo �� Os homens jovens são mais sujeitos Os homens jovens são mais sujeitos àà sedasedaçção ão

produzida por produzida por barbitbarbitúúricosricos do que as mulheres.do que as mulheres.

�� 6. Doen6. Doenççaa�� A presenA presençça de hepatopatia diminui a a de hepatopatia diminui a

capacidade de capacidade de metabolizarmetabolizar os fos fáármacos. rmacos.

�� A doenA doençça renal diminui a excrea renal diminui a excreçção de fão de fáármacos rmacos . .


�� 8. Diferen8. Diferençça entre espa entre espéécies cies �� Os achados experimentais em animais não são Os achados experimentais em animais não são

necessariamente observados em seres necessariamente observados em seres humanos.humanos.

�� 6. Ritmo 6. Ritmo circadianocircadiano�� Em ratos e camundongos, o metabolismo de Em ratos e camundongos, o metabolismo de

alguns falguns fáármacos segue o ritmo diurno. Pode rmacos segue o ritmo diurno. Pode ocorrer tambocorrer tambéém em seres humanos. m em seres humanos.

16

ExcreExcreçção dos Fão dos Fáármacosrmacos

ExcreExcreççãoão

�� A excreA excreçção dos fão dos fáármacos referermacos refere--se ao se ao processo pelo qual um processo pelo qual um ffáármacormaco ou ou metabmetabóólitolito éé eliminadoeliminado do organismo.do organismo.

17

ExcreExcreçção:ão:Vias de EliminaVias de Eliminaççãoão

�� O O rimrim éé o mais importante o mais importante óórgão de rgão de excreexcreçção. ão.

�� O O trato biliartrato biliar e as e as fezesfezes constituem constituem importantes vias de excreimportantes vias de excreçção de alguns ão de alguns ffáármacos que são rmacos que são metabolizadosmetabolizados no fno fíígado.gado.

�� TambTambéém podem ser excretados no m podem ser excretados no ar ar expiradoexpirado, , suorsuor, , salivasaliva, , lláágrimasgrimas e e leiteleite (são (são lipossollipossolúúveis e nãoveis e não--ionizados).ionizados).

ExcreExcreçção:ão:Vias de EliminaVias de Eliminaççãoão

�� ExcreExcreçção atravão atravéés da s da urinaurina::�� FiltraFiltraçção ão glomerularglomerular:: os compostos hidrossolos compostos hidrossolúúveis veis

e polares são incapazes de sofrer difusão e polares são incapazes de sofrer difusão retrretróógrada da circulagrada da circulaçção e são excretados, a não ão e são excretados, a não ser que exista algum transporte especser que exista algum transporte especíífico para a fico para a sua reabsorsua reabsorçção.ão.

�� SecreSecreçção tubular ativa:ão tubular ativa: No tNo túúbulo proximal bulo proximal (penicilina, quinina, etc.)(penicilina, quinina, etc.)

�� ReabsorReabsorçção tubularão tubular passiva.passiva.

18

19

ExcreExcreçção:ão:Droga Droga LipofLipofíílicalica

Baixa conversão hepBaixa conversão hepáática tica da droga em seu da droga em seu metabmetabóólitolitohidrofhidrofíílico.lico.

ExcreExcreçção do ão do metabmetabóólitolito

ExcreExcreçção:ão:Droga Droga LipofLipofíílicalica

ExcreExcreçção do ão do metabmetabóólitolito

RRáápida e completa pida e completa conversão hepconversão hepáática da tica da droga em seu droga em seu metabmetabóólitolitohidrofhidrofíílico.lico.

20

Documents

Metabolismo e excreção dos fármacos