Metabolismo de los Fármacos

Biotransformación de fase I y II

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Generalidades del metabolismo

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Farmacocinética

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BIOTRANSFORMACIÓN

Eliminación

• Proceso por el cual una sustancia pasa desde el medio interno al exterior, en los fármacos se lleva a cabo mediante el metabolismo y excreción de los fármacos.

Metabolismo

• Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares, ya que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH fisiológico.

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BIOTRANSFORMACIÓN

Los fármacos y sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformación alguna.

Hay sustancias poco ionizadas y por lo tanto más liposolubles que aunque se filtran por el riñón pueden reabsorberse por difusión a través de las células túbulo renales.

Para eliminar estas sustancias es necesaria su transformación previa en compuestos más polares, denominados metabolitos.

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Biotransformación Hay fármacos que

se activan

Profármaco

Sustancias

farmacológicas que se

administran en forma

inactiva o poco activa

Las razones de

uso son:

Optimización del mecanismo de Absorción,

distribución, metabolización, excreción.

Mejorar la biodisponibilidad oral en casos de mala

absorción en el tracto gastro intestinal.

Mejorar la biodisponibilidad oral en casos de mala

absorción en el tracto gastro intestinal.

A menudo inactiva

el compuesto

original

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Citotoxicó que se activa

solo después de ser

metabolizado en el

hígado, por consiguiente

se puede administrar por

vía oral sin producir

lesiones en el epitelio

gastro intestinal.

Profármacos

Ejemplos

Acido acetilsalicilico Ciclofosfamida

Se metaboliza a:

acido salicílico

Tolerado por vial

oral reduciendo la

irritación gástrica

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Biotransformacion

Se lleva a cabo

en:

Principalmente Otros tejidos como:

Sistema

Microsomal del

hígado.

Glándulas

suprarrenales

Pulmón

Sangre

Riñón

Intestino delgado

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Biotransformacion

Se divide en dos

fases

Fase 1

Fase 2

Se añaden

sustituyentes a la

molécula o se liberan

en ella grupos

funcionales que

aumenta la ionización e

hidrosolubilidad.

toma como sustrato al

producto resultante de la

fase 1.

Aumenta el tamaño de la

molécula con ello en general se:

inactiva el

fármaco

Incrementa su

hidrosolubilidad

facilitándose así,

su excreción por

Orina Bilis

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Biotransformación

Microsomal

Enzimas oxidativas

del retículo

endoplásmico liso

hepático Requerimientos para el

funcionamiento

Tipos

Liposubilidad del

fármaco

Accedan las

membranas

Oxidasa terminal Oxidasas de función

mixta.

Es una

hematoproteína,

llamado citocromo p-

450

utilizan 02 para oxidar

el sustrato y formar un

grupo hidroxilo e él,

con el otro átomo se

forma H2O

Fija la capacidad de

Biotransformación

del sistema

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Oxidasa Terminal

Citocromo p-

450

se encuentra en:

sistema retículo

endotelial

mayormente en pared

intestinal e hígado.

De todas las

células

En la especie humana

existen alrededor de:

De 25-30 citocromos p-

450

Nomenclatura

CYP 3 A

Prefijo

Numero que

designa la familia

subfamilia

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Ejemplo:

Paracetamol utiliza el citocromo p-450, que cuando se metaboliza forma radicales libres y epóxidos tóxicos para

algunos tejidos.

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Glucurónidos

La glucurónidos, por lo común son inactivos o su actividad es muy pequeña y se secretan rápidamente en orina y bilis por mecanismo de transporte de aniones.

Hay que tomar en cuenta que hay fármacos que resultan más activos que el fármaco original como en el caso de la morfina-6-gucoronido el cual es un analgésico más potente que la morfina

Los glucurónidos que son eliminados por la bilis pueden ser hidrolizados por la B-Glucuronidasa intestinal o bacteriana y el fármaco liberado puede reabsorberse de forma que el ciclo entero hepático puede prolongar la acción del fármaco.

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Biotransformación no microsomal

Se produce principalmente en el hígado, pero también en el

plasma y otros tejidos.

Las reacciones enzimáticas presentes en este metabolismo,

se llevan a cabo mediante enzimas no microsomales.

Se llevan a cabo intracelularmente, por lo

general en las mitocondrias.

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Fármacos y aminas naturales

Dopamina

Adrenalina

NoradrenalinaTriptófano

Serotonina

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Biotransformación no microsomal

Las reacciones no microsomales de reducción, pueden ocurrir en otros tejidos distintos del hígado.

En el metabolismo de los fármacos por las enzimas GI y la flora GI no es cuantitativamente importante.

Sin embargo la reducción de nitrocompuestos y azocompuestos in vivo esta probablemente catalizada sobre todo por la flora en el medio anaerobio intestinal.

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Plasma en la Biotransformación no microsomal

Esteres

Gran cantidad de esterasas.

Procaína y Succinilcolina

Amidas

Reacción lenta en el

plasma

Procainamida, Nicotinamida y Benzamida

Reacciones Metabólicas

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REACCIONES DE OXIDACIÓN

Vía principal de transformación metabólica mas frecuente en la especie humana desarrolladas en el

sistema microsomal hepático.

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Hidroxilación Alifática

Barbitúricos, Tolbutamida, Ciclosforina, Ibuprofeno.

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Hidroxilación Aromática

Anilina, Difenilhidantoína, Barbitúricos, Propranolol

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Desalquilación

• Morfina, Codeína, Efedrina, ImipraminaN - desalquilación

• Codeína, Indometacina, Dextrometorfán, AcetofenetinaO - desalquilación

• CloropromacinaS - desalquilación

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Desaminación Oxidativa

Anfetamina, Diazepam

O

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N-oxidación y N-hidroxilación

Cloropromacina, Imipramina, Quinidina

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Sulfoxidación

Cloropromacina

O

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Desulfuración

Tiobarbitúricos

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Epoxidación

Carbamazepina

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Deshalogenación

Anestésicos generales volátiles halogenados, Tiroxina y Triyodotironina

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REACCIONES DE REDUCCIÓN

Pueden producirse en el sistema microsomal Hepático o fuera de el, producidas también por las

bacterias intestinales

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Nitrorreducción y Azorreducción

• Cloranfenicol, Niridazol, NitrobenzenoNitrorreducción

• SulfanilamidaAzorreducción

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Deshalogenación Reductora

Anestésicos volátiles

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REACCIONES DE HIDRÓLISIS

Se produce por un grupo de enzimas llamadas hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos

tejidos.

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Hidrólisis de esteres y amidas

Ácido Acetilsalicílico, Bambuterol, Sulfazalazina

H2O

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REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Utilizan transferasas para metabolizar los fármacos.

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Glucoronoconjugación

Fármacos y compuestos que poseen grupos alcohol, fenol, ácidos carboxílicos, aminas aromáticas y

grupos sulfhidrilo.

UDPGT

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Sulfoconjugación

Fenoles y Hormonas Sexuales

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Metilación

• Anfetamina, EfedrinaN - metiltransferasas

• Catecolaminas, EstradiolO - metiltransferasas

• TiouraciloS - metiltransferasas

• Productos endógenosC - metiltransferasas

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Acilación

Isoniacida, Hidralacina, Sulfametacina y Sulfamidas

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Conjugación con Glicina

Ácido Salicílico, Ácido Benzoico

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Conjugación con Glutatión

El glutatión IC inactiva

fármacos electrófilos.

Enzimas glutatión -

transferasas

Desintoxicadora importante en

ratas, cobayos y perros.

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Otras conjugaciones

Incorporación de ribosidos y ribosidos fosfato.

• Ciertos compuestos adquieren actividad biológica.

Glucosidación

• Conjugación con glucosa

Conjugación con el radical Glutamil

Conjugaciones con ornitina

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FACTORES FISIOLÓGICOS

ESPECIE Y RAZA

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Corta edad

• Inmadurez metabólica + inmadurez renal= riesgo de intoxicación.

Edad avanzada

• Disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo hepático disminuido + reducción de la función renal= aumento de la vida media y riesgo de intoxicación

Edad

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Sexo y hormonas

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Factores Genéticos Y Étnicos

ACETILACIÓN DE LA ISONIACIDA:

N-acetiltransferasa NAT2 dependiente de CoA

- Lentos = menos enzima

- Rápidos = varia en los grupos étnicos

Transmisión patrón lento=autosómica recesiva

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HIDROXILACIÓN DE LA DEBRISOQUINA:

Deterioro de oxidaciones = Citocromo CYP2D6

Actividad enzimática = distribución bimodal

- Rápidos

- Lentos

AFECTA:

- Fármacos psicoactivos (antidepresivos)

- Fármacos cardiovasculares (antiarrítmicos)

- Derivados de morfina

Metabolizadores lentos

Metabolismo anormalmente rápido

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HIDROXILACIÓN DE LA MEFENITOÍNA:

Citocromo CYP2C19

Metabolizadores normales y lentos

Transmisión patrón lento=autosómico recesivo

AFECTA:

- Diacepam

- Nordiacepam

- Omeprazol

- Antidepresivos

(imipramina)

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HIDRÓLISIS DE LA SUCCINILCOLINA POR UNA COLINESTERASA

ATÍPICA:

Succinilcolina = bloqueante neuromuscular

Metabolización rápida = colinesterasa plasmática

COLINESTERASA ATÍPICA = menor afinidad por la Succinilcolina

- Dosis moderada = parálisis duradera y muerte por apnea

- Autosómica recesiva

- Distribución baja en la población humana

- Ausente en japoneses, esquimales e indios americanos del sur

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DietaA

lime

nto

s Proteínas y carbohidratos tienen acciones sobre la oxidación de los fármacos

Há

bito

s Ayuno

En

zim

as Alimentos con

sustancias inductoras o inhibidoras de la actividad enzimática

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Metilxantinas

• Cafeína, Teofilina y Teobromina

Carnes asadas

Hidrocarburos

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Factores farmacológicos

Inducción enzimática

Principalmente en el hígado

Mayormente a las enzimas de los procesos de conjugación

Consecuencias clínicas

Cuadro de toxicidad

Se utilizan principalmente en personas con inmadurez del sistema microsomal hepático

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Inhibición enzimática

Un fármaco puede inhibir el metabolismo de otro

Inhibición competitiva

Aumento de la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido.

Por el momento no tienen aplicación clínica

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Factores patológicos

Insuficiencia Hepática

Hepatitis Cirrosis

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Bibliografía

Velázquez: Farmacología Básica y Clínica

• P. Lorenzo, A. Moreno, J. C. Leza, I. Lizasoain y M. A. Moro.

• Editorial Médica Panamericana. 18ª edición. Pag. 39-50.

Goodman & Gilman: Las bases farmacólogicasde la terapéutica

• Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker

• Mc Graw Hill. 11ª edición. Pag. 12-18

Farmacología Básica y Clínica

• Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor.

• Mc Graw Hill. 11ª edición. Pag. 1310

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Bibliografía

Farmacología Integrada

• Clive. P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter.

• Elsevier. Pag. 73-76

Farmacología Médica

• Nicandro Mendoza Patiño

• Editorial Médica Panamericana. Pag 52-54

Page 59

Bibliografía Electrónica

• http://www.uv.es/jcastell/Metabolismo_de_farmacos.pdf

Metabolismo de Fármacos

• http://www.biologia.edu.ar/genetica/genet4.htm

Genes y Fármacos

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