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UFPE
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Centro de Ciências Exatas e da Natureza Departamento de Química Fundamental Programa de Pós-Graduação em Química
Tese de Doutorado
Reações de Barbier em Meio Aquoso
com os Íons Imínio e Diazônio
como Eletrófilos
Idália Helena Santos Estevam
Recife-PE Brasil
Março / 2005
ii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA NATUREZA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FUNDAMENTAL PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Reações de Barbier em Meio Aquoso
com os Íons Imínio e Diazônio
como Eletrófilos
Idália Helena Santos Estevam*
Tese apresentada ao Programa
de Pós-Graduação em
Química da UFPE como parte
dos requisitos para a obtenção
do título de Doutor em
Química.
Orientador: Prof. Dr. Lothar W. Bieber
*Bolsista CNPq
Recife-PE Brasil
Março / 2005
iv
A DEUS pelo dom da vida,
A meu pai Manuel Estevam (in memorium)
e minha mãe Maria Lúcia dos Santos Estevam, por me tornarem cidadã,
A meus filhos Emili o e Anita pela motivação e alegria.
v
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao Prof. Dr. Lothar Bieber, por sua competente orientação e eterna
paciência.
A Prof. Dra. Ivani Malvestiti, pela ajuda, apoio e “ co-orientação” .
A meus irmãos por acreditarem em mim e se surpreenderem a cada momento.
A meus amigos, que são muitos e me ajudaram demais. Por ter tido uma
passagem mais marcante neste Doutorado, agradeço de coração a Beate e
família, pela sincera e amável amizade.
A mais algumas famílias gostaria de agradecer, por haverem me mantido em
família. Claudia Braga e família, Juliana e família, Patricia e família, Ivoneide e
família, Tereza e família.
Aos companheiros do Laboratório de Síntese Orgânica, foi ali que tudo
começou.
Aos companheiros do Laboratório de Produtos Naturais, cresci muito com a
convivência de todos.
A Ana Paula, Ricardo, Dimas e Margarete, pelo constante estímulo e amizade.
Aos funcionários e amigos funcionários do DQF que nunca fecharam as portas
para mim, obrigada de coração.
Érida, Ceça, Eliete, Daise e Dirce, Marta ... muito obrigada. O calor humano é...
FUNDAMENTAL !
Maria José, Sueli, Dôra, por estarem sempre presentes, isto foi muito bom.
À Central Analítica e Oficina de Hialotecnia do DQF, pelos eficientes serviços
prestados.
Ao CNPq pelo apoio financeiro.
A todos que de alguma forma colaboraram para a realização deste trabalho,
MEU MUITO OBRIGADA!
vi
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vii
RESUMO
Reações de Barbier ocorrem entre um substrato eletrofílico, geralmente aldeído ou
cetona com haleto orgânico, promovidas por magnésio ou outro metal reativo, em meio
anidro, em uma só etapa. Devido ao crescente interesse na proteção ao meio ambiente, têm
surgido métodos alternativos para se realizar reações tipo Barbier em meio aquoso, por ser
uma forma mais segura e pouco tóxica de se formar novas ligações entre carbonos. O presente
trabalho apresenta o desenvolvimento de uma metodologia para alilação e alquilação de íons
imínio e diazônio em meio aquoso.
Foram feitas ali lações de íons imínio, formados in situ a partir de dimetilamina e
formaldeído em meio ácido aquoso. A amina homoalílica foi obtida com rendimentos de até
59%. A adição de iodeto de cobre, ao meio reacional, foi indispensável para alcançar-se
rendimentos satisfatórios para a reação. Aminas cíclicas, a exemplo de: pirrolidina, piperidina
e morfolina, foram utilizadas na reação, com rendimentos de até 78%. Em continuação aos
estudos, haletos de alquila saturados, tais como: haletos de metila, etila, isopropila e t-butila
foram utili zados. Com auxílio de DMSO como co-solvente orgânico, melhorou-se a interação
dos substratos orgânicos no meio reacional. Utilizando-se uma mistura DMSO:H2O (7:3),
foram obtidas aminas terciárias, com até 100% de rendimento, para as reações feitas com
iodeto de isopropila, o haleto mais eficiente.
Reações semelhantes foram realizadas com íons diazônio, gerados a partir de anil ina e
ácido nitroso. Após neutralização da solução aquosa por adição de carbonato de cálcio, o sal
de diazônio reagiu com brometo de alila e zinco metálico formando alil benzeno em
rendimentos moderados. Nenhum catalisador melhorou os resultados da reação,
provavelmente devido a instabil idade do íon diazônio nas condições de reação. Com iodeto de
isopropila, foram obtidos rendiemntos melhores usando DMSO como co-solvente.
Examinando a reação com a p-fluorobenzenoanilina, formou-se p-fluoroisopropilbenzeno
com 61% de rendimento.
Estes resultados mostraram que íons imínio e diazônio, gerados em meio aquoso, são
substratos convenientes para reações organometálicas do tipo Barbier.
viii
ABSTRACT
Barbier reactions occur between a eletrophile, generally aldehyde or ketone, and
organic halide promoted by magnesium or another reactive metal in anhydrous organic
solvents. Due to the growing interests in environmental protection, alternative methods have
appeared to perform organometallic like Barbier reactions in water, it is the safest and least
toxic solvent available, to form new bonds between carbons. The present work introduces the
development of a methodology for allylation and alkylation of iminium and diazonium ions in
water.
Allylations of iminium ion were achieved in situ from dimethylamine and
formaldehyde in acid aqueous medium. The homoallylic amine was obtained with a yield of
59%. The addition of copper iodide to the reaction medium, was indispensable for satisfactory
yields. Cyclic amines, such as pyrrolidine, piperidine and morpholine, were used in the
reaction with the yields up to 78%. Continuing with the studies saturated alkyl halides, such
as methyl, ethyl, isopropyl and t-butyl halides were used. With DMSO as organic co-solvent,
the interaction of the organic substrates was improved in the reactional media. Using a mixing
of DMSO:H2O (7:3), tertiary amines were obtained, with up to 100% yield in the case of
isopropyl iodide, the most efficient halide.
Similar reactions with diazonium salt, had moderate results due to the instability of
these ions under Barbier conditions. Benzene diazonium salt, generated from nitrous acid and
aniline, was reacted with allyl bromide and zinc. The reactional media was neutralized by
calcium carbonate addition. None co-solvents or catalysts improved the results of the reaction.
Applying the method for the isopropyl iodide, using a mixture DMSO:H2O (9:1), the yielding
was of 54%. Examining the reaction with the 4-fluoroaniline, 4-fluoroisopropylbenzene was
formed with 61% of yielding.
These results showed that iminium and diazonium ions, generated in the aqueous
media, are convenient substrats for organometallic reactions of the Barbier type.
ix
SUMÁRIO
LISTA DE ESQUEMAS....................................................................................................XI
LISTA DE FIGURAS.....................................................................................................XIV
LISTA DE TABELAS......................................................................................................XV
LISTA DE SIGLAS.......................................................................................................XVII
1 INTRODUÇÃO.............................................................................................................18
1.1 COMPOSTOS ORGANOMETÁLICOS.................................................................................21
1.1.1 Histórico...............................................................................................................21
1.1.2 Reagente de Grignard............................................................................................24
1.1.3 Reações de Barbier................................................................................................25
1.1.4 Outros Compostos Organometálicos.....................................................................26
1.2 QUÍMICA VERDE..........................................................................................................29
1.3 REAÇÕES EM MEIO AQUOSO ........................................................................................31
1.3.1 Vantagens.............................................................................................................32
1.3.2 Reações Promovidas por Estanho e Zinco .............................................................33
1.3.3 Reações Promovidas por Índio..............................................................................36
1.3.4 Reações Promovidas por Outros Metais................................................................39
1.3.5 Uso de eletrófilos não convencionais nas Reações de Barbier................................41
2 OBJETIVOS..................................................................................................................43
3 ÍONS IMÍNIO COMO ELET RÓFILO........................................................................45
3.1 APLICAÇÕES E SÍNTESE.................................................................................................46
3.2 REAÇÕES DE ÍONS IMÍNIO .............................................................................................49
3.2.1 Reações com compostos organometálicos.............................................................52
3.2.2 Síntese de Aminas Homoalílicas...........................................................................54
3.2.3 Reações em meio aquoso ......................................................................................58
3.3 RESULTADOS E DISCUSSÃO ..........................................................................................61
3.3.1 Estudos iniciais.....................................................................................................63
3.3.2 Identificação do Produto .......................................................................................65
3.3.3 Efeito de solventes orgânicos com diferentes metais..............................................67
3.3.4 Estudo da acidez...................................................................................................69
3.3.5 Estequiometria da Reação: ....................................................................................70
3.3.6 Estudo de outras variáveis.....................................................................................72
x
3.3.7 Aplicação do método para diferentes aminas.........................................................77
3.3.8 Generalização do método......................................................................................83
3.3.9 Aplicação do método para diferentes haletos alílicos.............................................85
3.3.10 Aplicação do método para diferentes haletos de alquila saturados .......................86
3.3.11 Formação de subprodutos na reação....................................................................90
3.3.12 Proposta de Mecanismo.......................................................................................96
3.3.13 Purificação e caracterização dos produtos obtidos. ..............................................98
3.4 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS....................................................................................102
4 SAIS DE DIAZÔNIO COMO ELET RÓFILO ..........................................................104
4.1. REAÇÃO DE HECK .....................................................................................................108
4.2. REAÇÃO DE HECK COM SAL DE DIAZÔNIO ................................................................. 109
4.3. REAÇÕES EM MEIO AQUOSO .....................................................................................110
4.4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ........................................................................................113
4.4.1 Caracterização do Produto ..................................................................................114
4.4.2 Variáveis estudadas.............................................................................................117
4.4.3 Condição de neutralização do meio .....................................................................117
4.4.4 Ativação do metal por soluções salinas................................................................119
4.4.5 Tempo de Reação................................................................................................120
4.4.6 Dissolução usando co-solventes orgânicos..........................................................120
4.4.7 Forma de adição do zinco....................................................................................121
4.4.8 Tipo de metal ......................................................................................................121
4.4.9 Efeito dos catalisadores.......................................................................................122
4.4.10 Estudo com outros haletos saturados................................................................. 122
4.5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS ...................................................................................125
5 PARTE EXPERIMENTAL ........................................................................................127
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.........................................................................134
7. ANEXOS............................................................................................................................140
8. APÊNDICES......................................................................................................................144
xi
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1: Obtenção de Dietilzinco por Frankland .............................................................21
Esquema 2: Aplicações do Dietilzinco em síntese ................................................................21
Esquema 3: Preparação de álcoois com Zn/Hg .....................................................................22
Esquema 4: Alquilação de Saytzeff com Zn/Na....................................................................22
Esquema 5: Reação de Reformatsky.....................................................................................22
Esquema 6: Comparação dos métodos de Jaworsky e Saytzeff .............................................23
Esquema 7: Reação de Barbier com magnésio......................................................................23
Esquema 8: Aplicações do reagente de Grignard..................................................................24
Esquema 9: Reação de iminas e nitronas com reagente de Grignard .....................................25
Esquema 10: Ciclização-alilação de Barbier em cascatas......................................................26
Esquema 11:Aplicações dos compostos organometálicos.....................................................27
Esquema 12: Aplicações do butill ítio ...................................................................................28
Esquema 13: Aplicação do composto organocádmio ............................................................28
Esquema 14: Aplicação do reagente organocuproso .............................................................28
Esquema 15: Reação de Diels-Alder e Rearranjo de Claisen em meio aquoso ......................31
Esquema 16: Reação de Luche com Zn(Sn) em THF/NH4Cl ................................................33
Esquema 17: Mecanismo radicalar proposto por Luche68 .....................................................34
Esquema 18: Reação de Reformatsky com Zn em meio aquoso............................................35
Esquema 19: Reação com haletos propargílcios em meio aquoso .........................................35
Esquema 20: Reação de Barbier com haletos benzílicos.......................................................36
Esquema 21: Ali lação de compostos carbonílicos por índio em meio aquoso .......................36
Esquema 22: Reação de Barbier com 1-cloro-3-iodopropeno ...............................................37
Esquema 23: Síntese de ésteres hidroxi-acrílicos..................................................................38
Esquema 24: Aplicabil idade do índio em reações em meio aquoso.......................................38
Esquema 25: Síntese de artemísia cetona..............................................................................39
Esquema 26: Aplicação de manganês na reação em meio aquoso.........................................39
Esquema 27: Acoplamento de Wurtz em meio aquoso .........................................................40
Esquema 28: Acoplamento de pinacol promovido por magnésio ..........................................40
Esquema 29: Alquilação redutiva de nitro compostos...........................................................41
Esquema 30: Alquilação de Disseleneto de difenila..............................................................41
Esquema 31: Mecanismo da reação de Mannich...................................................................46
xii
Esquema 32: Abertura termo-fotolítica da aziridina..............................................................47
Esquema 33: Rearranjo de Benzilazida.................................................................................48
Esquema 34: Geração eletroquímica de íon imínio I .............................................................48
Esquema 35: Geração eletroquímica de íon imínio II ............................................................49
Esquema 36: Cicloadição Diels-Alder com íon imínio..........................................................50
Esquema 37: Síntese de derivados de piperidina...................................................................50
Esquema 38: Ciclização de vinilsilanos com íon imínio........................................................51
Esquema 39: Ciclização tipo Pictet-Spengler........................................................................51
Esquema 40: Síntese de aminas βÈ ÉËÊÍÌÏÎÑÐ�Ò5Ó ênicas......................................................................52
Esquema 41: Obtenção de aminas terciárias insaturadas.......................................................52
Esquema 42: Síntese da (S)-(+)-criptostili na.........................................................................53
Esquema 43: Adição de reagente de Grignard a íon imínio...................................................53
Esquema 44: Epoxidação assimétrica...................................................................................54
Esquema 45: Ali lação de iminas por Zn e Mg ......................................................................54
Esquema 46: Ali lação de complexo de titânio ......................................................................55
Esquema 47: Ali lação de iminas derivadas do L-valina........................................................55
Esquema 48: Estado de transição com índio .........................................................................55
Esquema 49:Alilação de derivados da S-valina.....................................................................56
Esquema 50: Síntese de amina homoalílica catalisada por TiCl4..........................................56
Esquema 51: Ali lação de iminas ativadas por clorometilsilanos...........................................57
Esquema 52: Ali lação de iminas catalisada por triflato de lantanídeo ...................................57
Esquema 53: Alquilações de derivados de benzotriazol ........................................................58
Esquema 54: Ali lação com surfactante (SDS) ......................................................................59
Esquema 55: Síntese de β-aminocetonas..............................................................................59
Esquema 56: Ali lação de Barbier de íons imínio em meio aquoso ........................................61
Esquema 57: Alquilação de Barbier de íons imínio...............................................................62
Esquema 58: Mecanismo de fragmentação da N,N-dimetil-3-butenamina ............................66
Esquema 59: Rearranjo alílico – formação de três isômeros estruturais.................................85
Esquema 60: Aminação redutiva por hidrogenação catalítica................................................94
Esquema 61: Redução de iminas com Zn em NaOH (aq.).....................................................94
Esquema 62: Provável mecanismo para reação de Barbier com íon imínio como eletrófilo...97
Esquema 63: Obtenção de aminas terciárias por reação de Barbier em meio aquoso.............98
Esquema 64: Azo acoplamento de sal de diazônio..............................................................105
Esquema 65: Reação de sais de diazônio com compostos organometálicos.........................106
xiii
Esquema 66: Reação de Sandmeyer ...................................................................................106
Esquema 67: Halogenação de sais de diazônio por Oddo....................................................107
Esquema 68: Reação de Gomberg......................................................................................107
Esquema 69: Reação de Meerwein.....................................................................................107
Esquema 70: Função do catalisador de paládio na reação de Danno ...................................108
Esquema 71: Formação de Subprodutos na reação de Danno..............................................108
Esquema 72: Arilação de Heck...........................................................................................109
Esquema 73: Reação de Heck com sais de diazônio ...........................................................109
Esquema 74: Carboxilação de sais de diazônio...................................................................110
Esquema 75: Mecanismo da arilação de olefinas por Pd (0) ...............................................110
Esquema 76: Arilação de sais de diazônio em meio aquoso................................................111
Esquema 77: Arilação e vinilação com organoboratos de potássio......................................111
Esquema 78: Alquilação de sais de diazônio em meio aquoso ............................................112
Esquema 79: Arilação de acetilenos terminais....................................................................112
Esquema 80: Ali lação do sal de benzeno diazônio..............................................................113
Esquema 81: Alquilação de sais de diazônio por reação de Barbier ....................................123
xiv
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Espectro de RMN 1H de N,N-dimetil-3-butenamina..............................................65
Figura 2: Espectro de massas da N,N-dimetil -3-butenamina.................................................66
Figura 3: Espectros de massas e RMN 1H da N,N-dietil -3-butenamina.................................79
Figura 4: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-pirrolidina............................80
Figura 5: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-piperidina.............................81
Figura 6: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-morfolina.............................82
Figura 7: Cromatograma com três isômeros homoalíl icos.....................................................85
Figura 8: Comparação entre espectros de RMN com e sem zinco.........................................91
Figura 9: Comparação dos espectros de massas da N,N-dimetilalilamina..............................92
Figura 10: Espectros de RMN 1H de N-neopentilmorfolina e N-metilmorfolina ...................93
Figura 11: Espectro de RMN do produto (90 MHz / CCl4) .................................................115
Figura 12: Espectro de RMN de 2-propenilbenzeno (300 MHz ) ........................................115
Figura 13: Espectro de Massas do produto obtido...............................................................116
Figura 14: Espectro de massas do 2-propenilbenzeno.........................................................116
xv
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Comparação entre zinco, estanho e índio...............................................................37
Tabela 2: Planejamento fatorial 24........................................................................................63
Tabela 3: Estudos iniciais.....................................................................................................63
Tabela 4: Resultado do efeito da variáveis estudadas............................................................64
Tabela 5: Efeito dos solventes e metais para dimetilamina....................................................67
Tabela 6: Principais sinais de RMN dos componentes da reação186.......................................68
Tabela 7: Estudo da acidez na homoalil ação da N,N-dimetilamina.......................................69
Tabela 8: Variação da estequiometria da reação ...................................................................70
Tabela 9: Variação do tempo de reação................................................................................72
Tabela 10: Granulação do metal e temperatura da reação .....................................................73
Tabela 11: Quantidade de ac. acético, formaldeído e temperatura.........................................74
Tabela 12: Efeito dos co-solventes orgânicos para morfolina................................................75
Tabela 13: Estudo do efeito dos catalisadores.......................................................................76
Tabela 14: Massa de CuI e CuCl2.........................................................................................77
Tabela 15: Homoalilação de diferentes aminas.....................................................................78
Tabela 16: Quantidade de ácido acético em mmol ................................................................83
Tabela 17: Massa de CuI ......................................................................................................84
Tabela 18: Relação granulação do Zn e quantidade de ácido acético.....................................84
Tabela 19: Alquilação de aminas por haletos saturados........................................................86
Tabela 20: Efeito de catalisadores com haletos saturados.....................................................87
Tabela 21: Estudo do efeito de co-solventes orgâncios.........................................................88
Tabela 22: Efeito do aumento da proporção de solvente no meio reacional...........................88
Tabela 23: Aumento da quantidade de haleto .......................................................................89
Tabela 24: N-metilação de aminas secundárias.....................................................................95
Tabela 25: Investigação sobre o mecanismo da reação .........................................................96
Tabela 26: Dados de RMN 1H experimentais comparados com dados da literatura...............99
Tabela 27: Dados de RMN 13C experimentais comparados com os dados da literatura.......100
Tabela 28: Comparação dos espectros de massas experimentais com os dados da literatura101
Tabela 29: Neutralização com NaHCO3 1M .....................................................................118
Tabela 30: Neutralização com KHCO3 1M.......................................................................118
Tabela 31: Neutralização com KOH 1M...........................................................................118
xvi
Tabela 32: Neutralização com CaCO3 (sólido) ...................................................................118
Tabela 33: Ativação do metal por soluções salinas.............................................................119
Tabela 34: Estudo do tempo de reação ...............................................................................120
Tabela 35: Efeito de co-solventes na alilação .....................................................................120
Tabela 36: Forma de adição do metal comparado com solução salina e co-solvente............121
Tabela 37: Efeito dos diferentes metais na reação e na redução do diazônio .......................121
Tabela 38: Efeito de catalisadores......................................................................................122
Tabela 39: Alquilação de sais de diazônio ..........................................................................123
xvii
LISTA DE SIGLAS
THF – Tetrahidrofurano
SET – Single Electron Transfer (Transferência de um elétron)
TFA – Ácido trifluoroacético
SDS – Dodecilsulfato de sódio
RMN – Ressonância Magnética Nuclear
DMSO – Dimetil Sulfóxido
DMF – Dimetilformamida
CG-EM – Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas
SBQ – Sociedade Brasileira de Química
EM – Espectrometria de massas
1 INTRODUÇÃO
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
19
1. INTRODUÇÃO
Reações em água têm sido um atraente tema de pesquisa em síntese orgânica. As
vantagens que traz o uso deste solvente são unânimes entre os autores. O baixo custo do
solvente, pouca toxidez e segurança por não ser inflamável, fazem da água o solvente
universal. As condições reacionais que evitam tediosas etapas de proteção e desproteção de
grupos hidroxila, simpli ficam a síntese. Além disso, do ponto de vista ambiental, o uso de
solventes aquosos reduz os danos causados à saúde e ao meio ambiente por solventes
orgânicos.
Na área da Síntese orgânica, a reação de Barbier em meio aquoso, é um tema que há
poucas décadas vem se desenvolvendo. Este estudo surge para resolver um impasse que
enfrentam os químicos sintéticos quando necessitam usar as reações organometálicas para
formar novas ligações entre átomos de carbono. Os compostos organometálicos, devido a sua
ligação carbono-metal, constituem, juntamente com o íon cianeto e os enolatos, o synthon
com carbono nucleofílico muitas vezes necessário em síntese orgânica. Quando os compostos
organometálicos reagem com substratos eletrofílicos; a exemplo de aldeídos, cetonas, e
derivados de ácido carboxílico, formam-se novos compostos com aumento da cadeia
carbônica.
O surgimento dos compostos organometálicos trouxe grande contribuição à Química.
Diversas reações com compostos organometálicos usavam zinco ou magnésio como metais
reativos. Victor Grignard (1871-1935) recebeu o prêmio Nobel de Química em 1912, por
descobrir o reagente organomagnesiano e suas diversas aplicações. Estes compostos passaram
a ter o nome de seu inventor – reagentes de Grignard. As restrições quanto ao meio reacional,
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
20
porém, são rígidas. O ambiente deve ser seco e inerte. Os reagentes organometálicos são
sensíveis à umidade e ao oxigênio, reagem com ácidos fracos e são explosivos ao contato com
água. Estas limitações têm levado pesquisadores a desenvolver novas metodologias, para que
diferentes reações, que eram tradicionalmente feitas em meio anidro, possam ser feitas em
meio aquoso em bons rendimentos e boa seletividade.
Portanto, vamos nos servir de uma longa trajetória até os dias de hoje, a fim de
aprimorar, cada vez mais, o conhecimento sobre o uso dos reagentes organometálicos e
reações em meio aquoso. Para isto, faremos inicialmente um breve resumo histórico sobre a
utilização das reações organometálicas e em seguida a evolução deste tipo de reação para o
meio aquoso. Tendo como foco de interesse o uso de eletrófilos iônicos neste tipo de reação,
passamos a descrever o estudo dos íons imínio e sais de diazônio. Julga-se que, por serem
solúveis em água e possuírem carga formal no sítio reativo, estes eletrófilos são, em tese, mais
adequados que os eletrófilos convencionais, para realizar reações em solventes aquosos.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
21
1.1 Compostos Organometálicos
1.1.1 Histórico1
Compostos organometálicos se caracterizam por uma ligação metal-C, que confere
grande caráter nucleofílico ao carbono, ficando o metal com uma polaridade positiva. Os
primeiros compostos organometálicos da história datam de 1760, quando Cadet2 sintetizou
um composto líquido e viscoso identificado como dicacodil (As2Me4). No entanto, os
organometálicos começaram a ter utili dade sintética a partir dos compostos de alquilzinco
descobertos por Frankland3 em 1849. Dietilzinco foi obtido reagindo iodeto de etila com
zinco, sob aquecimento em tubo selado (Esquema 1). A partir desta descoberta, os compostos
de organozinco foram utilizados para sintetizar diversas cetonas através da reação de cloretos
de ácido carboxílico com dietilzinco e álcoois secundários a partir de aldeídos (Esquema 2). O
método evoluiu para a síntese de álcoois a partir de ésteres e iodoetano, em uma só etapa, sem
isolar o dietilzinco (Esquema 3).4
I + Zn Zntubo selado
150oCéter,2 2 + ZnI2
Esquema 1: Obtenção de Dietilzinco por Frankland
H
O OH
22
C
O
ClCH3 C
O
CH3C2H5
Zn +
éter seco
éter seco
Esquema 2: Aplicações do Dietilzinco em síntese
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
22
I + Zn/Hg + OO
O
O
2HO
O
O
2) H3O+
Esquema 3: Preparação de álcoois com Zn/Hg
Após tentar sem sucesso a síntese da butanona a partir de anidrido acético e
dietilzinco, Saytzeff5 obteve a cetona desejada, em 1870, quando misturou iodoetano, anidrido
acético e zinco/sódio, o dietilzinco foi formado in situ, em uma só etapa, como no método de
Frankland (Esquema 4).
I + O
O O
2 + Zn/Na
O
Esquema 4: Alquilação de Saytzeff com Zn/Na
Em 1887, Reformatsky6 sintetizou ésteres de ácido 3-hidroxialcanoico, pela reação de
α-haloésteres com zinco e composto carbonílico, em uma só etapa (Esquema 5). A reação de
Reformatsky representa um grande avanço na química dos compostos de organozinco.
OX
O
+ Zn +O
O
O
HO
X = haleto
Esquema 5: Reação de Reformatsky
A reação de Jaworsky7 com haleto de alila e cetona, usava alternativamente o
magnésio. Esta reação foi conseqüência dos estudos de Saytzeff sobre o uso de haletos de
alquila em reações deste tipo, levando à obtenção de álcoois homoalílicos (Esquema 6). No
laboratório de Saytzeff ,8 o iodoetano foi também usado para a síntese de 3-pentanol em uma
só etapa.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
23
I + 2 Zn2 +H O
OOH
(Saytzeff)
X + Mg +R R'
OOH
R R'X = haleto
(Jaworsky)
Esquema 6: Comparação dos métodos de Jaworsky e Saytzeff
Barbier,9 em 1899, passou a estudar as reações organometálicas, substituindo o zinco
por magnésio. Reagiu então a 6-metil-5-heptenona e iodeto de metila com magnésio,
adicionando todos os reagentes no balão de reação e sintetizando in situ, o composto
organometálico. Esta metodologia é chamada de reação tipo Barbier (Esquema 7), E não
ocorria com zinco, indicando que o magnésio era mais reativo.
Et2O2) H3O
+
O
+ Mg + CH3IOH
Esquema 7: Reação de Barbier com magnésio
Enquanto era aluno de Barbier, Victor Grignard10 foi encarregado de otimizar as
reações com magnésio. Como o método testado inicialmente não apresentava bons resultados,
Grignard passou a adotar a metodologia de Frankland usada para sintetizar os compostos
organozinco: aquecimento em um tubo selado. Por ser mais eletropositivo, o magnésio reagiu
com haletos de alquila sem necessitar de aquecimento ou alta pressão. A solução formada em
éter anidro reagia violentamente com água, oxigênio e dióxido de carbono, mas não se
inflamava em contato com o ar. Assim, Grignard descobriu uma forma de obter o brometo de
etilmagnésio, em éter seco e atmosfera inerte. Diferente da metodologia do seu professor,
Grignard realizou a reação em duas etapas. Esta descoberta e as aplicações decorrentes dela,
levaram Victor Grignard a receber o prêmio Nobel de Química em 1912.
Cronologicamente, a reação de Grignard segue a de Barbier, cujo produto era obtido
em apenas uma etapa. No entanto, devido a diversidade de compostos obtidos e de reações
que puderam ser feitas, a partir dos compostos de Grignard, houve um grande despertar da
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
24
síntese orgânica. Assim, entre 1912, quando recebeu o Nobel, e 1935, ano de sua morte, já
havia mais de 6000 citações sobre o trabalho de Grignard.
1.1.2 Reagente de Grignard
Os reagentes de Grignard têm muita aplicação em adições nucleofílicas a cetonas,
aldeídos, nitrilas, ésteres, epóxidos e anidridos e dióxido de carbono.11,12 Para ilustrar a
diversidade de sínteses onde se aplica o reagente de Grignard, foram selecionados alguns
exemplos do uso deste versátil composto organometálico (Esquema 8).
O C OCH3CH2CHCH3 +
MgBr
CH3CH2CHCH3
C OMgBr O
H2OH+ CH3CH2CHCH3
COHO Ref. 13
CH3CH CHCH O + CH3MgCl CHCH
OH
CH3CH3CH82-85% Ref. 14
HCOOLi(Na) + ArMgBr(Cl) ArCHO79 - 85% Ref. 15
OLi
ORMgX
OLi
R
O-
hidrólise
O
R
OH Ref. 16
Ph C N + CH3MgBr Ph C NMgBr
CH3
hidrólise Ph C O
CH3 Ref. 17
Esquema 8: Aplicações do reagente de Grignard
Inúmeros haletos orgânicos podem reagir com magnésio, mesmo contendo ligações
duplas. Organometálicos acetilênicos puderam ser obtidos da reação de um acetileno terminal
com o composto de Grignard. Com fortes propriedades básicas, os reagentes de Grignard
podem levar à deprotonação de ácidos, álcoois, fenois, aminas e acetilenos terminais, todos
compostos com hidrogênio ácido. Por isso, o reagente de Grignard deve ser manipulado em
atmosfera seca e inerte.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
25
Apesar de ser mais utilizado em reações com compostos carbonílicos e derivados de
ácidos carboxílicos, o reagente de Grignard é também encontrado na adição a ligações duplas
nitrogenadas tais como: C = N de iminas,18 íons imínio,19 e nitronas20,21 (esquema 9). Duas
revisões sobre este assunto foram publicadas simultaneamente.22,23
R3 N SnBu3
R1R2MgBr
R2 N R1
R3THF
47-80%
NO
O_
+
RMgBr
R = Me, Et, vinila, alila, Ph, Bu
NO
HO
RN
O
HO
R+
THF
50-79%
Esquema 9: Reação de iminas e nitronas com reagente de Grignard
1.1.3 Reações de Barbier
Compostos organometálicos devem ser manipulados em atmosfera inerte, e solventes
totalmente isentos de umidade. A reação de Barbier quando desenvolvida em 1899 foi feita
nessas condições. Apesar de pouca repercussão histórica, a reação de Barbier continua sendo
utilizada, com vantagem em muitos casos, onde o procedimento de Grignard não é
satisfatório.
Por ter bons rendimentos com metais diferentes do lítio e magnésio, encontram-se
reações de Barbier com estanho,24 cobre,25 gálio, antimônio,26 samário,27 entre outros. Destes,
destaca-se a ciclização-alilação de Barbier em cascata,28 promovida por In/Pd(OAc)2
(Esquema 10). Esta reação envolve ciclização catalizada por paládio de um iodeto aromático e
um alquino terminal, seguida por inserção de aleno, e transmetalação do intermediário π-
alilpaládio, que gera espécies π-alil índio, as quais se adicionam ao aldeído.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
26
I
N
O
Pd(0)
N
O
PdX
In RCHO
N
O
R
OH
N
O
XPd
N
H
O
R
OH
N
H
O
R
OH
46 - 54%
Esquema 10: Ciclização-ali lação de Barbier em cascatas
Recentemente, Yadav e colaboradores29 usaram a metodologia de Barbier para a
preparação de 3 e 2-alquilpirrol e 3-alquil indol. Dentre os metais estudados tais como: índio,
samário, ítrio e bismuto, o zinco apresentou melhor seletividade e rendimento. Além do
brometo de alila, o autor também obteve resultados moderados com brometos de crotila,
prenila e propargila em THF anidro.
Observa-se com freqüência nestes trabalhos o estudo de catalisadores. Na
propargilação de Barbier de imidas cíclicas mediada por Cu, Kim25 examinou diversos ácidos
de Lewis tais como: ZnCl2, MgBr2, TiCl4, SnCl4 e BF3•Et2O. Com 10 mol % de PbBr2 a
reação ocorreu com bons rendimentos. Na alil ação assimétrica de aldeídos promovidas por
estanho,24 o autor utili zou catalisadores quirais de titânio e CuCl para que a reação tivesse
bons rendimentos.
1.1.4 Outros Compostos Organometálicos
Os compostos organometálicos de maior utilidade sintética são os de organolítio e
organomagnésio (reagentes de Grignard). Estes compostos são conhecidos como poderosos
agentes alquilantes. Participam de adição a compostos carbonílicos (aldeídos e cetonas),
derivados carboxílicos, nitrilas, iminas, ligações duplas conjugadas e dióxido de carbono
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
27
(Esquema 11).30 A versatilidade dos compostos organometálicos e sua utilidade em síntese
orgânica foram recentemente revisadas por Coldham.31
R M H
CO 2C2H
5
H
+ / H2O
R2CHOH
PhCH=NCH3
H2 O
PhCH NHCH3
R
CH
3CH
=O
CH3CH OH
R
CO2
R CO
OH
H + /H
2 O
CHO
CHO
R
CH
3 OC
H2 C
H+ / H
2 O
N
O
CH2OCH3R
M = metal
H2O
H 2O
Esquema 11:Aplicações dos compostos organometálicos
Com o crescimento da Química dos organometálicos nas últimas décadas, diversos
metais têm sido utilizados na formação deste importante grupo de compostos. Além dos
metais dos grupos principais da tabela periódica, os metais de transição: cobre, paládio e
níquel e os metaloides: selênio, telúrio, arsênio, fósforo e boro são utilizados para formar
organometálicos. A reatividade dos compostos organometálicos está relacionada com a
eletronegatividade e conseqüentemente com o caráter iônico da ligação metal-carbono.
Além das reações gerais descritas no Esquema 11, alguns organometálicos participam
de reações específicas que serão apresentadas a seguir.
Os reagentes alquil ítio são muito usados para gerar outros organometálicos, através de
metalação32 e reação de troca metal-halogênio.33 (Esquema 12)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
28
CH2 COCH3
H+ t-BuLi
THF0º C
CH2 COCH3
Limetalação
Br + n-BuLi THF-70º C
Li troca metal-halogênio
Esquema 12: Aplicações do butill ítio
Zinco e cádmio, por serem menos eletropositivos que os metais dos grupos I-A e II-A,
têm seus compostos organometálicos com reatividade atenuada. Por isso, os compostos
organozinco e organocádmio são mais seletivos e reagem com aldeídos, cetonas e cloretos de
acila, sem afetar outros grupos funcionais presentes na mesma molécula tais como éster,
nitrila ou amida (esquema 13).34
CO
OC2H5C
O
Cl + (C2H5)2Cd CCO2C2H5
O
C2H5 CCO2C2H5
OH
(C2H5)2
63%
Esquema 13: Aplicação do composto organocádmio
Mais especificamente, os compostos de organozinco participam de reações de
ciclopropanação de álcoois alíl icos, adição a alquinos terminais, acoplamento cruzado com
haletos de arila e vinila e a reação de Reformatsky.
Os organocupratos fazem substituição nucleofílica em haletos, abertura de epóxidos,
adição a ligações triplas acetilênicas e adição conjugada. Diferente da maioria dos
organometálicos, os compostos de cobre em lugar de realizarem adições 1,2 à carbonila,
realizam reações conjugadas em compostos carbonílicos α,β insaturados (Esquema 14).35
N
O
CH3N
O
CH3
Ph
Ph2CuLi
75%
Esquema 14: Aplicação do reagente organocuproso
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
29
1.2 Química Verde
Devido ao aumento da poluição global, surgem frentes em diversas áreas para a
proteção ao meio ambiente. A evolução das ciências trouxe ao planeta grandes emissões de
fumaça poluente, provenientes das fábricas e automóveis; resíduos de agrotóxicos e materiais
sólidos resistentes à degradação natural. A Química, sendo mola mestra da indústria de
transformação, foi a grande vilã dos ambientalistas. Atualmente, as indústrias químicas devem
adotar medidas que reduzam ou previnam a geração de resíduos de processo. 36
Foram criadas normas rígidas para a instalação e permanência de indústrias ou
fábricas, demarcação de áreas de proteção ambiental, foi implantada a norma ISO-14.000 que
trata da gestão do meio ambiente, e a ecologia passou a ser discutida nas escolas e nos meios
de comunicação de massa.
Por definição, “química verde é o desenho, desenvolvimento e implementação de
produtos químicos e processos que reduzam ou eliminem o uso e a geração de substâncias
perigosas para a saúde humana ou o meio ambiente”.37
Algumas áreas de pesquisa podem ser destacadas em química verde: A escolha de
fontes alternativas e seguras dos produtos de partida; a escolha de reagentes alternativos que
não sejam tóxicos; o uso de catalisadores alternativos e biocatálise; o desenho de estratégias
sintéticas alternativas; o uso de solventes alternativos ou ausência de solventes e a escolha de
produtos finais seguros.
Pesquisas vêm sendo desenvolvidas para contemplar os doze princípios da química
verde:38 1. prevenção do dano no início do processo; 2. economia atômica no desenho de
métodos que incorporem ao máximo os reagentes no produto final; 3. desenvolvimento de
métodos sintéticos que usem e produzam substâncias pouco tóxicas; 4. planejamento de
produtos seguros; 5. uso de solventes seguros; 6. planejamento para eficiência de energia,
usando, se possível, temperatura e pressão ambiente; 7. uso de fontes renováveis para
reagentes de partida; 8. redução de derivatização desnecessária como uso de protetores; 9. uso
de catalisadores seguros; 10. planejamento para a degradação dos produtos químicos; 11.
análise em tempo real para prevenção de poluição; 12. realização de processos totalmente
voltados para a prevenção de acidentes.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
30
No capítulo sobre uso de solventes seguros, encontram-se trabalhos que incluem o uso
de água para reações orgânicas tradicionais;43 o uso de dióxido de carbono como líquido
supercrítico (31,1ºC; 73 atm), água supercrítica (374ºC; 218 atm) ou sistemas bifásicos;
solventes imobil izados adsorvidos em zeolitas, sílica e alumina; líquidos iônicos a
temperatura ambiente e até mesmo reações sem solvente feitas em forno de microondas.
Esta forma de pensar a ciência necessita de todas as sub-áreas da Química para que o
desenvolvimento sustentável possa garantir a saúde ambiental, sem a destruição gradativa dos
bens naturais, essenciais à vida. O resultado será a opção progressiva e gradual no uso de
substâncias sintéticas designadas especificamente para serem compatíveis com processos
ecológicos e biológicos.
O presente trabalho utili zou solventes aquosos em reações de Barbier. Esta medida
visa substituir solventes orgânicos, tradicionalmente usados nestas reações, por um meio
menos tóxico e mais seguro.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
31
1.3 Reações em Meio Aquoso
Apesar da reatividade com água e outros solventes hidroxilados, estudos recentes têm
mostrado que numerosas reações promovidas por metal, podem ser feitas em meio aquoso.
Isto é possível quando o reagente organometálico é menos reativo, e se forma no meio
reacional, misturando-se metal, haleto e substrato eletrofílico, em uma só etapa.39 Esta
metodologia, chamada de reação de Barbier, foi recentemente revisada. 40-41
Diversas reações não organometálicas são usualmente feitas em água.42-43 Reações
pericíclicas, tais como; reações de Diels-Alder44 e ciclizações 1,3-dipolar45, rearranjos de
Claisen50, reações de Michael53 e condensações aldólicas46 são algumas das reações que
podem ser feitas em meio aquoso. Para estas reações, o meio aquoso é favorável pois, devido
ao efeito hidrofóbico da água em relação aos compostos orgânicos, os substratos são levados a
se aproximar. A baixa solubil idade é, em contrapartida, uma das dificuldades ao se trabalhar
com reagentes orgânicos em meio aquoso. No esquema 15 são mostrados exemplos das
reações de Diels-Alder47 e rearranjo de Claisen49 em meio aquoso.
N
O
O
H2O / Cat.
N
O
O
100%
+
Cat. = Me(CH2)11(OCH2CH2)20OH
O CO2-
OH
CO2-
OH
-O2C
O
CO2-
H2Ocalor
Esquema 15: Reação de Diels-Alder e Rearr anjo de Claisen em meio aquoso
Em 1931, os próprios Diels e Alder realizaram em água a cicloadição pericíclica que
leva os seus nomes. Os reagentes utilizados, ácido maleico e furano, eram solúveis em água o
que tornou óbvio o uso deste solvente. Posteriormente, Breslow, Blokziil provaram que a
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
32
água aumentava de 30 a 700 vezes a velocidade dessa reação, por interações hidrofóbicas.48
Assim, o uso de água em reações de Diels-Alder passou a ser mais comumente encontrado.
O primeiro rearranjo de Claisen feito apenas em água foi realizado por Andrews.49
Atualmente, grande contribuição neste assunto tem sido as publicações de Augé e
Lubineau.5051
-5253
54 Além de reações organometálicas em água, estes autores têm estudado reações
pericíclicas em meio aquoso.
1.3.1 Vantagens
O uso de água como solvente tem vantagens na segurança, por se tratar de solvente
não inflamável e não tóxico, além de barato.55 Neste meio, não são necessárias, sucessivas
etapas de proteção e desproteção de grupos com hidrogênio ácido, por envolver
intermediários organometálicos menos reativos.41,56 Em muitos exemplos, a estereoquímica
pode ser diferente da reação em outros solventes. Isto oferece novas possibil idades de
síntese.41 A versatilidade de uma síntese está no aumento da cadeia carbônica,
funcionalização da estrutura e seletividade estereoquímica.
A metodologia desta reação torna-se simples por formar produtos pouco solúveis em
água, bastando apenas uma extração para isolar o produto, além da praticidade de não se
trabalhar em atmosfera inerte. Isto acarreta redução de tempo, energia, reagentes, solventes
orgânicos e subprodutos. Estas vantagens fazem com que o uso da água como solvente em
reações orgânicas seja um assunto de grande importância na atualidade.
São necessários reagentes organometálicos pouco reativos, ou de reatividade interme-
diária para que participem de reações em meio aquoso. Reagentes de estanho e zinco podem
promover este tipo de reação em bom rendimento.41 O metal índio também tem sido usado
com bons resultados.57-58
59 Outros metais podem ser citados, a exemplo de Bi,60 Ge,61 entre
outros. Reações organometálicas podem ser feitas em água usando ligantes e metais
adequados. Recentemente, Chan e Li62 têm realizado algumas reações de Barbier em água
promovidas por magnésio. A seguir, serão descritos os trabalhos dos principais autores, para
ilustrar os avanços nessa área.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
33
1.3.2 Reações Promovidas por Estanho e Zinco
Wolinski,63 Nokami,64 Luche,65 Guazzaroni,70 apresentaram os primeiros trabalhos
com estanho ou zinco, em solventes próticos, incluindo água. Os quais, consistiam na
formação de álcoois homoalílicos com ou sem co-solvente orgânico. Os rendimentos
encontravam-se na faixa de 53% - 97%. As reações podiam também ser catalisadas por
NH4Cl e HBr.
Luche65,66 fez alilações de diferentes compostos carbonílicos em meio aquoso. Para
isto, misturou zinco em pó a uma solução saturada de cloreto de amônio em THF/água.
Alternativamente utilizou estanho e a mistura foi sonicada (Esquema 16). Os resultados com
os dois metais foram semelhantes quanto à seletividade e ao rendimento da reação.
(sonicação)O + X + Zn
OH
THF, NH4Cl(aq.)agitação
X= Cl , Br
(Sn)
80-90%
Esquema 16: Reação de Luche com Zn(Sn) em THF/NH4Cl
Motivado pelo pioneirismo destas reações, Luche desenvolveu uma série de trabalhos,
todos relacionados a reações com zinco. Os trabalhos de Luche ajudam a compreender
aspectos sintéticos desse tipo de reação. O uso freqüente de cloreto de amônio é justificado
por ativar o zinco, pela formação de amino complexos de zinco solúveis em água. A
sonicação foi também aplicada para ativar a superfície do metal. O THF atua como co-
solvente para facilitar o contato dos reagentes, uma vez que se trata de dois líquidos
imiscíveis e um sólido.67
Em seus primeiros trabalhos, Luche já sugeria um mecanismo radicalar para a reação.
Para o autor, um processo clássico através de composto organometálico seria bastante
improvável, pois tais compostos reagiriam imediatamente com a água. Após estudo teórico da
reação de Barbier,68 Luche propôs um mecanismo radicalar, sendo um intermediário ânion-
radical formado por transferência de um elétron (SET 1), havendo outra transferência de um
elétron (SET 2) após formação dos complexos I e II, levando à formação do produto. Em
1982, Molle69 apresentou uma proposta semelhante para o mecanismo da reação de Barbier
em meio anidro. O autor postula que a reação de Barbier não é uma reação de Grignard em
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
34
uma só etapa, uma vez que, seu mecanismo não envolve a formação de um composto
organometálico e sim um ânion-radical, resultante de uma transferência de um elétron entre o
metal e o haleto. Sendo assim, o mecanismo proposto por Luche para o meio aquoso
(esquema 17), é tambem aceito para a reação de Barbier tradicional.
Esquema 17: Mecanismo radicalar proposto por Luche68
Guazzaroni70 fez alilações de aldeídos com zinco, utili zando porém sílica C-18 como
co-solvente sólido. A vantagem é que o produto fica adsorvido ao suporte e por isso pode ser
recuperado facilmente. Além disso, o suporte é reutili zável. Diferentes haletos alílicos têm
sido utili zados nestas reações. Guazzaroni utilizou brometo de 3,3-dimetilali la, cloreto de
crotila, 1-bromo-2,4-pentadieno e 3-cloro-2-metilpropeno. Luche65 também usou brometo de
crotila, prenila e brometo de cinamila. A aplicação destes haletos tem sido comum em
alilações.71
Bieber e colaboradores72 têm ampliado o uso do zinco em reações com diferentes
haletos alílicos. Com esta finalidade, foi investigada a reação de Reformatsky (Esquema 18),
a qual consiste na reação de α-haloéster com zinco e compostos carbonílicos, em uma só
etapa. Neste trabalho, foram estudados os efeitos do solvente e catalisadores para diversos
substratos carbonílicos. Os melhores resultados foram obtidos usando peróxido de benzoíla
como catalisador. Outros autores, a exemplo de Luche,65 Chan41 e Li39 já haviam explorado a
reação de Reformatsky sem este catalisador. Os rendimentos porém foram baixos.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
35
[(BzO)2]
60%-86%
R1= H ; R2= Aril e Alquil; R3=R4= Alquil ou H ; R5= Etil
XOR5
R3 R4
O
+R1 R2
O1)Zn / C6H6
H2OHO OR5
R1
R2
R3 R4
O
Esquema 18: Reação de Reformatsky com Zn em meio aquoso
Haletos diferentes dos haletos alílicos foram estudados por Bieber, na reação de
Barbier.73-74 O autor utili zou haletos propargílicos73, com diferentes compostos carboníliocs,
promovida por zinco, em solução saturada de NH4Cl / CaCl2 (Esquema 19). O produto
principal foi o álcool homopropargílico, observando sempre traços dos álcoois alênicos e
produtos de redução. Outros autores75-76 já haviam examinado a propargilação em meio
aquoso, visando melhorar a seletividade da reação. Foi feito um estudo comparativo entre a
propargilação com In e Zn.77 Com o zinco os rendimentos eram melhores mas o índio
aumentava a seletividade. Total seletividade foi alcançada por Jogi e Maeorg,78 que
encontraram uma metodologia para obter o álcool homopropargílico livre de traços do álcool
alênico em meio THF/NH4Cl (aq).
R1
O
R2
+ R3X Zn / H2O
R1
R2
OH R3
30-85%
+R1
R2
OH
R3
R1 HR2
OH
+
R1 = H; CH3; CF3; R2 = aril e alquil substituidos; R3 = H; CH3
X = Cl; Br
traços0-12%
Esquema 19: Reação com haletos propargílcios em meio aquoso
Semelhante reação foi realizada também com haletos benzílicos, catalisada por nitrato
de prata74 (Esquema 20). Apesar de formar produtos de reações laterais, tais como:
acoplamento de Wurtz e redução do haleto de alquila, os álcoois secundários podem ser
facilmente isolados, em rendimentos muitas vezes satisfatórios.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
36
Ar H
O
+ RX + Zn[Ag]
K2HPO4/H2O Ar H
OH
+
Ar = Ph- , p-ClPh- , p-MeOPh- , o,m,p-HOPh- R = Bz- X = Br, Cl
R R + R H
24-87%5-37% 7-11%
Esquema 20: Reação de Barbier com haletos benzílicos
1.3.3 Reações Promovidas por Índio79
Chan e colaboradores80 realizaram a primeira alilação em meio aquoso, promovida por
índio. Consistia na alilação de diversos compostos carbonílicos (Esquema 21). Chan
experimentou o índio, por apresentar características que permitiam participar de reações em
meio aquoso. Foram testados os metais estanho, zinco e índio. Os melhores rendimentos
foram obtidos com In, e não houve formação de sub-produtos.
R1
O
R2 + Br InH2O
R1
OH
R2
R1 = arila , alquilaR2 = H , CH3
68-94%
Esquema 21: Ali lação de compostos carbonílicos por índio em meio aquoso
Li e Chan,41 na tentativa de sintetizar outros compostos diferentes de álcoois
homoalílicos, haviam obtido epóxidos vinílicos e 1,3-butadienos, a partir da reação de
aldeídos ou cetonas com 1-cloro-3-iodopropeno, promovida por zinco (Esquema 22). Esta
mesma reação foi também promovida por índio e o produto esperado foi obtido com
rendimentos entre 60-90%.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
37
OR1
R2+ Cl I M / H2O R1
Cl
R2
OH Zn
R1
R2 O
R1
R2
53-95%M = Zn , Sn , In
60-90%NaOH
Esquema 22: Reação de Barbier com 1-cloro-3-iodopropeno
A reação do benzaldeído com α-bromopropiofenona levou à formação de β-
hidroxicetonas com dois centros assimétricos.81 Como se observa na tabela 1, quando
comparado ao uso de zinco e estanho, as reações com índio apresentaram melhores
rendimentos, boa estereosseletividade e principalmente, ausência de subprodutos provenientes
da redução do composto carbonílico ou do acoplamento de pinacol. Além disso, foram feitas
alilações de aldeídos82 e cetonas83 com índio, em meio aquoso, tendo bons resultados.
Tabela 1: Comparação entre zinco, estanho e índio
H
PhO +
MePh
Br
OM / H2O
erythro:threo
*
*
OH
OPh
H CH3
H Ph
M Rend (%) Razão(erythro:threo)Zn 82 2,5:1Sn 67 1:1,1In 85 12:1
A aplicabil idade do novo método foi demonstrada na síntese de ésteres hidróxi-
acrílicos, que são precursores para α-metileno-γ-butirolactonas, utili zadas como unidade
estrutural para síntese de diversos produtos naturais (Esquema 23).
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
38
O
R1 R2+ Br O
OMeR1 O
OH
OMeR2
In / H2O
R1= Ph ; HOCH2(CH3)2R2= H
O OR1R2
Esquema 23: Síntese de ésteres hidroxi-acrílicos
Utilizando o índio como metal, Chan e Li58,84-86 puderam fazer carbociclização
intramolecular,58 alilação seletiva de compostos 1,3-dicarbonílicos,84 acoplamento do ácido α-
bromoetilacrílico com compostos carbonílicos,83,85 e alil ação de sulfonimidas86 (Esquema 24).
O índio é um metal que não forma óxidos insolúveis com a água, e seu composto
organometálico não reage com o oxigênio do ar. Apesar de aplicável e seletivo em reações
aquosas, o índio metálico é mais caro que o zinco, estanho ou alumínio.
HCO2Me
O
Br
InH2O , 12h
OH
CO2Me( )n
( )n
~100%
OEt
OO+ Br
OEt
OOH
CH3
InMeOH / H2O
98%
R1 R2
O
CO2H
Br
+In R1 CO2H
R2 OH
R1 = H R2 = Ph , p-MePh , p-ClPh , Bn
H2O
80 - 90%
R1CH=NSO2Ph + R3
R2 R4
BrR1 R2 R3
NH R4
PhO2S
R1 = Ph , p-Cl-Ph , p-CH3O-PhR2 , R3, R4= H , CH3
InH2O:THF 1:1
90 - 99%
Esquema 24: Aplicabilidade do índio em reações em meio aquoso
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
39
Para variar os substratos carbonílicos, que até então haviam sido aldeídos ou cetonas,
Chan e Li87 exploraram a reatividade de vários derivados de ácidos carboxílicos em alilações
promovidas por índio. A utilidade do método foi demonstrada com a síntese de artemísia
cetona (Esquema 25). A alil ação do aciloil pirazol levou à formação da cetona (artemisia
cetona) que foi obtida regioseletivamente com 65% de rendimento.
NN
O
+ Br
In
H2O
O
artemisia cetona (65%)
Esquema 25: Síntese de artemísia cetona
1.3.4 Reações Promovidas por Outros Metais
Após investigar a versatili dade do índio nas reações de Barbier em água, Chan88
aplicou o sistema manganês/cobre metálico, na alilação de aldeídos. A reação apresentou boa
quimioseletividade para aldeídos aromáticos em relação aos aldeídos alifáticos. Quando as
duas funções encontravam-se presentes numa mesma estrutura, a reação ocorria
exclusivamente na carbonila aromática (Esquema 26). Com manganês e uma quantidade
catalítica de ácido acético em água, o autor observou também o acoplamento de pinacol
apenas para aldeídos aromáticos. Nestas condições não foram observados produtos da reação
de Wurtz.
HO
H
O
OCl
Mn/Cu - H2O
HO
OH
O
83%
Esquema 26: Aplicação de manganês na reação em meio aquoso
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
40
O sistema Mn/CuCl2 discutido no esquema 26, quando na ausência de aldeído,
promove o acoplamento de Wurtz de haletos de alquila em água.89 No acoplamento cruzado
entre dois haletos de alquila diferentes, o produto não simétrico foi formado em maior
quantidade com 79% de rendimento (Esquema 27).
HO2CBr + Br
HO2CMn / CuCl2H2O / N2
79%
Esquema 27: Acoplamento de Wurtz em meio aquoso
Li90 investigou o efeito do solvente sobre a competição entre alilações e acoplamento
de pinacol de aldeídos com magnésio (Esquema 28). Quando o solvente utilizado foi
THF/H2O o produto de alilação foi obtido em rendimento quantitativo. Em solução de cloreto
de amônio 0,1N ou HCl 0,1N observou-se a formação do produto de acoplamento de pinacol
em até 66% de rendimento. A reação foi realizada com bons resultados,62,90 apesar das
dificuldades quanto ao uso de compostos organomagnesianos em meio aquoso, devido à
formação de óxidos e hidróxidos de magnésio. O magnésio foi também utilizado por Wada91
em um sistema bimetálico de Mg / BiCl3.
R H
O
+X R
OH
R
OH OH
R+
Mg
R= Ph X= Br , I
58%0,1N NH4Cl + C6H5OH
34% 8%
Esquema 28: Acoplamento de pinacol promovido por magnésio
Além de magnésio, Chan experimentou reações com mercúrio,92 antimônio93 e
estanho94 em soluções aquosas e obteve bons resultados.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
41
1.3.5 Uso de eletrófi los não convencionais nas Reações de Barbier
Mais recentemente, Bieber tem estudado eletrófilos não convencionais, a exemplo de
nitro compostos.95 Foram obtidas ali lanilinas, a partir da reação de nitrobenzeno com brometo
de alila e zinco em pó em solução aquosa de fosfato monobásico de sódio. O produto dialilado
foi obtido como produto principal, chegando a rendimentos de até 90%, quando se utili zou
estanho em metanol (Esquema 29).
Esquema 29: Alquilação redutiva de nitro compostos
Disseleneto de difenila96 é conhecido por sofrer substituição radicalar e tem
participado de algumas reações em meio aquoso.97 Isto levou Bieber98 a estudar a reação de
disseleneto difenila com α-bromoesteres, haletos alílicos e benzílicos. Utilizando condições
levemente ácidas NaH2PO4 (pH~4) e básicas K2HPO4 (pH~12), o autor obteve bons
rendimentos com haletos secundários. O sistema oferece seletividade para o produto não
rearranjado, quando utiliza-se haletos alílicos e propargílicos substituídos (Esquema 30).
PhSeSePh + 2 RX Zn
R SePh2
R = Et-I ; nBu-I ; iPr-I ; Alil-Br ; Bn-Br ; Crotil-I
H2O / CH3CN 60-100 %
Esquema 30: Alquilação de Disseleneto de difenila
NO2
+ RCH2X + M
N(CH2R)2 NH(CH2R) N(CH2R)OCH2R
++
M=Zn , Snhaleto = Brometo de alila e benzila, iodeto de metila e etila
H2O ouMeOH
NaH2PO490% 6% 0%
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Introdução
42
Para ampliar estes estudos, aplicou-se eletrófilos iônicos neste tipo de reação. Por
serem mais solúveis em água quando comparados com substratos neutros de massas molares
parecidas e possuírem carga formal positiva no sítio reativo, estes eletrófilos são teoricamente
mais adequados que os eletrófilos convencionais, para realizar reações em solventes aquosos.
Os sais de diazônio e íons imínio, são os eletrófilos de interesse. A seguir, se discutirá com
mais detalhes a atuação destes substratos na química organometálica.
Devido a grande variedade de metais que promovem reações organometálicas, no
presente trabalho escolheu-se os metais menos reativos a exemplo de zinco, estanho e
alumínio. Isto porque, a baixa reatividade dos seus intermediários é a principal característica
para que estes metais realizem reações em meio aquoso.
2 OBJETIVOS
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Objetivos
44
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
O presente trabalho tem por objetivo geral desenvolver uma nova metodologia para
realizar alilações e alquilações de íons imínio e diazônio em meio aquoso, promovidas por
metal em bons rendimentos, e assim, sintetizar arenos alquilsubstituídos e aminas terciárias,
usando a reação de Barbier em meio aquoso.
2.2 Objetivos Específicos
Ô Examinar os efeitos das variáveis: acidez do meio, tipo de metal, temperatura,
tempo de reação, efeito de catalisadores, tipo de haletos em ambos substratos eletrofílicos.
Ô Utilizar o planejamento fatorial de experimentos no desenvolvimento do método
Ô Aplicar o método para diferentes substratos eletrofílicos.
Ô Investigar e propor possíveis mecanismos para as reações.
3 ÍONS IMÍNIO COMO ELETRÓFILO
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
46
3. ÍONS IMÍNIO COMO ELETRÓFILO
3.1 Aplicações e síntese
Os íons imínio são muito conhecidos como intermediários eletrofílicos nas reações de
Mannich (Esquema 31).
aminol
+N
H H
+ C OH
H
N
H
+ HCH OH+
N CH2
H OH
+ - H2ON CH2+
N CH2+
N
CH2
++C=CH2
OH
C
O
NC
O
CH3
H+
íon imínio
enol
Esquema 31: Mecanismo da reação de Mannich
Esta é uma reação de condensação de três componentes entre um substrato de
hidrogênio ativo, formaldeído e uma amina não terciária. O íon imínio intermediário reage
com a forma enólica do substrato carbonilado. A reação de Mannich é comumente aplicada
para sínteses de β-aminocetonas, aldeídos e outros derivados.57,58
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
47
A reação tem sido usada satisfatoriamente em ciclizações na síntese de piperidinas59 e
reações de Diels-Alder em solução aquosa.60 Reagem também com reagentes organometálicos
formando aminas secundárias61 e terciárias.62 Os nucleófilos mais comumente usados, são
enois e enolatos (Reação de Mannich),57,58 dienos (Reação de Diels-Alder)63 e reagentes
organometálicos.64
Os íons imínio podem ser gerados classicamente por condensação entre aminas
secundárias e formaldeído. A protonação ou alquilação de iminas e enaminas é também útil
para a preparação de sais de imínio.65 Alternativamente o íon imínio pode ser obtido por
abertura fotolítica do anel aziridínio, formando um ilídeo intermediário o qual gera o íon
imínio, ao reagir com água. (Esquema 32).66 Esta é uma reação estereosseletiva onde as
configurações dos grupos fenila são mantidas.
Esquema 32: Abertura termo-fotolítica da azir idina
Uma interessante modificação na reação de Mannich foi apresentada por Aubé,67 que
obteve o íon imínio intermediário, a partir do rearranjo de benzilazida, que consiste na
migração do grupo fenil da azida protonada com a liberação de gás nitrogênio. O produto de
condensação foi formado em uma só etapa a partir de benzilazida e cicloexanona em ácido
trifluorometanosulfônico (CF3SO3H - ácido tríflico) (Esquema 33).
+ _+ OHPh N
Ph
Bu+ H2O+Ph N
Ph
Bu hν ∆
N
Bu
Ph Ph
N
Bu
Ph
CN
Ph
CN
100%
Ph N
Ph
Bu
+_
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
48
O
+Ph N3
O
NHPh
50 - 82%
TfOH , CH2Cl2
N3Ph Ph N
H
N2TfOH+
H NH
Ph
H
+
Esquema 33: Rearranjo de Benzilazida
Nos exemplos a seguir, íons imínio são formados em um sistema eletroquímico em
THF (seco). Na alilação eletroredutiva de iminas com um sistema redox de Pb(0) / Pb(II),68 o
ácido de Lewis, AlBr3 é formado no ânodo do sistema (Al, Zn). O cátodo (PbBr2) libera Pb(0)
para a formação do organometálico. A reação ocorre sem isolar o organometálico como na
Reação de Barbier (Esquema 34). Nota-se mais uma vez, a catálise de ácido de Lewis,
necessária para gerar o íon imínio em ambiente anidro.
Esquema 34: Geração eletroquímica de íon imínio I
Outro sistema bimetálico, [TiCl4 / Al], foi utilizado por Torii,102 em mais uma reação
de Barbier. “A redução de titânio (IV) com alumínio (0) libera titânio (0) junto com Al(III) .
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
49
Enquanto o Al(III ) ativa o nitrogênio formando um intermediário íon imínio, o titânio
metálico forma o reagente alilmetálico”(Esquema 35).
Esquema 35: Geração eletroquímica de íon imínio II
3.2 Reações de íons imínio
Além da clássica reação de Mannich, íons imínio formam aminas cíclicas através da
reação de cicloadição [4+2] com dienos não ativados. Na cicloadição realizada por Grieco,69
formam-se os derivados de piperidina com rendimentos quase quantitativos (Esquema 36).
Este resultado levou Grieco70 a fazer reação semelhante com dienilaldeído e benzilamina em
meio aquoso. Diversos produtos de cicloadição foram obtidos por Grieco usando este
método.71 Segundo o autor, não se pode utili zar outro aldeído que o metanal, pois no meio
ácido pode haver auto-enolização do aldeído. Os efeitos de solventes alcoólicos e THF foram
também examinados sem resultados satisfatórios.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
50
Esquema 36: Cicloadição Diels-Alder com íon imínio
Grieco71b também preparou derivados de piperidinas a partir de trimetilsilanos e
aminas, tendo como intermediário o íon imínio em formaldeído aquoso (Esquema 37). Para
contornar a baixa solubilidade dos reagentes, foi utilizada uma mistura de THF:H2O (1:3)
com bons resultados. As condições ácidas, necessárias para gerar o íon imínio, favorecem a
hidrólise dos íons formados com aldeídos diferentes do formaldeído. A reação feita com
acetaldeído além de ter apresentado baixos rendimentos, teve também muitos subprodutos. O
processo de ciclização-desili lacão de um aminometano apresenta variantes que levam a
formação de compostos com aneis de cinco a oito membros.72
Esquema 37: Síntese de derivados de piperidina
Ciclizações de vinilsilanos e alquinilsilanos envolvendo um intermediário imínio, têm
sido revisadas por Overman.73 Nas ciclizações com alquinos, o autor74 observou que estas
reações só poderiam ser feitas na presença de um forte nucleófilo externo (Esquema 38). A
ciclização do íon formaldiminio, derivado de 4-hexinilamina, só foi possível quando
promovida por brometo de tetrabutilamônio. Algumas soluções aquosas foram testadas e estas
100%
H2OClCl
CH2 NH CH2
H2OHCHO-+CH2
NH3
+
N
NH2 HCl HCHO(aq)
50ºC, 48hN HCl
95%
SiMe3
RNH2 TFAHCHO (aq.)
NRHT FA / HCHO (aq.) THF:H2O (1:3)
R = alquila, arila, heterocíclico, diversos80%-95%
N
R+ N
R
OH
H2O
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
51
ciclizações puderam também ser feitas em meio aquoso. O mesmo produto foi obtido das
reações com NaI/H2O, NaN3/MeOH-H2O e NaSCN/MeOH-H2O, com rendimentos de 80%,
72% e 82% respectivamente. Overman75 utilizou este tipo de ciclização em uma etapa da
síntese total da (+)-morfina.
Esquema 38: Ciclização de vinilsilanos com íon imínio
Waldman76 realizou a reação de Diels-Alder com íons imínio gerados a partir de
aminoácidos e formaldeído em ácido acético. Tendo o aminoácido como reagente quiral, esta
reação apresentou boa diastereoseletividade. O mesmo método foi utili zado com sucesso na
ciclização assimétrica de Pictet-Spengler.77 Nestes exemplos os autores examinaram
derivados do benzaldeído, e o aldeído cinâmico, como o análogo vinílico do benzaldeído, com
bons rendimentos. Aldeídos alifáticos saturados (propionaldeído, isobutiraldeído) e α, β-
insaturados (crotonaldeído e acroleina) apresentaram rendimentos baixos e nenhuma
seletividade. No esquema a seguir, a alquilação de um aminoácido enantiomericamente puro,
leva a uma amina secundária assimétrica. Apesar de demorar mais de dez dias, a vantagem
desta alquilação foi que não se observou sinais de alquilações sucessivas, muito comuns em
alquilações de aminas (Esquema 39).
EtN(i-Pr)2
THF, refluxo10-21 dias
X = I , Br R = i-Pr , Me , s-BuR1 = Me , t-Bu , All
CH2Cl2 / HOAc
R2-CHO (R2 = Ph)
NH
N COOR1
RR2
+N COOR1
RN
H R2
N
H
N COOR1
R
H2N COOR1
R
+N
H
X
48-85%
intramol.
Esquema 39: Ciclização tipo Pictet-Spengler
R
NH
R
R
NH
R
X+ HCHOX_
R´= CH3 ; H - R =Si CH3 ; H - X = Br ; I ; N3 ; SCN ; SPh
56 - 89%
(C4H9)4N Br
R
N+
RCH2 + _
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
52
3.2.1 Reações com compostos organometálicos
Miginiac obteve aminas β-acetilênicas, α-acetilênicas, α-alênicas62 e α e β
etilênicas,78 como produtos da reação de compostos organometálicos insaturados com íons
imínio em meio anidro (Esquema 40). Foram utilizados compostos de zinco, magnésio e
alumínio na obtenção dos compostos organometálicos. As reações apresentaram bons
rendimentos da amina acetilênica. Apenas com o organozinco obteve-se também aminas
alênicas.
THFC CCH2M + (CH3)2CHR CH N+ CH N
CH2C
(CH3)2CH
CR65-73%M = ZnBr , MgBr , LiR = alquila, benzila, fenila
Esquema 40: Síntese de aminas ββ−−acetilênicas
Utilizando-se do método de Stewart,79 onde um aminoéter e compostos de Grignard
eram usados na obtenção de aminas terciárias, Miginiac80 obteve aminas terciárias insaturadas
a partir de um aminoéter e organometálicos insaturados, provavelmente também via
intermediário imínio (esquema 41).
Esquema 41: Obtenção de aminas terciárias insaturadas
Polniaszek apresentou aplicações versáteis de íons imínio e acilimínio em reações
estereoseletivas com reagente de Grignard. Na síntese da (S)-(+)-criptostili na I,81 os íons
imínio foram obtidos pela formilação de aminas (Esquema 42). Com esta metodologia, o
autor fez também crotilação de íons acilimínio quirais.82
RMgX + R3OCH(R1)N(R2)2 RCH(R1)N(R2)2 + R3OMgX
R = alquila , vinila , fenila , ali la ; R1 = H , C6H5 ; R2 = R3 = alquila , fenila
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
53
Ar=Ph ; 2-ClPh ; 2,6-Cl2Ph
H O tBu
O O
CH3O
CH3ON
HAr
CH3H
CH3O
CH3ONO
H
Ar
CH3H
CH3O
CH3ON
H
Ar
CH3H97%
POCl3Cl2PO2
-
Ar
CH3H
CH3O
CH3ON Ar
CH3H
CH3O
CH3ON
R
Ar
CH3HR
N
CH3O
CH3O
H
+RMgX
-78ºCTHF
+
(90%)59% 31%
R= Me ; Et ; i-Pr ; i-Bu
Esquema 42: Síntese da (S)-(+)-criptostilina
Outro exemplo da adição de reagentes de Grignard em um íon imínio está apresentado
no Esquema 43.83 A alta diastereosseletividade foi obtida pela formação do íon imínio por
complexação com o magnésio do reagente de Grignard e o posterior ataque nucleofílico do
organometálico na face menos impedida estericamente. Neste exemplo, não havia um íon
imínio quiral, a formação do complexo induziu à quiralidade in situ.
éter
RMgBr
RMgBr
R = n-butil , vinil , metil , fenil
O
O
NBn2
N
H
Bn
Bn
O
Mg
O
Br
O
CH2OH
RNBn2
H
O
CH2OH
RNBn2
H
+
85-93%95%
5%
Esquema 43: Adição de reagente de Grignard a íon imínio
Mais recentemente os íons imínio gerados de aminas oticamente ativas, têm também
sido usados como catalisadores em epoxidações assimétricas de olefinas.84,85 O método foi
usado na epoxidação assimétrica do trans-estilbeno (esquema 44).
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
54
Esquema 44: Epoxidação assimétrica induzida por íons imínio quirais
3.2.2 Síntese de Aminas Homoalílicas
Aminas homoalílicas são importantes intermediários em síntese orgânica. Uma
variedade de aminas substituídas pode ser obtida através da funcionalização da dupla ligação
carbono – carbono.58 A adição nucleofílica a iminas e seus derivados tais como hidrazonas,86-
87 oximas, nitronas,88 íons imínio61 e acilimínio89 e aciliminas,90-91 são importantes para
síntese destes compostos nitrogenados, úteis na Química orgânica e medicinal.92 O método
mais usual na preparação de aminas homoalílicas é a adição de nucleófilos alílicos, tais como:
alilsilanos,93 alilestananas e organometálicos alílicos80 a iminas. Diversos compostos
organometálicos foram utili zados para este fim.102-105
Dentre as reações com organometálicos, pode-se destacar a alilação de diferentes
iminas com brometo de alila, promovida por zinco e magnésio.94 A reação apresenta bons
rendimentos. Quando R3 é oticamente ativo, a diastereosseletividade não é boa. (Esquema
45).
N R3R2
R1+
Br M , THF 0°C , 0,5h
R3NH
R1
R2
M = Mg , Zn
R1 = Ph, 2-furil, i-butil, Et ; R2 = H , CH3 ; R3 = Ph , Bn , (S)-PhCH(Me)
Mg (85-99%) / Zn (90-98%)
Esquema 45: Ali lação de iminas por Zn e Mg
O zinco foi também usado em comparação com o índio na ali lação de um complexo de
titânio com iminas em THF (esquema 46).95 Este método foi aplicado para outros haletos
reativos como α-haloésteres e iodoacetonitrila em THF. Para a reação tipo Reformatsky o
índio apresentou rendimentos de até 86% para benzaldeído. β-aminonitrila foi obtida com
Ph
PhN
H
XY
Z
+R H
OOxone / NaHCO3
CH3CN / H2O N XY
Z
CO
R
+Ph
Ph
O
93% (65 % ee)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
55
62% de rendimento também para In e benzaldeído. Os rendimentos com zinco foram menores
em todos os exemplos.
N
H
R' R'+
RCHO
sem solv.N O
R'
R' Ti (Oi-Pr)3
R
Br
THFM = In , Zn
R'N
R'
R
R' = Bn , alila R = Ph , p-Br-C6H4 , c-C6H11 , i-Pr , Et2CH
Ti(O i-Pr)4
60-83%
Esquema 46: Ali lação de complexo de titânio
Boa diastereoseletividade foi observada na alilação de iminas derivadas do éster
metílico do L-valina, promovida por índio em CH2Cl2 / DMF.96 O aminoácido atua como
indutor quiral (esquema 47). Neste exemplo, a alilação ocorre através de um estado de
transição com índio e não de um intermediário íon imínio (esquema 48). Semelhante estado
de transição foi também observado por Yanada97-98
99 na alilação e alquilação de iminas com
samário, catalisada por iodeto.
Ar CHO
*
(S)
(S)
N COOMe
Ar
HDMF
Br / In
N COOMe
Ar H
Na2SO4 / CH2Cl2
H2N COOMe+
60-90% (92-99% e.d.)
Esquema 47: Ali lação de iminas derivadas do L-valina
R
N
OMeO
H
H
In
Esquema 48: Estado de transição com índio
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
56
Utilizando-se iminas quirais derivadas de S-valina, Bocoum100 e colaboradores
fizeram um estudo comparativo entre os procedimentos de Barbier e Grignard para a adição
de organometálicos alílicos de Zn, Cu, Pb, Bi, Al, In, catalisados por CeCl3, ou SnCl2 em
THF. O procedimento de Grignard tem melhor químio e diastereoseletividade porque as
reações são realizadas a baixa temperatura. Um dos resultados deste estudo são alilações
diastereosseletivas promovidas por reagente alilcobre preparados a partir de cloreto de
alilmagnésio e iodeto de cobre em THF (Esquema 49).101
R NOMe
O
R NOMe
OH
Cu - MgICl
THF, - 78 ºC
R = Ph , C5H11 94-96% (98 % e.d.)
Esquema 49:Alilação de derivados da S-valina
Em um sistema bimetálico de TiCl4(cat.) / Al,102 observou-se a transferência de
quiralidade do éster da metil N-benzilvalina para a amina homoalílica, através da alilação da
imina, seguida de hidrólise alcalina e decarboxilação eletrolítica (Esquema 50). Neste
exemplo, o íon imínio foi formado pela ativação da imina por cloreto de alumínio, que atua
como ácido de Lewis.
N COOMe
Br
TiCl4(cat.) / Al+
HN COOMe HN COOMe
1) OH -
2) - e -, - CO2
NH2
77% 4% (81%)
Esquema 50: Síntese de amina homoalílica catalisada por TiCl4
Wang103 fez alilação de diferentes iminas ativadas por clorotrimetilsilanos com
alilestananas. Em ausência de clorotrimetilsilano, a reação não ocorre. O trialquilsilano atua
como ácido de Lewis, levando à formação do íon imínio (Esquema 51).
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
57
NR1
R2 H
R3SiCl NR1
R2 H
R3Si +
Cl - SnBu3
CH3CN, 0ºC
NR1
R2
H1)
2) NH4F (aq.)
R1 = Ph ; Bn ; p-MeOC6H4
R2 = Ph ; p-ClC6H4 ; p-O2NC6H4 ; s-butil
R3 = Me ; Ph
Esquema 51: Ali lação de iminas ativadas por clorometilsilanos
Ali ltributilestananas e silanos participam da ali lação de iminas em diferentes
sistemas.103-105 Triflatos de lantanídeo catalisam a alilação de diferentes iminas por
aliltributilestanana.104 A reação foi feita em diclorometano. Outro sistema foi a catálise por
paládio e platina105(Esquema 52). As reações de alil e alenilsilanos quirais com iminas, íons
imínio e acilimínio foram recentemente revisadas.92-93
SnBu3N
R3
R4
+Ln(OTf)3 ou
PdCl2(PPh3)2THF
R3
NHR4
Esquema 52: Ali lação de iminas catalisada por tr iflato de lantanídeo
Quando uma imina é o substrato eletrofílico nas reações de alilação, o ácido de Lewis
atua ativando o nitrogênio para formar o cátion imínio. Mesmo utilizando-se diferentes
métodos para obter aminas homoalílicas, e diversas iminas preparadas para este fim, a maioria
das reações devem ser feitas em atmosfera seca e inerte e na ausência de hidrogênios ácidos,
pois, intermediários organometálicos e/ou nucleófilos fortes reagem violentamente com água.
Apesar dessas limitações, encontram-se descritos exemplos onde a catálise por
triflatos tem permitido que algumas reações de alilação de iminas sejam feitas em água.
Kobayashi106 tem utili zado trifluorometanosulfonatos de escândio e lantânio [(Sc(OTf)3,
Ln(OTf)3)] como ácidos de Lewis por serem resistentes a água. São reações que ocorrem em
um sistema miscelar onde o surfactante SDS é indispensável na metodologia. Outras reações
em meio aquoso serão descritas a seguir.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
58
3.2.3 Reações em meio aquoso
Íons imínio têm demonstrado grande aplicabilidade nas reações de Mannich,
cicloadições de Diels-Alder e adição a dienos conjugados em meio aquoso. Grieco tem
demonstrado com versatili dade as diversas funções dos íons imínio em meio aquoso.
Além das ciclizações de Diels-Alder, que podem ser realizadas em água, algumas
reações metalorgânicas são também possíveis em meio aquoso. As aminas homoalílicas são
sintetizadas por adição nucleofílica de compostos organometálicos a duplas ligações C=N.
Porém as reações devem ser feitas, na maioria das vezes, em solventes orgânicos anidros e
inertes. Estes métodos são trabalhosos e necessitam de catalisadores ou ácidos de Lewis caros.
Katritzky107 realizou alquilações de derivados de benzotriazol (BtH) – (1-aminoalquil)
benzotriazois – com um sistema bimetálico de alumínio/cloreto de bismuto(III) em THF-água.
Além dos já citados derivados alílicos e propargílicos, Katritzky usou também haletos de
metila e benzila (Esquema 53). Acredita-se que o mecanismo da reação envolva adição
reversível de benzotriazol ao íon imínio seguida de substituição do benzoltriazol por
organometálicos.108 Neste caso, o íon imínio é formado da condensação da amina com
aldeído.
Esquema 53: Alquilações de derivados de benzotriazol
NN
N
R3 NR1R2
R4
R3 NR1R2+ R4X
BiCl3 / Al
THF-H2O
R4 = CH2CH=CH2 ; PhCH2 ; Me ; HR3 = H ; i-Pr ; Ph
R1= Ph; Bu; i-Pr; -(CH2)4R2 = Me; Bu; i-Pr; -(CH2)4-
NN
N
R3 NR1R2
BtHN CR3
H
R1
R2+ R3CHOHNR1R2 H2O
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
59
Kobayashi109,110 desenvolveu um sistema micelar com trifluorometanosulfonato de Sc
e dodecilsulfato de sódio para sintetizar aminas homoalíl icas em água. A imina formada a
partir de benzaldeído e anilina reage rapidamente com aliltributilestanana. Desta forma, se
obtém a amina homoalílica com 79% de rendimento (Esquema 54). O surfactante
(dodecilsulfato de sódio - SDS) é essencial na reação, pois cria um meio reacional hidrofóbico
fazendo com que a síntese possa ser feita em água.
R1CHO + R2NH2 + SnBu3Sc(OTf)3 , SDS
H2O , 20h R1
NHR2
R1 = Ph ; p-ClPh ; Ph(CH2)2 ; PhCO
R2 = Ph ; p-ClPh ; p-MeOPh
(90%)
Esquema 54: Ali lação com sur factante (SDS)
Síntese de β-aminocetonas ou ésteres apresentam baixos rendimentos devido a reações
laterais. O uso de ácido de Lewis catalisa a reação de iminas com sili l enol éteres para
preparar β-aminoésteres ou cetonas. Existem, no entanto, desvantagens na síntese de iminas.
As iminas são instáveis e higroscópicas, e os ácidos de Lewis, utili zados nestas reações,
também são instáveis. Para contornar estas limitações, Loh111 descreveu um método de reação
a partir de aldeídos usando cloreto de índio como catalisador (Esquema 55). Em apenas uma
etapa, foi adicionado aldeído, amina, o sili l enol éter e quantidade catalítica de InCl3 em água.
A resistência do InCl3 à água é fundamental no método desenvolvido por Loh. Na ausência do
ácido de Lewis não ocorre reação. Este é um belo exemplo de formação de nova ligação
Carbono-Carbono através de um íon imínio.
Os cátions imínio realizam adição aos carbonos nucleofílicos provenientes de enolato
metálico, sili lenoléteres, sili lacetalcetonas e organometálicos alquílicos, alílicos, propargílicos
e alênicos.
R1CHO + R2NH2 +
OCH3
OTMS R1 OCH3
ONHR2
InCl3H2O
R1=H ; Ph
R2=Ph ; 4-ClPh ; 4-CH3OPh (54% - 94%)
Esquema 55: Síntese de ββ-aminocetonas
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
60
Um dos objetivos deste trabalho foi estudar as reações de Barbier para íons imínio. Por
isso, desenvolveu-se um método para utili zação in situ do íon imínio gerado em meio aquoso
levemente ácido. Julga-se que este método é promissor porque os íons imínio são solúveis em
água, são bons eletrófilos e podem ser gerados no meio reacional. Estudos iniciais mostraram
a alilação, promovida por zinco, de íons imínio formados a partir de aminas secundárias e
formaldeído aquoso.112 Serão discutidos, a seguir, os estudos que levaram ao desenvolvimento
desta nova metodologia.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
61
3.3 Resultados e Discussão
Como ponto de partida foi explorada a alilação do cloreto do dimetilimínio descrita no
Esquema 56 para obtenção da N,N-dimetilbutenamina. Um produto de estrutura simples é
mais aplicável para se fazer estudos iniciais e ajustar as variáveis visando aumentar o
rendimento da reação modelo, onde R = CH3. Foi usado pequeno excesso do cloridrato da
amina em relação ao aldeído e o haleto de alila foi o reagente limitante, com excesso de metal
em relação ao haleto.
Esquema 56: Ali lação de Barbier de íons imínio em meio aquoso
No estudo das reações de Barbier em meio aquoso, faz-se necessário o uso de sais
inorgânicos, a exemplo do cloreto de amônio, que ativa o metal, pela formação de amino
complexos de zinco que são solúveis em água.113 Para aumentar a miscibil idade (solubil idade)
do haleto em água, costuma-se adicionar algum co-solvente orgânico, por exemplo, álcoois114
ou THF,115 o que melhora a interação dos substratos durante a reação. Outras variáveis são
relacionadas a aspectos cinéticos e termodinâmicos da reação, tais como: estequiometria,
volume do solvente, temperatura, tempo e uso de catalisadores também devem ser
investigadas.
Devido ao grande número de variáveis a serem controladas, foi aplicado, algumas
vezes, o planejamento fatorial de experimentos. Este recurso será devidamente discutido
juntamente com seus exemplos. Para aumentar a aplicabil idade do método, após otimização
da reação modelo, foram também testados diferentes aldeídos, aminas e haletos, adequando as
melhores condições obtidas nos estudos iniciais aos novos substratos.
A reação foi feita em um tubo de ensaio de fundo chato com 1mL de água. Fez-se
reagir cloridrato de dimetilamônio, formaldeído (aq.), brometo de alila e um metal em pó.
Após 2h de agitação vigorosa, sob temperatura ambiente, a reação foi interrompida por adição
de 5 mL de solução de NaOH (aq.) 10% (m/v). O produto foi extraído com 1mL de CCl4
R2NH2+Cl- + H2C O
- H2O R2N CH2metal
BrR2N
1,5 1,01,0
1,5
R = CH3
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
62
contendo quantidade conhecida de padrão interno. O rendimento da reação foi determinado
por RMN1H do extrato bruto, comparando a integração do sinal do produto com o sinal do
padrão interno.
Para ser utilizado em RMN1H , o padrão interno deve apresentar um singleto bem
definido com deslocamento distinto dos sinais do produto e dos outros componentes da
reação, e não interagir quimicamente com o produto. As substâncias mais utilizadas como
padrão foram: anisol e cicloexano. Será mostrado ao longo do trabalho que os espectros de
RMN1H (Ressonância Magnética Nuclear) foram utili zados não somente para determinar o
rendimento da reação, como também acompanhar a formação de subprodutos, o consumo do
haleto de alquila e outros reagentes de partida.
Baseado nos estudos anteriores, pode-se prever que este método envolva várias
reações ocorrendo simultaneamente, como mostra o esquema 57. Além do produto desejado,
três subprodutos podem ser formados. Subproduto 1: resultado da alquilação, tipo Barbier, do
aldeído promovida por zinco; subproduto 2: formado da redução do íon imínio por zinco; a
alquilação da amina leva à formação do subproduto 3. O íon imínio está sendo formado a
aprtir da reação de uma amina secundária e formaldeído em meio ácido. Por ser uma reação
reversível, pode ocorrer também a hidrólise do íon imínio, levando à formação da amina e
aldeído de partida. A reação do substrato iônico com o haleto de alquila, promovida por zinco
leva ao produto desejado. O interesse deste trabalho é estabelecer condições que direcionem a
reação para formação do produto principal em bons rendimentos.
Esquema 57: Alquilação de Barbier de íons imínio
R'-X R2NH
HCHOZn H+ R2N=CH2
+ ZnH2O
R2NCH3
R'X / Zn
R2NHCHR'
R'CH2OH(subproduto 1) (subproduto 2)
(produto principal)
R2NHR'+
(subproduto 3)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
63
3.3.1 Estudos iniciais
Devido ao grande número de variáveis, das quais não se sabia antecipadamente o
efeito sobre a reação, foi utilizado planejamento fatorial de experimentos116 (Tabela 2). Esta
metodologia permitiu que fossem estudadas simultaneamente as variáveis tempo de reação,
co–solvente, metal e tipo de aldeído em dois níveis. Foi feito, portanto, um planejamento
fatorial 24, que correspondia a 16 experimentos diferentes. Para reduzir o gasto com material e
realizar menor número de experimentos, fez-se um planejamento fracionário. Inicialmente,
foram realizados apenas quatro dos 16 experimentos planejados (Tabela 3).
Tabela 2: Planejamento fatorial 24
Variável Nível(–) (+)
Tempo 6 horas 24 horasCo–solvente Sem co–solvente THF : H2O (1:3)Metal (pó) Sn AlAldeído H2C=O C6H5CHO
Tabela 3: Estudos iniciais
Item Variáveis / nível Rend (%)Tempo (h) Solvente Metal (pó) Aldeído
1 24 − Sn H2C=O 82 6 − Al H2C=O 93 6 − Sn C6H5CHO –4 24 − Al C6H5CHO –5 6 - Sn H2C=O 106 6 THF:H2O Sn H2C=O 307 24 THF:H2O Sn H2C=O 108 24 - Al H2C=O 159 6 THF:H2O Al H2C=O 910 24 THF:H2O Al H2C=O 30
Condições: T = ambiente (~30ºC) ; Solvente: H2O ou THF:H2O (1:3); Tempo = 6 ou 24h V solv. = 2mL.
Os primeiros espectros de RMN 1H destas reações: itens 1 e 2, mostraram que; com o
formaldeído, foi obtido o produto desejado em 8 e 9% de rendimento. Da reação feita com
estanho, observou-se, no espectro de RMN 1H (90 MHz), picos que correspondiam ao
subproduto 1, resultado da alilação de Barbier com formaldeído.
H2C=O +Me2NH2 Cl + + M(pó) (CH3)2N_
+
1,5mmol 1mmol 1mmol 1,5mmol
H2O2mL
Br
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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64
Com o benzaldeído, não se formou a amina esperada. Observou-se apenas sinais
correspondentes ao álcool homoalílico 1-fenil-3-butenol, resultado da reação de Barbier com
o benzaldeído. Como este aldeído não formou o produto desejado, os demais testes
planejados, não foram feitos. Realizaram-se então os 6 (seis) experimentos restantes
relacionados ao formaldeído, completando, assim, o planejamento fatorial. Não houve sobra
de haleto em nenhuma das reações.
Os resultados da tabela 4 indicam que o efeito do solvente (S) elevou o rendimento em
9,4% em média, e que a interação tempo e metal (TM) elevou o rendimento em 12,4% em
média. Estes resultados foram obtidos a partir de estudo quimiométrico. Como as medidas não
tiveram valor estatístico, o efeito do solvente foi primeiro examinado, por ter sido o maior
valor de efeito de uma variável.
Tabela 4: Resultado do efeito da variáveis estudadas
X Tempo (T) Solvente (S) Metal (M) TS TM SM TSM
15,1 1,1 9,4 1,4 -0,6 12,4 -1,9 8,1
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
65
3.3.2 Identificação do Produto
Os primeiros espectros de RMN 1H do produto foram obtidos dos experimentos 1-4 da
tabela 3. Os espectros das reações feitas com benzaldeído, indicaram que não houve formação
do produto esperado. Os espectros das reações feitas com formaldeído, itens 1-2, mostraram
sinais em δ = 5,5-6,0 (m, 1Ha); 4,8-5,1 (t, Hb, Hc); 2,0 (s, > 6He, 2Hf, 2Hd) relativos à N,N-
dimetil-3-butenamina,138 produto de homoalilação da dimetilamina. Um dos espectros de
RMN 1H do extrato bruto, mostrado na figura 1, apresenta, além dos picos do produto, o
singleto do cicloexano (δ = 1,32 ppm) [padrão interno], o singleto de um produto não
identificado (O – δ = 2,5 ppm), além de picos laterais de rotação (X – δ = 1,2 ppm e 2,8 ppm).
Figura 1: Espectro de RMN 1H de N,N-dimetil-3-butenamina
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
66
No espectro de massas do produto, acoplado a CG (figura 2), os picos principais
correspondem ao padrão de fragmentação da N,N-dimetil-3-butenamina. Observa-se no
espectro de massas que a forte intensidade do pico base é decorrente da fragmentação no
átomo de carbono α, característico de aminas ali fáticas não ramificadas nesta posição
(esquema 58). Esta fragmentação também é favorecida pelo rearranjo de Mc Lafferty. O pico
íon molecular quase não aparece no espectro, mas, devido ao sistema “ion trap” do
equipamento usado, o pico M+1 confirma a massa da amina obtida.
Figura 2: Espectro de massas da N,N-dimetil-3-butenamina
M+1 = 100
(CH3)2N
m/z = 58 (pico base)
(CH3)2N+ α
H+
- C3H5
Mc Laff
erty
[C3H6]+
m/z = 42
- C3H6(CH3)2N
H
+
N
H
CH3CH3
+
NC
HHH
CH3
H
H+
Esquema 58: Mecanismo de fragmentação da N,N-dimetil-3-butenamina
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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67
3.3.3 Efeito de solventes orgânicos com diferentes metais
Foi mostrado nos estudos iniciais que, usando THF como co-solvente, o rendimento da
reação aumentava de 10% para 30%. Devido aos resultados anteriores, foi estudado o efeito
de diversos solventes orgânicos adicionados ao meio reacional. Neste estudo, 0,5mL de co-
solvente foi adicionado a 1,5mL de água. Os seguintes solventes foram então testados: THF,
acetonitrila, benzeno, dioxano. Os resultados entre alumínio e estanho foram comparados para
a dimetilamina e apresentados na tabela 5. As reações foram feitas em 2 horas, prazo no qual
o haleto foi totalmente consumido. Neste estudo utilizou-se outra relação estequiométrica.
Desta forma, pode-se comparar o rendimento em água com o estudo anterior,
simultaneamente ao efeito do co-solvente.
Tabela 5: Efeito dos solventes e metais para dimetilamina
Item Solvente: H2O Rend. %(1:3) Al Sn
1 – 15 102 THF 30 303 Acetonitrila 0 154 Benzeno 19 85 Dioxano 12 0
Zn pó Zn (solv.puro)6 – 35 -7 THF 31 08 Acetonitrila 28 09 Benzeno 20 010 Dioxano 47 011 DMSO 34 3012 DMF 30 3613 Etileno Glicol 17 2014 Metanol 16 26Condições: T = amb.; Solvente: H2O ou solv.:H2O (1:3);Tempo = 2h V solv. = 2mL.
Devido a grande reatividade do íon imínio, foram examinados inicialmente os metais
alumínio e estanho (itens 1-5). Estes metais foram escolhidos, por serem redutores mais
suaves, evitando a redução do íon imínio para metil amina (subproduto 2 - esquema 57). Dos
solventes examinados, todos apresentaram rendimentos baixos. Com THF o rendimento foi
apenas moderado. Devido a estes resultados, decidiu-se então investigar a reação com zinco
em pó (item 6-14). Diferente do que se previa, foi obtido a amina homoalílica, em 35% de
H2C=O +Me2NH2 Cl + + M(pó) (CH3)2N_
+
2mmol 2mmol 1mmol 2mmol
H2O2mL
Br
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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68
rendimento, em 2 horas de reação, na ausência de co-solvente (item 6). Este resultado foi a
motivação para se examinar, também com este metal, o efeito de outros solventes visando
aumentar os rendimentos da reação. Assim, o efeito do co-solvente foi examinado para os
metais alumínio, estanho e zinco e o efeito do solvente orgânico puro foi comparado para o
zinco. Com o uso do zinco e dioxano como co-solvente, o produto esperado foi obtido com
47% de rendimento após 2h de agitação (item 10). O resultado obtido com DMSO (item 11),
foi semelhante à reação feita sem co-solvente. Na ausência de água os solventes com baixa
polaridade não formaram produto, mas os solventes polares apróticos apresentaram
rendimentos comparáveis com a reação em água pura.
A introdução de um solvente orgânico no sistema estudado trouxe uma dificuldade
nesta etapa do estudo referente à determinação do rendimento. Como o co-solvente estava
presente no extrato bruto, os sinais correspondentes ao padrão interno e/ou produto final
ficavam sobrepostos pelos sinais do co-solvente. Isto se evidenciava quando o padrão interno
era cicloexano. Para contornar este problema, o anisol (metoxibenzeno) passou a ser usado
como padrão interno. Os sinais do grupo metoxila apresentam deslocamento químico (δ= 3,90
ppm) diferente dos picos correspondentes ao produto e ao co-solvente. A tabela 6, foi
utilizada para correlacionar os principais sinais das substâncias envolvidas nesse sistema.
Tabela 6: Principais sinais de RMN dos componentes da reação144
Solvente δ (ppm) CondiçõesTHF 1,85 3,73 CDCl3 (90 MHz)Acetonitrila 2,00 CDCl3 (300 MHz)Benzeno 7,35 CDCl3 (300 MHz)Dioxano 3,69 CDCl3 (300 MHz)DMSO 2,62 CDCl3 (300 MHz)DMF 2,88-2,97 CDCl3 (90 MHz)Etileno Glicol 3,60-3,70 CDCl3 (90 MHz)Metanol 4,00 CDCl3 (90 MHz)Padrão InternoCicloexano 1,43 CDCl3 (300 MHz)Anisol 3,90 CDCl3 (400 MHz)ReagentesBrometo de alila 3,93 5,15-5,30 CDCl3 (90 MHz)N,N-Dimetilamina 2,05 CDCl3ProdutosN,N-Dimetil -3-butenamina
5,09-4,97 2,06 CDCl3 (300 MHz)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
69
Apesar dos bons resultados obtidos utili zando-se THF como co-solvente, com os
metais Al, Sn e Zn, itens 2 e 7 respectivamente, e também com Zn / dioxano (item 10), o
resultado mais confiável foi obtido com Zn / água (item 6), sem uso de co-solvente. Isto
porque, com exceção do DMSO e metanol que, devido à boa miscibil idade em água, não são
extraídos para a fase orgânica, os picos de absorção dos co-solventes interferem nos sinais do
produto como descrito na tabela 6.
O sinal do THF (δ= 1,75 ppm) sobrepõe o sinal do padrão e sinais do haleto de partida
que são utili zados para acompanhar o andamento da reação. Além disso, as bandas laterais do
dioxano sobrepõem o sinal do produto, prejudicando conseqüentemente a determinação do
rendimento. DMF favorece a formação de subprodutos não identificados. Devido a estas
interferências, optou-se por trabalhar sem adição de co-solvente.
3.3.4 Estudo da acidez
Por se tratar de uma reação que envolve equilíbrios ácido-base, o efeito da acidez é
muito importante para protonar a amina secundária, deslocar o equilíbrio para a formação do
íon imínio, facil itar a desidratação do aminol e evitar formação de subprodutos.117 A diferença
de comportamento da reação com diferentes aditivos, não está ligada apenas ao pH. Foi
observado anteriormente que íons imínio com diferentes contra-íons dão produtos diferentes
em reações com alcinos e alilsilanos.118 Foram testados os efeitos de diferentes ácidos
orgânicos e inorgânicos e carbonato de cálcio. (Tabela. 7)
Tabela 7: Estudo da acidez na homoalilação da N,N-dimetilamina
Item Aditi vo Conc. (mmol) pH inicial pH final Rend.(%)1 ---- 4 52 NaH2PO4 8mmol (1g) 1 5 03 H3PO4 1M 0,5mmol (0,5mL) 1 1 04 NaH2PO4
a/K2HPO4b 1:1 (1mL) 6 8 0
5 NaH2PO4a/K2HPO4
b 2:3 (1mL) 8 8 06 CF3COOH 2mmol 1 6 247 HCOOH 2mmol 2 6 258 CH3COOH 2mmol 2 7 439 CH3COOH 4mmol 4 7 3710 HCl 2M 2mmol (2mL) 1 7 3011 CaCO3 1mmol (100mg) 7 7 42
aNaH2PO4(ag) = 8mmol/mL (1g/mL) - bK2HPO4(aq.) = 5,7mmol/mL (1g/mL) Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 2mL; Zinco: pó.
H2C=O +Me2NH2 Cl + + M(pó) (CH3)2N_
+
2mmol 2mmol 1mmol 2mmol
H2O2mL
Br
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Tendo a água pura como referência (item 1) a acidez do meio foi modificada por
adição de quantidades conhecidas de diferentes ácidos. Com fosfato básico de sódio, ácido
fosfórico e tampões fosfato, não observou-se a formação do produto (itens 2 - 5). Ácidos
trifluoroacético e fórmico apresentaram rendimentos inferiores (itens 6-7). Dentre os ácidos
orgânicos examinados (item 6 - 9), com 2mmol de ácido acético glacial a reação terminou em
pH neutro e apresentou o melhor rendimento (item 8). O ácido clorídrico também apresentou
resultado moderado e pH final =7. O carbonato de cálcio apresentou rendimentos próximos ao
ácido acético. Porém, nestas duas últimas condições (item 10 e 11), os espectros de RMN 1H
apresentaram mais subprodutos. Quando se usou uma condição de maior acidez, com 4mmol
de ácido acético, a formação de um subproduto tornou-se evidente no espectro de RMN 1H. A
confirmação da formação dos subprodutos será discutida no final deste capítulo. Passou-se a
utilizar 2mmol de ácido acético glacial no meio reacional.
3.3.5 Estequiometria da Reação:
Para contornar a formação de subprodutos, foram estudadas várias relações
estequiométricas entre os componentes da reação modelo, como se vê na tabela 8.
Tabela 8: Variação da estequiometria da reação
Item Me2NH(mmol)
H2C=O(mmol)
Alil Br(mmol)
Zn(mmol)
HOAc(mmol)
Rend.(%)
1 1,5 1,0 1 1,5 0 352 a 2,0 2,0 1 2 2 433 2,5 2,5 1 2,5 1 294 2,5 2,5 1 2,5 2 365 2,5 2,5 1 2,5 4 156 2,5 2,5 1 2 2 307 2,5 2,5 1 3 2 468 2,5 2,5 1 4 2 449b 1 2 2 2,5 2 3210b 0,5 0,5 2 2,5 2 2111b 1 0,5 2 2,5 2 1212 1 1,2 2 2,5 2 45a: reação anterior (tabela 7) b: reação feita sob aquecimento (T = 40-50ºC)Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn pó.
Nos testes iniciais utilizou-se pequeno excesso de amina e também de zinco, em
ausência de ácido acético. Após estudo de acidez no item anterior, o rendimento foi de 43%
H2OBrH2C=O +Me2NH + + Zn pó
HOAc(CH3)2N
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com 2mmol de ácido acético (item 2). Com maior excesso de amina, formol e zinco, variou-se
a quantidade de ácido acético. Os rendimentos foram mais baixos (itens 3 e 5). Com 2mmol
de HOAc o resultado foi melhor (item 4), confirmando, assim, a quantidade necessária de
ácido acético.
Com a melhor condição de acidez, aumentou-se gradativamente a quantidade de zinco
(itens 6-8 ). Apesar de 3 mmol de zinco levar ao melhor rendimento (item 7), durante a etapa
de extração formava-se emulsão persistente que dificultava a separação.
Usando 2mmol de haleto e aquecendo-se a reação à 40-50ºC, examinou-se a relação
entre a quantidade de amina e formaldeído (item 9-10). Apesar de rendimentos inferiores com
o aquecimento, entre estas três reações, o excesso de formol, item 9, elevou um pouco o
rendimento.
Supondo-se que poderia haver queda de rendimento por volatilização do brometo de
alila, p.e = 50ºC, aumentou-se a quantidade relativa de haleto. A amina passou a ser o
reagente limite (itens 9, 10 e 12). Nesta condição não se observou o sinal correspondente ao
subproduto. Além de ter apresentado rendimento baixo com formol como reagente limite, a
solução de formaldeído não pode ser padrão para determinação de rendimento, porque não se
sabe a sua concentração exata (item 11).
Para utilizar a dimetilamina como reagente limite, foi necessário preparar uma solução
do cloridrato com uma quantidade conhecida de ácido acético e determinar sua concentração
por RMN, usando ácido acético como padrão interno. Isto foi necessário porque como a
amina encontrava-se sob a forma de cloridrato, que por ser higroscópico, dificultava sua
pesagem com precisão. RMN foi utili zado mais uma vez, agora para determinar, a
concentração da solução de cloridrato de dimetilamônio (ver parte experimental). A partir
deste estudo, passou-se a utilizar 1mL do solvente com melhoria no rendimento das reações
de referência.
Após estudados os fatores relacionados com as quantidades dos componentes, para
que a reação apresentasse boa reprodutibilidade nos rendimentos e ausência de subprodutos,
se estabeleceu a melhor relação estequiométrica para este sistema: 1mL de água; 1mmol de
amina; 1,2mmol de formaldeído; 1,5mmol de ácido acético; 2,5 mmol de zinco e 2 horas de
agitação. (item 12).
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3.3.6 Estudo de outras variáveis
Com a reação otimizada, examinou-se outras variáveis tais como: tempo e temperatura
de reação; granulação e tipo de metal. Nestes próximos estudos, passou-se a utili zar a melhor
relação estequimétrica estabelecida no item anterior.
3.3.6.1 Tempo de Reação
Verificou-se em quantos minutos a reação alcançava seu melhor rendimento. A tabela
9 indicou que, após duas horas de agitação, o rendimento da reação se mantém constante
(item 3-4). Além disso, foi examinado também, se seria necessário algum intervalo de tempo
para a formação do íon imínio, antes de acrescentar o restante dos reagentes. Como se vê na
tabela 9, não foi necessário. Esta condição tornou o método mais prático. Avaliando ainda o
equilíbrio da reação, investigou-se também a velocidade de adição do haleto. Em tese, a
adição lenta do haleto de alila (item 5) permitiria que, após a reação do íon imínio com o
radical alquila, mais amina fosse convertida em íon imínio e participasse da reação. Os
resultados mostraram que isso também não seria necessário, pois esta medida levou apenas a
uma discreta melhora no rendimento.
Tabela 9: Variação do tempo de reação
Item Tempo T. de equilíbrio Rend (%)1 30min — 182 1h — 163 2h — 414 4h — 425 2h 15 min / lenta 376 2h 15 min / rápida 35Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 0,5-4h; V solv. = 1mL; Zn pó.
H2O1mmol 1,2mmol 2mmol 2,5mmol+Me2NH + + Zn pó HOAc
(CH3)2N2mmol
H2C=O Br
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3.3.6.2 Granulação do metal e temperatura da reação usando zinco e estanho
Apesar de terem sido examinadas as diversas variáveis envolvidas no sistema, os
rendimentos da reação eram ainda moderados. O melhor rendimento era até então de 46%
usando 3mmol de zinco. O grande excesso de zinco, no entanto, levava à formação de
subprodutos, e dificuldades de extração do produto. Para evitar o uso de grande excesso de
zinco, e considerando a alta reatividade do íon imínio, foi feito um estudo comparativo da
granulação do metal, utilizando os metais Zn e Sn nas formas pó e granulado. Nesta parte do
trabalho, fez-se um planejamento fatorial 23, que possibilitou analisar simultaneamente os
efeitos de temperatura da reação, forma de adição do haleto, tipo do metal e sua granulação
em dois níveis, que correspondeu a 8 experimentos (tabela 10).
Este estudo mostrou que com zinco granulado ou em pó, a reação teve rendimentos
iguais (itens 1 e 3). O espectro de RMN 1H da reação com zinco granulado não apresentou
sinais de subprodutos. No entanto, a reação com zinco granulado forma menos óxidos de
zinco, facil itando a etapa de extração.
O aquecimento a 40ºC ou 50ºC, melhorou ligeiramente o rendimento da reação(itens 9
e 10). Acima desta faixa de temperatura, 60ºC, o rendimento diminui, provavelmente por
volatilização de alguns dos componentes da reação, ou do próprio produto. A reação a baixas
temperaturas (0-5 ºC), teve rendimentos mais baixos em todos os casos.
Quando se utili zou estanho, o espectro de RMN 1H não apresentou sinais da amina
terciária e sim cerca de 10% de alilação do formaldeído, o 3-butenol (itens 2 e 4).
Tabela 10: Granulação do metal e temperatura da reação
Item Metal Gran. Temp. (ºC) Rend. (%)1 Zn pó 30 402 Sn pó 30 - (10% )a
3 Zn gran. 30 404 Sn gran. 30 24 (10%)a
5 Zn pó 0-5 156 Sn pó 0-5 07 Zn gran. 0-5 08 Sn gran. 0-5 09 Zn gran. 40 4210 Zn gran. 50 4411 Zn gran. 60 30a)10% de álcool: 3-butenolCondições: T = 0-60ºC.; Solvente: H2O; Tempo = 2h; V solv. = 1mL; Zinco: pó ou gran..
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3.3.6.3 Aplicabilidade do método com a morfolina
Como a N,N-dimetilbutenamina é uma amina de baixo peso molecular, poderia haver
perdas do produto por volatilização. Desse modo, foram examinadas as variáveis estudadas no
item anterior, para a morfolina. Assim, foram realizados estudos das quantidades de ácido
acético, de formaldeído, e a melhor temperatura para a nova amina (tabela 11).
Tabela 11: Quantidade de ac. acético, formaldeído e temperatura
Item HOAc (mmol) H2C=O (mmol) Temp (º C) Rend. (%)1 1,5 1 30 302 2 1 30 333 3 1 30 254 4 1 30 235 5 1 30 116 2 1 40 397 2 1 50 448 2 1 60 369 2 1,2 50 3910 2 1,5 50 3711 2 1,8 50 361mmol de morfolina; 2mmol de haleto; 2,5mmol de zinco (gran.)Condições: T = 30-60ºC.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL;Zinco: gran.
Inicialmente aumentou-se a quantidade de ácido acético, com 1mmol de formaldeído à
temperatura ambiente. Notava-se que, realizando a reação a 50º C, o rendimento melhorava
para 44% (item 7). Nestas condições o excesso de aldeído não melhorava o rendimento da
reação (item 9-11). A reação feita com a morfolina não apresentou rendimentos melhores que
com a dimetilamina. Mas, como a morfolina pura é líquida, a medida de pequenas
quantidades podia ser feita com mais precisão, em comparação com o cloridrato de
dimetilamina que é higroscópico, como já foi citado anteriormente.
A reação apresentou espectro de RMN sem sinais de subprodutos. A estrutura da 3-
butenilmorfolina, obtida nesta etapa do trabalho, foi confirmada por espectrometria de RMN1H e massas.
O N HH2O
+ + + Zn HOAcNOH2C=O Br
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3.3.6.4 Efeito do co-solvente com a Morfolina
Estudou-se o efeito do co-solvente para a morfolina. Por se tratar de uma amina de
maior peso molecular, poderia ser necessário a utilização de um co-solvente para melhorar
solubil ização da amina no meio aquoso.
Com o dioxano o rendimento chega a 48%. No entanto, este resultado sofreu
interferência, devido à sobreposição da banda lateral do dioxano com os picos do produto. Por
isso optou-se por continuar trabalhando sem co-solvente.
Tabela 12: Efeito dos co-solventes orgânicos para morfolina
Item Solvente: H2O(1:2)
Rend. (%)
1 – 372 THF 303 Acetonitrila 384 Benzeno 05 Dioxano 486 DMSO 387 DMF 348 Etileno Glicol 279 Metanol 27Condições: T = amb.; Solvente: H2O ousolv.:H2O (1:2); Tempo = 2h V solv. =1mL; Zn gran.
3.3.6.5 Estudo de catalisadores com morfolina
Para estudar a influência de catalisadores na reação, foi utilizada a morfolina, por ter
apresentado melhores resultados em ausência de co-solvente.
Na tentativa de atingir rendimentos satisfatórios, foram estudados os efeitos de
diversos catalisadores sobre esta reação. Para isso, adicionou-se ao meio reacional cerca de 5
mg de diversos catalisadores.
Foram examinados 37 catalisadores disponíveis no laboratório e com características
bem diversas, desde óxidos de metais de transição, ácidos de Lewis, sais inorgânicos, alguns
complexos e inclusive um surfactante, como mostrado na tabela 13. Cinco destes
catalisadores inibiram a reação por completo (item 3-7). 26 catalisadores desta lista
O N HH2O
+ + + Zn HOAcNOH2C=O Br
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apresentaram rendimentos inferiores à reação de referência, feita em ausência de catalisador
(item 8-31). Os outros 6 apresentaram rendimentos melhores que a reação de referência, (item
34-39). Destes, apenas CuI e CuCl2 apresentaram melhora significativa nos rendimentos da
reação (item 38-39). Com aumento da temperatura para 50° C, houve uma discreta melhora
nos rendimentos.
Tabela 13: Estudo do efeito dos catalisadores
Item Catalisador Solvente Rend.(%)1 H2O 332 H2O / HOAc 473 CrO3 H2O / HOAc -4 RuCl3 H2O / HOAc -5 SDS H2O / HOAc -6 Sm2O3 H2O / HOAc -7 Tl (I) H2O / HOAc -8 Salcomina H2O / HOAc 189 SnCl4 H2O / HOAc 2010 Pb(OAc)2 H2O / HOAc 2411 (PPh)3NiCl2 H2O / HOAc 2412 PtBr4 H2O / HOAc 2813 AgNO3 H2O / HOAc 3014 OsO4 H2O / HOAc 3015 IrBr3 H2O / HOAc 3216 Ru(PPh3)2Cl2 H2O / HOAc 3217 Vit B12 H2O / HOAc 3318 Ce(NH4)2(NO3)3 H2O / HOAc 3419 Fe(SO4)3 H2O / HOAc 3520 RhI3 H2O / HOAc 3521 EuF3 H2O / HOAc 3622 ALIQUAT H2O / HOAc 3823 CoCl2 H2O / HOAc 3824 InCl3 H2O / HOAc 3825 YbCl3 H2O / HOAc 3826 Gd(OAc)2 H2O / HOAc 3927 FeCl3 H2O / HOAc 4028 HgCl2 H2O / HOAc 4129 BiCl3 H2O / HOAc 4230 NiCl2 H2O / HOAc 4431 CrCl3 H2O / HOAc 4532 MnCl2 H2O / HOAc 4633 ReCl3 H2O / HOAc 4634 VdSO4 H2O / HOAc 4935 CdCl2 H2O / HOAc 5036 AgSO4 H2O / HOAc 5237 TiCl4 H2O / HOAc 5638 CuCl2 H2O / HOAc 6339 CuI H2O / HOAc 7240 CuCl2 (50°C) H2O / HOAc 6741 CuI (50°C) H2O / HOAc 76Condições: T = amb.; Solvente: H2O /.:HOAc ; Tempo = 2h V solv. = 1mL;Zinco: gran.
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O uso do par Zn/Cu foi essencial para se obter bons rendimentos da reação. Ao se
adicionar zinco metálico à suspensão de iodeto de cobre, forma-se um precipitado preto cuja
composição não se conhece. Esse reagente já foi usado anteriormente em adições conjugadas a
compostos carbonílicos α,β-insaturados,119,120-121 clivagem de epoxialquil haletos,122 abertura
redutiva de 2-(bromometil)aziridinas123 e mais recentemente no acoplamento tipo Wurtz de
haletos orgânicos em água.124
3.3.6.6 Estudo da quantidade de catalisador
Aumentou-se a massa dos melhores catalisadores, visando elevar os rendimentos. Para
ambos os sais de cobre, a massa de 0,1g apresentou os melhores rendimentos. Entre eles porém o
iodeto de cobre I apresentou resultados sempre melhores que o cloreto de cobre II. Após este
estudo, foi acrescentado à metodologia, a adição de 0,1g de iodeto de cobre I.
Tabela 14: Massa de CuI e CuCl2kkk kkkkkkkkkk
Item Massa (mg) Rend. (%)Cu (I) Cu (II)
1 5 72 622 10 76 683 50 76 704 100 78 725 200 70 71Condições: T = amb.; Solvente: H2O;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zinco: gran.
3.3.7 Aplicação do método para diferentes aminas
Tendo encontrado um bom catalisador para o método em estudo, esta condição foi
aplicada para outras aminas secundárias. As aminas cíclicas piperidina e pirrolidina
apresentaram bons rendimentos. As aminas alifáticas, dietilamina, diisopropilamina e
dimetilamina, deram rendimentos menores, provavelmente, devido ao impedimento estérico dos
grupos ligados ao átomo de nitrogênio. Como mostra a tabela 15, à medida que aumenta o
tamanho dos grupos substituintes no nitrogênio da amina, o rendimento cai gradativamente. As
aminas cíclicas são menos impedidas estericamente. O método foi também aplicado para a
benzilamina. Neste caso, o espectro de RMN não era bem definido como os anteriores, e o
cromatograma da amostra apresentava três produtos, cujos espectros de massas indicavam que
ocorrera mono e diali lação do íon imínio intermediário. Resultado semelhante já foi apresentado
por Grieco.125 Metilamina e amônia também foram testadas sem apresentar formação do produto
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desejado. Os produtos obtidos foram identificados por RMN 1H do extrato bruto e
espectrometria de massas (Ver figuras 3-6).
Tabela 15: Homoalilação de diferentes aminas
Item Amina Rend. (%)1 Dimetilamina 592 Dietilamina 453 Diisopropilamina 204 Pirrolidina 695 Piperidina 786 Morfolina 787 Benzilamina 37Condições: T = amb.; Solvente: H2O;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zinco: gran.
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Figura 3: Espectros de massas e RMN 1H da N,N-dietil-3-butenamina
(M+1)
(pico base)
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Figura 4: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-pirrolidina
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Figura 5: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-piperidina
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Figura 6: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-morfolina
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Nesta etapa do acompanhamento do método por RMN 1H do extrato bruto, era
imprescindível que os sinais de hidrogênio da ligação dupla e do padrão fossem bem definidos e
sem sobreposição. Apenas com a morfolina foi utili zado cicloexano como padrão interno. Com
as outras aminas o padrão utili zado foi o anisol (δ� 1H� ����������� ����������������� ão foi escolhido para
contornar a sobreposição dos sinais das aminas (δ� 1H� � �"!�#%$�&'!(�*)�)�+%,.-�/�+0/ 13254�687:9�/;-�25-�75/�<>=?6�4�/(δ@ 1H@ ACBED5F�G�H�H�I%JEK
Após análise por RMN, os extratos brutos foram diluídos e analisados por CG/EM. Nos
espectros de massas das figuras 3-6, os picos de íon molecular ou o pico M+1, e o pico base
foram fundamentais na diferenciação entre as aminas obtidas. O pico do íon molecular nos deu
indicação da amina formada e a fragmentaçãoL αMN O�P"Q*RTSVU.W�XYX[Z]\Y^`_�O�a5Z]b�W%W>Pdc�e5S�Pf�W�g�Z%S�P�h�Xie5\�jkW�h�l�Pque o grupo alila estava ligado ao carbono adjacente ao nitrogênio da amina.
3.3.8 Generalização do método
Para concluir os estudos das aminas secundárias e encontrar uma metodologia única para
diferentes aminas, comparou-se a reação em função da granulação e massa de zinco, quantidade
de ácido acético e de iodeto de cobre (catalisador-CuI). Utilizaram-se as diversas aminas cíclicas
estudadas, por terem apresentado melhores resultados que as aminas alicíclicas.
3.3.8.1 Quantidade de ácido acético
A quantidade de ácido acético foi aumentada gradativamente (tabela 16). O melhor
rendimento foi alcançado com 2 mmol de ácido acético para as duas aminas. O aumento da
acidez levou a uma forte redução nos rendimentos, reforçando assim, a relevância desta condição
para o bom rendimento da reação.
Tabela 16: Quantidade de ácido acético em mmol
1 R2NH + 1,2 H2C=O + 2 CH2=CH-CH2-Br + 2,5 Zn/0,5 CuI m R2NCH2R’
Item HOAc(mmol) Rend.(%)Piperidina Pirrolidina
1 0,5 40 392 1 47 363 2 50 454 3 33 36Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2hV solv. = 1mL; Zn gran.
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3.3.8.2 Massa de iodeto de cobre I
Tendo começado a usar 0,5mmol de CuI com bons resultados, resolveu-se avaliar o efeito
da quantidade de catalisador em função da massa de CuI. Usando 2mmol de ácido acético e
2mmol de Zn, aumentou-se gradativamente a massa de CuI. O teste foi feito para a piperidina.
Com 0,1g de CuI a reação teve rendimento de 60%. Este valor se manteve mesmo com o
aumento da massa para 0,2g.
Tabela 17: Massa de CuI
Item CuI (mg) Rend. (%)1 5 512 10 513 50 394 100 605 200 602,5mmol Zn = granulado ; HOAc = 2mmol ;Amina: piperidina Haleto: Alil-Br
3.3.8.3 Estudo da granulação do zinco e quantidade de ácido acético
Quanto à acidez, os melhores rendimentos foram sempre obtidos com 2mmol de ácido
acético. Quanto a granulação, zinco granulado apresentou bons rendimentos para todas as
aminas, mas, excepcionalmente, com o zinco em pó a alil ação da pirrolidina chega a 84%. Neste
estudo pode-se comparar o efeito da acidez em relação a duas formas de granulação do metal, e
não se observou influência de uma das variáveis em relação a outra.
Ao aplicar-se as condições estabelecidas no item anterior, foram obtidas aminas
homoalílicas com rendimentos bons, acima de 60%. Devido a rapidez, facil idade operacional e
rendimentos, esta nova metodologia apresenta vantagens em relação aos métodos
tradicionalmente aplicados para obtenção de aminas homoalílicas.
Tabela 18: Relação granulação do Zn e quantidade de ácido acético
Rend (%)Item Zn (Gran./pó) HOAc(mmol)Piperidina Pirrolidina
1 Gran. 1 60 422 Pó 1 75 423 Gran. 2 78 694 Pó 2 72 84 Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL.
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3.3.9 Aplicação do método para diferentes haletos alílicos
Quando se utili zou um haleto alílico maior que o brometo de alila, ocorreu o ataque α e γ.
Com isto a reação formou dois isômeros α (Z e E) e um par de enantiômeros γ, como se vê no
esquema 59. O método foi aplicado para brometo e cloreto de crotila. O rendimento dos
isômeros foi determinado através do espectro de RMN do extrato bruto.
O extrato bruto desta reação foi também analisado por CG/EM. O fragmento de
cromatograma na figura 7 mostrou quatro picos distintos. A análise por espectrometria de massas
mostrou que o primeiro pico correspondia ao anisol e os outros três apresentaram espectros de
massas idênticos, impedindo a diferenciação entre os isômeros por esta técnica.
Esquema 59: Rearr anjo alílico – formação de três isômeros estruturais
Espectros de Massa dos três isômeros
I1 = 16’54” : 140 (M+1, 55%); 85 (17%); 84 (100%); 42 (7%)
I2 = 18’25” : 140 (M+1, 56%); 85 (28%); 84 (100%); 42 (7%)
I3 = 18’38” : 140 (M+1, 57%); 85 (21%); 84 (100%); 42 (6%)
A quantidade relativa dos isômeros foi I1 = 51% ; I2 = 38% e I3 =
11%. Este valor foi obtido a partir da soma da integração dos três
picos. Devido a proximidade entre os picos, I2 e I3 correspondiam aos
isômeros α (Z e E) e o pico mais afastado I1 ao isômero γ.
Figura 7: Cromatograma com três isômeros homoalílicos
N H + HCHO + Br N + N
isômero α (cis e trans) isômero γ
*
1mmol1,2 mmol
1,5 mmol
2 mmol HOAc2,5 mmol Zn0,5 mmol de CuI
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3.3.10 Aplicação do método para diferentes haletos de alquila saturados
Diferente da alilação de Barbier, poucos exemplos são encontrados na literatura sobre a
alquilação de Barbier em meio aquoso. Katritzky139 realizou alquilação de
(alquilamino)benzotriazois, prováveis percursores de íons imínio, com haletos de metila além
dos já usuais haletos de alila, crotila e benzila. Luche114 também conseguiu utilizar haletos de
butila, iso-propila, t-butila e outros haletos,115 em adição conjugada a compostos carbonílicos
α,β-insaturados, com a catálise de iodeto de cobre e etanol como co-solvente. Apenas
recentemente, Li126 e colaboradores apresentaram um método de alquilação de Barbier de
derivados de benzaldeídos com haletos secundários usando o par Zn/CuI/InCl, em meio aquoso.
Nesta etapa, foi estudada a reação da morfolina e pirrolidina com os iodetos de metila,
etila, isopropila, brometo de t-butila, e também brometo e cloreto de benzila. Como se vê na
tabela 19, os rendimentos iniciais não foram bons mas, para um teste, eram animadores.
Indicavam que otimizando as condições de trabalho poderia se elevar o rendimento. Foram
comparados iodeto e brometo de t-butila. O brometo apresenta melhores resultados, pois o iodeto
de t-butila se decompõe rapidamente, sem formar o produto. A reatividade do brometo terciário é
suficiente para que a reação ocorra. Quanto aos haletos primários e secundários, os brometos são
menos reativos que os iodetos e não apresentaram produtos em suas reações. Apesar de serem
muito reativos, haletos de benzila não formaram produtos. Provavelmente devido a sua baixa
solubil idade em água.
Tabela 19: Alquilação de aminas por haletos saturados
Item Haleto Rend.(%)/AminaMorfolina Pirrolidina
1 Me-I 11% 17%2 Et-I 36% –3 i Pr-I 40% 24%4 t-Bu-Br 24% 21%5 Bn-Br – –6 Bn-Cl – –Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2hV solv. = 1mL; Zn gran.
2mmol HOAc+ ZnR X
R'-X = MeI ; iPrI ; tBuBr ; EtI ; BnBr ; BnCl.
CuI
1mmol 1,2mmol 2mmol 2,5mmol
R2N H + H2C=O + ' R2N CH2R'+
0,5mmolH2O
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
87
3.3.10.1 Efeito dos catalisadores com haletos saturados
Como a adição de iodeto de cobre tem sido indispensável para este método, nesta etapa
do estudo, verificou-se apenas a melhor quantidade de iodeto de cobre para alquilação da
pirrolidina com os iodetos de metila e isopropila. Usando as condições descritas na tabela 19,
confirmou-se que 0,1g de CuI, melhorava o rendimento da reação mesmo com o iodeto de metila
que apresentara os menores rendimentos. O catalisador elevou o rendimento da reação com
iodeto de isopropila para 50% que é um rendimento animador em se tratando de haletos
saturados.
Tabela 20: Efeito de catalisadores com haletos saturados
Item Haletos Catalisador Rend. (%)1 Me-I s/ cat 72 Me-I 50 mg CuI 163 Me-I 100 mg CuI 224 iPr-I s/ cat 195 iPr-I 50 mg CuI 246 iPr-I 100 mg CuI 507 iPr-I 200 mg CuI 47Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h Vsolv. = 1mL; Zn gran..
3.3.10.2 Efeito de co-solvente orgânico com haletos saturados
Usando 0,1g de CuI, que é a melhor condição até o momento, observou-se o efeito de
diversos co-solventes orgânicos por adição de 0,5mL de solvente orgânico a 1mL de água.
Examinou-se este efeito para reações de iodeto de isopropila e iodeto de etila com pirrolidina,
dimetilamina e morfolina perfazendo quatro diferentes produtos. (tabela 21)
Após este estudo, aumentou-se gradativamente a quantidade relativa de solvente orgânico
no meio reacional, com vistas a melhorar a miscibilidade dos haletos no meio aquoso.(tabela 22)
Usou-se a reação da morfolina e iodeto de etila. Os solventes dioxano e DMSO apresentaram os
melhores rendimentos no estudo anterior. Vê-se na tabela 22 que a relação 7:3 (item 2 e 6)
apresentou bons resultados para ambos os solventes. No entanto, na etapa de extração, o DMSO
permanece na fase aquosa, facil itando o processo de purificação do produto final. O dioxano, por
outro lado, apresenta banda lateral intensa no espectro de RMN 1H, que interfere na correta
integração do sinal do produto.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
88
Tabela 21: Estudo do efeito de co-solventes orgâncios
Item Solvente : H2O (1:2) Rend. (%)HaletosPirrolodina
1 Etileno Glicol i-Pr-I 772 Metanol i-Pr-I 643 Dioxano i-Pr-I 774 Acetonitrila i-Pr-I 545 THF i-Pr-I –
Dimetilamina6 Etileno Glicol i-Pr-I 447 Metanol i-Pr-I 358 Dioxano i-Pr-I 649 Acetonitrila i-Pr-I 3510 THF i-Pr-I 33
Pirrolidina11 Etileno Glicol Et-I 4012 Metanol Et-I 2013 Dioxano Et-I 4414 DMF Et-I 4015 DMSO Et-I 39
Morfolina16 Etileno Glicol Et-I 3817 Metanol Et-I 3318 Dioxano Et-I 4819 DMF Et-I 3520 DMSO Et-I 35Condições: T = amb.; Solvente: Solv.:H2O (1:2);Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.
Tabela 22: Efeito do aumento da proporção de solvente no meio reacional
Item Solvente Relação Rend. (%)Solv: H2O Morfolina
1 Dioxano 5:5 632 Dioxano 7:3 803 Dioxano 8:2 604 Dioxano 9:1 53
5 DMSO 5:5 526 DMSO 7:3 617 DMSO 8:2 528 DMSO 9:1 42
3.3.10.3 Aumento da Quantidade Relativa de Haleto
Utilizando como solvente 2mL de uma mistura DMSO:H2O (7:3), a estequiometria da
reação voltou a ser examinada, aumentando-se a quantidade relativa de haleto na reação. Esta
alternativa pode ser aplicada em casos de aminas de difícil obtenção ou de alto custo. Utili zou-se
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
89
para isto apenas 0,5 mmol de amina para 2mmol de haleto. Como mostra a tabela 23, os
rendimentos da reação aumentaram com esta nova condição. No entanto, a condição I já
apresentava bons rendimentos com o 2-iodo-propano. Logo, ao se trabalhar com haletos de
difícil obtenção, alto custo ou alta toxidade, pode-se alternativamente utili zar menor quantidade
de haleto.
Tabela 23: Aumento da quantidade de haleto
Condição I: 1 R2NH + 1,2 H2C=O + 2 R’-X + 2,5 Zn/0,5 CuI n R2NCH2R’
Condição II: 0,5 R2NH + 0,8 H2C=O + 2 R’-X + 2,5 Zn/0,5 CuI n R2NCH2R’
Item Amina Haleto Rend.(%)/ Cond.Cond. I Cond. II
1 Dimetilamina t-But-I 32 602 Piperidina t-But-I 39 673 Piperidina i-Pr-I 90 1004 Pirrolidina Et-I 50 525 Pirrolidina Me-I 24 47Condições: T = amb.; Solvente: H2O:DMSO (7:3); 2mmol de HOAc;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
90
3.3.11 Formação de subprodutos na reação
3.3.11.1 N-alilação da amina em excesso de ácido acético
Durante o estudo da acidez, quando se aumentou a quantidade de ácido acético para
4mmol, surgiu no espectro de RMN 1H, um dubleto com δ = 2,9 ppm que não correspondia ao
produto desejado (figura 8a). Para esclarecer o fato, examinou-se o espectro para uma reação
controle feita em ausência de zinco. O espectro do produto obtido com 4mmol de ácido acético
(figura 8a) era semelhante ao espectro formado em ausência de zinco (figura 8b). Devido às
semelhanças estruturais, este era o único sinal no espectro de RMN 1H, que diferenciava bem os
dois produtos. Os espectros de RMN 1H do subproduto concordavam com os dados da
dimetilalilamina encontrados em bibliotecas de espectros de RMN.127
Os produtos da reação com 4mmol de ácido acético foram separados por cromatografia
gasosa acoplada a um espectrômetro de massas (CG-EM). Foi obtido o espectro de massas do
produto esperado (figura 1) e deste subproduto (figura 9). O espectro de massas obtido na
literatura,128 coincidia com o espectro de massas de dimetilali lamina obtido experimentalmente.
Isto confirmou a N-alilação da dimetilamina em meio ácido.
Entre as reações controle, foi feita uma segunda extração da fase aquosa com clorofórmio
e apenas se observou sinal do solvente no espectro de RMN 1H. Esta medida foi feita para se
verificar se a primeira etapa de extração era suficiente para extrair todo o produto, ou se havia
formação de algum subproduto mais polar que não teria sido extraído pelo CCl4.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
91
Figura 8: Comparação entre espectros de RMN com e sem zinco
a)
b)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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92
Figura 9: Comparação dos espectros de massas da N,N-dimetilali lamina
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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93
3.3.11.2 N-metilação de aminas secundárias
Durante a purificação da N-neopentilmorfolina, observou-se no espectro de RMN 1H, o
desaparecimento do singleto δ = 1,12 ppm de integração 9H, correspondente ao grupo t-butila, e
aumento da integração de outro singleto δ = 2,29 ppm de 2H para 3H, correspondente ao grupo
N-metila (Figura 10). Confirmou-se por RMN 13C se tratar da N-metilmorfolina. Estes dados
indicaram que durante a reação formava-se também produtos de N-metilação de aminas
secundárias. Para confirmar a possibilidade de N-metilação redutiva do íon imínio, foram feitas
reações controle em ausência de haleto.
Figura 10: Espectros de RMN 1H de neopentilmorfolina e metilmorfolina
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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94
A aminação redutiva de aldeídos e cetonas, tem sido feita usualmente, por hidrogenação
catalítica da dupla C=N (Esquema 60).129 O outro método muito aplicado é a redução de iminas,
por boridretos, tais como: cianoboridreto de sódio, triacetoxiboridreto de sódio ou boridreto de
sódio.130
R
O
COOH + BnNH2R
NHBn
COOH
H2
[Rh(P-P* )]+ - cat
R = PhCH2; Me; Me3CCH2 79-99%
*
R
O
Ar+
Ar
R
NH2Ar N Ar
R R
H
1) Ti(Oi-Pr)4 / sem solv.
2) H2, 1atm, Pd/C
R = Me; Et Ar = Ph; 1-naftila; 2-naftila
* * *
Esquema 60: Aminação redutiva por hidrogenação catalítica
Os exemplos do uso do zinco em aminação redutiva de aldeídos e cetonas utilizam
hidretos de metal que são sensíveis e devem ser manipulados em solvente seco e gás inerte. No
caso da hidrogenação, a reação deve ser feita com catalisadores caros, em um solvente anidro,
sob alta pressão.
Sabe-se da literatura que o zinco é importante redutor na reação de Clemensen.131 Esta
reação consiste na redução de aldeídos e cetonas com amalgama de zinco em HCl aquoso.132
Tsukinoki,133 apresentou um conveniente método para redução de iminas usando zinco em pó em
água. Neste exemplo, a redução foi feita com zinco em solução aquosa 5% de NaOH sob
temperatura e pressão ambiente. Formava-se uma diamina como subproduto quando R2 = H.
Com o grupo fenila no lugar do hidrogênio, não houve formação do subproduto (esquema 61).
C N R3R1
R2C N R3
R1
R2H H
C
N
R3
R2
R1
C
N
R3
R2
R1
+ ZnNaOH 5%(aq.)
HHR1 = R2 = Ph ; R3 = Ph 79% 0%
Esquema 61: Redução de iminas com Zn em NaOH (aq.)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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95
Utilizaram-se quatro aminas secundárias com formaldeído em ácido acético, com zinco,
sem adição de haleto orgânico (tabela 24). Como imaginava-se, o zinco promoveu a formação de
N-metilaminas a partir do íon imínio gerado sob as condições desenvolvidas neste trabalho, em
bons rendimentos, sem formar subprodutos. Os compostos foram identificados por RMN dos
extratos brutos, como se vê na figura 69, para a N-metilação da morfolina.
Tabela 24: N-metilação de aminas secundárias
Item Amina Rend. (%)1 Dietilamina 532 Pirrolidina 633 Piperidina 534 Morfolina 50Condições: T = amb.; Solvente: H2O;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.
3.3.11.3 Formação de álcool homoalílico com formaldeído e benzaldeído
Apesar dos baixos rendimentos com formaldeído em presença de estanho e nenhuma
amina formada com benzaldeído nos estudos iniciais (cap. 3.3.1), os espectros de RMN 1H
90MHz destas reações indicaram que houve formação dos álcoois homoalílicos. O formaldeído
levou ao 3-butenol-1. O surgimento de um tripleto δ = 3,7 ppm coincide com o deslocamento de
δ = 3,65 ppm no espectro de RMN 1H 400MHz em CDCl3 fornecido por SDBS.128 Esta
ocorrência foi recentemente apresentada na SBQ-2004.134 Comparando o espectro de RMN 1H
obtido a partir do benzaldeído vê-se que todos os deslocamentos conferem com o espectro de
RMN 1H do 1-fenil-3-butenol-1 fornecido por SDBS.128 Este produto já havia sido obtido pela
alilação de Barbier de benzaldeído, promovida por estanho.135
O acompanhamento da formação dos subprodutos permitiu que se conhecesse melhor o
espectro de RMN 1H dos extratos brutos destas reações. Despertou o interesse para que se
examinasse a aplicação do estanho para a homologação de um carbono com haletos alílicos e
indicou que condições de forte acidez deveriam ser evitadas, para a obtenção de aminas
terciárias.
1 mmol 1,2 mmol 2 mmol 2 mmolR2NH + HCHO + Zn + CuI R2NCH3
HOAc
0,5 mmol
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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96
3.3.12 Proposta de Mecanismo
Foram feitos alguns experimentos com o objetivo de buscar evidências que indicassem
qual seria o mecanismo mais provável. Além de examinar a influência de inibidores radicalares
como BHT e galvinoxyl, e iniciadores radicalares, como oxigênio e peróxido de benzoíla, foi
investigada a formação do íon imínio por RMN 1H, à temperatura ambiente. Os espectros não
mostraram nenhum sinal de formação do íon imínio. Imagina-se que a interconversão íon imínio
a amina de partida, seja tão rápida a temperatura ambiente que o método não diferencia o pico do
íon imínio.
Como mostra a tabela 25, peróxido de benzoíla inibiu completamente a reação. Retirar
oxigênio por borbulhamento de argônio também inibiu a reação. Com inibidores radicalares a
reação teve rendimentos mais baixos que a reação otimizada, e o excesso de oxigênio reduz
muito o rendimento. A presença do catalisador na reação com oxigênio aumenta o rendimento
para 22%, mas este é ainda muito inferior ao rendimento da reação otimizada.
Tabela 25: Investigação sobre o mecanismo da reação
1 R2NH + 1,2 H2C=O + 2 R’-X + 2,5 Zn o R2NCH2R’
Item Catalisador Rend. (%)1 Peróxido de benzoila 02 Borbulhar Argônio 03 Galvinoxyla (0,05g) 54 BHTb (0,05g) 245 Borbulhar oxigênio 56 Borbulhar oxigênio / CuI 22
a 2,6-di-tert-butyl-alpha-(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadiene-1-ylidene)-p-tolyloxy b 2,6-diterbutil-4-metilfenol Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.
Apesar de não estar comprovado experimentalmente, julga-se que o mecanismo radicalar
é o caminho mais provável para esta reação. Luche136 e Blanchard120 sugeriram a formação de
radical alquila quando usaram o mesmo sistema bimetálico Zn/Cu. A formação de um cátion-
radical foi sugerida por Clerici137 em adição de radicais a íons acetilimínio em meio aquoso.
Baseado também na formação dos subprodutos, discutidos durante o desenvolvimento do
método, o esquema 72 mostra o mecanismo proposto para esta reação. Este mecanismo envolve
duas etapas de transferência de um elétron, com formação de um intermediário cátion/radical. A
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
97
complexidade deste método está na possibil idade de se formar produtos diferentes durante a
reação. Devido a boa reatividade do íon imínio em relação ao formaldeído, formam-se os
produtos de homoalilação com rendimentos satisfatórios e sem traços de subprodutos, na maioria
dos casos
Esquema 62: Provável mecanismo para reação de Barbier com íon imínio como eletrófi lo
R'X + R2NH R2NR'
Zn / CuIH2O
R' R2N CH2
H+ HCHO R'XZn/Cu+
H+ Zn
R2N CH3
+
(subproduto 3)
(subproduto 1)
R'CH2OH(subproduto 2)
R2N CH2
R'
+
Zn
R2N CH2
R'
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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98
3.3.13 Purificação e caracterização dos produtos obtidos.
As aminas foram isoladas do extrato bruto por precipitação sob a forma de picrato em
clorofórmio. Após filtração, o picrato foi recristalizado em etanol. As amostras puras e secas
foram então analisadas por RMN 1H, RMN 13C. Os resultados foram comparados com os dados
da literatura e apresentados nas tabelas 26 a 28. Alguns espectros foram obtidos com as aminas
sob a forma de picrato e outros com a amina livre. As condições estão descritas nas tabelas. Das
16 (dezesseis) aminas sintetizadas pelo novo método, foram encontrados dados na literatura dos
espectros de RMN 1H de apenas 12 (doze). Os espectros de RMN 13C e massas foram obtidos de
algumas aminas apenas para reforçar a caracterização dos produtos. Além do número de registro
no CAS que comprova que estes compostos já são conhecidos, foram acrescentados nomes de
algumas aminas que são encontrados no cátalogo da ACS (Chemical Abstracts).
As semelhanças entre os espectros obtidos nesse trabalho, e aqueles anteriormente
publicados na literatura, são muito grandes, e acabam por confirmar as estruturas das aminas
obtidas pelo novo método. Os espectros de RMN 1H feitos em diferentes condições, têm
deslocamentos diferentes. As aminas obtidas sob a forma de picrato apresentam espectros
deslocados para campos mais baixos. No entanto, quando comparados os espectros obtidos com
as aminas livres no mesmo solvente, constata-se que se trata de produtos idênticos.
R2NH-CH2R' R'-X / Zn 6a - 6d
7a-d - 10a-d51 - 4
H3O / CuI+
+H2C=O+R2NH2
R’-X = 6a. AlilBr, 6b. EtI, 6c. iPrI 6d. tBuBr.
Esquema 63: Obtenção de aminas terciárias por reação de Barbier em meio aquoso
Prod. (RX =Amina (R = )
AlilBr (6a) EtI (6b) iPrI (6c) tBuBr (6d)
dimetilamina (1) 7a 7b 7c 7d
pirr olidina (2) 8a 8b 8c 8d
piperidina (3) 9a 9b 9c 9d
mor folina (4) 10a 10b 10c 10d
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Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão
102
3.4 Conclusões e perspectivas
Após otimização do método foram preparadas aminas terciárias com 60% - 80% de
rendimento em 2 horas de reação em meio aquoso usando brometo de alila e outros haletos
saturados, a exemplo de: iodeto de isopropila e brometo de t-butila. O método apresenta boa
reprodutibil idade, bons rendimentos, e ausência de subprodutos na maioria dos casos. No
espectro da reação observa-se apenas sinais do produto de do padrão interno.
Apesar de apresentarem cheiro desagradável, como bases livres, as aminas obtidas
podem ser purificadas sob a forma de picratos, sem apresentar cheiro forte.
É indispensável o uso de tubos de ensaio de fundo chato, para garantir uma mistura
eficiente do sistema heterogêneo.
A técnica de RMN 1H associada a padrões internos adequados e compostos orgânicos
pouco complexos, pode ser adequadamente aplicada para o acompanhamento do rendimento
das reações. Além disso, os espectros de RMN 1H do extrato bruto permitiram observar a
formação de subprodutos das reações e consumo de haleto de partida. Está técnica é muito útil
quando se trabalha em escala micro e semi-micro.
Trabalhar com reações em pequena escala, reduz o gasto com reagentes, com
solventes e diminui a quantidade de rejeitos de reação.
O planejamento fatorial de experimentos agiliza a coleta de dados, uniformiza os
intervalos estudados por diferentes variáveis ao longo da pesquisa.
O efeito hidrofóbico do solvente se evidencia quando aumenta-se a cadeia carbônica
nos substratos. Com haleto de alila não foi necessário o uso de co-solvente orgânico.
A acidez do meio é um fator relevante para controlar a formação de subprodutos de
alquilação da amina.
Para aumentar o espectro de ação do método, existe a necessidade de se utilizar
aldeídos diferentes do formaldeído. Nas reações de Diels-Alder, Waldman utilizou
benzaldeídos e seus derivados. Apesar do benzaldeído não ter apresentado resultados quando
examinado, este aspecto deverá ser investigado no futuro.
4 SAIS DE DIAZÔNIO COMO ELETRÓFILO
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo
105
4. SAIS DE DIAZÔNIO COMO ELETRÓFILO
Devido a sua alta reatividade, os sais de diazônio são importantes intermediários em
Química orgânica. Através de reações simples, pode-se substituir um grupo amino por
haletos, cianeto e hidroxila (reação de Sandmeyer). Reações de Meerwein, Pschorr, Gomberg
levam à formação de ligações carbono-carbono.24
Além de reações de substituição de N2, os sais de diazônio costumam realizar azo
acoplamento com anéis aromáticos ativados por substituintes doadores de elétrons (esquema
64). Os azo compostos são coloridos em sua maioria e o acoplamento azo é um método
industrialmente utilizado na produção de corantes.
OH
+
N N +
_Cl
OH
N NH3O
+
0-5º C
90-100%
Esquema 64: Azo acoplamento de sal de diazônio
Alguns produtos de acoplamento foram obtidos a partir da reação de compostos
organometálicos com sais de diazônio.25,26 A reação de cloreto de p-clorofenilzinco com
tetrafluorborato de benzenodiazônio formou o p-cloroazobenzeno em 35% de rendimento.25
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo
106
Em trabalho posterior, Curtin26 utilizou reagentes de diarilzinco com tetrafluorborato
de benzenodiazônio e obteve azo-compostos em rendimento quantitativo. A partir do cloreto
de t-butilzinco ele preparou o azo-composto correspondente em 97% de rendimento (esquema
65).
p-XC6H4N N+
+ (C6H5)2Zn p-XC6H4N N C6H5
X = H , NO2 , Cl , CH3O
éter(seco) 0º C
99%
2 (CH3)3CMgCl + ZnBr2 [(CH3)3C]2Zn
C6H5N2+
(CH3)3CN NC6H5
97%
p-ClC6H4 ZnCl + C6H5 p-ClC6H4N N C6H5éter
35 %N N BF4+
Esquema 65: Reação de sais de diazônio com compostos organometálicos
Na halogenação de sais de diazônio, a reação de Sandmeyer, uma solução aquosa de
sal de diazônio é adicionada a uma solução de cloreto de cobre (I) em ácido clorídrico. O
CuCl doa um elétron para o sal de diazônio levando à formação de cloreto de cobre (II) e
evolução de nitrogênio. O radical arila abstrai um átomo de cloro do cloreto cúprico para
formar o produto clorado correspondente (Esquema 66). O brometo e cianeto cuproso
formam, assim, os seus respectivos produtos de substituição. Oddo27 obteve resultados
semelhantes usando uma mistura de cobre e zinco (Esquema 67). Iodobenzeno foi formado a
partir de iodeto de metila e cloreto de benzenodiazônio. Os produtos clorados e bromados
foram obtidos a partir de clorofórmio e bromofórmio, respectivamente. Enquanto as
halogenações de Oddo apresentavam rendimentos de 22%, as reações de Sandmeyer têm
rendimentos de até 58%.
C6H5N2+ + CuCl C6H5 + CuCl2 + N2
C6H5 + CuCl2 C6H5Cl + CuCl
Esquema 66: Reação de Sandmeyer
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo
107
X = Cl , Br
C6H5N2+ + HCX3 (CH3I) Zn / Cu
C6H5X (I)22%
[Oddo]
Esquema 67: Halogenação de sais de diazônio por Oddo
A reação de Gomberg, leva à formação de compostos biarílicos a partir de sais de
diazônio. O tratamento do sal de diazônio com solução aquosa alcalina forma um
diazohidróxido, que se decompõe em radical arila, com liberação de gás nitrogênio. O radical
arila reage com arenos e forma o produto biarílico (Esquema 68).
A reação que tem nos despertado maior interesse, no entanto, é a reação de
Meerwein,28 devido à formação de novos alquilbenzenos (Esquema 69). A reação consiste na
arilação, catalisada por cloreto de cobre(I), de olefinas ativadas por grupos retiradores de
elétrons, tais como: ciano, arila, vinila, etinila ou haletos. Esta é uma reação radicalar, onde o
radical arila ataca um alqueno, levando a um novo radical e resultando na formação do
derivado halogenado e de um alquenilareno.24 O mecanismo de eliminação ainda não está
definido.
ArN2 + OH -
ArN=NOH
ArN=NOH Ar + N2 + OH
Ar + Ar'H- 1e-
+
Ar - Ar' + H
Esquema 68: Reação de Gomberg
+
N2 +
Cl- CuCl
+ YY
YYCuCl2 Y
Cl
Esquema 69: Reação de Meerwein
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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108
4.1. Reação de Heck
O alquenilareno pode ser alternativamente obtido pela reação de Heck. Arilação de
olefinas por benzeno em presença de acetato de paládio e ácido acético foi descoberta por
Danno29-30
31 e Heck,32 simultaneamente. Nos trabalhos de Danno, o acetato de paládio atuava
coordenando o composto aromático e a olefina (Esquema 70). O paládio era depois reduzido a
paládio metálico. Nestas reações, os rendimentos não foram superiores a 26% e podiam se
formar isômeros Z e E além do produto de acetoxilação (Esquema 71).
O solvente mais utilizado é acetonitrila, pois dissolve bem os sais de paládio.33,34 Esta
reação permite realizar arilação de olefinas,32 alilação de compostos aromáticos35 e arilação de
álcoois alílicos.33
PdAcO OAc
CCH
Esquema 70: Função do catalisador de paládio na reação de Danno
X
+ +
H
Pd(OAc)2AcOH
Ph
+
OAc
+
Ph
+ Pd(0)
26%
X = H; CH3, C2H5, Cl, NO2
Olefinas: propeno, 1-buteno, cis e trans 2-buteno, 1,3-butadieno, estilbenos, acrilonitrila, acetato de vinila eetil vinil éter.
Esquema 71: Formação de Subprodutos na reação de Danno
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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109
Na arilação de Heck, o reagente de arilpaládio, agente arilante, é preparado in situ pela
reação do composto de arilestanho, arilchumbo ou arilmercúrico com sal de paládio como
catalisador (Esquema 72).32,35
ArHgX + PdX2 ArPdX + HgX2
ArCH2CHCH2X ArCH2CH=CH2 + PdX2
PdX
ArPdX + CH2=CHCH2X ArCH2CHCH2X
PdX
X = haleto 80%
Esquema 72: Arilação de Heck
4.2. Reação de Heck com Sal de Diazônio
Considerando que as anilinas, são mais baratas que os haletos de arila, Kikukawa e
colaboradores têm utilizado a reação de Heck para fazer uma série de alquilações de sais de
diazônio catalisadas por paládio.36-39 Em um dos seus primeiros trabalhos,36 o autor
apresentou a arilação de olefinas por sais de arenodiazônio, catalisadas por Pd(0), em
acetonitrila/água (Esquema 73). O paládio zero foi gerado in situ através da redução de
cloreto de paládio por acetato ou formato de sódio. O uso do paládio como catalisador
apresenta as seguintes vantagens em relação a outros catalisadores: utiliza-se apenas uma
quantidade catalítica de metal; diversos sais de diazônio podem ser usados; os compostos de
paládio são menos tóxicos que os compostos de arilmercúrio e a posição de entrada dos
substituintes nos produtos arilados é bem definida.36,37
ArC C +R N2Cl + PdCl2 Ar - Pd - X
CH CPd(0) + HX
+ _CH3COONa
R = H; CH3; NO2; Cl; CH3O
Olefinas = estireno, ciclopenteno, álcool alíli co, álcool 2-metilalilico, acrilato de etila e n-butil vinil éter
Esquema 73: Reação de Heck com sais de diazônio
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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110
Com o mesmo método, foram feitas carboxilações de sais de arenodiazônio. Preparou-
se assim, anidridos mistos38-39 a partir de sal de diazônio e carboxilato de sódio em uma só
etapa (Esquema 74).
N2BF4
X
+ CO + RCOONa + Pd(OAc)2
X
COOCOR
60 -90%
+ _
X = H ; 3-Me ; 4-Me ; 2-MeO ; 4-Br ; 3-NO2 ; 4-NO2
R = H ; Me ; Et ; t-Bu ; Ph
Esquema 74: Carboxilação de sais de diazônio
As olefinas não substituídas ou com grupos doadores de elétrons dão melhores
rendimentos que as olefinas que possuem grupos retiradores de elétrons. Na reação de
Meerwein,28 este fator é invertido. Isto dá um importante caráter de complementaridade às
reações com paládio. A participação do acetato de sódio e do paládio (0) pode ser observada
no mecanismo mostrado no Esquema 75.
Pd(0)
Ar-Pd(II)-X
ArN2Pd(II)X HPd(II)X
ArN2X
N2
NaX + AcOH
NaOOCCH3
Ar-C=C
CH=C
Esquema 75: Mecanismo da arilação de olefinas por Pd (0)
4.3. Reações em Meio Aquoso
Darses e Genet,40 simultaneamente com Sengupta,41 fizeram o primeiro acoplamento
cruzado de tetrafluorborato de areno diazônio e ácido arilborônico, obtendo compostos
biarílicos não simétricos (Esquema 76).41 Segundo Genet, os rendimentos em dioxano(69-
87%) e THF(74%), foram melhores que em metanol(49%), água(45%) ou éter(58%).
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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111
R' = H ; Me
R= p-Cl ; o-Me ; o-OMe ; o-CO2Me ; m-COMe ; p-Me ; p-OMe ; p-CO2Me ; p-Br
N2BF4
R
+
B(OH)2
R'Pd(OAc)2
MeOH,reflux., 1h
R'
R
+ _
Esquema 76: Arilação de sais de diazônio em meio aquoso
O uso de organoboratos de potássio42 em lugar do ácido organoborônico conferiu
melhores rendimentos e mais versatilidade à reação. Nos exemplos a seguir vê-se que com
esta metodologia, pode-se fazer arilação e vinilação de sais de diazônio em meio aquoso
(Esquema 77).43
F N2BF4 +
CHO
BF3K
OHC
F[Pd]
67%
a)+ _
Solventes: MeOH ; H2O ; CH2Cl2 ; DMSO ; éter ; THF ; Dioxano
EtO2C N2BF4 + BF3KPd(OAc)21horadioxano
EtO2C 65%b)+ _
Esquema 77: Arilação e vinilação com organoboratos de potássio
Encontraram-se até então poucos exemplos usando água40,44 ou metanol40,43 nas
reações de alilação e arilação de sais de diazônio. Isto porque, em solventes próticos formam-
se sub-produtos de redução do sal de diazônio. O solvente mais adequado é o 1,4-dioxano. A
necessidade de se trabalhar em meio anidro leva a utili zação de tetrafluorboratos de
arildiazônio. Por serem sólidos cristalinos e estáveis, podem ser facilmente isolados,
purificados e secos sem se decompor.
O uso de água como solvente em alquilações de sais de diazônio é muito prático,
porque não é necessário isolar o sal de diazônio que geralmente é obtido em água. Bumagin
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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112
investigou algumas destas alquilações em meio aquoso.45-46 Inicialmente estudou a metilação
de hidrogenosulfato de arenodiazônio com tetrametilestanho catalisada por acetato de
paládio.45 Foi constatado neste trabalho que a água aumenta a velocidade da reação. (Esquema
78).
R N2X + Me4Sn Pd(OAc)2
H2O / MeCNR Me + Me3SnX
X = HSO4- , Cl
R = NO2 , I, OCH3 , CH3
70-84%
+ _
Esquema 78: Alquilação de sais de diazônio em meio aquoso
Bumagin utili zava haleto de arila para fazer acoplamento cruzado com
ariltrimetilestananas em presença de carbonato de potássio. Devido a baixa estabil idade do sal
de diazônio em meio básico, o autor passou a usar iodeto de arila como material de partida. O
haleto pode ser formado in situ por iodeto de potássio e sal de diazônio (Esquema 79). Desta
maneira, foi feito acoplamento catalítico de acetilenos terminais com iodoarenos.46 O solvente
aquoso foi utilizado, sem co-solvente orgânico.
ArN2X + KI → ArI
ArI + RC CH cat.K2CO3, H2O, Bu3N
cat.= PdCl2(PPh3)2,-CuI
RC CAr70-98%
Esquema 79: Arilação de acetilenos terminais
Apesar de serem descritas algumas reações de arilação de olefinas e alquinos em água,
poucos exemplos citam a utilização de aminas como material de partida.36,45 Bumagin
começou seus estudos usando sais de diazônio. Porém, devido a baixa estabilidade destes
substratos, passou a utilizar haletos em alquilações no meio aquoso. Devido às vantagens de
se trabalhar com aminas quanto ao custo e disponibil idade comercial, despertou-se o interesse
em explorar a alilação de sais de diazônio em solvente aquoso. Os resultados preliminares
deste trabalho serão discutidos a seguir.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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113
4.4 Resultados e Discussão
Tendo o sal de diazônio como eletrófilo sob condições de Barbier, imaginava-se que
haveria uma alquilação nucleofílica com total regioseletividade. Alquilações de aromáticos
comumente se realizam sob condições de Friedel-Crafts ou por reações organometálicas. É
importante observar porém que, na presença de metal, o sal de diazônio é facilmente reduzido
ao areno de partida. Baseando-se nestas informações, os estudos foram iniciados utili zando-se
o cloreto de benzenodiazônio, brometo de alila e zinco em água (Esquema 80).
As reações foram feitas em tubos de ensaio de fundo chato, em micro–escala. Em 2mL
de água, fez–se reagir 0,5mmol de cloreto de benzenodiazônio, com 1,5mmol de brometo de
alila e 2,5mmol de zinco em pó, em meio levemente alcalino, em banho-de-gelo. O
rendimento foi determinado por RMN 1H fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto
de carbono, tendo cicloexano como padrão interno. Este espectro foi também utilizado para
caracterização do produto juntamente com o espectro de massas.
0,5 mmol 1,5 mmol 2,5 mmol
H2O +N2 + Br + Zn+Cl
-
N N
Esquema 80: Ali lação do sal de benzeno diazônio
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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114
4.4.1 Caracterização do Produto
Por estar se trabalhando em micro-escala, o produto não foi isolado e sua
caracterização foi feita usando-se o extrato bruto da reação. Como o produto, 2-
propenilbenzeno, é um composto conhecido e bem caracterizado, foram feitas comparações
entre os espectros do produto obtido na reação estudada e os espectros encontrados na
literatura.47-48 O espectro de RMN 1H do extrato bruto (Figura 10) foi comparado com o
espectro do 2-propenilbenzeno47 (Figura 11). Além dos picos de produto e padrão nota-se no
espectro RMN 1H da reação um pico que corresponde ao haleto que não reagiu e outro pico
não identificado ( ), provavelmente referente ao propeno formado da redução do haleto de
alila. Não se observa no espectro de RMN 1H, sinal correspondente a produtos de
acoplamento. Não foi possível distinguir picos que correspondam ao benzeno, pois estes
estariam sobrepostos por sinais do produto.
O produto foi injetado em cromatógrafo gasoso acoplado ao espectrômetro de massas
(CG-EM). Foi feita a comparação do espectro de massas do 2-propenilbenzeno48 (Figura 13)
com o espectro de massas do produto obtido (Figura 12). A concordância é perfeita.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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115
Figura 10: Espectro de RMN do produto (90 MHz / CCl4)
Figura 11: Espectro de RMN de 2-propenilbenzeno (300 MHz )
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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116
Figura 12: Espectro de Massas do produto obtido
Figura 13: Espectro de massas do 2-propenilbenzeno
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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117
4.4.2 Variáveis estudadas
Após devida confirmação de que a reação formava o produto desejado, foram
iniciados vários estudos para otimizar o rendimento da reação.
Durante essa otimização foi necessário examinar algumas variáveis que estão
relacionadas com a ativação do metal, solubil idade dos substratos envolvidos na reação, além
dos aspectos cinéticos e termodinâmicos da reação. Desta forma, foram examinados diferentes
metais, soluções salinas, co–solventes, temperatura de reação, velocidade de adição do metal,
melhor pH, tempo da reação, catalisadores e diferentes sais de diazônio. A acidez do meio foi,
no entanto, o fator mais relevante pois envolvia a estabil idade do íon diazônio e reatividade
do metal. Por isso, foi discutido em primeiro lugar. Posteriormente, os estudos das outras
variáveis foram abordados em detalhe.
4.4.3 Condição de neutralização do meio
Considerando que o meio ácido em que se formam os sais de diazônio pode consumir
parte do metal utilizado para promover a reação de Barbier e promover a redução do íon
diazônio, fez-se necessário um estudo sistemático das condições de neutralização do meio.
Inicialmente a neutralização foi feita com adição de pequenas quantidades de bicarbonato de
sódio até o final da efervescência (liberação de CO2). Esta medida não era precisa e
eventualmente havia decomposição do sal de diazônio, evidenciada por liberação de gás
nitroso, ou avermelhamento da solução, o que indicava formação de produtos de acoplamento.
Para determinar a melhor condição de neutralização, foram adicionadas quantidades
conhecidas de diversas bases. Neste estudo, foram observados os valores de pH inicial e final
e, principalmente, o rendimento da reação, que foi o parâmetro determinante no
desenvolvimento do método.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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118
Tabela 29: Neutralização com NaHCO3 1M
Item Vol (mL) pHi / pHf Rend. (%)1 0,25 1/7 242 0,5 1/7 293 1,0 4/7 184 1,05 8/7 115 2,0 8/7 12
Tabela 30: Neutralização com KHCO3 1M
Item Vol (mL) pHi / pHf Rend. (%)1 0,25 1/7 292 0,5 1/7 353 1,0 8/7 294 1,5 8/7 23
Tabela 31: Neutralização com KOH 1M
Item Vol. (mL) pHi / pHf Rend. (%)1 0,25 1/7 232 0,5 1/7 273 1,0 1/7 364 1,5 11/7 33
Tabela 32: Neutralização com CaCO3 (sólido)
Item Massa (mg) pHi / pHf Rend. (%)2 20 1/7 243 25 1/7 294 30 7/7 305 40 7/7 386 50 8/7 367 100 8/7 35
Dentre as diversas condições de neutralização examinadas, obteve-se o melhor
resultado com 40mg de carbonato de cálcio (tabela 32). Com esta base não se observou
evolução de óxido de nitrogênio, nem formação de produtos de acoplamento. Sem adição de
base o rendimento era de apenas 15%. O uso de base forte como o hidróxido de potássio, não
seria recomendável porque um pequeno excesso representaria aumento brusco de pH e,
consequentemente, a decomposição do sal de diazônio. Passou-se a adicionar 40mg de CaCO3
para neutralizar o meio antes da adição de haleto e metal.
PhN2+Cl- + CH2=CH–CH2Br + Zn
� CH2=CH–CH2Ph
0,5 2,0 2,0 15%
Condições: T = 0-5ºC; Solvente: H2O; Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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119
4.4.4 Ativação do metal por soluções salinas
Alguns sais ativam o metal por dissolução de óxidos que, formados antes ou durante a
reação, recobrem a superfície metálica reduzindo assim sua reatividade. As reações foram
feitas em duas temperaturas: 30ºC que era a temperatura do ambiente do laboratório; 0-5ºC
que foi alcançada mantendo o tubo de reação em banho-de-gelo (tabela 33).
A adição de soluções salinas não melhorou o rendimento da reação em comparação
com a reação modelo (Item 2). Em presença dos cloretos de amônia, cálcio e bário, os
rendimentos são próximos ao da reação modelo. Isto indica que não houve necessidade de
ativação do metal pela presença destes sais na reação. Devido a baixa solubil idade do cloreto
de bário, adicionou-se uma massa conhecida do sal ao meio reacional. As reações feitas a
baixa temperatura, apresentam rendimentos melhores que as reações feitas à temperatura
ambiente. A presença de iodeto de potássio inibiu totalmente a reação (Item 7). A relação
estequiométrica descrita na tabela 33 passou a ser utilizada para os estudos subsequentes.
Tabela 33: Ativação do metal por soluções salinas
Item Sol. Saturada Temp.(ºC)
Tempo (h) Rend. (%)
1 − 30 1 302 − 0-5 1 333 − 0-5 2 254 NH4Cl 30 1 235 NH4Cl 0-5 1 346 NH4Cl 0-5 2 167 KI 30 1 08 CaCl2 30 1 309 CaCl2 0-5 1 3310 BaCl2 (20mg) 0-5 1 3311 BaCl2 (30mg) 0-5 1 3112 BaCl2 (40mg) 0-5 1 25
ArN2+Cl- + CH2=CH–CH2Br + Zn � CH2=CH–CH2-Ar
0,5 2,0 2,0 16-33%
Condições: T = 0-5ºC ou amb.; Solv: H2O ou solução sat.;
Tempo = 1 ou 2h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3
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4.4.5 Tempo de Reação
A reação foi feita inicialmente em 1 hora. Mas para confirmar se este era a melhor
condição, aumentou-se o tempo da reação gradativamente de 0,25 até 2 horas, como se vê na
tabela 34. O melhor rendimento foi obtido com meia hora de reação. A partir de 1 hora de
agitação ocorre queda gradativa no rendimento por motivos que não foram investigados.
Devido a pouca reprodutibil idade dos rendimentos da reação, passou-se a utilizar tubos de
ensaio de fundo chato e agitação vigorosa. Com esta medida elevou-se o rendimento para
40% (Item 2).
Tabela 34: Estudo do tempo de reação
Item Tempo (h) Rend. (%)1 0,25 182 0,5 403 1:00 364 1,5 285 2:00 27
Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O; Tempo = 0,25-2h; V de solv.= 2mL; neutralização: 0,04g de CaCO3
4.4.6 Dissolução usando co-solventes orgânicos
Devido a baixa solubil idade dos haletos de alquila em meio aquoso, foi examinado o
efeito da adição de diferentes solventes orgânicos que, desta forma, melhorariam a
miscibil idade dos haletos em meio aquoso. Para isto adicionou-se 1mL de solvente orgânico,
mantendo o volume total da reação em 2mL. Estudaram-se os solventes metanol, dioxano e
acetonitrila, na proporção 1:1(v/v) com a água. A tabela 35 mostra que apenas com a
acetonitrila (Item 4) houve melhora discreta no rendimento. Mas, com este solvente observa-
se interferência em relação ao padrão cicloexano, por isso, preferiu-se manter o meio sem
adição de co-solvente. Julga-se que com haleto de alila não é necessário a utilização de co-
solventes.
Tabela 35: Efeito de co-solventes na alilação
Item Solvente : H2O Rend. (%)1 − 402 Metanol 323 Dioxano 354 Acetonitrila 42
Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O; Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL; neutralização: 0,04g de CaCO3
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4.4.7 Forma de adição do zinco
Sabendo que o zinco reduz o sal de diazônio, foi determinado o rendimento da reação
adicionando lentamente o zinco em pó, com e sem a presença de solução saturada de cloreto
de amônio em meia hora de reação. Este estudo foi o resultado de um planejamento fatorial 22
onde foram examinados adição do metal e solução salina em dois níveis, perfazendo quatro
experimentos (tabela 36). A presença de cloreto de amônio reduziu o rendimento da reação,
provavelmente por alterar a acidez do meio. Nos outros estudos a adição lenta levou a
rendimentos menores. Estes estudos não apresentaram nenhum aumento significativo no
rendimento da reação.
Tabela 36: Forma de adição do metal comparado com solução salina e co-solvente
Item Solvente Adição Rend. (%)1 H2O rápida 422 H2O lenta 403 NH4Cl (sat)a rápida 294 NH4Cl (sat)a lenta 26
Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou NH4Cl(sat.); Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL; neutralização: 0,04g de CaCO3
4.4.8 Tipo de metal
A partir de reações controle na ausência de brometo de alil a, observou-se no espectro
de RMN 1H (90MHz), singleto (δ = 7,5 ppm), indicando formação de benzeno por redução
causada pelo metal. Comparou-se o rendimento da alil ação com o rendimento da redução para
diversos metais (Tabela 37). Com magnésio e manganês o espectro apresenta sinais de
acoplamento, o zinco reduz mais fortemente que o alumínio. O alumínio forma o produto com
rendimento próximo ao zinco. Com estanho e bismuto não houve formação de produto de
acoplamento nem de redução.
Tabela 37: Efeito dos diferentes metais na reação e na redução do diazônio
Item Metal Rend. (%) Redução (%)1 Zn 40 282 Mg 24 ...3 Mn 30 ...4 Al 39 7%5 Sn 0 06 Bi 0 0
Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou NH4Cl(sat.); Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3
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4.4.9 Efeito dos catalisadores
No início dos estudos foram feitos testes com acetato de paládio por ser um catalisador
muito utilizado nas reações de Heck. Vendo que o rendimento foi baixo, verificou-se o efeito
de outros catalisadores, preferencialmente sais de metais de transição. Todos apresentaram
rendimentos abaixo dos resultados já obtidos na ausência de catalisadores (Tabela 38).
Tabela 38: Efeito de catalisadores
Item Catalisador Rend. (%)1 Pd (OAc)2 112 Bi Complex 173 CuCl2 194 CdCl2 205 Pb(OAc)2 226 CuI 227 Co(NO3)2 228 PtO2 229 AgNO3 2410 AuCl3 2411 HgCl 2512 NiCl2 2513 MnCl2 29
Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou NH4Cl(sat.); Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3; m de cat. = 0,005g
4.4.10 Estudo com outros haletos saturados
Apesar de rendimentos ainda baixos, examinou-se a reação com dois haletos
saturados. Iodeto de isopropila e brometo de t-butila. Estudos anteriores feitos com estes
haletos, tendo íon imínio como eletrófilo (3.3.10 ), mostraram que uso de DMSO como co-
solvente, aumentava o rendimento das reações.
Os experimentos foram planejados para examinar a alquilação em DMSO:H2O (1:1),
em duas relações estequiométricas , onde o haleto era o reagente limite ou estava em excesso,
e verificar também a influência do tempo de reação. Continuando os estudos, estas condições
foram também examinadas para outro sal de diazônio, esperando-se que fosse mais estável.
Sendo assim, foi testado o cloreto de p-fluorobenzenodiazônio (tabela 39).
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
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123
N2 R + + Zn
R
R'+
Cl- H2OR'-X
R = H ; F R'-X = iPr-I ; t-But-Br
Esquema 81: Alquilação de sais de diazônio por r eação de Barbier
Tabela 39: Alquilação de sais de diazônio
Item Ar Rel. Esteq. R’ Tempo (h) H2O : DMSO Rend. (%)1 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 0,5 1:1 222 Ph 1; 1,5; 2 i-Pr-I 0,5 1:1 163 Ph 1; 0,5; 1 t-But-Br 0,5 1:1 164 Ph 1; 1,5; 2 t-But-Br 0,5 1:1 145 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 1 1:1 256 Ph 1; 1,5; 2 i-Pr-I 1 1:1 207 Ph 1; 0,5; 1 t-But-Br 1 1:1 148 Ph 1; 1,5; 2 t-But-Br 1 1:1 159 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr -I 0,5 1:9 3610 Ph 1; 0,5; 1 t-But-Br 0,5 1:9 1311 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 1 1:9 2012 Ph 1; 0,5; 1,5 i-Pr -I 1 1:9 5413 p-F-Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 1 1:9 4914 p-F-Ph 1; 0,5; 1,5 i-Pr -I 1 1:9 6115 p-F-Ph 1; 1; 1,5 Alil -Br 1 - 34
Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou H2O:DMSO; Tempo = 0,5 ou 1h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3
Este estudo comparativo mostrou que com a relação estequiométrica I, os rendimentos
da reação são melhores que com excesso de haleto. A reação feita em 1 hora também
apresentava rendimentos melhores que com 0,5 hora. A alquilação com iodeto de isopropila
melhorou o rendimento quando aumentou-se a proporção de DMSO na solução para 1:9
(H2O:DMSO). Com brometo de t-butila a reação apresentou rendimentos sempre inferiores.
Observou-se durante estes estudos que o haleto, mesmo quando não se encontrava em
excesso, não era completamente consumido. Isto indicava que a quantidade de metal não era
suficiente para reagir com o haleto. Ao se aumentar a quantidade de zinco para 1,5mmol, a
reação alcançou 54% de rendimento, e não se observava sobra de haleto.
Ar – N2+Cl - + R’ – X + Zn � R’ – Ar
I: 1mmol 0,5mmol 1mmol
II : 1mmol 1,5mmol 2mmol
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
124
Aplicando-se as condições anteriores para a p-fluoroanilina, o rendimento foi de 61%
de p-fluoroisopropilbenzeno (Item 14). Isto indicou que, neste caso, o acoplamento foi mais
favorecido que a redução.
Os padrões mais comumente usados, tanto o anisol, como o cicloexano, absorvem em
regiões próximas ao haleto de partida, ou ao aromático alquilado. Por isso, não foi possível
usar nenhum destes compostos, como padrão interno, para estas reações. Nesta etapa do
trabalho, foi usado diclorometano como padrão interno. Para determinar o rendimento,
utilizou-se os sinais dos hidrogênios ligados no carbono α do grupo alila. Este grupo CH2
ligado ao haleto tem ressonância em campo baixo. Quando ligado a carbono, estes sinais se
deslocam para campos mais altos. Esta diferença pode ser distinguida através de RMN 1H
(90MHz).
Outros haletos foram testados tais como: brometo de benzila, iodo cicloexano, iodeto
de s-butila, iodeto de metila, iodeto de etila, brometo de propargila, porém apesentaram
rendimentos baixos ou nenhum produto.
Observou-se ao longo deste estudo a reatividade dos haletos nestas reações. Todos os
cloretos têm baixa reatividade e apresentam rendimentos baixos ou nulos. Os brometos de
alila e t-butila, são mais reativos e apresentam bons resultados. Os iodetos de isopropila,
metila e etila foram mais reativo que os brometos. Devido a instabil idade do grupo t-butila,
seu iodeto, mais reativo, se decompõe, e apresenta rendimentos mais baixos que o brometo.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
125
4.5 Conclusões e Perspectivas
Foram sintetizados, através da reação de Barbier, arenos alquilsubstituídos com total
regiosseletividade a partir de sais de diazônio
As condições de neutralização do meio foram um fator importante para o
desenvolvimento do método. Pois, os sais de diazônio se decompôem em meio alcalino e, em
meio ácido, consome-se metal da reação e favorece-se a redução.
Devido a baixa estabilidade do sal de diazônio todas as reações foram feitas em banho-
de-gelo. Neste sistema o aumento de temperatura não apresentou bons resultados.
Por se tratar de um sistema heterogêneo, a eficiência da agitação foi um aspecto
limitante na reprodutibil idade dos resultados. Durante estes estudos foi necessário utili zar-se
tubos de ensaio de fundo chato, e agitação vigorosa, caso contrário os resultados não eram
reprodutíveis. Meia hora é suficiente para completar a reação.
Apesar de terem sido explorados diversos fatores, a reação de alilação de sal de
benzenodiazônio tem apresentado rendimentos baixos a moderados. Isto se deve a baixa
estabilidade do íon diazônio e à formação de produtos de reações laterais.
A reação com sal de diazônio mais estável, a exemplo do p-fluorobenzenodiazônio
apresentou resultados melhores que com sal de benzenodiazônio. Além disso, a variação do
metal mostrou que o sal de diazônio pode ser menos reduzido pelo alumínio que com o zinco.
Apesar disto, não houve aumento no rendimento com o uso do alumínio.
Existe a possibil idade do sal de benzenodiazônio formar produtos de acoplamento azo,
assim como, ser reduzido por zinco, formando benzeno. Várias tentativas foram feitas para
melhorar a quimioseletividade, mas sem sucesso. No entanto as variáveis da reação não foram
exaustivamente estudadas.
A reação de Barbier com sais de diazônio é um sistema instável devido aos fatores
acima citados. A melhora nos rendimentos desta reação está relacionada com a estabil idade
do sais de diazônio. Para isto, deve-se portanto, estudar diferentes substituintes no anel
aromático, investigar métodos adequados de diazotação das diferentes anilinas, examinar a
estabilidade de sais de diazônio em função dos seus contra-íons, e estudar outros sistemas
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo – Resultados e Discussão
126
metálicos que sejam menos redutores para íons diazônio. Estas condições devem ser
comparadas em diferentes condições de acidez e temperatura para se otimizar o método.
Alguns fatores tais como estequiometria dos reagentes, tipo e volume de co-solvente
orgânico, temperaturas acima da ambiente, adição lenta de sal de benzenodiazônio e ajuste de
pH com tampão acético, devem todavia ser estudados.
Devido a possibil idade de se preparar alquilbenzenos de maneira regiosseletiva, por
um método rápido e seguro, a necessidade de um estudo mais detalhado motivará novas
pesquisas para otimização deste método.
5 PARTE EXPERIMENTAL
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Parte Experimental
128
5 – PARTE EXPERIMENTAL
5.1–MATERIAIS
5.1.1 – Reagentes e Solventes
A anilina foi destilada sobre zinco em pó e utili zada em seguida. O brometo de alila
foi utilizado após destilação simples.
Todas as outras substâncias foram adquiridas com grau analítico, e utilizadas sem
purificação prévia.
5.1.2 – Aparelhagem
– Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear VARIAN EM 390 (90 MHz)
– Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear VARIAN Unity plus 300
(300 MHz)
– Cromatógrafo Gasoso acoplado a Espectrômetro de Massa FINNIGAN Mat GCQ
– Cromatógrafo Gasoso acoplado a Espectrômetro de Massa SHIMADZU Mat GCQ
– Agitador Magnético 5 pontos simultâneos.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Parte Experimental
129
5.2 –METODOLOGIA
5.2.1 – Procedimento para ali lação de íons imínio
Em tubo de ensaio de fundo chato, adicionou-se 1mmol (200mg) de cloridrato de
dimetilamina ou a amina livre, 1,5mmol (0,16mL) de formaldeído (37%), 2mmol de ácido
acético conc., 0,5mmol (0,1g) de CuI, 2,5mmol de zinco granulado (0,16g) e 2 mmol
(0,09mL) de brometo de alila em 1mL de água. Após 2h de agitação a temperatura ambiente,
a reação foi interrompida por adição de 5 mL de solução de NaOH 10%. O produto foi
extraído com 1mL de CCl4. O rendimento foi determinado por RMN fazendo o espectro do
extrato bruto em tetracloreto de carbono, contendo 0,2mmol/mL de anisol (padrão interno). O
produto foi cristalizado sob a forma de picrato e caracterizado por RMN 300MHz e EM. A
base livre pode ser obtida por adição de 1mL de solução de NaOH 10% à solução do picrato
em clorofórmio.
N,N-dimetil-3-buten-1-amina (7a)[55831-89-5]: RMN 1H 5,81-5,68 (m,1H); 5,25-
5,16 (m,2H); 3,11-3,02 (m,4H); 2,86 (s, 6H) - (picrato; piridina). EM 100 (M+1), 58 (100%),
42 (10%).
N-(3-butenil)-pirr olidina (8a)[7255-63-2]: RMN 1H 5,9-5,76 (m, 1H); 5,12-4,98 (m,
2H); 2,55-2,50 (m, 6H); 2,33-2,25 (m, 2H); 1,82-1,76 (m, 4H) – amina livre, CDCl3. 13C
RMN: 136,74; 115,52; 55,91; 54,16; 33,53; 23,39; EM 124 M+, 84 (100%), 70 (27%), 56
(22%), 55 (54%), 45 (82%).
N-(3-butenil)-piperidina (9a) [4088-34-0]: RMN 1H: 5,77-5,64 (m, 1H); 5,18-5,09
(m, 2H); 3,92-3,87 (q, 5,7Hz, 2H ); 3,23-3,16 (m, 2H); 2,97-2,81 (m, 2H); 2,61-2,54 (q, 6Hz);
2,24-2,11 (m, 6H) – picrato, CDCL3. 13C RMN: 161; 141; 131; 126; 119; 55; 54; 30; 23. EM:
140 (M+1), 98 (100%), 70 (20%), 42 (5%).
N-(3-butenil)-morfolina (10a) [10315-96-5]: RMN 1H 5,78-5,64 (m, 1H); 5,21-5,14
(m, 2H); 4,24-3,98 (m, 2H); 3,57-3,53 (d, 2H); 3,12-2,59 (m, 8H) – picrato, CDCl3. EM: 142
(M+1, 2%); 101 (7); 100 (100); 70 (33,4); 56 (18); 44 (10); 42 (23); 41 (6); 39 (9)
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Parte Experimental
130
5.2.2 – Procedimento para alquilação de íons imínio.
Utilizou-se o mesmo procedimento da alilação de íons imínio, item 5.2.1. Foram
utilizados 2mmol dos seguintes haletos: iodeto de metila (0,12mL), iodeto de etila (0,16mL),
iodeto de isopropila (0,2mL) e brometo de t-butila (0,2mL). Em lugar de água foi necessário
1mL de uma mistura 7:3 de DMSO:H2O (v:v). Alternativamente pode-se utilizar 0,5mmol de
amina, 0,8mmol de formaldeído, 2mmol de haleto, 2,5mmol de zinco, 0,5mmol de CuI. Os
produtos foram purificados e caracterizados como no item anterior.
N,N-dimetilpropanamina (7b) [926-63-6]: RMN 1H: 3,17-3,11 (t, 5,4Hz, 2H); 3,02
(s, 6H); 1,83-1,70 (m, 2H); 0,90-0,85 (t, 7,5hz,, 3H ) – picrato; piridina.
N-propilpir rolidina (8b) [7335-07-1]: RMN 1H: 3,48-3,41 (m, 4H), 3,20-3,14 (t,
5,4Hz, 2H), 2,03-1,96(m, 4H), 1,81-1,68 (q-t, 7,5Hz, 5,4Hz, 2H), 0,89-0,84 (t, 7,5Hz, 3H);
EM: 113 (M+), 84 (100%), 70 (8%), 56 (6%), 55 (13%) – picrato; piridina.
N-propilpiperidina (9b) [5470-02-0]: RMN 1H: 3,37-3,33 (t, 5,7Hz, 2H); 3,12-3,07
(m, 4H); 1,84-1,67 (m, 8H); 0,86-0,81 (t, 7,2Hz, 3H) – picrato; piridina. EM: 127 (M+; 6%);
98 (100%); 84 (4%); 70 (12%); 56 (6%); 55 (14%).
N-propilmorfolina (10b) [23949-50-0]: RMN 1H: 4,00-3,97 (t, 4,5Hz, 4H); 3,18-
3,12 (m, 4H); 2,92-2,87 (t, 7,8Hz, 2H); 1,74-1,61 (m, 2H); 0,87-0,82 (t, 7,5Hz, 3H) – picrato;
piridina. EM: 129 (M+; 8%), 100 (100%), 70 (23%), 56 (24%).
N,N-dimetilisobutilamina [7239-24-9] (7c): RMN 1H: 2,18 (s, 6H); 2,03-2,00 (d,
7,2Hz, 2H); 1,79-1,66 (sept, 6,6Hz, 1H); 0,90-0,88 (d, 6,6Hz, 6H); 13C RMN: 68,45; 45,83;
26,04; 20,84 – base livre, CDCl3.
N-Isobutilpir rolidina [39198-81-7] (8c): RMN 1H: 2,50-2,45 (m, 4H); 2,26 (d,
7,2Hz, 2H); 1,80-1,75 (m, 5H); 0,95 (d, 6,6Hz, 6H) – (amina livre; CDCl3). 13C RMN: 65,2;
54,4; 27,5; 23,3; 21,1. EM: 127 (M+, 19%); 110 (3%); 85 (21%); 84 (100%); 70 (19%); 56
(14%); 55 (35%).
N-Isobutilpiperidina [10315-89-6] (9c): RMN 1H: 2,43-2,23 (m, 4H); 2,05 (d 7,2Hz,
2H); 1,85-1,74 (sept 6,6 Hz, 1H); 1,63-1,53 (m, 4H); 1,45-1,39 (m, 2H); 0,92 (d 6,6Hz, 6H) –
(amina livre; CDCl3).. 13C RMN: 67,9; 55,1; 25,9; 25,4; 24,6; 21,1. EM: 141(M+, 20%); 98
(100%); 84 (17%); 70 (34%); 69 (23%); 55 (44%)
N-isobutilmorfolina [10315-98-7] (10c): RMN 1H: 3,73-3,70 (t 4,8Hz, 4H); 2,43-
2,39 (t4,8Hz, 4H); 2,13 (d 7,5Hz, 2H); 1,86-1,73 (sept 6,9Hz, 1H); 0,93 (d 6,6Hz, 6H) –
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Parte Experimental
131
(amina livre; CDCl3). 13C RMN: 67,3; 66,9; 54,0; 24,9; 20,8. EM: 143 (M+, 27%); 128 (6%);
100 (100%); 86 (8%); 72 (15%); 70 (35%); 56 (56%); 45 (4%).
N,N-dimetilneopentilamina [10076-31-0] (7d): RMN 1H: 3,1 (s, 2H); 2,06 (s, 6H);
1,10 (s, 9H) – (extrato; CDCl3). EM: 116(M+1); 100(7%); 85(5%); 70(4%); 58(100%);
56(7%); 42(17%).
N-neopentilpir rolidina [59427-40-6] (8d): RMN 1H: 2,34-2,3 (m, 4H); 2,18 (s, 2H);
1,66-1,58 (m, 4H); 1,09 (s, 9H) – extrato em CDCl3. EM: 141(M+); 126(10%); 108 (97%);
84(100%); 78(46%); 65(16%); 55(8%); 51(7%).
N-neopentilpiperidina [54152-47-5] (9d) : RMN 1H: 2,29-2,18 (m, 4H); 2,05 (s, 2H);
1,48-1,40 (q, 6Hz, 4H); 1,29-1,23 (m, 2H); 1,1 (s, 9H) – extrato em CDCl3. EM: 155(M+);
140(7%); 98(100%); 70(21%); 55(6%).
N-neopentilmorfolina [67061-35-2] (10d) : RMN 1H: 3,60-3,57 (t, 4,5Hz, 4H); 2,29-
2,26 (t, 4,5Hz, )2,14 (s, 2H); 1,12 (s, 9H) – extrato em CDCl3. EM: 157(M+), 142 (7%), 100
(100%), 70 (19%), 56 (9%).
5.2.3 – Procedimento de N-metilação de íons imínio.
Em tubo de ensaio de fundo chato, adicionou-se 1mmol (200mg) de amina, 1,5mmol
(0,16mL) de formaldeído-37%, 0,5mmol de CuI e 2,5mmol de zinco granulado em 1mL de
água. Após 2h de agitação a temperatura ambiente, a reação foi interrompida por adição de 5
mL de solução de NaOH 10%. O produto foi extraído com 1mL de CCl4. O rendimento foi
determinado por RMN fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto de carbono,
contendo 0,2mmol/mL de anisol (padrão interno).
5.2.4 – Determinação da concentração de dimetilamina em ácido acético.
Preparou-se 10mL da solução de cloreto de dimetilamina contendo ~1mmol/mL de
cloridrato úmido e 2mmol/mL de ácido acético. A concentração do cloridrato foi determinado
por RMN usando a integração do ácido acético como padrão.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Parte Experimental
132
5.2.5 – Diazotação da Anilina (Obtenção do cloreto de benzenodiazônio)212
1 mmol de anilina recém destilada foi dissolvido em uma mistura de 0,3 mL de HCl
35% e 0,3 mL de água em um tubo de ensaio de fundo chato. A solução de cloreto de anilínio
foi resfriada em banho-de-gelo até que a temperatura da solução ficasse na faixa de 0-5ºC. Em
outro tubo de ensaio foi dissolvido 300mg de nitrito de sódio em 0,6 mL de água. A solução
de nitrito de sódio foi então resfriada em banho-de-gelo. A solução gelada de nitrito de sódio
foi adicionada lentamente à solução de cloreto de anilínio gelada sob agitação lenta. A
velocidade de adição foi lenta o suficiente para que a temperatura da reação fosse mantida
abaixo de 5ºC, para evitar decomposição do sal de diazônio formado. A solução foi agitada
por 15min para completar a diazotação.
5.2.6 Alilação de cloreto de benzeno diazônio
2-propenilbenzeno [300-57-2]
As reações foram feitas em tubos de ensaio de fundo chato, em micro–escala. A
solução de sal de diazônio obtida no item anterior (5.2.5) foi neutralizada adicionando-se
0,04g de CaCO3 sob agitação. Fez–se reagir 1mmol de cloreto de benzenodiazônio, 0,04g de
CaCO3, com 1,5mmol (0,13mL) de brometo de alila e 2,5mmol (163mg) de zinco em pó em
2mL de água. A reação foi mantida sob banho-de-gelo e agitada por 30min. Após 30min a
reação foi interrompida por adição de 5mL de solução de HCl 10%. O produto foi extraído da
solução aquosa com 1mL de tetracloreto de carbono contendo 0,05mmol/mL de cicloexano. O
rendimento foi determinado por RMN fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto de
carbono, usando cicloexano como padrão interno.
5.2.7 Alquilação de cloreto de benzeno diazônio
Isopropilbenzeno
Utilizou-se o mesmo procedimento da alilação do sal de diazônio, sendo que em lugar
de água foi necessário uma mistura H2O : DMSO (1:2v/v) e 0,5mmol de iodeto de isopropila.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Parte Experimental
133
5.2.8 – Diazotação da p-fluoroanilina (Obtenção do cloreto de p-fluorobenzeno
diazônio)212
4 mmol (0,4mL) de p-fluoroanilina recém destilada foi dissolvido em uma mistura de
1 mL de HCl 35% e 5 mL de água em um tubo de ensaio de fundo chato. A solução de
cloreto de p-fluoroanilínio foi resfriada em banho-de-gelo até que a temperatura da solução
ficasse na faixa de 0-5ºC. Em outro tubo de ensaio foi dissolvido 4mmol de nitrito de sódio
em 1,6 mL de água. A solução de nitrito de sódio foi então resfriada em banho de gelo. A
solução gelada de nitrito de sódio foi adicionada lentamente à solução de cloreto de p-
fluoroanilínio gelada sob agitação lenta. A velocidade de adição foi lenta o suficiente para que
a temperatura da reação fosse mantida abaixo de 5ºC, para evitar decomposição do sal de
diazônio formado. A solução foi agitada por 15min.
5.2.9 Alilação de cloreto de p-fluorobenzeno diazônio
Transferiu-se 1mmol (2mL) de solução de p-flurobenzenodiazônio recém preparada
(5.2.8), para um tubo de ensaio de fundo chato. Adicionou-se 0,04g de CaCO3, 0,05g de
CaCl2, 1mmol de brometo de alila e por último 2mmol de zinco em pó. A reação foi mantida
sob banho-de-gelo e agitada por 30min. Após 30min a reação foi interrompida por adição de
5mL de solução de HCl 10%. O produto foi extraído da solução aquosa com 1mL de
tetracloreto de carbono contendo 0,05mmol/mL de cicloexano. O rendimento foi determinado
por RMN fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto de carbono, usando cicloexano
como padrão interno.
5.2.10 Alquilação de cloreto de p-fluorobenzeno diazônio
p-fluoroisopropilbenzeno
Utilizou-se o mesmo procedimento da alilação do sal de p-fluorobenzenodiazônio,
sendo que em lugar de água foi necessário uma mistura H2O : DMSO (1:2v/v) e 0,5mmol de
iodeto de isopropila.
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio
Idália H.S. Estevam Referências Bibliográficas
134
6 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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6 ANEXOS
Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio 141
Anexo 1: Espectro de massa da N-neopentilpirrolidina
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Anexo 2: Espectro de massas da N-neopentilpiperidina
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Anexo 3: Espectro de massas da N-neopentilmorfolina
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7 APÊNDICES
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TETRAHEDRONLETTERS
Tetrahedron Letters 44 (2003) 667–670Pergamon
Barbier-type allylation of iminium ions generated in situ inaqueous medium
Idalia H. S. Estevama,b and Lothar W. Biebera,*aDepartamento de Quımica Fundamental, Universidade Federal de Pernambuco, Cidade Universitaria, Recife-PE 50670-901,
BrazilbDepartamento de Ciencias Exatas e da Terra, Universidade do Estado da Bahia, Cabula, Salvador-BA 40000-000, Brazil
Received 2 October 2002; accepted 25 November 2002
Abstract—Iminium ions, generated in aqueous solution from secondary amines and formaldehyde, undergo a Barbier-typeallylation mediated by tin, aluminum and zinc. The reaction is catalyzed by copper and produces tertiary homoallylamines in upto 85% yield. © 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
Iminium ions are well known as intermediates in theMannich reaction, commonly applied to the synthesisof �-aminoketones, aldehydes and other derivatives.1
They also react with Grignard reagents and otherorganometallic compounds giving secondary2 andtertiary3 amines, and have been used successfully incyclization reactions for the synthesis of piperidines4
and in Diels–Alder reactions5 in aqueous solution.Iminium ions can be generated classically by condensa-tion between an ammonium salt and formaldehyde.The protonation or alkylation of imines and enaminesalso results in iminium ions. A different method is theacid-catalyzed rearrangement of benzyl azide.6
On the other hand, many organometallic reactions havebeen demonstrated to proceed in aqueous media inrecent years.7 This is possible when the organometallicreagent has low reactivity towards water and is formedin the reaction medium by mixing the metal, halide andelectrophilic substrate in a one-pot reaction, commonlyknown as Barbier-type reaction.
There is general agreement about the advantages of theuse of water as solvent. Water is the cheapest and safestsolvent available. In the presence of reactive functionalgroups, protection and deprotection processes are oftenunnecessary and frequently better selectivity isobtained. The use of water as solvent can reduce or
eliminate environmental damage by organic wastes.8
Therefore, organic reactions in aqueous media haveattracted great interest. Barbier-type reactions havebeen used to allylate aldehydes and ketones promotedby zinc,7,8 tin,9 indium10 and magnesium.11 Propargylhalides add to aldehydes in the presence of tin,12
indium,13 and zinc.14 Benzylic halides15 and haloesters16 also react with aldehydes and zinc. Even uncon-ventional substrates such as nitrobenzene17 anddiphenyldiselenide18 undergo Barbier-type alkylationsin aqueous medium.
Most frequently, as in the Mannich reaction, iminiumions are generated in the reaction medium and react insitu with suitable nucleophiles. Nevertheless, only fewexamples with organometallic reagents in aqueousmedium have been described.19–22 Homoallylic amineshave been obtained in a three-component reaction ofaldehydes, amines and allyltributylstannane in the pres-ence of sodium dodecylsulfate and scandium trifl-uoromethanesulfonate as Lewis acid.19 Katritzky20 hasused a bimetallic system, Bi(III)/Al(0), in aqueousmedium in the allylation and alkylation of 1-
Scheme 1. Barbier-type homoallylation of secondary aminesby allylation of iminium ions generated in situ. M=Sn, Al,Zn; R=(a) -CH3, (b) -CH2CH3, (c) -CH(CH3)2, (d) -CH2-(CH2)3CH2-, (e) -CH2(CH2)2CH2-, (f) -CH2CH2OCH2CH2-,(g) -CH2CH2SCH2CH2-.
Keywords : Barbier reaction; allylation; iminium salts; aqueous sol-vent.* Corresponding author. Tel.: +55-81-32718441; fax: +55-81-
32718442; e-mail: [email protected]
0040-4039/03/$ - see front matter © 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.PII: S0040 -4039 (02 )02667 -9
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(aminoalkyl)benzotriazoles to give homoalkylatedamines in high yield; the reaction probably involvesdissociation of the benzotriazole to iminium ion whichis attacked by the organometallic intermediate.21
Iminium ions generated from primary amines andformaldehyde in situ have been reported to react withallyl trimethylsilane in water to give bis-homoallyl-amines.22 In this paper we report the allylation ofiminium ions, generated in situ, promoted by zinc inaqueous medium.
The allylation was carried out in micro scale as follows:a mixture of 1 mL of water, 1 mmol of amine (1), 1.2mmol of formaldehyde (2, 35% aq.), 2 mmol of allylbromide (4) and 2.5 mmol of granulated reactive metalwas stirred vigorously for 1 h at rt (30°C). The reactionwas quenched by 5 mL of NaOH 10%. The product (5)was extracted by 1 mL of CCl4 containing 0.2 mmol/mL of anisol as internal quantitative reference (Scheme1). The reaction of dimethylamine hydrochloride (1a),formaldehyde (2) and allyl bromide (4) was used as thestarting point.
Initially, three different metals, Al, Sn and Zn, weretested and all produced moderate amounts of theexpected homoallylamine (Table 1, entries 1–3). How-ever, the smooth reaction and better yield with zincdirected the following efforts to this metal. The study ofgranulometry of metal showed that granulated zinc isbetter (Table 1, entries 3 and 10). The effect of acidityis very important in this reaction to protonate thesecondary amine, to drive the equilibrium to iminiumformation and to avoid undesired N-alkylation.Organic and inorganic acids were tested (Table 1,entries 4–8). Acetic acid (AcOH) showed better yieldsand no byproducts were formed. In the absence ofacetic acid some N-alkylation was observed. When thereaction was run between 40 and 50°C, the yieldimproved to 44% (Table 1, entries 10 and 11). At 0°Cand 60°C lower yields were obtained (Table 1, entries 9and 12). The addition of different water-miscible co-sol-vents brought no improvement (Table 1, entries 13–19).
In view of the still moderate yields and the possiblevolatility of the reaction product with dimethylamine(5a), we applied the methodology of entry 8 (Table 1)to morpholine, because 5f was expected to be lessvolatile. Indeed, a 47% yield was obtained even at roomtemperature. Once more, the addition of acetic acidproved to be crucial (Table 2, entries 1 and 2). Encour-aged by these results we studied the effect of catalystsusing morpholine.
As can be seen from Table 2 (entries 2 and 3), RuCl3and TlI suppressed the reaction completely. Most of theother catalysts, including the Lewis acids InCl3 andEuF3, produced lower yields than the uncatalyzed reac-tion (Table 2, entries 5–12). CdCl2 and Ag2SO4 broughtsome improvement, but only CuCl2 and CuI raised theyields significantly to 63 and 72%, respectively (Table 2,entries 13 and 16). Working at 50°C brought furtherimprovement of the yield to 67 and 76%, respectively
Table 1. Reaction of dimethylammonium hydrochloride(1a), formaldehyde (2) and allyl bromide (4) in the pres-ence of reactive metals
Entry Solvent Metal Yield (%)Temp. (°C)
30 H2O1 Al 15H2O 10302 Sna
H2O303 30 (22)bZn304 30Zn1 M HCl
24Zn5 30 1 M F3CCOOH6 25Zn1 M HCOOH30
Zn1 M H3PO4 –3073530 1 M AcOH Zn8
Zn 1509 1 M AcOHZn 42 (19)b4010 1 M AcOH
44Zn1 M AcOH11 50Zn 306012 1 M AcOH
30 H2O:DMFc13 Zn 3233ZnH2O:dioxanec14 30
30 H2O:THFc15 Zn 312430 H2O:CH3CNc Zn16
30 H2O:DMSOc17 Zn 3430 H2O:ethylene glycolc Zn 171830 H2O:methanolc Zn 1619
a The reaction time with tin was 20 h.b Yield using powdered zincc A 1:1 mixture was used.
Table 2. Effect of catalysts in the reaction of morpholine,formaldehyde and allyl bromide promoted by Zn at 30°C
CatalystaEntry Solvent Yield (%)
– H2O1 33–2 H2O/2 mmol AcOH 47
3 TlI H2O/2 mmol AcOH ––4 H2O/2 mmol AcOHRuCl3
Pb(OAc)25 H2O/2 mmol AcOH 24Fe2(SO4)36 H2O/2 mmol AcOH 35RhI37 H2O/2 mmol AcOH 35EuF38 H2O/2 mmol AcOH 36InCl39 H2O/2 mmol AcOH 38BiCl310 H2O/2 mmol AcOH 42NiCl211 H2O/2 mmol AcOH 44
12 H2O/2 mmol AcOHCrCl3 45CdCl2 50H2O/2 mmol AcOH13
14 52Ag2SO4 H2O/2 mmol AcOHCuCl215 H2O/2 mmol AcOH 63CuI16 H2O/2 mmol AcOH 72
17 CuCl2 (50°C) H2O/2 mmol AcOH 67CuI (50°C)18 H2O/2 mmol AcOH 76
76H2O/2 mmol AcOHCuI (50 mg)19CuI (100 mg)20 78 (54%)bH2O/2 mmol AcOH
70CuI (200 mg)21 H2O/2 mmol AcOH
a Unless otherwise stated, 5 mg of catalyst were used.b Yield using powdered zinc.
(Table 2, entries 17 and 18). Increasing the amount ofCuI to 100 mg (�1 equiv.), a 78% yield was obtainedat rt (Table 2, entry 20). Again, granulated zinc showedto be more efficient than zinc powder (Table 2, entry20).
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In the latter experiments, granulated zinc was added toa suspension of CuI in water forming a black precipi-tate. A similar reagent has been prepared by Luche andco-workers under sonochemical conditions and used inconjugate additions to �,�-unsaturated carbonylcompounds7c,23 and in the cleavage of epoxyalkyl-halides24 in aqueous media. Because of the strongreducing character of the zinc–copper couple,25 a radi-cal mechanism by a single-electron transfer is mostprobable in these reactions.23–26 The same reagent hasbeen also successfully applied in the reductive ringopening of 2-(bromomethyl)aziridines27 and, morerecently, in the Wurtz-type coupling of organic halidesin water.28
In the following experiments the optimized conditions(Table 2, entry 20) were applied to different secondaryamines (Table 3). The steric effect is evident when wecompare the increase of yield from diisopropylamine todimethylamine (Table 3, entries 1–3). The best yieldswere obtained with cyclic amines (78–85%, Table 3,entries 4–7). Structure and purity of the tertiary amines5a–g were confirmed by 1H NMR spectroscopy andGC/MS29 measurements of the crude extracts. Analyti-cal samples were obtained by crystallization with picricacid.
Homoallylic amines are important intermediates in thesynthesis of nitrogen-containing compounds such asnatural products and biologically active com-pounds.30,31 The most useful previously described meth-ods for synthesizing this kind of amines are nucleophilicadditions of allylic organometallic species to imines andtheir derivatives, such as acylimines, acyliminium ionsand iminium ions,32,33 all performed under anhydrousconditions except the reactions with preformed allylsilanes and stannanes.19–22 The reactions reported inthis paper represent a novel and practical method toobtain tertiary homoallylic amines, under very mildconditions. Both reagents, iminium salt andorganometallic species are generated in situ, using wateras safe and environmentally benign solvent, the onlywaste being non-toxic inorganic Zn and Cu salts. Thepossible extension of this method to other aldehydes,amines and halides is in progress in our laboratory.
Acknowledgements
This work was supported by CNPq (Brasilia).
We thank Mr. Ricardo O. da Silva for GC/MSanalyses.
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Table 3. Reaction of different amines with formaldehyde,allyl bromide and Zn in the presence of CuI at 30°C
Entry Amine Yield (%)
20Diisopropylamine12 Diethylamine 453 60Dimethylamine
Morpholine4 78Pyrrolidine5 85
78Piperidine6Thiomorpholine 817
I. H. S. Este�am, L. W. Bieber / Tetrahedron Letters 44 (2003) 667–670670
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