UNIVERSIDADE SO FRANCISCO Curso de Medicina Carolina Araya Flavio Adati Helder Oliveira Lucas Guimares Mauro Andrade Marcela Barros Natlia Orthmann Vanessa Gonalves Waleska Antunes

DIABETES MELLITUS

Bragana Paulista 2012

2

Universidade So Francisco Curso de Medicina Carolina Araya Flavio Adati Helder Oliveira Lucas Guimares Mauro Andrade Marcela Barros Natlia Orthmann Vanessa Gonalves Waleska Antunes

DIABETES MELLITUS

Trabalho requerido pelas professoras de Integrao Clnica I como parte das exigncias do Curso de Graduao em Medicina.

Bragana Paulista 2012

3

Sumrio

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Definio..................................................................................................................... Epidemiologia............................................................................................................. Classificao.............................................................................................................. Anatomia e Histologia................................................................................................ Fisiologia e Bioqumica.............................................................................................. Etiologia e Fisiopatologia........................................................................................... Manifestaes clnicas............................................................................................... Complicaes agudas................................................................................................ Complicaes crnicas.............................................................................................. Diagnstico................................................................................................................. Tratamento................................................................................................................. Referncias Bibliogrficas..........................................................................................

4 4 5 10 11 16 24 25 27 32 35 42

4

DEFINIO

A Diabetes Mellitus no uma nica doena, mas um grupo heterogneo de distrbios metablicos que compartilha a caracterstica subjacente comum da hiperglicemia. A hiperglicemia no diabetes resulta de um defeito na secreo de insulina, na ao da insulina ou mais comumente ambas.

EPIDEMIOLOGIA

O numero de indivduos diabticos est aumentando progressivamente. Em 1985, estimava-se haver 30 milhes de adultos com Diabetes Melito (Diabetes Mellitus) no mundo; esse nmero cresceu para 135 milhes em 1995, atingindo 173 milhes em 2002, com projeo de chegar a 300 milhes em 2030. Cerca de dois teros desses indivduos com Diabetes Mellitus vivem em pases em desenvolvimento, onde a epidemia tem maior intensidade,sendo que a faixa etria mais afetada dos indivduos mais jovens. O aumento de indivduos diabticos est sendo justificado devido ao crescimento e ao envelhecimento populacional, maior urbanizao, crescente prevalncia de obesidade e sedentarismo, bem como maior sobrevida de pacientes com Diabetes Mellitus. No Brasil, no final da dcada de 1980, estimou-se a prevalncia de Diabetes Mellitus na populao adulta em 7,6%; dados mais recentes apontam para taxas mais elevadas, entre 12,1% e 13,5%. O Estudo Multicntrico sobre a Prevalncia do Diabetes no Brasil evidenciou a influncia da idade na prevalncia de Diabetes Mellitus e observou incremento de 2,7% na faixa etria de 30 a 59 anos para 17,4% na de 60 a 69 anos, ou seja, um aumento de 6,4 vezes. difcil determinar a incidncia de Diabetes Mellitus do tipo 2 em grandes populaes, pois envolve seguimento durante alguns anos, com medies peridicas de glicemia. Os estudos de incidncia so geralmente restritos a Diabetes Mellitus do tipo 1, pois suas manifestaes iniciais tendem a ser bem caractersticas. Atualmente, sabe-se que a incidncia de Diabetes Mellitus do tipo 1 vem aumentando, particularmente na populao infantil com menos de cinco anos de idade. As taxas de mortalidade por Diabetes Mellitus (por 100 mil habitantes) no Brasil apresentam aumento com o progredir da idade, variando de 0,46 para a faixa etria de 0 a 29 anos a 223,3 para a de 60 anos ou mais, ou seja, um gradiente prximo a 400 vezes. Na maioria dos pases desenvolvidos, quando se analisa apenas a causa bsica do bito, verifica-se que o Diabetes Mellitus, entre as principais, figura entre a quarta e a oitava posio.

5

No ano de 1999 o Diabetes Mellitus ocupava a oitava posio, sendo superado pelo grupo das doenas infecciosas e parasitrias, neuropsiquitricas, cardiovasculares, respiratrias crnicas, do aparelho digestivo, neoplasias malignas e doenas

musculoesquelticas Em relao ao gastos pblicos, Nos Estados Unidos, estimou-se que os custos dos cuidados de sade para um indivduo com Diabetes Mellitus eram o dobro ao triplo maiores dos que os para um indivduo sem a doena. Estimativas do custo direto para o Brasil oscilam em torno de 3,9 bilhes de dlares americanos, em comparao com 0,8 bilho para a Argentina e 2 bilhes para o Mxico.

CLASSIFICAO A classificao atual da Diabetes Mellitus baseia-se na etiologia e no no tipo de tratamento, portanto se deve eliminar termos como Diabetes Mellitus insulinodependente e Diabetes Mellitus no insulinodependente. A classificao proposta pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e pela Associao Americana de Diabetes (ADA) inclui quatro classes clnicas: Diabetes Mellitus tipo 1, Diabetes Mellitus tipo 2, outros tipos especficos de Diabetes Mellitus e Diabetes Mellitus Gestacional. (Tabela 1) Ainda existem duas categorias, referidas como Pr-Diabetes, que o comprometimento da tolerncia glicose e da glicose de jejum, sendo que elas so consideradas como fatores de risco para o desenvolvimento do Diabetes Mellitus e de doenas cardiovasculares (DCVs). TABELA 1- Classificao etiolgica da Diabetes Diabetes Mellitus 1 Auto Imune Idioptico Diabetes Mellitus 2 Diabetes Mellitus Gestacional Outros Tipos Especficos de Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus Tipo 1

6

A Diabetes Mellitus 1, o resultado de uma destruio das clulas beta pancreticas com conseqente deficincia de insulina absoluta. Na maioria dos casos essa destruio das clulas beta mediada por auto-imunidade, porm existem casos em que no h evidncias de processo auto-imune, sendo, portanto, referida como forma idioptica da Diabetes Mellitus1. Para a determinao da auto-imunidade usam-se marcadores de autoanticorpos, como anti-insulina, antidescarboxilase do cido glutmico (GAD 65) e antitirosina-fosfatases (IA2 e IA2B), e esses anticorpos podem estar presentes meses ou anos antes do diagnstico clnico, ou seja, na fase pr-clnica da doena. Alm do componente auto-imune, o Diabetes Mellitus 1 apresenta forte associao com determinados genes do sistema antgeno leucocitrio humano (HLA), alelos esses que podem ser predisponentes ou protetores para o desenvolvimento da doena. A Diabetes Mellitus 1 idioptico corresponde a uma minoria dos casos. Caracterizase pela ausncia de marcadores de auto-imunidade contra as clulas beta e no-associao com hapltipos do sistema HLA. Os indivduos com essa forma de Diabetes Mellitus podem desenvolver cetoacidose e apresentam graus variveis de deficincia de insulina. Como a avaliao dos auto-anticorpos no disponvel em todos os centros, a classificao etiolgica da Diabetes Mellitus 1 nas subcategorias auto-imune e idioptico pode no ser sempre possvel. Diabetes Mellitus Tipo 2 A Diabetes Mellitus 2 caracteriza-se por defeitos na ao e na secreo da insulina. Em geral ambos os defeitos esto presentes quando a hiperglicemia se manifesta, porm pode haver predomnio de um deles. A maioria dos pacientes com essa forma de Diabetes Mellitus apresenta sobrepeso ou obesidade. O Diabetes Mellitus 2 pode ocorrer em

qualquer idade, mas geralmente diagnosticado aps os 40 anos. Os pacientes no so dependentes de insulina exgena para sobrevivncia, porm podem necessitar de tratamento com insulina para a obteno de um controle metablico adequado. Diferentemente da Diabetes Mellitus 1 auto-imune no h indicadores especficos para a Diabetes Mellitus 2 .

Diabetes Gestacional

7

So mulheres com intolerncia a glicose anormal nas quais o diabetes aparece ou foi detectado durante a gravidez. Ele geralmente aparece no segundo ou terceiro trimestre, quando fatores antagonistas de insulina, associado gravidez, atingem sue pico. Aps o parto a tolerncia a glicose, geralmente, retorna-se ao normal. Outros Tipos Especficos de Diabetes Mellitus Pertencem a essa classificao formas menos comuns de Diabetes Mellitus cujos defeitos ou processos causadores podem ser identificados. A apresentao clnica desse grupo bastante variada e depende da alterao de base. Esto includos nessa categoria defeitos genticos na funo das clulas beta, defeitos genticos na ao da insulina, doenas do pncreas excrino e outras condies listadas na Tabela 2. Existe nessa categoria o MODY e o LADA. Pacientes adultos com diabetes auto-imune latente

O LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood) geralmente inicia-se ao 35 anos, ele compartilha caractersticas do Diabetes Mellitus tipo 1 e do Diabetes Mellitus tipo 2 clssicos, com heterogeneidade genotpica, fenotpica e quanto perda da funo das clulas-beta. O seu incio caracteriza-se por ausncia de crise hiperglicemica, mostrando a sua semelhana com a Diabetes Mellitus tipo 2. Ele compartilha caractersticas da Diabetes Mellitus tipo 1, pelo paciente ser magro, com baixa frequncia de apresentao de sndrome metablica, e por fim, destruio das clulas beta-pancrticas. Um exame a procura de anticorpos de GADA, um bom mtodo diagnstico. Assim, os critrios diagnsticos so: a idade no diagnstico entre 25 e 65 anos; a ausncia hiperglicemia acentuada sintomtica no diagnstico ou imediatamente aps, sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses (diferenciando-se do Diabetes Mellitus tipo 1 do adulto); e a presena de autoanticorpos (especialmente GADA, diferenciado-se do DM2). Pacientes com diabetes de maturidade jovem (MODY)

Denomina-se MODY se deve as clulas beta que so geneticamente defeituosas, gerando a diabetes de maturidade jovem (MODY), que tem como caracterstica a idade precoce de aparecimento, comumente aos 25 anos, tendo como falha primria a diminuio da secreo de insulina, podendo ser causada por problemas polignicos ou monognicos. O Diabetes Mellitus 2 nos pacientes jovens causado tanto pela resistncia a

insulina quanto pela incapacidade das clulas beta pancreticas em produzir insulina, alm de observamos um aumento da glicose heptica. Alguns fatores provavelmente esto

8

relacionados ao aparecimento do diabetes como idade, puberdade, gentica, etnia, obesidade e peso ao nascer. Podemos destacar:

Fatores genticos: esses jovens apresentam parentes de primeiro grau, sem Diabetes Mellitus 2 , com hiperinsulinemia. Fatores tnicos: afro-americanos apresentam 30% menos sensibilidade a insulina que caucasianos. Idade: durante a puberdade h diminuio da ao da insulina. Obesidade: obesos apresentam nveis aumentados de glicemia de jejum, alm de resposta exagerada da insulina glicose endovenosa.

9

10

DIABETES, S. B. D. Diretriezes SBD. [S.l.]. 2009. Disponvel em: < http://www.diabetes.org.br/attachments/diretrizes09_final.pdf>. Acessado em 5 de Setembro de 2012.

ANATOMIA E HISTOLOGIA Anatomia Pncretica Anatomicamente o pncreas localizado transversalmente a parede posterior do tronco, se estendendo do duodeno at o bao. Ele composto pelas assim denominadas partes: cabea, colo, corpo e cauda e possuindo estreita relao com o duodeno, o bao, o rim esquerdo, a aorta abdominal e a veia cava e possui inervao simptica, para-simptica e peptidrgica. Os hormnios pancreticos endcrinos so secretados na veia pancretica (Moore, 2006). Histologia Pncretica Histologicamente o pncreas se comporta como uma glndula endcrina, ou seja, enviando seu contedo hormonal para o sangue e tambm como uma glndula excrina, enviando seu contedo para outro rgo, no caso o duodeno. Ele dividido em dois grandes grupos estruturais: os cinos pancreticos e as ilhotas de

Langerhans, compostas por clulas alfa, beta, delta e PP. Os cinos assumem a funo excrina primordial de produzir o suco pancretico contendo enzimas que auxiliam na digesto, bem como, bicarbonato de sdio, que ir promover a proteo da mucosa

11

duodenal. J as ilhotas de Langerhans, so em nmero de 1,5 a 2 milhes, ou seja, 1% do total da massa pancretica e assumem a funo endcrina. Em sua composio, as clulas alfa que representam de 20 a 25% do total, so responsveis pela sntese e secreo de glucagon, as clulas beta, representam cerca de 60% do total e so responsveis pela secreo de insulina e amilina, as clulas delta que representam de 5-10% do total e so responsveis pela secreo de somatostatina e uma nfima quantia representada pelas clulas PP, responsveis pela secreo do peptdeo pancretico (Junqueira, 2008).

FISIOLOGIA E BIOQUMICA Os GLUTS Os GLUTs so protenas transmembranas que possibilitam o transporte passivo da glicose para o interior celular, comportando-se como canais. Eles podem ser expressados na membrana com o estmulo da insulina e alguns so continuamente expressados possibilitando a entrada da glicose independentemente da presena da insulina, como os que se alojam no sistema nervoso central, motivo esse pelo qual o diabtico no apresenta tantos problemas com o metabolismo desse sistema. Podemos classificar os GLUTs de acordo com sua localizao sendo eles: Tabela 3. Os tipos de GLUT Nome GLUT1 GLUT2 GLUT3 Localizao Presente em eritrcitos, barreira hemato-enceflica, pncreas, rim, intestino. Possuem alta afinidade pela glicose. Presente no fgado, pncreas e intestino. Continuamente exposto, no necessita de estmulo da insulina. Presente no sistema nervoso e em pores do pncreas. Possue alta afinidade pela glicose. Continuamente exposto, no necessita de estmulo da insulina. Presente no tecido adiposo, msculo estriado esqueltico, msculo estriado cardaco. Presente no intestino. Presente no intestino e tbulos renais realizando o co-transporte da glicose atravs de transporte ativo com o sdio.

GLUT4 GLUT5 SGLUT1

O pncreas Hormnios e Processos Desencadeados

12

importante ressaltar que o pncreas no sofre atuao do eixo hipotlamo-hipfise ao contrrio de muitas glndulas do sistema endcrino. Abaixo pode-se verificar a descrio dos principais hormnios por ele secretados: Glucagon um hormnio hiperglicemiante secretado pelas clulas alfa das ilhotas de Langerhans continuamente em um nvel basal, no entanto quando ocorre queda da glicemia, ele tem sua secreo aumentada. Os principais efeitos fisiolgicos gerados pelo Glucagon so a glicogenlise (converso do glicognio heptico em glicose) e o aumento da gliconeognese heptica (formao de glicose atravs de outros compostos que no carboidratos). Tais processos so iniciados quando o glucagon ativa a adenilil ciclase disponvel na membrana das clulas hepticas, o que ir gerar monofosfato de adenosina cclico, ativando a protena reguladora da protena cinase, que ir ativar a protena cinase, ativando a fosforilase b, que ir ser convertida em fosforilase a, gerando a converso do glicognio heptico em glicose-6-fosfato, que ser desfosforilada e liberada das clulas heptinas a corrente sangunea. Ao mesmo tempo, tal processo tambm ir aumentar a taxa de captao de aminocidos e gorduras pelas clulas hepticas e ativar o sistema piruvatofosfoenolpiruvato aumentando a gliconeognese, atravs da converso de aminocidos em glicose. Tabela 4 - Fatores de estimulao e inibio da secreo de Glucagon Estmulo Diminuio da glicose plasmtica Aumento de aminocidos Atividade fsica Somatostatina Aumento da glicose plasmtica Uso de medicamentos Inibio

Insulina o nico hormnio protico hipoglicemiante, diretamente relacionada a

disponibilidade glicmica celular e no sangunea, sendo secretada em grande quantia pelas clulas beta do pncreas. Ela possui um tempo de meia vida curto de cerca de 3 a 6 minutos, sendo degradada em 10 a 15 minutos pela IDE presente nas hemcias circulantes. A insulina composta por duas cadeias de aminocidos, necessariamente ligados para exercer sua ao e tem sua sntese determinada pela traduo do RNA mensageiro pelos ribossomos celulares do retculo endoplasmtico que iro gerar a pr-pr-insulina, que ser

13

clivada em pr-insulina que ser enviada ao aparelho de Golgi sendo clivada e empacotada para exocitose j na forma de insulina. As clulas beta possuem em suas membranas grandes quantias de GLUT-2, uma protena transmembrana carreadora que possibilita o movimento passivo da glicose entre as membranas celulares e o sangue, sendo que possui alta

capacidade, mas baixa afinidade, ou seja ele suporta grandes quantias e requer altas concentraes de substratos. O sangue que irriga o pncreas contm taxas de glicose similares a das demais estruturas corpreas e assim, a glicose srica entra nas clulas beta, sendo imediatamente fosforilada em glicose-6-fosfato para impedir o seu escape. Este mesmo mecanismo de fosforilao, devido a sua limitao, utilizado como forma de verificar a disponibilidade de glicose e ajustar a excreo de insulina. A glicose-6fosfato ser ento oxidada levando a formao de ATP que ir inibir os canais de potssio celulares dependentes de ATP, que levaro a despolarizao da clula, abrindo os canais de clcio dependentes de voltagem, produzindo um influxo alto de clcio, ativando sistemas dependentes de clcio que fundiro as vesculas sadas do aparelho de golgi contendo insulina, a membrana celular. Ela ter a apresentao de dois picos, o primrio que conter os grnulos j sintetizados anteriormente e o segundo pico dos grnulos que iniciaram sua produo. A insulina ento ir agir ligando-se ao seu receptor na maioria das clulas, sendo composto por duas subunidades alfa e duas subunidades beta. Ela ir acoplar-se a subunidade alfa, gerando a auto-fosforilao da subunidade beta, que ir ativar a tirosina cinase, ativando uma cascacata de diversos efeitos promovidos inicialmente pelo

complexo IRS externalizando o GLUT-4. So fatores que iro estimular a secreo da insulina o aumento da concentrao de glicose, aminocidos, cidos graxos e hormnios gastrointestinais.

14

Quando os nveis glicmicos baixam vai ocorrer a interrupo da sntese de glicognio heptico, diminuir a captao adicional de glicose, ativar as enzimas fosforilases que clivam o glicognio e inibem a glicose fosfatase, dificultando a sada da glicose das clulas hepticas. Efeito da Insulina no Metabolismo No metabolismo dos carboidratos a insulina ir aumentar a permeabilidade das clulas a glicose, principalmente as clulas musculares e hepticas. Ela tambm ir inibir a quebra do glicognio heptico atravs da ativao da fosforilase heptica. A enzima glicocinase tem sua funo aumentada, fosforilando a glicose e impedindo sua sada da clula, bem como a fosfatase tem sua funo diminuida. Tambm ir ocorrer aumento da funo da glicognio sintetase. Quando a concentrao de glicognio heptico atingir seu pico mximo de 5%, ocorre o bloqueio da glicognese e inicia-se o processo de transformao de glicose em cidos graxos e sntese de triglicerdeos, que sero liberados das clulas hepticas para o sangue. A insulina vai ativar a lipase lipoprotica nas paredes dos capilares, degradando cidos graxos que sero absorvidos pelas clulas. No entanto ela ir inibir a ao da lipase hormnio-sensivel, inibindo a liberao de cidos graxos para o sangue. Por fim nos adipcitos, ela vai ativar o transporte de glicose e lipdios para dentro destes, formando atravs da converso, o glicerol e triglicerdeos que sero armazenados. Dislipidemia: O excesso de cidos graxos na ausncia de insulina estimulam a converso heptica em produtos metablicos como os colesteris, tornando-se fator predisponente para aterosclerose. Por fim, a insulina ir estimular o transporte de muitos aminocidos para dentro das clulas, bem como ir aumentar os processos de traduo de RNAm e sntese protica. Em intervalos de tempo maiores, ela ir aumentar a taxa de transcrio do DNA, aumentando ainda mais a sntese. Ela ir inibir o catabolismo protico, reduzindo a taxa de liberao de aminocidos das clulas, principalmente as musculares e no fgado ir deprimir a gliconeognese. Cetoacidose: O aumento dos cidos graxos favorece o processo de beta oxidao que ir gerar grandes quantias de acido acetoactico. A ausncia de insulina impede a utilizao deste pelos tecidos perifricos, gerando o acmulo de corpos cetnicos.

15

Tabela 5 - Fatores de estimulao e inibio da secreo de insulina Estmulo Acetilcolina Aumento de cidos graxos Aumento da glicose plasmtica Hormnios intestinais (CCKL e GLP1) Uso de medicamentos Baixa estimulao Beta Adrenrgica Inibio Leptina Jejum Somatostatina Diminuio da glicose plasmtica

Somatostatina A somatostatina um poliptdeo de 14 aminocidos com tempo de meia-vida de cerca de 3 minutos. Ela tem a funo de impedir a secreo da insulina e do glucagon, diminuir a motilidade estomacal, duodenal, vesicular, e absoro do trato gastrointestinal e tambm impedir o consumo imediato pelos tecidos da insulina e do glucagon, tambm agindo como um mecanismo de feedback negativo. Ela liberada por quaisquer alteraes metablicas que ativem a produo de insulina ou de glucagon.

Polipeptdeo Pancretico Sua real funo desconhecida, mas estudos demonstram que ele tem efeitos no glicognio heptico durante a hipoglicemia. Tambm tem a funo de aumentar a secreo gstrica. Jejum e Alimentao O Jejum Para entender o que ocorre no corpo durante o jejum necessrio separ-lo em jejum prolongado (mais de 8 horas) e jejum de curto-prazo (de 3 a 8 horas). No jejum prolongado ocorre principalmente a estimulao da gliconeognese. Em conjunto sinrgico ao glucagon liberada adrenalina potencializando a sntese de glicose principalmente do lactado, triglicrideos e aminocidos. Em casos de inanio pode ocorrer a protelise de tecidos orgnicos, fator desencadeado principalmente pelo cortisol. J no jejum a curto prazo, as clulas alfa com o pequeno estmulo de glicose percebido pelo GLUT1 agiro liberando glucagon, onde nos hepatcitos iniciar o estmulo para degradao do glicognio

16

heptico, auxiliando na manuteno da glicemia. Apenas a poro heptica utilizada neste momento, pois a muscular reserva exclusiva. Estado Alimentado Ao iniciar a alimentao e at as 3 horas seguintes, as clulas utilizam a glicose como fonte de energia principal, mas podem utilizar outras fontes. O transporte ir se dar atravs dos GLUTs que sero exteriorizados atravs de ligao da insulina com seu receptor celular.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA A Diabetes Mellitus tipo um pode ter etiologia auto-imune ou idioptica, e influenciado por fatores genticos. Seu aparecimento pode estar relacionado a infeces virais, introduo precoce de leite de vaca na alimentao e contato com nitrosaminas. O diabetes mellitus tipo dois possui fatores genticos, e est associados a condies ambientais que predispes o desenvolvimento da doena, como a obesidade e o sedentarismo. Diabetes Mellitus tipo 1 O diabetes mellitus tipo 1 pode ser causado por alteraes genticas, por autoimunidade e por fatores ambientais (infeces virais, alimentao e toxicidade). A auto-imunidade A diabetes mellitus tipo 1A causada por auto-imunidade um processo lento e, quando os sintomas (Cetose e hiperglicemia) aparecem, as clulas beta j esto em pequenas quantidades nas ilhotas pancreticas. O quadro histolgico representado por infiltrado inflamatrio linfomononuclear (que caracteriza a insulite), com ausncia de clulas betas. As clulas responsveis pela produo de somatostatina e glucagon no so afetadas, ou seja, no esto em nmero reduzido, entretanto, ocorre a atrofia das ilhotas pancreticas pela morte das clulas beta.

So marcadores da auto-imunidade: I-CAs (anticorpos anticlulas das ilhotas); IAA (anti-insulina): encontrado em cerca de 50% dos pacientes recentemente diagnosticados, aparecendo mais nas crianas;

17

GAD (anti-cido glutmico descarboxilase): principal auto-antgeno na patogenia do Diabetes Mellitus 1 A, uma enzima que cataliza a formao do cido gama amino butrico (GABA), transmissor neuroinibidor do sistema nervoso central, a partir do L-glutamato. Duas formas so reconhecidamente expressas nos tecidos humanos: GAD65 e GAD67. Anticorpos anti-GAD65 so detectados em cerca de 50 a 80% dos pacientes recentemente diagnosticados;

Antitirosino fosfatase IA-2 e 1A-2B; No inicio da doena pelo menos um desses marcadores encontrado entre 85-90% dos casos. O IAA encontrado em cerca de 50% dos pacientes recentemente diagnosticados, aparecendo mais nas crianas;

ICA 512 e IA-2 reconhecem receptores de membrana tipo PTP das clulas beta. Aparece em 50 a 70% dos pacientes e praticamente diagnostica o Diabetes Mellitus 1 de causa auto imune;

As clulas do sistema auto-imune que esto relacionadas a Diabetes Mellitus 1 A so: Linfcitos T CD4+ e CD8+; Clulas B (atuam apresentando auto-antgenos, principalmente GAD, ou como plasmcitos secretores de anti-corpos); Clulas Natural Killer; Macrfagos; Clulas dendrticas;

O processo auto-imune 1) As clulas dendrticas e os macrfagos so os primeiros tipos celulares que infiltram as ilhotas pancreticas; 2) A apresentao de auto antgenos especficos das clulas beta pelas clulas apresentadoras de antgenos aos linfcitos T helper CD4+ auto-reativos, em associao com molculas do HLA de classe II, o primeiro passo para o incio da doena; 3) Os macrfagos secretam citocinas que induzem a migrao celular e estimulam vrios tipos celulares a secretarem radicais livres extremamente txicos para as clulas beta. Esse processo ocorre com mais intensidade nos locais onde as clulas beta so mais ativas e nesse momento os linfcitos T CD8+ so as clulas predominantes;

18

4) Os linfcitos T CD8+, aps reconhecem o auto-antgeno pancretico, causam citlise das clulas beta atravs da liberao de perforinas e granzimas e tambm induz a apoptose das mesmas; 5) O linfcito T CD4+ liberam citocinas que promovem a proliferao e a diferenciao dos linfcitos T CD8+, de linfcitos B e de macrfagos; 6) As clulas apresentadoras de antgenos e as clulas T iniciam e perpetuam a inflamao auto-imune atravs da liberao de TNF-alfa (fator de necrose tumoral), IFN-gama (interferon gama) e IL-1B (interleucina 1 beta); 7) Com o passar do tempo, as clulas beta diminuem em nmero e o processo inflamatrio tambm;

Insulite: infiltrados celulares monocticos restritos s ilhotas que so compostos por clulas T Cd8+ e CD4+, macrfagos e clulas B. Fatores genticos Pessoas que possuam parentes de primeiro grau com diabetes mellitus tipo 1 tem

maiores chances de serem diabticos tambm. Entretanto, 85% dos casos novos no tem relao com histrico familiar. No todo, o que observamos que h uma significativa heterogeneidade gentica e que nenhum gene HLA de classe II isoladamente responsvel pela suscetibilidade a doena. A Diabetes Mellitus apresenta cerca de 20 grupos de genes associados a suscetibilidade a doena, entretanto, apenas so estatisticamente significantes. Podemos destacar os seguintes: Os genes IDDM1 (HLA) que ficam no cromossomo 6p, so os que mais contribuem com a suscetibilidade doena. Haplotipos HLA especficos foram relacionados ao Diabetes Mellitus 1 A, j que 90% a 95% dos pacientes com Diabetes Mellitus 1 A apresentam molculas HLA classe II DR3 ou DR4, enquanto a populao em geral apresenta de 50% a 60%. 60% dos diabticos tipo 1 podem apresentar tanto o HLA classe II DR3 quanto o DR4, um nmero 10 vezes maior que na populao em geral. Os genes HLA de classe II so importantes tambm no processo imune, j que eles esto relacionados apresentao do auto antgeno as clulas T CD4+ e tambm a seleo tmica dos linfcitos T. Os genes IDDM2 , localizados no cromossomo 11p, contribuem cerca de 10% com a suscetibilidade Diabetes Mellitus 1 . Esses genes possuem nmeros variveis de repetio de nucleotdeos e grandes quantidades de guanina e citosina. Os genes IDDM 2 possuem trs classes de VNTR. O VNTR classe I tem poucas repeties e est relacionado a maior predisponibilidade ao desenvolvimento da Diabetes Mellitus

19

1 , enquanto o VNTR de classe III, com maior nmero de repeties, aparece como um fator de proteo. Neste ultimo, o mecanismo provavelmente ocorre devido ao aumento dos nveis de RNA mensageiro de insulina no timo, induzindo a seleo negativa dos linfcitos T auto-reativos e resultando em tolerncia a insulina. O IDDM 1 2 apresenta relao com o Diabetes Mellitus 1 pois regula negativamente a ativao dos linfcitos T.

Fatores ambientais Podemos destacar os seguintes fatores ambientais como influenciadores da Diabetes Mellitus tipo 1:

Introduo do leite de vaca: o consumo de leite de vaca pode estar relacionado desencadeamento do processo de destruio das clulas beta do pncreas causando, consequentemente, o diabetes. H semelhana entre a sequencia de aminocidos encontrados na albumina bovina e a protena p69, que encontrada na superfcie das clulas beta pancreticas, cuja presena mediada pelo interferongama. O que provavelmente acontece que o sistema imune detecta uma sequencia de 17 aminocidos na albumina bovina diferente da albumina humana e, portanto, produz anticorpos contra a albumina bovina. Entretanto, esses anticorpos seriam capazes de reagir com a protena p69, que, como j foi dito, expressa essa protena na presena de processos infecciosos, que levam a produo de interferon-gama. (Lembrar que o leite de vaca no possui os fatores de proteo que o leite materno possui, deixando a criana mais suscetvel a infeces.)

Infeces virais: o desenvolvimento da doena pode estar relacionado a infeces por enterovirus, principalmente pelo Coxsackie B. Provavelmente, a destruio das clulas beta pancreticas causada por mimetismo molecular, atravs da produo de linfcitos T citotxicos auto-reativos e de auto-anticorpos que reconhecem, de maneira cruzada, os determinantes prprio sobre as clulas alvo. Outro mecanismo proposto a destruio das clulas beta devido a prpria infeco viral. Nesse caso, ocorreria destruio direta das ilhotas pancreticas e produo de auto-antigeno, capazes de estimular os linfcitos T auto-reativos. A caxumba e a rubola congnita tambm foram associadas a um aumento da frequncia de Diabetes Mellitus 1 A.

20

Toxinas (nitrosaminas): Os nitratos so encontrados em vegetais e os nitritos em produtos derivados de carnes. Os nitratos so reduzidos a nitritos no intestino e depois podem ser transformados em compostos N-nitrosos. Estudos em animais tm mostrado que esses compostos so txicos para as clulas betas. Na Sucia, essa tendncia foi observada num estudo caso-controle.

Diabetes Mellitus tipo 2 A diabetes mellitus tipo 2 ocorre devido a resistncia a insulina, que pode ser atribuda a diminuio dos receptores de insulina ou devido a uma falha no mecanismo de transito celular. Fisiopatologia do diabetes mellitus 2 A Diabetes Mellitus do tipo 2 pode resultar de problemas genticos j que se apresenta em indivduos da mesma famlia muitas vezes, no entanto no de forma mendeliana clssica, o que indica que a doena resulta de fatores gnicos defeituosos

21

distintos associados a fatores ambientais predisponentes, como alto IMC e sedentarismo. Esses pacientes comumente so obesos, com obesidade do tipo andride, e portadores de hipertenso arterial e dislipidemia. A resistncia a insulina se demonstra como a incapacidade dos tecidos-alvo de responderem normalmente a insulina, o que leva a: 1. captao diminuida de glicose; 2. a oxidao reduzida de cidos graxos no fgado; 3. ao aumento da gliconeognese; 4. ao aumento da glicogenlise e outros fatores. Na Diabetes Mellitus tipo II, a hiperglicemia ir aumentar a secreo da insulina inicialmente e tardiamente diminu-la. O trabalho forado e prolongado das clulas beta no incio, leva a estresse oxidativo e inflamao que iro ativar processos apoptticos, reduzindo as capacidades de produo de insulina com o tempo e dificuldades de manuteno da glicemia, com isso ocorre o progresso da doena e no secreo de insulina mesmo com o estmulos de outros secretagogos que no a glicose. Comumente na Diabetes Mellitus tipo 2 ocorrem trs situaes que vo gerar as complicaes sendo elas: 1. a resistncia a insulina, principalmente nas clulas musculares; 2. a disfuno da clula beta que ir apresentar secreo inadequada; 3. aumento da liberao de glicose pelo fgado em resposta a resistncia a insulina.

Obesidade e diabetes mellitus 2 As complicaes da obesidade no dependem apenas do aumento de peso, mas sim da sua localizao (andride) e da presena de gordura intra-abdominal, que fator de risco para doenas metablicas, j que os depsitos de gordura visceral intra-abdominal so mais resistentes a insulina e realizam mais liplise quando comparados a gordura perifrica. Existe uma variedade de defeitos que causam a resistncia a insulina, sendo o mais bem relatado o de dificuldade de fosforilao do IRS que ir ativar a externalizao do GLUT-4. A obesidade neste caso, age como fator importante, pois ela produz substncias como o TNF-alfa que ir ligar-se a um receptor celular que bloquear a fosforilao correta da cadeia IRS. Podemos destacar alguns itens abaixo sobre os defeitos que levam a resistncia a insulina:

O tecido adiposo produz resistina, que como o nome sugere tambm causa resistncia a insulina, no entanto sua ao ainda desconhecida.

22

Alm disso, ele acaba gerando a estimulao da lipase hormnio sensvel, que promove lipolise, inibe a produo de insulina e aumenta ainda mais a resistncia a sua ao.

O TNF-alfa tambm ir estimular a produo de IL-6 que ir aumentar a secreo de triglicerdeos e causar downregulation nos receptores de insulina hepticos. Nos obesos a leptina est em alta quantia, no entanto resistente, o que favorece a maior ingesta alimentar e mecanismos que sugerem ao organismo que este est em privao alimentar, diminuindo a ao da insulina.

Ainda, a adiponectina que um hormnio antidiabtico est reduzida nos obesos, diminuindo a sensibilidade do fgado a insulina e favorecendo a formao de clulas espumosas.

O consequente aumento nos nveis de cidos graxos causa acmulo de gordura no fgado e nos msculos, o que agrava a resistncia a insulina atravs de mecanismos de fosforilao de metablitos intracelulares dos cidos graxos.

Os cidos graxos aumentam a velocidade da gliconeognese heptica, inibem o metabolismo muscular da glicose e comprometem a funo pancretica das clulas beta.

Uma das explicaes para o desenvolvimento da resistencia perifrica a ao da insulina nos indivduos obesos estaria relacionada a maior ingesto de lipdios, comum na dieta de pessoas obesas, que no seria acompanhada por aumento imediato de sua oxidacao. O excesso de cidos graxos livres (AGL) seria estocado em diferentes tecidos, alm das clulas adiposas.

Essa preferncia de utilizacao de AGL derivados dos estoques de triacilglicerol como substrato energetico seria responsvel pela diminuicao da mobilizacao de glicose via glicogenio. Isto levaria a um feedback negativo do glicogenio muscular e hepatico sobre a atividade de glicognio-sintetase e, consequentemente, no estoque de glicose. O resultado seria a intolerancia a glicose e a resistencia periferica a ao da insulina. Nessa patologia, a inibio da gliconeognese heptica e a liplise esto menos sensveis a ao da insulina.

Sedentarismo e a diabetes mellitus 2 O GLUT-4 um gene presente em nos tecidos como no muscular que tem a finalidade de transportar a glicose do sangue para dentro das clulas. Para que o GLUT-4 realize essa atividade, necessrio a estimulao da insulina, que promove a externalizao do receptor (ou seja, o deslocamento do interior superfcie da clula). Nos

23

pacientes que tem resistncia a insulina, ou seja, quando os seus receptores no respondem da maneira esperada, a glicose deixa de entrar na clula, aumentando sua concentrao no sangue e causando a hiperglicemia, podendo ter como consequncia o diabetes mellitus tipo 2.

Hiperinsulinemia e diabetes mellitus 2 A prpria hiperglicemia compromete a resposta das clulas beta a glicemia, contribuindo com a resistncia a insulina. Ainda nas mulheres, a hiperinsulinemia inibe a sntese de protenas especficas de testosterona, aumentando a quantidade desta, o que d as mulheres caractersticas andrgenas, como a adioposidade andride, o que agrava o diabetes. Tabela 6 Comparao entre Diabetes Tipo 1 e Tipo 2 Tipo 1 Incio Usualmente antes do 20 anos Sntese de Insulina Ausente: destruio imune das clulas Tipo 2 Usualmente antes dos 40 anos Preservada: combinao de clulas e insulina com funo descontrolada Baixa, Normal ou Elevada

Concentrao de Insulina Baixa ou Ausente Plasmtica Sucetibilidade Gentica Hereditria associada a antgenos HLA Anticorpos contra as Sim Clulas das Ilhotas no Diagnstico Obesidade Incomum Cetoacidose Sim

No associada a HLA, polignica No

Comum Possvel como um resultado de maior estresse

MANIFESTAES CLNICAS As manifestaes clnicas do diabetes mellitus so divididas em agudas e crnicas. As manifestaes agudas decorrem da hiperglicemia, que leva a poliria, polidipsia,

24

turvao visual, astenia, prurido vaginal e, dependendo do grau da deficincia insulnica, emagrecimento, cetoacidose diabtica e coma hiperosmolar. J as manifestaes crnicas decorrem das micro e macroangiopatias, com retinopatia, proteinria, insuficincia renal, neuropatia sensitiva e motora, neuropatia autonmica e quadros isqumicos coronrios, cerebrovasculares e de vasos perifricos, principalmente dos membros inferiores. Todos esses itens sero esclarecidos a diante. Alm da diferena entre as manifestaes, a diferenciao do tipo de diabetes e a sua relao com os sintomas importante. Alm disso a Diabetes Mellitus costuma ser uma doena assintomtica por um longo perodo, especialmente a Diabetes Mellitus tipo 2. Para diferenciao entre o tipo 1 e o 2, a histria clnica pode ajudar, pois , por exemplo, no encontramos cetoacidose em Diabetes Mellitus tipo 2. Assim, os sinais e sintomas so caracterstico para cada tipo da Diabetes Mellitus. O paciente com Diabetes Mellitus tipo 1 costuma a apresentar sinais e sintomas durante a adolescncia e infncia, abruptamente e normalmente no esto relacionados com obesidade, como um quadro de poliria, polidipsia, polifagia, perda de peso. Quando desenvolvida na infncia, como um dos primeiros sintomas so a enurese noturna e noctria. Algo percebido na Diabetes Mellitus tipo 1 que alguns casos esse incio abrupto leva a uma crise hiperglicmica levando a cetoacidose diabtica, uma caracterstica muito importante do tipo 1 da Diabetes Mellitus, e a cetoacidose pode levar a episdicos com nusea e vmito. Mas ainda assim acredita-se que o Diabetes Mellitus tipo 1 tenha uma longa fase pr-diabtica, onde ocorreria as leses nas clulas beta pancreticas. J o paciente com Diabetes Mellitus tipo 2 apresentam sobrepeso e algum sintoma de degenerao diabtica, como neuropatia perifrica, retinopatia, nefropatia, entre outros sinais e sintomas. A longa durao, o muito tempo assintomtico e o incio incidioso, alm de que os sintomas clssicos poderm ser leves, fazendo com que o diagnstico seja tardio. Uma importante diferena desse tipo de Diabetes Mellitus para o tipo 1 que o fato de no ocorrer com frequncia crises hiperglicmicas, sinais como a cetoacidose, no esto presente no tipo 2. Outra importante diferena que esse tipo de diabetes ocorre, comumente, em pacientes com mais de 45 anos, mas isso no quer dizer que crianas, adolecentes e adultos jovens no possam desenvolver. O paciente com Diabetes Mellitus tipo 2 apresenta queixas como fadiga, fraqueza, tontura, viso embassada, e outras inespecficas podem fazer com que a busca a ateno mdica seja tardia. Fatores como polria, polidipsia, quadro de obesidade do tipo central, com IMC maior que 30 Kg/m, quadro de sndrome metablica, podem ajudar no diagnstico de um diabtico tipo 2.

25

COMPLICAES AGUDAS

A Cetoacidose Diabtica (CAD) e o Estado Hipergilcmico Hiperosmolar (EHH) so as principais e mais graves complicaes agudas do diabetes melittus. Ocorrem tanto no diabetes melito tipo 1 como no tipo 2, entretanto, a CAD ocorre com mais freqncia no diabetes melito tipo 1 e o EHH no diabetes melito tipo 2. A mortalidade est associada idade avanada e comorbidade, sendo, geralmente, devido a uma enfermidade catastrfica associada por exemplo: infarto do miocrdio, acidente vascular enceflico, sepsis ou a complicaes agudas, como aspirao, arritmias cardacas e edema cerebral. No entanto, devemos considerar tambm a hipoglicemia, que um fator bastante grave, que pode ocorrer pelo fato do indivduo ficar longos perodos sem comer, por administrar muita insulina ou realizar atividade fisica intensa, externalizando grandes quantias de GLUT4 que em conjunto com a insulina exogna desencadeia quadros severos de hipoglicemia, acompanhandos nos casos mais graves de lipotmia, parada crdio-respiratria e morte. Cetoacidose Diabtica Pode anunciar o incio de uma diabetes melito tipo 1 e ocorre mais frequentemente em pacientes com diabetes estabelecido como o resultado de uma doena intercorrente (por exemplo, infeco), reduo inadequada da dosagem de insulina, ou injees de insulina esquecidas. Resulta da deficincia relativa ou absoluta de insulina combinada com excesso dos hormnios contrarreguladores (glucagon, catecolaminas, cortisol e hormnio do crescimento). Para a instalao da CAD so necessrios, em particular, tanto a deficincia de insulina quanto o excesso de glucagon. A menor relao de insulina com o glucagon promove a gliconeognese, a glicogenlise e a formao de corpos cetnicos no fgado, alm de aumentos no fornecimento de substratos provenientes de gordura e do msculo (cidos graxos livres e aminocidos) ao fgado. A combinao da deficincia de insulina e hiperglicemia reduz o nvel heptico de frutose-2,6-fosfato, o que altera a atividade da fosfofrutoquinase e de frutose-1,6-bifosfatase. O excesso de glucagon reduz a atividade de piruvato quinase, e a deficincia de insulina aumenta a atividade de fosfoenolpiruvato carboxiquinase. Assim, ocorre desvio do piruvato para a direo da sntese da glicose e para longe da gliclise. Na vigncia de baixos nveis de insulina, os maiores nveis de glucagon e de catecolaminas promovem a glicogenlise. Alm disso, a deficincia de insulina reduz os nveis do transportador da glicose GLUT4, prejudicando a captao da glicose no interior do msculo esqueltico e da gordura e reduzindo o metabolismo intracelular da glicose. A cetose resultado do aumento acentuado na liberao de cidos graxos livres pelos adipcitos, com um desvio resultante na direo da sntese de corpos cetnicos no

26

fgado, e da reduo dos nveis de insulina, em combinao com elevaes nas catecolaminas e no hormnio do crescimento, acelerando a liplise e a liberao de cidos graxos livres, que, em vez de serem transformados em triglicerdeos e VLDL no fgado, so transformados em corpos cetnicos pela enzima carnitina palmitoiltransferase I - j que a hiperglucagonemia altera o metabolismo heptico. O bicarbonato neutraliza os cetocidos, assim, medida que as reservas de bicarbonato so depletadas, instala-se a acidose metablica e a maior produo de cido ltico tambm contribui para a acidose. Dessa forma, a CAD caracteriza-se por hiperglicemia ( > 250mg/dL), cetose e acidose metablica (pH entre 6,8 e 7,3). O bicarbonato srico , frequentemente, menor que 10 mmol/L. Esto reduzidas as reservas corporais totais de sdio (devido hiperglicemia), cloro, fsforo e magnsio, mas no refletidas de forma exata por seus nveis no soro por causa da desidratao e da hiperglicemia. A uria sangunea encontra-se elevada. Leucocitose, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia tambm so comumente observadas.

O diagnstico diferencial de CAD inclui : cetose de inanio, cetoacidose alcolica e outras acidoses com uma diferena de nions aumentada. O quadro clnico caracterizado por : anorexia, vmito, poliria crescente, polidipsia, fraqueza e nusea. No exame fsico podem ser encontrados: ressecamento da pele e das mucosas, reduo da presso venosa jugular, taquicardia, hipotenso ortosttica, rebaixamento mental, respirao de Kussmaul e odor doce da respirao (hlito cetnico).

Estado Hiperosmolar Hiperglicmico Tambm ocorre aumento da glicemia mediante aumento de glicogenlise, de gliconeognese e diminuio da utilizao perifrica de glicose, em razo de deficincia de insulina. Assim como na CAD, a insulinopenia associada ao aumento de hormnios contrarreguladores (glucagon, catecolaminas, cortisol e hormnio do crescimento). Porm, a deficincia de insulina, apesar de ser suficiente para impedir a utilizao adequada da glicose pelos tecidos, no to intensa o suficiente para facilitar a liplise, produo de corpos cetnicos e consequente acidose metablica como na CAD. Entretanto, essas evidncias para diferenciar quantitativamente EHH de CAD no so consistentes. No EHH, a diurese osmtica resultante de glicosria tambm provoca perda de gua e eletrlitos e desidratao. Entretanto, como sua evoluo e mais insidiosa que a da CAD (perodo de alguns dias a semanas), o dficit de gua, geralmente, maior. A hipovolemia leva desidratao e diminuio da taxa de filtrao glomerular, agravando a hiperglicemia.

27

Forma-se um ciclo vicioso, induzindo a valores de glicemia e osmolaridade maiores que os encontrados na CAD. O diagnstico baseia-se na apresentao clnica e na avaliao laboratorial. Na apresentao clnica do EHH h nvel de conscincia geralmente rebaixado pois a desidratao e a a osmolaridade so maiores, causando efeito mais intenso sobre o SNC sinais clnicos de desidratao, mas no de acidose (hlito cetnico e alteraes respiratrias) e podem estar presentes sinais clnicos de outras patologias, que podem coexistir com o EHH ou mesmo serem fatores precipitantes - infeco, omisso de medicao ou insulina, Infarto Agudo do Miocrdio, Acidente Vascular Enceflico, intoxicaes por medicaes e lcool, agudizao da Insuficincia Renal Crnica - para o EHH. Na avaliao laboratorial encontra-se glicemia superior a 600 mg/dL e osmolaridade plasmtica acima de 320 mOsm/L. O pH deve ser maior que 7,3 e o bicarbonato maior que 15 mmol/L , se no, pode tratar-se de CAD, com componente hiperosmolar no paciente com diabetes melito tipo 2. A cetonria ou cetonemia, geralmente quando presentes, so leves.

COMPLICAES CRNICAS

Desde a disponibilidade da insulina e dos antibiticos, o nmero de mortes pelas complicaes metablicas agudas diminuiu, e a morbidade e a mortalidade no Diabetes Mellitus tipo 1 e tipo 2 resultam geralmente das complicaes degenerativas da doena. Classificadas tradicionalmente como complicaes microvasculares e

macrovasculares elas so compostas: microvasculares - a retinopatia, nefropatia e neuropatia. J as macrovasculares aterosclerose e suas sequelas (IAM, AVC, p diabtico). A hiperglicemia o fator primrio desencadeador dessas complicaes micro e macrovasculares, sendo a formao endgena dos produtos de glicao avanada, tambm chamados (AGEs) - advanced glycation end-products, um dos principais mecanismos responsveis pelos danos celulares e teciduais observados nessa doena. Recentemente, foi proposta uma via comum para os mecanismos que culminam na complicaes degenerativas da doena: a produo de superxido pela clula endotelial. A hiperglicemia, por meio do GLUT 1, na clula endotelial eleva a concentrao de glicose, com estimulao da gliclise e da cadeia de transporte de eltrons na mitocndria e produo aumentada de superxido. Este, por si ou por induo, causa alteraes como a depleo de xido ntrico (vasodilatador endotelial), ativao da via do poliol, formao dos AGES, e reao inflamatria com liberao de citocinas e disfuno endotelial. Todos esses

28

mecanismos, em conjunto, causam as complicaes crnicas do Diabetes Mellitus.

Retinopatia Diabtica A retinopatia diabtica ocorre em quase 100% dos diabticos tipo 1 aps 20 anos, tratados com a terapia convencional, e em 60-80 % dos diabticos tipo 2, aps o mesmo perodo. Trata-se de uma complicao correlacionada com a durao da doena. A hiperglicemia e a hipertenso arterial so os fatores mais importantes no seu desenvolvimento. Alteraes na microcirculao da retina resultando em reas de no perfuso, aumento da permeabilidade vascular e proliferao patolgica dos vasos retinianos. A retinopatia diabtica (alteraes do fundo do Olho) se refere a alteraes patolgicas progressivas da microvasculatura retiniana, produzindo reas de no perfuso retiniana, aumento da permeabilidade vascular e a proliferao patologica dos vasos da retina.Os achados de exames incluem: microaneurismas, hemorragias intraretinianas, tortuosidade venosa, hemorragia vtrea, neovascularizao. Existem dois tipos de Retinopatia:

Retinopatia no proliferativa Leve - Alteraes mais precoces, ocorrem cerca de 5 anos aps o diagnostico. Moderada - Caracteriza-se por anomalias microvasculares intrarretinianas, que incluem alteracoes do calibre venoso, imagens em conta-de-rosario e aumento da dilatao e da permeabilidade vascular. Grave ou muito grave - Alteraes mais tardias, com perda e isquemia progressiva dos capilares retinianos, desenvolvimento de hemorragias extensas, exsudatos e microaneurismas.

Retinopatia proliferativa Caracterizada por neovascularizao , crescimento de finos tufos de novos vasos sanguneos e de tecido fibroso a partir da superficie retiniana interior do disco ptico. Pode haver invaso posterior do corpo vtreo.

Edema Vascular Resulta de extravasamento vascular da mcula. mais comum em pacientes com Diabetes Mellitus 2 e um importante desencadeador da perda da acuidade visual.

29

Nefropatia Diabtica O comprometimento renal decorrente do diabetes mellitus ocorre no glomrulo. A glomerulopatia diabtica um importante fator contribuinte para a morbimortalidade dos pacientes diabticos tipo 1 ou 2, principalmente relacionado a doena cardiovascular. a principal causa de insuficincia renal crnica em pacientes que estejam ingressando em programas de dilise. Microalbuminuria ou nefropatia incipiente representa o estgio inicial da nefropatia diabtica, onde encontra-se pequenas quantidades de albumina na urina. Macroalbuminuria, proteinria ou nefropatia clnica marca o estgio avanado . Aps o diagnstico nota-se uma hiperfiltrao glomerular, acompanhada de hipertrofia renal, aumento do fluxo renal, aumento do volume glomerular e aumento do gradiente de presso transglomerular, todos com evoluo da taxa de filtrao glomerular. Com 3 a 5 anos aps do diagnstico, apresentam-se : inicio das leses glomerulares

caracterizadas por espessamento das membranas basais glomerulares, expanso da matriz mensagial e arteriosclerose. Encontra-se excreo da albumina baixa inicialmente aps essas alteraes, mas medida que as alteraes patolgicas aumentam, os glomrulos perdem sua intregridade funcional, ocorrendo aumento da permeabilidade glomerular. A hipertenso sistmica esta presente em 50% dos casos. Os resultados de exame de rotina para funo renal ainda permanecem normais e a microalbuminria surge. Com a evoluo da degenerao vrios pacientes apresentam glomeruloeslerose difusa, caracterizada por leses nodulares patognomnicas de Kimmelstiel-Wilson. A TFG comea a apresentar declnio, provocando um aumento srico da concentrao de creatinina srica.

Neuropatia Diabtica O comprometimento do sistema nervos perifrico uma complicao crnica frequente do diabetes Mellitus. Aps 20 anos da doena, cerca de 50 % dos pacientes apresentam sinais de neuropatia, especialmente a polineuropatia sensitiva. A patognese desconhecida, entretanto postula-se uma combinao de um efeito metablico, dependendo do acmulo de sorbitol nos axnios, associado ao comprometimento isqumico endoneural, devido a leso microvascular. Apresentando-se de duas formas principais:

Polineuropatia sensrio-motora simtrica Forma mais comum, onde o processo envolve todos os nervos somticos, com

30

preferncia pelos nervos sensrio-motores distais do p e das mos. A doena afeta tanto as pequenas fibras C dismielinizadas, responsveis pela transmisso da dor e temperatura, como as fibras A-delta/A-beta, que conduzem o toque, a vibrao e a

propriocepo.Caracterizada clinicamente por alterao da sensibilidade (ttil, vibratria, trmica, dolorosa e propriocepo), diminuio de reflexos tendneos, diminuio de trofismo muscular e dos fneros.

Neuropatia Motora Proximal De melhor prognstico das neuropatias, afeta primariamente os idosos, homens e portadores de Diabetes Mellitus 2 tambm chamada de amiotrofia diabtica. Caracteriza-se inicialmente com dor bilateral nas coxas, quadris e glteos, seguida de fraqueza e atrofia dos grupos musculares plvicos proximais e resolve-se de forma espontanea entre 12 a 24 meses.

Neuropatia autonmica De pior prognstico, apresenta manifestaes multiformes: cardiovascular,

respiratria, digestiva e genitourinria) pode afetar praticamente todas as funes autonmicas do organismo. A neuroparia autonmica cardiovascular pode induzir a taquicardia fixa de repouso (disfuno fibras parassimpticas), diminuio da variabilidade da frequncia cardiaca, QTc prolongado e isqumia silenciosa, intolerncia ao exerccio, hipotenso ortosttica (comprometimento da resposta simptica (vasoconstritora e pelo comprometimento dos reflexos cardiacos) e morte sbita. No sistema digestivo leva a disfuno de motilidade esofgica, gastroparesia, diarria (hipermotilidade , pelo comprometimento simptico, hipomotilidade (crescimento bacteriano excessivo) ou

constipao, incontinncia fecal e atonia da vescula biliar. As principais alteraes genitourinrias so disfuno ertil, ejaculao retrgrada com infertilidade e distrbios vesicais. A neuropatia contribui para a ocorrncia de hipoglicemia assintomtica quando afeta o sistema nervoso simptico, pois os sintomas adrenrgicos so eliminados.

Doena Cardiovascular a principal causa de morte em diabticos e importante causa de morbidade. Alm de o diabetes mellitus tipo 2 ser um fator de risco independente para o desenvolvimento da DCV, outros importantes fatores de risco, como a hipertenso arterial sistmica e dislipidemia coexistem frequentemente com o diabetes, aumentando sensivelmente a

31

incidncia de DVC nesses pacientes. O endotlio de pacientes diabticos apresenta menor produo de xido ntrico, tanto pela hiperglicemia como por resistncia insulina ao nvel de clulas endoteliais, alm do aumento de vasoconstritores como a endotelina-1. Diabticos tm maior incidncia de doena cardiovascular silenciosa. . A interveno intensiva contra os mltiplos fatores de risco diminui o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2.

P Diabtico O diabetes Mellitus a principal causa de amputao de membro no traumtica no Brasil, definido como infeco, ulcerao e/ou destruio de tecidos moles associadas a alteraes neurolgicas e vrios graus de doena arterial perifrica nos membros inferiores. conseqncia da insuficincia vascular e neuropatia perifrica e por sua freqncia e gravidade merece ser ressaltada. Devido diminuio sensorial, o p sofre continuamente traumas. A pele mal irrigada facilmente se rompe aos traumas. Temos ento a formao de lceras, pouco dolorosas, mas que pela insuficincia vascular de difcil cicatrizao. Se no forem tratadas, as lceras superficiais podem penetrar nos tecidos subjancentes, evoluindo para complicaes como celulite, formao de abscessos, sepse articular e osteomelite. Pode ocorrer gangrena, podendo exigir a realizao da amputao nos casos graves. O aspecto mais importante na conduta do p diabtico sua profilaxia. DIAGNSTICO O critrio diagnstico foi alterado no ano de 1997 pela American Diabetes Association (ADA), e aceita pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), com objetivo de prevenir de maneira mais eficaz os efeitos deletrios micro e macrovascular da Diabetes Mellitus. Os critrios atualmente so trs: 1- Sintomas: poliria, polidipsia e perda ponderal, com acrscimo de glicemia causal (medida a qualquer hora do dia) acima de 200mg/dL; 2- Glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL, se houver discreto aumento dessa glicemia, deve-se realizar novamente o exame, porm em dia diferente para confirmao do diagnstico; 3- Glicemia de duas horas ps-sobrecarga de 75 g de glicose acima de 200 mg/dl.

32

H um grupo intermedirio em que os indivduos no possuem valores glicmicos para serem diagnosticados como diabticos, porm os valores so elevados para os padres normais, e passam a ser classificados na categoria tolerncia glicose diminuda. O diagnstico de Diabetes Mellitus obtido atravs da historia e quadro clnico somado aos exames laboratoriais. No diagnstico de diabetes gestacional, deve-se ter um rastreamento mais precoce em gestante de risco (obesas, historia prvia de intolerncia a glicose, antecedentes familiares, glicemia em jejum). Nas demais feita a avaliao ente 24 e 28 semana de gestao. Glicemia de jejum maior que 126 mg/dL ou glicemia ao acaso maior que 200 mg/dL confirmada, faz o diagnstico. Em julho de 2009, props-se a utilizao de hemoglobina glicada como critrio de diagnstico para diabetes mellitus. A alegao que a medida da A1c avalia o grau de exposio glicemia durante o tempo e os valores se mantm estveis aps a coleta. As recomendaes so as seguintes: Diabetes: A1c acima de 6,5% a ser confirmada em outra coleta. Dispensvel em caso de sintomas ou glicemia acima de 200 mg%. Indivduos com alto risco para desenvolver diabetes: A1c entre 6% e 6,5%.

Avaliao da resistncia a insulina Teste de tolerncia endovenosa glicose. Clamp de glicose (padro ouro). Teste de tolerncia oral glicose. Teste de tolerncia insulina.

33

Existem tambm outros mtodos como o mtodo de infuso quadrupla. Hemoglobina Glicada A hemoglobina glicada apresenta relao de proporcionalidade com a concentrao mdia de glicose no sangue e indica valores referentes a at 120 dias anteriores, sendo uma medida ponderal e proporcional ela ir indicar 50% de sua relao do ms anterior. um mtodo que melhora a deteco de aumentos no visualizados no exame de glicemia em jejum. Por ter maior relao ao ms anterior, aumentos de glicose mais recentes podem deturpar os resultados do exame, entretanto na maior parte dos casos, ele pode ser utilizado para a deteco de aumentos por falha na medicao ou no aderncia do paciente ao tratamento. Tabela 7 Nveis de Hemoglobina Glicada proporcionais aos Nveis mdiosde Glicemia Nveis de Hemoglobina Glicada 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Nveis Mdios de Glicemia nos ltimos 120 dias ou menos 70 98 126 154 182 211 239 267 295

Situao Clnica De acordo com a situao clnica do paciente deve-se adequar a realizao dos testes de acordo com a tabela abaixo, em situaes agudas recomenda-se uma maior frequncia de exames, sendo indicado um perfil glicmico com no mximo 6 testes por dia durante 3 dias. Caso sejam realizados testes pr-prandiais se recomenda um antes de cada uma das trs refeies principais dirias, se realizados ps-prandiais, duas horas aps as

34

principais refeies e possveis testes adicionais podem ser realizados de acordo com o tipo de Diabetes, com o uso ou no de insulina antes de dormir e as 3 da manh. So situaes de avaliao que requerem exames extras: 1. Inicio de tratamento 2. Alterao da medicao 3. Terapias com drogas que promovem a diabetes 4. Hipoglicemia grave 5. Hemoglobina glicada elevada em jejum normal 6. Estresse cirrgico

Pacientes estveis portadores de diabetes tipo 1 devem realizar trs ou mais testes dirios em horrios distintos, pacientes do tipo 2 tambm devem seguir o mesmo procedimento dependendo da estabilizao glicmica e pacientes no insulinizados devem realizar dois testes por semana em horrios distintos.

TRATAMENTO Por ser uma doena heterognea, com muitas alteraes metablicas associada hiperglicemia, o tratamento do diabetes requer uma abordagem multifatorial e ampla, que vai desde educao e mudanas no estilo de vida at intervenes farmacolgicas especficas. Deve enfatizar que a participao do paciente e tambm dos familiares de fundamental importncia para o sucesso das intervenes deve ser sempre enfatizado pela equipe, j que o diabetes uma doena onde a informao e a educao so parmetros fundamentais para o sucesso do tratamento. Principais Objetivos Normalizar o metabolismo de carboidratos, lipdeos e protenas; Compensar os sintomas clnicos e prevenir as complicaes metablicas agudas A educao do paciente bem como sua adequao psicossocial; Prevenir complicaes crnicas;

Dieta

35

A dieta parte fundamental do tratamento em todos os pacientes, devendo ser praticada e estimulada. Deve-se ter em mente que necessrio uma alimentao balanceada, mas nunca como uma listagem de proibies. Deve ser praticada levando em considerao as condies sociais, econmicas e culturais, respeitando assim os costumes e a rotina diria de cada indivduo. Orientaes Gerais A dieta no deve deferir significativamente daquela do indivduo no diabtico e em situaes particular, carboidratos de absoro rpida devem ser evitados; Total de calorias deve ser de: 15 a 20% de protenas, 40 a 50% de carboidratos e 30 a 40% de gorduras; No indivduo magro a dieta deve ser normocalrica tanto diabetes tipo 1 quanto diabetes tipo 2; Dietas hipocalricas devem ser consideradas para indivduos obesos e com o intudo da perda de peso, no exclusivamente para o controle glicmico; Aucares simples devem ser evitados no diabetes tipo 2, por terem absoro rpida, j no diabetes tipo 1 deve ser usado com cautela e observadas as somatrias das calorias e tambm o esquema de insulinizaao utilizado. Uso de fibras deve ser sempre estimulada o uso das fibras solveis pode interferir na absoro de glicose, diminuindo os picos ps prandiais. Pacientes diabticos em geral tem deficincia de micronutrientes, assim deve-se estabelecer um programa nutricional voltada para isso com um plano alimentar que inclua de duas a quatro pores de frutas, sendo pelo menos uma rica em vitamina C (frutas ctricas), e de trs a cinco pores de hortalias cruas e cozidas. O consumo de sdio no deve exceder 2.400 mg por dia, ou seja, 6g de sal de cozinha uma vez que, segundo a OMS, consumos que ultrapassem este valor uma causa importante de HAS.

36

Exerccio Fsico Evidncias clnicas apontam para os benefcios da atividade fsica no diabetes melito tipo 2 como melhora do controle glicmico, reduzindo a hemoglobina glicada, independente da reduo do peso corporal e tambm a reduo do risco cardiovascular como a melhora da autoestima. Na atividade fsica a utilizao da glicose circulante tambm aumenta e so necessrios alguns mecanismos para a manuteno de uma glicemia constante, fundamental para o funcionamento adequado do sistema nervoso central. Exerccios regulares tambm servem como fator protetor e podem prevenir o diabetes melito tipo 2. Deve-se observar que embora sendo um instrumento dentro da teraputica e a exemplo de outros tratamentos a atividade fsica deve ser bem compreendida e avaliada antes de aplicada. Pacientes com diabetes melito tipo 2 devem ser submetidos avaliao cardiovascular. Os pacientes com diabetes melito tipo 1 devem ser submetidos avaliao

37

nas seguintes condies: idade superios a 35 anos, idade superior a 25 anos e mais de 15 anos de diagnstico clnico. Tambm dever ser avaliado fator de risco para coronariopatia, retinopatia ou nefropatia. Ainda devem ser observadas a presena de neuropatias perifricas, doenas vascular perifrica e na presena destas tambm devem passar por avaliao cardiovascular. Atividades aerbicas como caminhada, ciclismo, natao, dana, corrida, entre outros devem ser estimulados. Exerccios resistidos se mostram mais eficazes na melhora do controle glicmico de pacientes com diabetes melito tipo 2. A atividade fsica constante tambm influe na melhora de suporte a isquemia em todo o corpo, fazendo com que o paciente portador de Diabetes gere um mecanismo protetor secundrio contra possveis problemas envolvendo a isquemia, bem como, segundo Costa (1992) tem potencial para reduzir a presso arterial, melhorar concentrao das enzimas glicolticas e oxidativas, aumentando a capacidade do msculo esqueltico em produzir energia com menor cetose, aumenta tambm a ao da insulina e hipoglicemiantes orais. Tratamento Medicamentoso Para Diabetes tipo 1 O estudo DCCT demonstrou claramente que a terapia insulnica intensiva (3 ou mais injees ao dia, infuso contnua de insulina ou bomba de insulina) foi uma parte importante da melhora da glicemia e da obteno de melhores resultados clnicos. Apesar de promover melhores desfechos microvasculares, a terapia intensiva com insulina esteve associada a uma alta taxa de hipoglicemia grave. Desde a poca do estudo DCCT, vrias insulinas de ao rpida e anlogos de insulina de ao ultrarrpida foram desenvolvidas. O uso desses anlogos esteve associado a uma menor frequncia de hipoglicemia com manuteno da capacidade de reduo da A1C no Diabetes Mellitus 1 . Portanto, a terapia recomendada para o Diabetes Mellitus 1 consiste dos seguintes componentes: 1) mltiplas doses de insulina ou terapia de infuso contnua de insulina; 2) ajuste da dose de insulina de acordo com a ingesto de carboidratos, a glicemia pr-prandial e a intensidade da atividade prevista; 3) para muitos pacientes, especialmente se a hipoglicemia for um problema, recomenda-se o uso de anlogos de insulina.

38

Para Diabetes tipo 2 Antidiabticos orais

39

EA: Meteorismo, flatulncia e diarria .

EA: pirose, gosto metlico na boca, diarria e gases, acidose ltica em pacientes com disfuno renal, ganho ponderal discreto.

EA: reteno hdrica, ganho de peso, risco aumentado de infarto e insuficincia cardaca, danos hepticos, anemia, fraturas.

EA: Hipoglicemia em pacientes com perda da funo renal e heptica, Elevao da PA, nuseas, ictercia, agranulocitose, anemia aplstica, hiponatremia.

EA: Faringite, infeces urinrias, nusea e cefalia.

40

EA: Nuseas

Insulinizao Utilizada quando a combinao de drogas orais com ou sem agonistas de GLP1 no for eficaz, ou em algumas condies clinicas especficas, obedecendo a um processo de reposio de forma progressiva com base na evoluo dos resultados de A1C.

41

Propiedades farmacocinticas da insulina e anlogos

Cirurgia baritrica A cirurgia baritrica deve ser considerada para adultos com IMC > 35 kg/m2 e diabetes tipo 2, especialmente se o diabetes e as comorbidades associadas forem de difcil controle atravs da terapia farmacolgica e de estilo de vida. Pacientes com Diabetes Mellitus 2 submetidos cirurgia baritrica necessitam

suporte de estilo de vida e superviso mdica durante toda a vida. Embora alguns estudos tenham demonstrados benefcios glicmicos da cirurgia baritrica em pacientes com Diabetes Mellitus 2 e IMC entre 30 a 35 kg/m2, no h no momento evidncia suficiente para uma recomendao genrica deste tipo de cirurgia em pacientes com IMC < 35 mg/m2, exceto em condies experimentais de estudo clnico.

Transplante

42

Duas modalidades de transplante tem sido estudadas para o tratamento do diabetes melito: o transplante de ilhotas e o transplante de pncreas que pode ser combinado ao transplante renal ou isolado. O transplante de ilhotas tem sido indicado para pacientes com diabetes melito tipo I a mais de 5 anos anos, entre 18 e 65 anos de idade, com IMC menor que 28 kg/m. A ativao do transplante deve ser precedida de falhas de outros recursos (controle intensivo com mltiplas doses de insulina e bomba de infuso). O transplante de pncreas total deve ser combinado ao de rim ou isolado. Cada um com a indicao apropriada, levando em considerao os riscos e benefcios da imunossupresso necessria. A modalidade mais frequente realizada atualmente, so indivduos com menos de 60 anos, com diabetes melito tipo I, de baixo risco cardiovascular, ausncia de macroangiopatia diabtica associada a amputaes, historia de adeso aos procedimentos teraputicos satisfatria, insuficincia renal crnica terminal, e progresso das complicaes, que no podem ser estabilizadas por mtodos teraputicos no invasivos. A sobrevivncia dos pacientes submetidos a transplante simultneo foi de 98%, em 1 ano, em uma serie de 1833 pacientes. A sobrevida do enxerto de rim foi de 94% e o de pncreas 89%. Alem de corrigir a hiperglicemia e liberar o paciente do uso de insulina, o transplante tambm tem efeito benfico sobre a evoluo das complicaes crnicas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care 35 (Suppl 1):S11-S63, 2012. BALDA, C. A.; PACHECO-SILVA, A.. Aspectos imunolgicos do diabetes melito tipo 1. Rev. Assoc. Med. Bras., So Paulo, v. 45, n. 2, Abr. 1999 . Disponvel em . acesso em 5 Set. 2012. BARBOSA, Jnia Helena Porto; OLIVEIRA, Suzana Lima de; SEARA, Luci Tojal e. Produtos da glicao avanada dietticos e as complicaes crnicas do diabetes. Rev. Nutr., Campinas, v. 22, n. 1, Feb. 2009 . Available from . Acesso em 08 de Setembro de 2012. BAYNES, J. & DOMINICZAK, M. Bioqumica Mdica. 2 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. CALSOLARI, Maria Regina et al . Diabetes auto-imune latente do adulto ou diabetes melito tipo 2 magro?. Arq Bras Endocrinol Metab, So Paulo, v. 52, n. 2, Mar. 2008 . Disponvel em: . Acesso em 13 de Setembro de 2012. http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302008000200019. COSTA, A. A, e NETO, J. S. A, Manual de Diabetes: Alimentao, Medicamentos e Exerccios. So Paulo, Sarvier, 1992.

43

DIB, Sergio Atala. Heterogeneidade do diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab, So Paulo, v. 52, n. 2, Mar. 2008 . Disponvel em . acesso em 3 Set. 2012. FERNANDES, Ana Paula Morais et al . Fatores imunogenticos associados ao diabetes mellitus do tipo 1. Rev. Latino-Am. Enfermagem, Ribeiro Preto, v. 13, n. 5, out. 2005 Disponvel em: . acessos em 5 set. 2012. FRAGUAS, Renrio; SOARES, Simone Maria de Santa Rita; BRONSTEIN, Marcelo Delano. Depresso e diabetes mellitus. Rev. psiquiatr. cln., So Paulo, 2012 . Disponvel em . Acesso em 10 de Setembro de 2012. FRANCISCHI, Rachel Pamfilio Prado de et al . Obesidade: atualizao sobre sua etiologia, morbidade e tratamento. Rev. Nutr., Campinas, v. 13, n. 1, Abr. 2000 . Disponvel em . Acesso em 7 Set. 2012. GIMENO, Suely Godoy Agostinho; SOUZA, Jos Maria Pacheco de. Amamentao ao seio, amamentao com leite de vaca e diabetes mellitus tipo 1: examinando as evidncias. Ver. Bras. Epidemiol. V. 1, n. 1, 1998. Disponvel em: 1 Acesso em 5 set. 2012. GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. Cecil Medicina. 23. ed. [S.l.]: Elsevier Editora Ltda., v. vol. 1, 2009. GUALANO, Bruno; TINUCCI, Tas. Sedentarismo, exerccio fsico e doenas crnicas. Rev. bras. educ. fs. esporte, So Paulo, v. 25, n. spe, Dez. 2011 . Disponvel em . Acesso em 7 Set. 2012. GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Mdica. 11 ed. Rio de Janeiro, Elsevier Ed., 2006. HARRISON; Medicina Interna. 17.ed., AMGH Editora Ltda., vol. 2, 2008. JUNQUEIRA, L.C. & Carneiro, J. Histologia Bsica. 11 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. LOPES, A.C. Tratado de Clnica Mdica. 2.a edio. So Paulo: Roca, 2009. LYRA, Ruy et al . Preveno do diabetes mellitus tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab, So Paulo, v. 50, n. 2, Abr. 2006 . Disponvel em: . acesso em 4 Set. 2012. MARZZOCO, A. & TORRES, B. B. Koogan, 1990. Bioqumica Bsica. Rio de Janeiro: Guanabara

MOORE, Keith L.. Anatomia Orientada para a Prtica Clnica. 4ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. PEREIRA, Luciana; FRANCISCHI, Rachel P. de; LANCHA JR, Antnio H. Obesidade: hbitos nutricional, sedentarismo e resistncia insulina. Arq Bras Endocrinol Metab, vol

44

47, n 2, Abril 2003. Disponvel em: http://www.scielo.br/pdf/%0D/abem/v47n2/a03v47n2.pdf Acesso em: 7 set. 2012 REIS, Andr F.; VELHO, Gilberto. Bases Genticas do Diabetes Mellitus Tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab, So Paulo, v. 46, n. 4, ago. 2002 . Disponvel em . Acesso em 5 set. 2012. SBD GESTO 2009. Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes 2009. 3 ed. SESTERHEIM , Patrcia; SAITOVITCH, David; STAUB, Henrique L. Diabetes mellitus tipo 1: multifatores que conferem suscetibilidade patogenia auto-imune. Scientia Mdica, Porto Alegre, v. 17, n. 4, p. 212-217, out./dez. 2007. Disponvel em: http://revistaseletronicas.pucrs.br/ojs/index.php/scientiamedica/article/view/1654/7862 Acesso em 3 set. 2012. ZAUPA, C.; ZANONI, J. N. Ciabetes Mellitus - Aspectos Gerais e neuropatia Diabtica. Arq. Cinc. Sade Unipar, v. 4, n. 1, p. 19-25, Janeiro 2000. Disponvel em: < HYPERLINK "http://revistas.unipar.br/saude/article/viewFile/1005/868" http://revistas.unipar.br/saude/article/viewFile/1005/868 >. Acessado em 9 de Setembro de 2012.