Opções de Tratamento para Glioblastoma e outros GliomasElaborado por Ben A. WilliamsGlioblastoma Diagnóstico, março de 1995Última Atualização: 25 de agosto de 2006Copyright 2006, Ben WilliamsAviso legal: A informação aqui apresentada é a opinião de Ben Williams.É apenas para fins informativos, não considerá-lo um médico. Discutir asIdeias apresentadas aqui com seus próprios médicos.

Desde o meu próprio diagnóstico de glioblastoma (GBM) Eu passei um tempo considerávelPesquisando a literatura para as opções de tratamento, e a discussão a seguir resumeO que eu aprendi. A maioria das informações é de revistas médicas. Algumas são deinformações que foi contribuído por outros vários grupos de apoio online de paciente com tumor do cérebro que tenho seguido, e algumas são de comunicação direta portelefone ou e-mail com vários médicos que conduzem os tratamentos que são descritos.As referências são apresentadas no final para aqueles que gostariam que seus médicos tomassem esta informação a sério. Embora a discussão se destine a ser essencialmente descritiva do recente desenvolvimento de novas opções de tratamento, ele é motivado por minha crença de que o desenvolvimento de novos agentes, por si só, é provável que fiquem aquém de proporcionar um tratamento eficaz.O que é necessário, além disso, representa uma nova abordagem para o tratamento que reconhece o poder de evolução como o inimigo das vítimas de câncer.A mais extensa conta da minha filosofia de tratamento, e as razões para isso, sãofornecidas no meu livro, "Sobrevivendo ao Câncer "Terminal": Ensaios Clínicos, MedicamentosCocktails e outros tratamentos que o seu médico não vai falar sobre”. Ele pode ser encomendado em outros locais neste site, a partir de Amazon.com, a partir de sua livraria local, ou diretamente da editora: Fairview Press2450 Riverside Ave.Minneapolis, MN 554541-800-544-8207FAX: 612.672.4980www.fairviewpress.org

Quando eu comecei a minha própria busca de tratamentos eficazes, as opções que estavam disponíveis ofereceram pouca chance de sobreviver ao meu diagnóstico. O tratamento padrão inclui cirurgia, radiação e quimioterapia baseada nitrosoureia, BCNU, quer isoladamente ou combinados CCNU com procarbazina e vincristina (conhecida como a combinação de PCV). Embora este tratamento trabalhasse para uma pequena minoria de pessoas, a taxa de sobrevida em 5 anos foi apenas 2-5%.A sobrevida média foi de cerca de um ano, que é de 2-3 meses a mais do que para os pacientes recebendo radiação sozinha, sem quimioterapia. Felizmente, como será discutido napróxima seção, nos últimos quatro anos tem produzido um novo "padrão ouro" de tratamento para pacientes recentemente diagnosticados, a combinação da radiação com um novo agente de quimioterapia, temozolomida (nome comercial Temodal nos EUA e Temodal em outras partes do mundo).

Embora este novo padrão parecesse produzir uma melhoria notável no resultado de tratamentos anteriores, ainda está longe de ser eficaz para a grande maioria dos pacientes. O que é necessário, portanto, é uma nova filosofia de tratamento que vai além protocolos rigidamente definidos para incluir uma variedade de diferentes agentes utilizados em combinação.Existem três locais gerais para a abordagem de tratamento que serão descritos. A primeira delas é emprestada do método de tratamento que tem evoluído no tratamento de AIDS. Ambos os vírus e células cancerosas têm estruturas genéticas instáveis, muito suscetíveis às mutações. Isto implica que, a menos que o tratamento é imediatamente eficaz a dinâmica de evolução irá criar novas formas que são resistentes a qualquer que seja o tratamento pode ser.No entanto, se vários tratamentos diferentes são usados simultaneamente (em vez de sequencialmente, que é geralmente o caso), qualquer mutação tem uma probabilidade muito menor de ser bem sucedida.A segunda premissa é que tratamentos de câncer de todos os tipos são probabilísticas em seus efeitos.Nenhum deles funciona para todo mundo, em parte porque qualquer diagnóstico de câncer é uma amálgama de diferentes defeitos genéticos que respondem de forma diferente a qualquer dado agente de tratamento. Isto é especialmente verdadeiro para os glioblastomas, que têm uma multiplicidade de aberrações genéticas que variam enormemente entre os indivíduos e, por vezes, até mesmo dentro o mesmo tumor de um determinado indivíduo. Como um resultado disso, é comum que qualquer dada "eficaz" agente de tratamento irá beneficiar apenas uma minoria de pacientes, frequentemente na gama de 20-40%, mas fazer pouco ou nada para a maioria. O resultado é que as chances de encontrar uma forma eficaz tratamento aumentar as mais diferentes agentes de tratamento que são utilizadas. Probabilísticos efeitos podem fazer e somam.O terceiro princípio geral é o de que todo o tratamento bem sucedido necessita de ser sistêmica natureza, porque é impossível identificar todas as extensões do tumor em normal tecido. Além disso, as células cancerosas são normalmente evidentes em locais no cérebro distante o principal tumor, indicando que as metástases no cérebro pode ocorrer, embora a grande maioria das recidivas tumorais esteja dentro ou próximo ao local tumor original. Localizada Tratamentos tais como radiocirurgia pode ser benéfico em termos de compra de tempo, mas eles são improvável para proporcionar uma cura. Mesmo se o tratamento localizado erradica 99,9% do tumor, a pequena quantidade de tumor residual irá expandir geometricamente e em breve fará problemas clínicos significativos.Até recentemente, o único tratamento disponível sistêmica tem sido a quimioterapia, a qual historicamente tem sido ineficaz, exceto por uma pequena porcentagem de pacientes. Um importante problema, portanto, é se a quimioterapia pode ser feito para funcionar substancialmente melhor do que isso normalmente faz. Os agentes que facilitam ou aumentar os seus efeitos são extremamente importantes. Tal Os agentes estão disponíveis, mas não é amplamente utilizado. Também se tornando disponíveis são novos sistêmica os tratamentos que são muito menos tóxico do que a quimioterapia tradicional. A disponibilidade de estes tratamentos levanta a possibilidade de que alguma combinação destes novos agentes podem ser empacotado que é substancialmente menos tóxica e ainda proporciona um tratamento eficaz baseado em vários princípios diferentes independentes. Assim, o tipo de abordagem AIDS combinação é agora uma possibilidade real enquanto ele não teria sido há dez anos.

Porque muitos destes novos agentes relativamente não tóxicos foram desenvolvidos para outros fins que não o cancro, ou para diferentes tipos de cancro, a sua utilização no tratamento de glioblastomas é "offlabel" com o resultado que muitos oncologistas têm hesitado em utilizá-los. Assim, próprios pacientes precisam se familiarizar com esses novos agentes e as provas disponível sobre a sua eficácia clínica. É possível, embora de modo nenhum provado que uma combinação destes novos agentes oferece a melhor possibilidade de sobrevivência.Os pacientes podem ou não saiba sobre os tratamentos que serão descritas a partir de sua médicos. Para entender por que isso pode ser, é importante entender como a medicina americana tem se institucionalizado. Para a maioria dos problemas médicos existe uma aceite padrão do que é o melhor tratamento disponível. Idealmente, esta é baseada em clínico de fase III ensaios em que os pacientes são distribuídos aleatoriamente para receber o novo tratamento ou algum tipo da condição de controle. Tratamentos que só foram estudadas em não randomizado de fase II ensaios raramente será oferecido como uma opção de tratamento, mesmo se o aceita "melhor disponível tratamento "é geralmente ineficaz. que acontece é que os pacientes são encorajados a participar nos ensaios clínicos. O problema com esta abordagem é que a maioria dos médicos centros oferecem poucas opções para um paciente individual. Assim, apesar de um determinado ensaio de novo tratamento pode parecer muito promissor, os pacientes podem participar somente se que o julgamento é oferecido pelo seu centro médico. Um problema ainda mais grave é que os ensaios clínicos com novos agentes de tratamento de quase sempre estudar esse agente isoladamente, geralmente com pacientes com tumores recorrentes que têm os piores prognósticos. Para pacientes recém-diagnosticados este é na melhor das hipóteses um último recurso. O que é necessário, em vez de o acesso é mais promissor novo tratamentos, nas combinações ideais, no momento do diagnóstico inicial.

O papel da quimioterapiaEmbora a quimioterapia tenha uma longa história de ser ineficaz como tratamento para a glioblastoma, um recente grande ensaio clínico randomizado Européia mostrou claros benefícios de adicionar o novo temozolomida agente de quimioterapia, para o tratamento de radiação padrão (1). Um grupo de pacientes receberam radiação sozinho, o outro grupo recebeu radiação além Temodar, primeiro em baixas dosagens, durante as seis semanas de radiação, seguido pela programação padrão de Temodar dose mais elevada para fora de 1-5 dias em cada ciclo de 28 dias. ).A sobrevida média foi de 15 meses, em comparação com uma sobrevida média de 12 meses para os pacientes apenas a radiação que recebe, uma diferença que foi estatisticamente significativa. Mais impressionante foi a diferença na taxa de sobrevivência de dois anos, que foi de 26% para os pacientes que receberam Temodar mas apenas 10% para aqueles que receberam apenas radioterapia. Resultado semelhante resultados foram obtido em um estudo randomizado menor na Alemanha (2) Como resultado destes novos resultados, o protocolo de Temodar apresentado durante radiação é agora reconhecido como o "Padrão de ouro" do tratamento e é agora um dos poucos tratamentos para o glioblastoma que é Aprovado pela FDA.Entretanto, uma taxa de sobrevivência de dois anos é inferior a 30%, obviamente, não pode ser considerada uma forma eficaz tratamento, tal como a grande maioria dos pacientes que recebem o tratamento receber na melhor das hipóteses uma menor benefício, acompanhada

de efeitos secundários significativos (embora Temodar seja muito melhor tolerado do que os tratamentos anteriores, especialmente no que diz respeito à toxicidade cumulativa de a medula óssea). Isto levanta questões sobre como determinar quem irá se beneficiar da tratamento, e, mais importante forma de melhorar os resultados do tratamento.Uma abordagem para determinar se um paciente individual irão beneficiar quimioterapia é simplesmente tentar 1-2 rodadas para ver se há alguma regressão do tumor. O efeitos debilitantes da quimioterapia ocorrem normalmente nas rodadas mais tarde, altura em que há é um declínio nas contagens de sangue cumulativa. A náusea e vômito extremo mais associada à quimioterapia na mente do público leigo é agora quase que completamente evitável pelos novos agentes anti-náusea, Zofran e Kytril. A maconha também pode ser muito eficaz no controle de tais efeitos, e pesquisas recentes têm sugerido que se tem anticâncer propriedades em seu próprio direito. Assim, para os pacientes que são relativamente robustos depois cirurgia e radioterapia, uma certa quantidade de experimentação quimioterapia deve ser possível sem grandes dificuldades.Um avanço significativo na determinação possivelmente pacientes que beneficiarão Temodar foi relatado pelo mesmo grupo de pesquisa que relatou o julgamento definitivo combinando baixa dosagem de Temodar com radiação. Amostras tumorais de pacientes em que o julgamento fosse testado para o nível de ativação de um gene específico que determina quimioresistência. Mais Especificamente, há um gene (conhecido como MGMT), que permite que as células tumorais danificadas reparam-se, com o resultado de que tanto a radiação e quimioterapia são menos eficazes.Os pacientes cujo gene MGMT é inativado (que ocorre em 45% dos pacientes) têm um significativamente maior probabilidade de responder a Temodar do que aqueles para os quais o gene é ainda funcional (3). Para os pacientes com um gene inativo, sobrevivência de 2 anos é de 23% para aqueles recebendo radiação só, em comparação com 46% para aqueles que receberam radiação e Temodar juntos. Para aqueles com um gene MGMT ativa os números correspondentes eram 2% e 14%. Isto implica que os doentes devem ter amostras de tecido tumoral feita no momento da cirurgia testado para o estado do gene MGMT. No entanto, essa questão ainda é controverso, como outros têm discutido se o status do gene MGMT tem valor preditivo (4), com os números acima sugerem que o Temodar adicionada proporciona alguma beneficiar ainda para pacientes com o gene ativo. É também importante reconhecer que o Gene MGMT é apenas um dos vários mecanismos através dos quais é mediada quimioresistência.Um modo alternativo para determinar o valor de quimioterapia para tratamento de um doente específico é o a utilização de testes de quimio-sensibilidade para as várias drogas que são possíveis tratamentos. Tal teste requer uma amostra ao vivo do tumor e, portanto, devem ser planejados com antecedência de cirurgia. Cultivar as células vivas é muitas vezes problemática, mas pelo menos uma meia dúzia privado empresas em todo o país oferecem este serviço. Custo varia de R $ 1000 - $ 2500, dependendo do escopo das drogas que são testados. Evidências recentes têm mostrado que testes quimiossensibilidade pode aumentar significativamente a eficácia do tratamento para uma variedade de diferentes tipos de câncer, incluindo um recente estudo japonês usando o teste chemosensitivity pacientes com glioblastoma (5). Em geral, quando o teste indica uma quimiossensibilidade agente não tem efeito sobre o tumor de um paciente a droga é improvável que tenha qualquer benefício clínico.

Por outro lado, os testes indicam que uma cultura do tumor é sensível a um determinado agente fazer não garantem a eficácia clínica, mas aumenta substancialmente a probabilidade de que o agente será benéfico. Mais informações sobre o teste chemosensitivity é apresentado em um artigo separado listado na seção "tratamentos notável", que inclui o presente papel.

Estratégias para melhorar o "padrão ouro"Combater chemoresistance. Uma abordagem para fazer Temodar mais eficaz é atingir diretamente os mecanismos importância temodarresistance.O subjacente do gene MGMT mencionado acima tem inspirou a utilização de uma droga conhecida como 06-benzilguanina (06BG), que esgota o enzima produzida pelo gene, impedindo, assim, a reparação do dano induzido Temodar para o DNA das células de glioblastoma. Infelizmente, 06BG também aumenta a sensibilidade das células da medula óssea para os efeitos tóxicos de Temodar, o que implica que a utilização em 06BG combinação com Temodar é funcionalmente semelhante ao uso de uma dose maior de Temodar. Ele pode ser que a titulação cuidadosa de níveis de dosagem irá permitir que este seja uma estratégia viável, mas pelo apresentar este protocolo, que ainda é experimental, é problemática. Uma segunda fonte de quimioresistência vem a partir de sistemas de transporte de glicoproteínas, pumplike mecanismos pelos quais o agente de quimioterapia é extrudido a partir do corpo da célula. Um dos estes mecanismos de bomba utiliza os canais de cálcio, de modo que os bloqueadores do canal de cálcio pode interferir com a sua ação, permitindo assim que o agente de quimioterapia mais tempo a ser eficaz. Isto é importante porque a quimioterapia é eficaz apenas quando as células são divisória, e apenas uma fração da população de células está a dividir em qualquer dado momento. O mais a quimioterapia permanece na célula, o mais provável ele vai estar lá no momento da a divisão celular. Se a extrusão do fármaco de quimioterapia pudesse ser inibida, a quimioterapia deve, em princípio, tornar-se mais eficaz. Bloqueadores dos canais de cálcio, que incluem medicamentos comumente usados para a hipertensão, como verapamil, foram, assim, estudou para esse fim (6). Infelizmente, estes agentes têm efeitos potentes sobre o sistema cardiovascular, de modo que as doses suficientemente altas para produzir os benefícios clínicos geralmente não tem sido possível. No entanto, um estudo recente (7) que relatam uma substancial benefício clínico para pacientes com cancro da mama com uma dose relativamente baixa (240 mg / dia).Além disso, a combinação de verapamil com tamoxifeno (que se bloqueia o extrusão por um mecanismo algo diferente) pode, eventualmente, aumentar o benefício clínico (8). Em estudos de outros bloqueadores dos canais de cálcio de laboratório, especialmente, nicardipina e nimodipina (9,10) também têm sido mostrados para aumentar eficazmente a quimioterapia eficácia, e pode ter efeitos diretos sobre o crescimento do tumor se.Uma variedade de outras drogas existentes também têm sido mostrados para aumentar a eficácia da quimioterapia, muitas vezes através de mecanismos desconhecidos. As estatinas utilizadas para o tratamento de níveis elevados de colesterol, como por exemplo simvastin, têm sido mostrados para aumentar os efeitos de BCNU em estudos de laboratório (11), mas ainda não foram combinados com quimioterapia em relatado qualquer estudo clínico. Mais recentemente, uma droga comum usada no tratamento de alcoolismo, Antabuse (também conhecido como disulfuram), tem sido mostrado em estudos de laboratório ser um potente inibidor do mecanismo de bomba de extrusão, embora ainda não tenha foi estudado clinicamente (12).

Os resultados clínicos mais promissoras de combate à quimio-resistência veio do além da cloroquina, um velho medicamento anti-malária, para o agente de quimioterapia tradicional, BCNU. A justificativa do uso de cloroquina é que é que ele estabiliza o DNA celular e assim, evita que as mutações que geram resistência à quimioterapia. Em um estudo realizado em México (13, 14), os pacientes receberam o BCNU tradicional agente de quimioterapia, com ou sem uma dose diária de 150 mg de cloroquina. Os resultados foram que os pacientes que recebem cloroquina teve um tempo médio de sobrevida de 22 meses, enquanto aqueles que receberam BCNU sozinho teve um tempo de sobrevivência médio de 11 meses. O mecanismo subjacente uso de cloroquina deve ser aplicável a outras quimioterapias de BCNU, por isso, parece provável que cloroquina deve aumentar a eficácia de agentes de quimioterapia e outros como Temodar bem.

Otimizando o Cronograma de QuimioterapiaA programação padrão para utilizar Temodar a dose total é de 1-5 dias num total de cada ciclo de 28 dias.O recente estudo suíço acima Temodar diária também acrescentou descrito durante radiação mas a uma dose mais baixa, seguida pela programação de cinco dias após a radiação foi padrão concluída. A razão clara por que o horário padrão foi selecionado nunca foi fornecido e tornou-se cada vez mais questionável se a programação padrão é em fato ideal. Um dos primeiros pequenos estudos clínicos com Temodar utilizado um horário diário os resultados clínicos, em vez (15), e aparentemente produzidos melhores que aqueles obtidos com a programação padrão. Para avaliar esta questão (e outros), é importante fazer a distinção entre as diferentes situações clínicas em que foi usado Temodar. A maioria os dados provêm de estudos clínicos não randomizados de fase II em que Temodar foi utilizado depois de algum outro tratamento falharam, isto é, com o que é conhecido como "tumores recorrentes".Só no último par de anos têm havido muitos dados em que Temodar foi usado como o tratamento inicial.Considerando-se os primeiros estudos com tumores recorrentes, a primeira questão é a seleção de um medida adequada da eficácia do tratamento. Popular por muitos anos foi "tumor resposta ", que é o número de pacientes cujos tumores regrediram após tratamento iniciação. Esta medida tornou-se cada vez mais questionada, pois uma série de novos Agentes de tratamento de parar o crescimento do tumor em vez de matar diretamente. Assim, uma medida alternativa cada vez mais comum é o tempo para a progressão do tumor, com uma variante desta medida é o percentual de pacientes que estão livre de progressão seis meses após o início do tratamento (conhecido como PFS-6). A compilação de estatísticas de antes estudos de fase II envolvendo pacientes com tumores recorrentes tratados com várias diferente agentes quimioterápicos produzido um valor PFS-6, de 15%. Em contraste, o uso de Temodar com um conjunto comparável de doentes produziu um valor PFS-6, de 21%, quando se utiliza o padrão cronograma de 5 dias de administração Temodar. No entanto, uma alternativa de programação Uma semana depois, uma semana de descanso (isto é, 1-7 e 15-21 dias de um ciclo de 28 dias parece produzir substancialmente melhores resultados (16). Aqui, com um período inicial de 21 pacientes, o PFS-6 foi de 48%. A relatório de acompanhamento (17) após o número de pacientes havia se expandido para 39 rendeu um PFS-6 valor de 43%, aproximadamente, o dobro do valor de 21% da produzida pelo padrão de 5 dias agendar. A dosagem do Temodar utilizada neste estudo foi de 150 mg / metro quadrado de corpo

superfície. Por comparação, a dose de Temodar durante os cinco dias do padrão programação é 200-300 mg / metro quadrado de superfície corporal.Evidência adicional de que o cronograma alternando semana melhora o resultado clínico vem a partir de um pequeno estudo randomizado (18) envolvendo pacientes com tumores recorrentes após tratamento de radiação (mas, aparentemente, nenhuma quimioterapia prévia). sobrevida média para o horário padrão foi de 14 meses, enquanto que para o horário alternando semana foi 21 meses. Taxa de sobrevivência de dois anos para o horário padrão de 5 dias foi de 10%, enquanto há de 2 anos sobrevivência com o cronograma alternando semanas foi de 40%. O calendário alternada semana foi também relataram ter consideravelmente menos toxicidade hematológica.A inferioridade da programação padrão também foi demonstrado quando tem Temodarfoi usado como o tratamento inicial de pós-operatório e de radiação (19). Os pacientes receberam a programação normal, a programação semanas alternadas acima descrito, ou uma agenda diária em que a dose foi de 75 mg / metro quadrado de superfície corporal. A mediana correspondente sobrevivências foram de 11,9 meses para o horário padrão, 15,7 meses para a alternância programação da semana, e 29,5 meses para a programação diária. Havia correspondente Diferenças nas taxas de sobrevivência de dois anos: 21%, 30% e 51%, para o padrão, alternando semana e, diariamente, horários, respectivamente. Assim, uma alteração com um horário diário parece produzir uma melhoria significativa na evolução clínica. Existem, contudo, várias advertências.Isso não foi um estudo randomizado, embora este seja um pouco atenuado pelo relativamente grande número de pacientes em cada condição (35-50). Em segundo lugar, apenas cerca de metade do pacientes receberam radiação para além Temodar, e houve algumas pequenas diferenças entre os diferentes condições nas percentagens receberam radiação, embora esta variação fosse substancialmente menor do que a variação de resultados clínicos. Finalmente, há Tem havido vários relatos de que a programação diária utilizada neste estudo produz substancial quantidades de lymphophenia, o que aumenta substancialmente o risco de vários tipos de infecções. Por outro lado, os autores relatam que a mielotoxicidade mais típica (Supressão da medula óssea) foi substancialmente menor do que com os dois esquemas alternativos.Uma razão para o uso a programação diária é que uma tal programação só não ataca as células tumorais, mas também impede o crescimento de novos vasos sanguíneos que alimentam o tumor .. Vários oncologistas proeminentes têm argumentado que a justificativa para a prática padrão do periódico a administração da dose máxima tolerada é baseado experimental inadequada dados e precisa ser repensada. Eles também relataram estudos experimentais que mostram que os roedores que se tornaram resistentes à quimioterapia administrada com o habitual injeções em bolus será, no entanto, mostram uma resposta clínica quando a mesma quimioterapia é administrado continuamente a baixas doses (20, 21). Além disso, em comparação com o bolus dosagem, doses baixas contínuas (chamada quimioterapia metronomic) têm menos toxicidade. Se esta conclusão acaba por ser geralmente verdadeira, que vai constituir uma grande revolução em como a quimioterapia é utilizada, a dose ótima para este horário de metronómica quimioterapia ainda não foi estabelecido, porque agora claro que a divisão dos vasos sanguíneos As células são muito mais sensível à quimioterapia do que as células de tumor estão a dividir, mas eles são também muito mais rápido para recuperar quando a quimioterapia é removido, o que implica que qualquer recesso de utilizar

quimioterapia vai permitir que os vasos sanguíneos que alimentam o tumor rapidamente regredir.Outro exemplo deste horário quimioterapia metronomic com recém-diagnosticados pacientes com glioblastoma (22) foi relatado no ano passado. Após a conclusão da norma Tratamento por radiações, as dosagens diárias contínuas de temozolomida aproximadamente 1/10 da dose completa tipicamente utilizados foram usadas em combinação com o Vioxx (Celebrex seria agora necessário em seu lugar). A sobrevida média foi de 16 meses e os autores do relatório indicou que o protocolo teve um mínimo de toxicidade. No entanto, este estudo incluiu apenas 13 pacientes e necessita de ser testado para a generalidade dos seus resultados.A otimização da utilização dos horários de quimioterapia metronomic é mais provável no início do tratamento antes que o tumor tenha evoluído para produzir muitos diferentes fatores de crescimento. Os resultados com o agendamento de baixa dose diária de temozolomida não eram tão positivo quando administrado a pacientes com tumores recorrentes, com um valor de 6 PFS apenas 19%, (23). Mas a interpretação do Neste estudo é problemática porque os pacientes receberam um hiato de quimioterapia após semanas de tratamento, e é unclearfrom suas funções de sobrevivência se os retornos aconteceu antes ou depois da ruptura com a programação diária. Uma característica fundamental do abordagem programação metronómica é que o agente de quimioterapia até estar constantemente presente o tumor finalmente regride de fome, como regeneração dos vasos sanguíneos que alimentam o tumor pode ocorrer muito rapidamente.Combinando o tratamento padrão com agentes adicionais Uma variedade de dados que indicam a eficácia do tratamento padrão pode ser substancialmente melhorado através da combinação de agentes de tratamento adicional com ele. Um exemplo vem de um II ensaio clínico de fase pequeno que Temodar combinado com talidomida, um antiangiogênico conhecido agente. Iniciando após o tratamento padrão de radiação (24) pacientes receberam ou talidomida sozinho ou talidomida + Temodar. O tempo médio de sobrevivência para a grupo talidomida-alone foi de 63 semanas, enquanto que para o grupo com talidomida + Temodar foi de 103 semanas. Mas o último grupo envolvido apenas 25 pacientes, por isso é, obviamente, importante para reproduzir estes resultados.Um estudo mais recente produziu uma estimativa mais conservadora dos benefícios da combinação Temodar-talidomida., em contraste com o tempo médio de sobrevivência de 103 semanas a partir do ensaio clínico acabado de descrever, este segundo ensaio utilizando a combinação de Temodar + talidomida com os pacientes recentemente diagnosticados produziu um tempo de sobrevivência médio de 73 semanas, o que é apenas marginalmente melhor do que as 61 semanas a partir de agora o padrão tratamento Temodar sozinho (25) .. de Duas diferenças nos seus protocolos são evidentes: (A) este estudo utilizou Temodar e talidomida durante a radiação que foi, em seguida, continuou após a radiação foi concluído, o estudo anterior começou a Temodar e só talidomida após o tratamento com radiação padrão foi completada. (B). A dosagem de talidomida era consideravelmente menor no estudo anterior. Esta última diferença é interessante porque clínica ensaios utilizando talidomida como um agente único, parece ter produzido melhores resultados com a menor As dosagens do fármaco. É possível, mas não provou, que a curva dose-efeito para talidomida é não monótona da mesma forma que parece ser a de outros agentes que têm angiogénese como seu alvo. No entanto, a diferença mais provável nos resultados para os dois estudos é que o

estudo anterior incluiu muitos pacientes que tiveram re-operações para a sua tumores quando se repetiram, enquanto não há nenhuma menção a re-operações neste último estudo.Na verdade, quando o número de pacientes que estavam livre de progressão em um ano é considerado (Uma medida que não é afetado por qualquer papel de re-operação), os dois estudos têm resultados essencialmente idênticos (28-29%) em qualquer caso, ambos os estudos mostram uma melhoria sobre os resultados obtidos com o protocolo de tratamento padrão. Ao contrário dos ensaios combinados talidomida Temodar acabamos de descrever, a maioria dos ensaios clínicos de combinação envolveram pacientes com tumores recorrentes. Quando foi Temodar combinado com Accutane, um retinóide utilizado para o tratamento da acne (também conhecido como 13-cis-retinóico ácido, a ser discutido mais tarde), o PFS-6 melhorou a partir do valor histórico de 21% de Temodar sozinho a 32% (26) quando combinado com uma nova droga chamada marimastat (27), PFS-6 foi de 39%. Marimastat é um dos novos citostáticos que pára o crescimento de tumores por um processo de inibição da enzima pelo qual o tumor à matriz extracelular digere de células vizinhas, permitindo que o tumor invadir o tecido adjacente .. Mas marimastat tem o efeito colateral de artralgia grave e também não está disponível fora dos ensaios clínicos. Temozolomida também foi combinado com o interferom alfa-2b, que produzido um valor PFS-6 de 38% para pacientes com glioblastoma (28).Temodar foi também combinado com várias quimioterapias convencionais. Quando combinado com CPT-11, droga desenvolvida para o câncer de cólon, mas agora está sendo intensamente estudada por direito próprio como um tratamento para o cancro cerebral, o PFS-6 foi 38-39% (29). O combinação de Temodar com BCNU, a quimioterapia tradicional para glioblastomas possui também ser estudado, mas tem sido complicado por problemas de toxicidade e a ótima esquema de administração da dose para as duas drogas. No entanto, um relatório recente publicado não mostrou qualquer benefício de combinar BCNU com Temodar, em comparação com Temodar sozinho, como o PFS-6 para a combinação foi de apenas 21 semanas, acompanhadas toxicidade considerável (30). Contudo, os resultados mais favoráveis percorreu um estudo (31) que é utilizado o Combinação BCNU-Temodar com pacientes com tumores inoperáveis, após o diagnóstico antes que o padrão de radiação. Esta população de pacientes tem um prognóstico ruim, especialmente com uma sobrevida média histórica de 5-9 meses. O resultado da combinação era um sobrevida mediana de 12,7 meses. Os autores do estudo também observou que a toxicidade causada pela combinação dependia criticamente a sequência de ambas as drogas, tanto menor toxicidade ocorreu quando BCNU foi apresentado pela primeira vez na sequência. Melhores resultados para pacientes com tumores recorrentes foram obtidos quando foi combinada Temodar com cisplatina, Em um par de estudos clínicos realizados na Itália (32, 33), o PFS-6 era 34% e 35%. Temodar também foi combinado com a procarbazina (34). Embora o relatório de que o estudo não incluiu o PFS-6 estatística, ele se apresentou uma percentagem invulgarmente alta de regressões de tumor, sugerindo que esta combinação pode ser eficaz.Um protocolo de tratamento, que tem produzido resultados particularmente impressionantes combinado Temodar com cisplatina e VP-16 (determinada através da artéria carótida). A cisplatina e VP-16 foram dada após cirurgia e continuou durante três ciclos espaçados a cada 3 semanas de intervalo, seguido pelo protocolo padrão de radiação mais Temodar baixa dose, e, em seguida, Temodar dose elevada no horário de 1-5 dias de cada mês. Dos 15 pacientes estudados sobrevivência até o momento mediano é de 25 meses (35) Existem também vários

ensaios clínicos em curso combinando Temodar com uma variedade de novos agentes biológicos que mantêm a promessa de melhorar os resultados sem aumentar o tratamento toxicidade. Estes incluem medicamentos que têm como alvo as vias de sinalização envolvidas na divisão celular, e agentes que inibem o crescimento de novos vasos sanguíneos. Nesta última categoria, é um julgamento realizado conjuntamente por vários hospitais em Nova York, o que combinado com Temodar Celebrex, o fármaco anti-inflamatório que é agora amplamente utilizados para a artrite (36). Para o 46 os pacientes do estudo (37 de GBM), o PFS-6 foi de 35%. Vou discutir vários destes novos agentes em mais detalhes nas seções posteriores.É importante reconhecer as limitações do PFS-6 medida da eficácia do tratamento.Enquanto isso não fornecer um meio áspero de comparação de diferentes tratamentos, diz muito pouco sobre se os vários protocolos de tratamento irá melhorar a sobrevida global. É inteiramente possível que os tratamentos com 6-PFS valores baixos produzem uma maior percentagem de longo prazo sobreviventes do que aqueles com valores mais elevados PFS-6. No entanto, uma conclusão importante permitido pelas comparações acima é que as combinações de tratamentos são muitas vezes superiores aos tratamentos com agente único, e que as combinações podem incluir agentes de relativamente leve toxicidade (por exemplo, Accutane, Celebrex). É possível que a utilização de tais agentes de baixa toxicidade permitirá combinações envolvendo 3 e 4 agentes diferentes, o que provavelmente deve melhorar o resultado do tratamento ainda mais.Além de talidomida, e Celebrex, Accutane, uma variedade de outros agentes parece provável para melhorar o resultado do tratamento, incluindo medicamentos desenvolvidos para outros fins, e agentes disponíveis sem receita médica. Talvez o mais surpreendente que o agente parece adicionar à eficácia do tratamento é o licopeno, o carotenóide mais abundante encontrado em tomates e outros vegetais e frutas vermelhas (por exemplo, melancia). O licopeno tem sido estudada como um tratamento para o cancro da próstata, com uma eficácia surpreendente. Num estudo (37) relatado na reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) 2005, pacientes com câncer cerebral receberam radioterapia padrão em combinação com taxol (Que se crê ser um sensibilizador à radiação). Antes de radiação eram pacientes randomizados para receber 8 mg de licopeno diária ou um placebo. Daqueles que recebem o licopeno 80% tiveram regressões tumorais em resposta ao tratamento, enquanto que apenas 44% do placebo pacientes tiveram uma resposta utilizando os mesmos critérios clínicos. O tempo médio para a doença progressão mostrou uma diferença correspondente: 39 semanas para aqueles que recebem o licopeno 21 semanas, mas apenas para aqueles que receberam placebo. Deve notar-se que o licopeno de dosagem utilizado neste estudo era substancialmente menor do que a utilizada no tratamento de câncer de próstata.Outro candidato para a adição à terapia padrão é o velho droga ácido do estômago, cimetidina (Nome comercial Tagamet). Enquanto não existem estudos clínicos ainda não foram relatados usá-lo com o cérebro câncer, resultados muito impressionantes têm sido relatados a partir de seu uso com câncer de cólon (38), a razão é que ela diminui a migração de células (e, consequentemente, a disseminação do tumor além do site original), afetando os genes críticos que controlam a adesão celular.Suporte para a sua utilização vem de um estudo recente utilizando ratos experimentais com implantado tumores de glioblastoma que receberam ou temozolomida ou temozolomida + cimetidina (39). A sobrevivência era substancialmente maior no último grupo.

A seção mais tarde irá discutir vários outros itens que aparecem sem receita provável para adicionar para o sucesso do tratamento. Estes incluem a melatonina, PSK (um extrato de cogumelo amplamente utilizado na Japão), óleo de peixe, o óleo de semente, o ácido gama-linolénico.Devido à melhoria dos resultados descritos acima, quando os agentes foram adicionadas para TEMODAR para pacientes com tumores recorrentes, há agora ter sido algum recente clínica ensaios em que os agentes adicionais foram adicionados ao tratamento inicial dos pacientes apenas após o diagnóstico. Infelizmente, esses ensaios têm produzido mais confusão do que esclarecimentos sobre a utilidade de tratamentos combinados porque os resultados de diferentes ensaios clínicos têm variado consideravelmente.Em contraste com a melhoria no resultado clínico, quando foi combinado com Accutane Temodar no cenário de tumores recorrentes (26), um ensaio clínico com diagnóstico recente de pacientes que Temodar combinado com accutane produzido resultados menos impressionantes. . Um estudo (40) com 55 pacientes avaliáveis usado tanto accutane e baixa dosagem durante Temodar radiação, seguido por dose completa Temodar + Accutane, e produziu uma sobrevivência mediana tempo de apenas 57 semanas e uma sobrevida de dois anos, de 20%, ambos abaixo as taxas de sobrevivência de o grande ensaio clínico com o mesmo protocolo que é utilizado sem accutane Temodar.No entanto, uma segunda menor (33 pacientes, 29 dos quais tinham um diagnóstico de GBM) retrospectiva ensaio clínico (41) produziu uma sobrevivência mediana maior do que dois anos.Os dados um pouco contraditórios dos ensaios clínicos apenas impede qualquer avaliação clara recomendações sobre quais são os coquetéis de tratamento ideal. Mais informações sobre esses agentes adicionais, e os resultados de ensaios clínicos em que foram estudada, serão apresentados em seções posteriores.

Outros agentes quimioterápicosEnquanto Temodar já é a droga de escolha para o tratamento inicial de glioblastoma, o maioria dos pacientes receberão um benefício mínimo. Ao contrário de uma geração atrás, é agora comum para pacientes que falharam uma quimioterapia para avançar para outro drogas quimioterápicas. Estes incluem as nitrosoureias, BCNU e CCNU (e em ACNU Europa e no Japão), e também as drogas de platina, e irinotecano, um fármaco desenvolvido para cancro do cólon, também conhecida como CPT-11.Enquanto BCNU foi o tratamento de quimioterapia padrão para glioblastomas por décadas, nunca houve prova definitiva de sua eficácia. Um estudo recente de doentes com tumores recorrente após tratamento com radiação é típico dos elementos (42). De quarenta pacientes receber BCNU no momento da recorrência do tumor após a radiação, o valor de PFS-6 era 17%, acompanhado por toxicidade pulmonar e hepático considerável. Ainda menos promissor resultados foram produzidas num pequeno estudo australiano em que a BCNU foi dado aos pacientes que tinha progredido ao utilizar a temozolomida. Aqui, 23 de 24 pacientes com falha durante a primeiros seis meses (43).Dado que BCNU e PCV (que contém CCNU, um primo oral de BCNU) nunca demonstrou ser eficaz diferencialmente, um resultado surpreendente foi avaliado usando PCV para os tumores recorrentes após a radiação (e para alguns pacientes após a radiação e antes de quimioterapia). Em um número relativamente grande estudo de 86 pacientes (44), PFS-6 foi de 38%, a um valor superior ao obtido para Temodar numa configuração similar, embora com toxicidade considerável.

Uma variação importante na utilização de BCNU como agente de quimioterapia, tem sido o desenvolvimento de pastilhas de polímeros conhecidos como Gliadel. Um número de tais bolachas são implantado ao longo do local do tumor no momento da cirurgia. O BCNU então gradualmente difunde-se a partir das placas para o cérebro circundante. Um possível problema com o tratamento é que a droga se difunde apenas uma pequena distância dos locais de implante, de modo que porções significativas do tumor não vai fazer contato com a droga. Um clínico de fase III teste demonstrou que o tempo de sobrevivência para GBM recorrente está significativamente aumentado pela as bolachas Gliadel em relação ao grupo controle recebendo bolachas sem BCNU, embora o aumento do tempo de sobrevivência, enquanto que estatisticamente significativa, foi relativamente modesta (45).O tempo de sobrevivência médio do tempo de re-operação para a recorrência de tumor foi de semanas, enquanto que para o grupo controle placebo foi de 23 semanas. As taxas de sobrevivência seis meses após o tratamento foram de 56% para o grupo Gliadel enquanto que 36% para o grupo do placebo. Por outro lado, as diferenças de sobrevivência entre os dois grupos foi próxima de zero quando medido um ano após o tratamento, indicando que os efeitos benéficos do Gliadel foram relativamente de curto prazo na natureza. A segunda pequeno ensaio clínico randomizado foi realizado em Europa, mas com os pacientes que receberam Gliadel no momento da cirurgia inicial, tal como um tratamento primário, e não como um tratamento para tumores recorrentes (46). Aqui a sobrevivência taxa após um ano foi de 63% contra apenas 19% para aqueles que receberam o placebo. A dois anos taxa de sobrevivência foi de 31% dos pacientes Gliadel em comparação com apenas 6% para o placebo pacientes. No entanto, ambos os ensaios clínicos Gliadel envolvido populações de pacientes que incluíram cerca de 1/3 dos doentes com outros diagnósticos de glioblastomas, assim que a sobrevivência vezes que foram obtidos são inflados a partir do que teria sido se apenas pacientes com glioblastoma havia sido incluído. Provavelmente, a melhor estimativa do benefício Gliadel como um tratamento inicial vem a partir de um terceiro muito maiores clínicos randomizados, também feito na Europa (47), que relataram uma sobrevida mediana de 13,9 meses para os pacientes receber Gliadel comparação com uma sobrevida mediana de 11,6 meses para os pacientes implantados wafers com placebo. Mas, novamente, os resultados ainda não foram comunicadas separadamente em glioblastomas contra outros gliomas de alto grau. Tal como com outras formas de quimioterapia, No entanto, as diferenças maiores são evidentes para a sobrevivência a longo prazo. Depois de um período de follow-up de 56 meses, 9 dos 120 pacientes que receberam Gliadel estavam vivos, comparados com apenas 2 dos 120 dos que receberam o placebo.Embora Gliadel evita os efeitos secundários sistêmicos da BCNU IV, que pode ser considerável, não só em termos de contagem de células sanguíneas baixas, mas também em termos de um risco significativo dos principais problemas pulmonares, que produz os seus próprios efeitos colaterais, incluindo um risco elevado de infecções intracranianas e apreensões (48). No entanto, a falta de toxicidade sistêmica faz Gliadel um candidato para várias combinações de drogas. Um estudo de fase II recente com pacientes com tumores recorrentes combinado Gliadel com 06 BG, a droga discutido anteriormente que esgota a enzima envolvida na reparação de danos induzidos por quimioterapia. Embora somente 24 pacientes recebessem o tratamento no momento do relatório inicial dos resultados, o PFS-6 valor foi de 68%, entre o melhor ainda relatados (49). Similar resultados promissores vem a partir de um pequeno estudo recente (16 pacientes), que combina Gliadel com carboplatina. Uma dose única de

carboplatina foi determinado de 3-4 dias após a cirurgia, durante o qual Gliadel bolachas foram implantado, e carboplatina foi retomada após a radiação foi completada. A sobrevida média foi de 22 meses. (50). Resultados impressionantes também têm sido obtidos com diagnóstico recente pacientes que receberam a combinação da radiação com a menor dose de temozolomida depois as bolachas Gliadel foram implantados no momento da cirurgia inicial, seguida por doses completa temozolomida após a radiação foi terminada (51). Enquanto apenas 16 pacientes foram incluídos no o estudo, o tempo médio de sobrevivência não tinha sido alcançado na época do relatório da estudo. Taxa de sobrevivência de um ano foi de 63%.Uma segunda classe de quimioterapia, que tem sido utilizado para tumores recorrentes são a platina drogas, cisplatina e carboplatina. Carboplatina é cada vez mais a droga preferida porque tem menos toxicidade significativa para os olhos, ouvidos e os rins. Num estudo representativo de carboplatina (52), quatro de 29 pacientes com glioma recorrente alcançou tumor parcial regressões e outros 10 conseguiram estabilizar a doença, para uma taxa de 48% de resposta. Destes respondendo a carboplatina, a mediana do tempo para a progressão do tumor foi de 26 semanas. No entanto, outros estudos de tratamento com os fármacos de platina têm produzido resultados altamente variáveis, com a fonte de variabilidade não é claramente identificável. Considerável atenção tem sido dada para a melhoria da eficácia destes medicamentos, combinando-os com outros agentes.Um estudo recente da carboplatina usou a infusão intra-arterial em combinação com RMP-7 (Cereport), um agente que rompe a barreira sangue-cérebro. Um ensaio clínico apresentado na reunião de 1998 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, relatou uma tempo médio de sobrevida de 37 semanas para 37 pacientes com GBM recorrente (53). No entanto, um subseqüente ensaio clínico randomizado comparou IV carboplatina com ou sem RMP-7 e encontrou nenhuma vantagem para adicionar RMP-7 (54).Resultados mais impressionantes utilizando cisplatina ter vindo de sua implantação diretamente no leito tumoral em pastilhas de polímero semelhantes a Gliadel. Um estudo realizado em Belarus informou que os pacientes recebendo as bolachas cisplatina no momento da cirurgia inicial tinha um tempo médio de sobrevivência de 428 dias, contra 211 dias para os pacientes que receberam apenas radioterapia (55).Um dos agentes de quimioterapia mais recentes é CPT-11 (também conhecida como irinotecano), que possui foi aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de cólon. A sua aplicação tem sido para gliomas iniciada por Dr. Henry Friedman na Universidade de Duke e agora está passando por clínico ensaios de um certo número de outros centros médicos bem. Os resultados iniciais do julgamento antecipado 9, que foram de 60 pacientes com gliomas recorrentes tiveram uma resposta parcial confirmada, enquanto um adicional de 33 pacientes tinham doença estável que dura mais de 12 semanas (56). No entanto, resultados de outros estudos relatados têm sido menos positiva (57, 58). Parte da razão para os resultados discrepantes podem ser que CPT-11 interage com farmacologicamente anticonvulsivante medicamentos, causando a sua concentração de soro a ser diminuída.Como Temodar, CPT-11 já está sendo estudado em várias combinações com outros regimes de quimioterapia, nomeadamente Gliadel, intravenosa BCNU, e, embora o Temodar resultados dessas combinações só agora está sendo relatado. Alguns dos resultados estão disponíveis para a combinação de CPT-11 com BCNU, que produziu um valor PFS-6, de 30% para pacientes que tinham falhado a quimioterapia inicial baseada temozolomida (59) .. Uma interessante vidro lateral sobre CPT-11 é que a toxicidade gastro-intestinal que produz, o que pode ser

grave, é substancialmente atenuadas por baixas doses de talidomida (veja abaixo para mais discussão da talidomida como um agente de tratamento no seu próprio direito). Um estudo recente combinando CPT-11 e talidomida com os pacientes que não tinham tanto Temodar e nitrosurea quimioterapia produzido um valor PFS-6, de 28%, de forma tão clara a combinação tem alguma atividade (60) .. Finalmente, a CPT-11 foi combinada com Celebrex, com pacientes com tumores recorrentes e 6 produziram uma PFS valor de 25% (61).A principal mensagem dos ensaios clínicos que têm combinado a quimioterapia diferente agentes juntos é que os resultados clínicos são superiores aos tratamentos de agente único, embora geralmente não tão dramaticamente, e normalmente com a toxicidade consideravelmente mais. Tornou cada vez mais evidente que resultados pelo menos tão bons como aqueles a partir da combinação diferente quimioterapias podem ser obtidas pela combinação de quimioterapia com agentes biológicos que falta o perfil de toxicidade da quimioterapia tradicional. O já referido (a ser discutido mais tarde) foram accutane, celebrex e talidomida, mas há agora um número significativo de novos medicamentos, projetados para atingir as características específicas de celular crescimento, que oferecem a possibilidade de cocktails de tratamento eficaz.

Novos agentes de tratamento disponíveis atualmenteNa próxima seção, todos os agentes descritos são aprovados pelo FDA e, portanto, podem ser obtidas por prescrição, apesar do fato de as suas aprovações ter sido para fins diferentes doenças tumores cerebrais. Esta, infelizmente, faz com que alguns oncologistas não estar dispostos a prescrever eles, embora não haja base legal para que a relutância. As drogas que serão descritos diferem de quimioterapia convencional na medida em que eles não matar todas as células em divisão, e como um resultar têm pouca toxicidade do tradicional para a medula óssea, que causa um enfraquecimento do o sistema imune e anemia. Isso os torna candidatos ideais para coquetéis de drogas, incluindo combinações com quimioterapia. Várias destas combinações aparecer suficientemente promissor que pode ser uma escolha melhor do que o tratamento inicial após cirurgia do que o Temodar "padrão ouro". Por exemplo, os pacientes cujo gene MGMT é ativo são conhecidos uma resposta fraca a Temodar, de modo que um protocolo alternativo poderia proporcionar uma melhor chance de sucesso do tratamento.Avastin (e drogas afins)Avastin (também conhecido como bevacizumab) é um anticorpo monoclonal que é o primeiro medicamento expressamente concebido para inibir o crescimento de novos vasos sanguíneos para receber a aprovação da FDA.Ele agora é usado para vários tipos de câncer, quase sempre em combinação com uma ou outra forma de quimioterapia. Seu primeiro uso com tumores cerebrais foi relatada em 2005 na Conferência neuro-oncologia Européia. (62). Avastin a uma dose de 5 mg / kg foi dada a cada duas semanas a 29 pacientes com tumores recorrentes (aparentemente incluindo tanto glioblastomas e os tumores de grau III), seguido de infusões semanais depois. Pacientes também recebeu CPT-11 (irinotecano) em simultâneo com Avastin. Regressões tumorais foram evidente após o primeiro ciclo de tratamento, com 19 pacientes que têm completa ou regressões parciais. Dados de sobrevivência a longo prazo não estavam maduros no momento do relatório. Ele Resta saber se o Avastin terá efeitos comparáveis em combinação com além CPT-11 drogas quimioterápicas. Avastin faz aumentar o risco de intracraniana sangramento, mas no ensaio clínico acima mencionado, isto ocorreu em apenas 1 dos 29 pacientes. Um

segundo estudo de um grupo de pesquisa diferente (63) relatou regressões tumorais em 4 de 10 pacientes com GBM e em 3 de 4 gliomas de grau III. Resultados ainda mais impressionantes ter de um terceiro estudo, envolvendo 32 pacientes (23 GBM), em que havia 19 regressões parciais e uma regressão completa (64). A elevada percentagem de tumor regressões está em contraste com a taxa de resposta típica a outros tratamentos para recorrente GBM, a qual é de 5-10%. Este protocolo, assim, aparece entre os mais promissores disponível, com o maior problema em relação à sua utilização sendo a duração do seu benefício.A segunda nova droga que alveja a angiogênese, só recentemente aprovado pelo FDA, é Sutent (Fabricado pela Pfizer, nome genérico é sunitinib). Ao contrário Avastin que é administrado por via intravenosa, Sutent é tomado por via oral. Além disso, enquanto que Avastin ataca apenas um dos canais de sinalização (VEGF) que estimulam a angiogênese, Sutent alvos múltiplos sinais. . Sutent ainda não testado com gliomas, embora tenha a aprovação da FDA para o cancro das células renais ambos e Os tumores estromais gastrointestinais, indicando que ele possa ter ampla aplicabilidade. No entanto, um terceira droga que atinge a angiogênese, que recebeu a aprovação da FDA recente é Nexaver (Feita pela Bayer, nome genérico é sorafenibe), que como alvos Sutent sinalização múltipla Vias, mas ainda não foi testada com gliomas.

STI-571 (Gleevec)Esta pequena molécula (também conhecido como imatanib) de tratamento, que tem como alvo um gene específico envolvida no crescimento de uma forma de leucemia, recebeu recentemente uma grande quantidade de publicidade devido à sua eficácia sem precedentes. Como será discutido mais tarde, este geral estratégia de identificar os sinais de crescimento para o crescimento do tumor e, em seguida, visando aqueles sinais, ou seus receptores, é uma das novas grandes áreas na pesquisa do câncer. Tal crescimento canais de sinalização são frequentemente envolvida em diversos tipos diferentes de cancro. Embora Gleevec fosse desenvolvido especificamente para a leucemia mielogénica crônica, o receptor envolvidos tem semelhanças bioquímicas às de um tipo mais geral de sinal de crescimento, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o qual também está envolvido no crescimento de gliomas e outras formas de câncer (por exemplo, o câncer de pulmão de pequenas células). Laboratório de pesquisa tem suportada a importância desta semelhança em que Gleevec demonstrou fortemente inibir o crescimento de glioma, com o resultado de que o Gleevec atualmente está a ser estudado em ensaios clínicos ensaios envolvendo gliomas. Porque tem a aprovação para a sua utilização para a leucemia, a droga é também disponível fora dos ensaios clínicos. Há agora tem havido uma série de estudos relatando seu uso com gliomas de alto grau. Quando usado como um agente único, parece ter atividade mínima, como um estudo relatou um valor PFS-6 de apenas 11%, acompanhado por um aumento do risco de hemorragia intracraniana (65), embora outro estudo, utilizando diferentes níveis de dosagem, que relatam uma série de regressões tumorais, o que eles relataram ocorreu muito gradualmente ao longo do tempo (66). Resultados mais promissores foram relatados quando Gleevec é combinado com hidroxiureia, um medicamento mais antigo, que ao mesmo tempo se acreditava ser um sensibilizador à radiação, entre outras funções. No ensaio inicial (67), com esta combinação, realizada na Alemanha, 5 de 14 pacientes com glioblastomas recorrentes tinha tumor regressões, outra cinco tiveram a doença estável e 4 tiveram progressão da doença. A mais recente estudo (68), confirmou esta atividade e reportou um valor PFS-6 de 32%, com 4 de 30 pacientes vivos sem evidência de progressão do tumor ao longo de dois anos após o início de

tratamento. No entanto, outro estudo, feito nos EUA (69), produziu um valor PFS-6, de 27% Este nível de eficácia é superior à de Temodar quando usado na fixação de repetição tumores, embora tenha havido uma comparação direta de diferentes protocolos para os pacientes que recebem o tratamento após o diagnóstico inicial. Dado que o perfil de toxicidade para Gleevec e hidroxiureia é provavelmente melhor do que a Temodar, essa comparação seria ser do interesse substancial. É também possível que a hidroxiureia não é o ideal quimioterápico para combinar com Glivec. Uma alternativa seria a diária em baixa dose Temodar, que tem uma eficácia impressionante no seu direito próprio como um agente único.

Iressa, Tarceva e ErbituxEstes três recentemente aprovado pelo FDA drogas têm a característica comum que eles têm como alvo um canal de sinalização de crescimento conhecido como o fator de crescimento epidérmico. Super expressão de EGF receptores está envolvida no crescimento de vários tipos diferentes de cancro, incluindo mais de metade dos glioblastomas. Iressa, (também chamados de ZD 1839 e gefitinib) foi a primeira destas medicamentos a serem utilizados com GBM (70), 53 pacientes com tumores recorrentes recebido como Iressa agente único, nenhum deles mostrou a regressão do tumor. A seis meses PFS foi de apenas 13% e o tempo médio de sobrevivência foi de 39 semanas. Não houve associação entre o grau expressão de EGFR e evolução clínica. Em um segundo estudo (71) 98 recém-diagnosticados GBM pacientes receberam Iressa como um agente único após a terapia de radiação. Aqui, a mediana de um ano a taxa de sobrevivência foi de 54%, e não, obviamente, melhor do que controles históricos que receberam radiação só .. Novamente, não houve relação entre a evolução clínica e do grau de Expressão de EGFR.A droga relacionada, Tarceva (OSI-774 também conhecido como erlotinib) também está sendo estudado em ensaios clínicos. A fase I do estudo (72), utilizando-o como um agente único em pacientes GBM recorrentes não conseguiram produzir regressão do tumor por qualquer paciente e o valor PFS-6 era igual a zero. Mas dois estudos subsequentes produziram substancialmente melhores resultados. Um estudo de fase II (73) com 48 pacientes com tumores recorrentes produzido regressões completas ou parcial do tumor em quatro pacientes e PFS de 6 meses, de 17%. Um terceiro estudo (74) produzido de regressões tumorais 50% ou mais em 6 de 30 pacientes ad um PFS-6, de 27%. Resultados promissores também vieram de uma fase I de ensaios combinando Tarceva com temozolomida (75), que relatou o resultados de 25 pacientes (6 respostas parciais, 2 respostas menores e três pacientes com estável doença. Assim, a droga parece ter alguma eficácia como um agente único, e pode ser sinérgica com a quimioterapia, embora o último requeira uma conclusão mais definitiva em comparação da combinação com a quimioterapia sozinha. Sem os resultados clínicos usando Erbitux para tumores cerebrais como foi ainda descrita.Um desenvolvimento importante para a compreensão de que os pacientes respondem ao tratamento com Tarceva chegou a partir de um estudo (76) de 41 pacientes com glioma (29 tinha GBMs) cujos patologias tumor foram também avaliado pelos seus níveis de uma segunda proteína chamada PKB / AKT, esta é uma mensagem de sinalização canal que resulta da inativação do gene de PTEN, um gene supressor de tumor comumente mutado em glioblastomas. Nenhum dos tumores com altos níveis de PKB / AKT responderam ao tratamento com Tarceva, enquanto oito dos 18 tumores com níveis baixos fez responder para o tratamento.

Como a inibição de PKB / AKT plausivelmente deve aumentar a eficácia do EGFR inibidores, uma estratégia de tratamento atualmente a ser testado é a combinação de inibidores de EGFR com rapamicina (Rapamune nome comercial, nome genérico sirolimus), uma droga já existente usado em transplantes de órgãos para suprimir o sistema imunológico e prevenir a rejeição de órgãos, mas que também inibe o canal de sinalização PKB / AKT. A fase I do estudo (77), combinada com Iressa rapamicina para 34 pacientes (25 GBM) com tumores recorrentes, dois pacientes tiveram um parcial regressão do tumor e 13 pacientes conseguiram estabilizar a doença. PFS-6 foi de 24%. Uma segunda ensaio clínico (78) com 28 pacientes pré-tratados intensivamente com status baixo desempenho (média Pontuação Karnofsky de 60) receberam Tarceva ou Iressa em combinação com rapamicina, com o resultado de que 19% dos pacientes tiveram a regressão do tumor, enquanto 50% tinham doença estável, com uma-6 PFS valor de 25%.Deve notar-se que vários dos suplementos a ser discutido na secção subseqüente Foi demonstrado que perturbam o fator de crescimento epidérmico canal de sinalização em diferentes maneiras, tal como Accutane. Provavelmente, o mais importante é a genisteína, mas quercetina e curcumina têm essa propriedade também.Um estudo recente (79), de potencial grande importância observou que os tumores podem tornar-se resistente aos tratamentos com base na inibição do fator de crescimento epidérmico por causa ativação do gene para um segundo fator de crescimento conhecido como o fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I). O IGF-I tem também sido implicado no efeito do tamoxifeno É digno de nota, por conseguinte, que um dos suplementos a ser discutido, silibinin,, é conhecida por inibir o IGF-I (80). O licopeno também inibe a IGF-I. Isto sugere que silibinin e licopeno pode aumentar substancialmente a eficácia de um tratamento que se baseia na inibição do EGFR.A segunda razão possível para a ineficácia das novas drogas que visam o EGFR canal de sinalização é que o marcador genético essencial para glioblastomas pode não ser o super expressão do receptor EGFR, mas sim uma mutação do receptor que o normal produz a ativação do receptor, mesmo na ausência do sinal de crescimento. Como resultado, novas drogas estão em desenvolvimento que têm como alvo esse receptor mutado, mas até o momento nenhum os resultados clínicos têm sido relatados.

Tamoxifeno.Esta droga é conhecida por seu uso no tratamento do câncer de mama. Seu modo de ação não é competir com o estrogênio para fixação aos receptores de estrogênio das células da mama, reduzindo assim a capacidade do estrogênio para servir como um fator de crescimento para a carcinogênese. Este modo de ação tem pouco a ver com a capacidade de tamoxifeno para servir como um agente terapêutico para gliomas. Efeitos sobre o glioma são em vez disso, devido ao tamoxifeno sendo um inibidor da proteína atividade cinase C - uma reação enzimática intracelular que está envolvido em células de glioma proliferação. A proteína quinase C é agora também conhecida por desempenhar um papel significativo na estimulação angiogénese. Para se obter a inibição da atividade da PKC e, assim, retardar ou impedir o crescimento de as células cancerosas, doses muito elevadas de tamoxifeno são utilizados, em contraste com a sua utilização para o peito cancro. A dosagem típica para o cancro da mama é de 10-20 mg por dia, enquanto que para os gliomas utilizou dose variou 160-240 mg por dia. Esta elevada dosagem é potencialmente problemática e, de fato, ter efeitos secundários. O mais importante é o aumento do risco de coágulos sanguíneos. Para as mulheres, existe

também um aumento no risco de cancro uterino, e para homens, impotência e perda da libido são problemas frequentes. O ganho de peso é uma outra efeito colateral significativo. Em geral, no entanto, estes efeitos colaterais são leves em comparação com quimioterapia tradicional.Um ensaio clínico de fase II (81, 82) avaliar os efeitos de tamoxifeno para pacientes com gliomas recorrentes relatou que produziu a regressão do tumor em 25% dos pacientes e estabilização do crescimento do tumor por um adicional de 20% dos pacientes. A percentagem de os doentes com resposta ao tratamento foi maior com Grau III do que para astrocitomaspacientes com GBMs. O tempo médio de sobrevida desde o início do tratamento com tamoxifeno foi de 16 meses para os tumores de grau III e 7,2 meses para os glioblastomas. Este talvez parece haver um benefício muito pequeno (tempo de sobrevivência para os glioblastomas recorrentes varia tipicamente 3-8 meses, quando a quimioterapia de segunda linha é utilizado) mas também deve ser notado que uma porcentagem dos que tinham ou regressão ou estabilização teve sobrevivência vezes maior de dois anos. Assim, para os "respondedores" tamoxifen produziu um grande benefício.O tamoxifeno também tem sido utilizada em combinação com a quimioterapia tradicional, porque devem, em princípio, reduzir o nível de quimio-resistência, além de ter o seu próprio efeitos diretos sobre o crescimento do tumor. Um ensaio clínico europeu combinado com tamoxifeno carboplatina como o tratamento inicial de pós-irradiação (83). Dosagens de a partir de tamoxifeno variou 40 a 120 mg / dia, todos os quais foram menores do que a utilizada quando o tamoxifeno tem sido utilizado sozinho (160-240 mg / dia). Combinadas ao longo de todas as dosagens, a 12 meses e de 24 meses taxas de sobrevivência foram de 52 e 32%, respectivamente. Para os pacientes que receberam a maior dosagem de tamoxifeno, a taxa de sobrevivência de 12 meses, foi de 78%. Em comparação, um conjunto combinado de indivíduos que receberam carboplatina somente após a radiação tinha 12 - e de sobrevivência de 24 meses taxas de 30% e 0%. No entanto, um segundo estudo semelhante combinando com tamoxifeno carboplatina (84) relataram um tempo médio de sobrevivência de apenas 55 semanas, o que era apenas ligeiramente superior aos controles históricos usando apenas carboplatina (48 semanas). No entanto, o último estudo observou que uma minoria dos pacientes tinha vezes anormalmente longos de sobrevivência, que não foi refletido nos tempos médios de sobrevivência. A combinação de carboplatina e temoxifen também foi estudado em pacientes com tumores recorrentes. Aqui, a mediana tempo de sobrevida foi de 14 meses, mas apenas 6 meses para o subgrupo de 16 pacientes com GBM (85).O tamoxifeno, com uma dose de 240 mg / dia foi também estudado em combinação com BCNU como o tratamento inicial de pós-irradiação (86). Tempo médio de sobrevida foi de 66,1 semanas, enquanto as taxas de sobrevivência de 1 ano, 2 anos e 3 anos, 65%, 45% e 24%, respectivamente. Ele Deve-se notar que, embora a taxa de sobrevivência de 1 ano e tempo médio de sobrevivência são somente marginalmente superiores aos obtidos BCNU só, a sobrevivência de 2 anos e 3 anos, com vezes são substancialmente maiores. Este benefício, em termos de número de longo prazo sobreviventes reflete mais uma vez o fato de que o tamoxifeno é eficaz apenas para uma minoria de pacientes, mas para os seus benefícios podem ser muito substancial. O fato de que o tamoxifeno beneficia apenas um minoria de pacientes é relevante para os resultados negativos de um estudo de fase III realizado em França (87). Os doentes receberam a BCNU só ou em combinação com BCNU 40-100 mg / dia de tamoxifeno (nota que estas dosagens são substancialmente inferior ao utilizado no outros

estudos). Nenhum aumento no tempo médio de sobrevivência foi encontrado, ao passo que a adição de tamoxifen se aumentar significativamente a freqüência de coágulos sanguíneos graves.Mais recente foi um julgamento combinando tamoxifen com Temodal (88). Embora os detalhes deste relatório preliminar são vagos, sua característica notável é que o tratamento combinado, apresenta-se como o tratamento inicial após a radiação padrão, resultou em todos os pacientes estar vivo aos 12 meses após o diagnóstico. Mais detalhes são claramente necessários, mas os resultados como descrito são invulgarmente promissores. No entanto, um segundo ensaio publicado combinando Temodar e tamoxifeno (89) deram resultados negativos, especialmente e foi de fato interrompido precocemente por causa da baixa taxa de resposta e freqüência de toxicidade. Esta última estudo é especialmente enigmático porque o horário de Temodar que foi utilizado foi o diário cronograma de baixa dose, que foi sido relatados recentemente para produzir melhores resultados do que horários alternativos de Temodar (19) Um desenvolvimento recente importante no que diz respeito ao tamoxifeno tem sido o seu relatório (90) que é possível prever qual o paciente ficará entre a minoria que beneficiam tamoxifeno. Este estudo comparou pacientes canadenses que responderam ao tamoxifeno com aqueles que não fizeram e relataram que houve uma diferença sistemática nos metabólitos a partir de tamoxifeno. Isso potencialmente permite uma decisão muito no início do tratamento sobre se tamoxifen vale a pena continuar. Um segundo desenvolvimento importante é que a eficácia do tamoxifeno pode ser aumentada em função da tiróide supressão (91). Os hormônios tireoidianos manter a o nível de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), o que é agora conhecido por desempenhar um importante papel na causa da resistência a diferentes tipos de tratamentos de cancro (a ser discutido ainda mais em uma seção posterior). Onze dos 22 pacientes com tumores recorrentes tornou-se hipotiroidismo, como resultado de um tratamento medicamentoso. Seu tempo médio de sobrevivência foi de 10,1 meses, versus 3,1 meses para pacientes cuja função tireoidiana não foi efetivamente suprimida.

AccutaneEssa droga, que é aprovado pelo FDA para o tratamento da acne grave, é uma forma de ácidovitamina A, quimicamente conhecida como ácido 13-cis-retinóico (também conhecido como isotretinoína). Ácidos formas de vitamina A não são armazenados no fígado, de modo contrário regulares de vitamina A, altas dosagens podem ser utilizados com muito menos risco de toxicidade para o fígado. Seus mecanismos de ação são presumidos para ativar os genes que causam as células cancerosas de se diferenciar em células normais e de bloquear areceptor para o fator de crescimento epidérmico (EGFR). Elevados níveis de expressão do referido receptor de divisão celular causa a ocorrer a uma taxa rápida. Uma variedade de outros agentes anti-proliferativa efeitos têm sido identificadas, bem A II ensaio clínico accutane avaliar palco para gliomas recorrentes foi realizado no M. D. Anderson tumor cerebral Center (92). O tempo médio de sobrevivência foi de 58 semanas para pacientes com glioblastoma e 34 semanas para gliomas de grau III. Esta diferença é o tempo de sobrevivênciaé no sentido oposto do que o obtido com outros tratamentos. No entanto, existe um amplovariabilidade em ambos os tipos de tumor, de modo que a diferença não era estatisticamente fiável.Agregados ao longo de todos os tipos de tumor (43 pacientes avaliáveis) 3 obteve um tumor parcial regressão, 7 tinham regressões menores, e 13 tiveram estabilização do tumor, para um

total de resposta taxa de aproximadamente 50%. Um recente relatório mais completo do uso de accutane com 86 pacientes com glioblastoma com tumores recorrentes foi menos impressionante. (93). A sobrevida média tempo a partir do início do tratamento foi de 25 semanas, e 6-PFS era de 19%. Accutane agora é usado no MD Anderson como uma "terapia de manutenção" para os pacientes após o tratamento inicial com radioterapia ou quimioterapia tradicional. Também tem sido utilizada na Alemanha para pacientes que tiveram uma resposta completa para outras modalidades de tratamento como a manutenção terapia (94) Os principais efeitos colaterais foram a pele seca, lábios rachados, e dores de cabeça,embora também tenha ocorrido a toxicidade do fígado ocasional. Aumentos nos níveis de lipídios no sangue ocorrem com freqüência, muitas vezes necessitando de medicação anti-colesterol, como o Lipitor. Accutane também podem produzir defeitos congênitos graves se tomado durante a gravidez.Por causa da toxicidade Accutane é muito diferente daquela de quimioterapia, é agora frequentemente utilizado em combinação com a quimioterapia, nomeadamente Temodar. Quando Temodar é usado sozinho para glioblastomas recorrentes, o percentual de pacientes que têm estão vivos sem tumor progressão seis meses após o início do tratamento é de 21%. Quando é utilizado em Accutane combinação com Temodar, o número correspondente é de 32% (26). Na seção anterior em combinações de drogas envolvendo Temodar, abordei dois estudos recentes que combinados Accutane com Temodar em pacientes que recebem o tratamento inicial. Infelizmente, o resultados dos dois estudos parecem estar em conflito: o estudo prospectivo maior produziu uma sobrevida média de apenas 57 semanas, enquanto o segundo estudo retrospectivo produziu uma sobrevivência mediana maior do que dois anos.Existe também evidência experimental que Accutane é sinérgico com outros fármacos que sãoconhecido por causar a diferenciação celular (95). Esta abordagem para o tratamento do cancro será discutido mais detalhadamente em uma seção posterior.O padrão semelhante de resultados do tratamento de tamoxifeno e accutane levanta umaquestão importante. Dado que ambos parecem beneficiar-se significativamente apenas uma minoria de pacientes, a questão é a sobreposição das populações ajudadas por diferentes tratamentos.Ou seja, se os pacientes ajudados por tamoxifen também ser aqueles com maior probabilidade de ser ajudado por Accutane, e vice-versa. Se assim for, isto sugere que os dois agentes devem ser sinérgica em os seus efeitos, de modo que um paciente que recebe os dois agentes devem ter uma probabilidade muito elevada de um resultado clínico positivo. Se não, eles devem ser aditivos, não necessariamente em termos de benefício para os pacientes individuais, mas sim em termos da percentagem do total população que responde a um ou a outro tratamento.Talidomida. Esta droga se tornou famoso durante os anos 1950 e 1960, pois produziu um grande número de defeitos congênitos, envolvendo membros anormais ou completamente ausente. É agora acreditava que este era devido aos seus efeitos sobre inibindo novos vasos sanguíneos, porque membro gomos são especialmente dependente do crescimento de novos vasos sanguíneos para o normal desenvolvimento. A talidomida foi inicialmente aprovada pelo FDA para o tratamento de lepra, mas agora também está aprovado para o mieloma múltiplo. Também pode ser obtido por offlabel utilizações, especialmente para o melanoma, o sarcoma de Kaposi e cancro da próstata.Infelizmente, uma quantidade considerável de papelada é necessária, tanto pelo farmacêutico

que fornece ele e o médico que o prescreve, para obtê-lo para usos off-label é não é tão simples como ter o seu médico uma receita. Estes burocrático foram impostas restrições, apesar do fato de que a maioria dos potenciais usuários do drogas, do sexo masculino, e as fêmeas após a idade da menopausa, são de modo algum afetados pela droga dopotencial teratológico.Utilidade da talidomida como um tratamento de câncer vem sendo o primeiro anti-angiogênico droga que tenha sido aprovado pela FDA, embora acredita-se agora a ter outros mecanismos de ação também. No primeiro ensaio clínico usando a talidomida como agente único para o tratamento de tumores recorrentes (96), envolvendo 36 pacientes com tumores GBM ou AA-III, havia duas regressões parciais, duas regressões menores, e 12 pacientes com estável doença durante um período mínimo de 8 semanas. Tempos médios de sobrevivência eram 74 semanas para aqueles com a regressão do tumor, a 30 semanas para os pacientes com doença estável, e 22 semanas para aqueles classificadas como não-respondedores. No entanto, o PFS-6 era de apenas 4%. Os principais efeitos colaterais foramsonolência (talidomida foi originalmente introduzido para os seus fins sedativos, presumivelmente tais efeitos possam ser neutralizados por vários estimulantes) neuropatia de vários tipos, e constipação. Devido a tais efeitos secundários são maiores com dosagens mais elevadas, é de interessante notar que resulta muito comparável com o estudo anterior, foram obtidos em Austrália usando doses substancialmente mais baixas. Considerando que os estudos norte-americanos têm usado a dose máxima de 1.200 mg / dia, o estudo australiano usar uma dose máxima de 500 mg / dia (97). Os melhores resultados usando a talidomida como um agente único, vem de um recentemente estudo publicado realizado na Suíça (26). Dezenove pacientes com glioblastoma glioblastomas receberam 200 mg / dia de talidomida, começando após a radiação, a escalada 600 mg / dia, se tolerada. A dose média real utilizado foi de 200 mg / dia. A sobrevida média tempo foi de 63 semanas. Mediana de sobrevida livre de progressão foi de 17 semanas. Alguns doentes tiveram cirurgia para tumores recorrentes, por isso é difícil saber o quanto o tempo de sobrevivência foi devido a uma cirurgia adicional.O mesmo estudo também relatou os resultados de 25 pacientes que receberam o mesmo regime de talidomida, mas em combinação com a temozolomida. Aqui, o tempo médio de sobrevivência foi 103 semanas e ele mediana de sobrevida livre de progressão foi de 36 semanas.Outros estudos têm combinado talidomida com outros agentes de quimioterapiatemozolomida. Um ensaio clínico que envolve a combinação de talidomida com carboplatinapara glioblastomas recorrentes foi relatado na reunião da Sociedade Americana para 1999Clinical Oncology (98). De 46 pacientes avaliáveis para eficácia, 5 tiveram uma regressão parcial, 28 tiveram a doença estável e 13 tinham doença progressiva. Sobrevida média estimada para todos pacientes foi de 40 semanas.A talidomida foi também estudado em combinação com BCNU (99) com os doentes comgliomas de alto grau recorrentes. Embora o PFS-6 para todas as pacientes foi apenas ligeiramente melhor Temodar sozinho (27% vs 21%), do que 9 dos 40 pacientes tiveram grandes regressões tumorais, enquanto um adicional de 9 tiveram a doença estável. Ambos são mais elevadas do que quando Temodar é usado como um agente único em uma população similar. Devido a disparidade nos dois diferentes medidas da eficácia do tratamento, uma tal avaliação da combinação ainda permanece incerto.A comparação dos resultados acima sugere um ponto importante a destacar. Talidomida

parece ser mais eficaz como um tratamento quando administrada como tratamento inicial, em vez de para tumores que recorreram. Isto parece ser verdadeiro para o tratamento anti-angiogénico geralmente, o raciocínio de que os tumores maduros têm um vasculatura mais desenvolvido de modo a que prevenção do crescimento de novos vasos sanguíneos é menos eficaz em privando o tumor.

Celebrex (e outros AINEs)Carcinogenesis de vários tipos envolve um processo inflamatório. Quando antiinflamatóriodrogas como a aspirina ou o ibuprofeno são tomadas em uma base regular, a incidênciade câncer de cólon é reduzida em até 50%. Esta espantosa eficácia tem motivadoinvestigação dos mecanismos de estes benefícios. Um dos componentes do processo inflamatório processo é a angiogênese, que é acreditado agora para ser um componente crítico de câncer crescimento. Enzimas COX-2 Acredita-se que desempenham um papel importante no processo inflamatório, a fim de que Os inibidores da COX-2 deve reduzir a angiogénese e inibir o crescimento do tumor (100, 101). Muitos drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs) são conhecidos como sendo inibidores de COX-2, masa maior parte (por exemplo, ibuprofeno) também inibem as enzimas COX-1, os quais são necessários para a saúde manutenção do revestimento do estômago, razão pela qual muitos usuários de AINEs, eventualmente, desenvolver intolerância a eles. Assim, tem sido dada muita atenção recente para o novo Os inibidores da COX-2, tais como Vioxx e Celebrex, que foram desenvolvidos para evitar a COX-1 inibição para os fins de tratamento da artrite. Como a inibição da angiogénese é uma das principais novas abordagens para o tratamento de cancro (ver a discussão de uma posterior seção) muitos oncologistas começaram a adicionar Celebrex ou Vioxx ao seu normal protocolos de tratamento, com base em achados laboratoriais, de que os inibidores da COX-2 inibem tumor crescimento. Nas últimas reuniões da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), não Foram dezenas de novos ensaios clínicos relataram que um combinado ou outro inibidor de Cox-2 com radiação convencional, quimioterapia e novos tratamentos dirigidos. A grande maioria destes eram de fase 2 de ensaios clínicos que tiveram apenas os controles históricos com a tratamento convencional, para avaliar o valor dos inibidores de Cox-2 adicionados, mas quase tudo concluiu que não parecia ser um benefício significativo, incluindo dois estudos clínicos com tal combinação com glioblastomas .. Em um estudo representativo de pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células, 16 pacientes receberam 800 mg / dia de Celebrex entre as rodadasde quimioterapia. Quatro tiveram uma resposta completa ao tratamento, 12 tiveram respostas parciais, e 4 tinham doença estável (102). Embora estes resultados foram de um ensaio clínico de fase II sem um grupo de controle, o resultado foi melhor do que as normas históricas para comparável pacientes.Em um segundo estudo, os pacientes com câncer de próstata com PSA subindo após o tratamento inicial receberam 400 mg / dia de Celebrex (103). De 11 pacientes acompanhados por 6 meses, 2/11 teve uma diminuir em PSA, e 3/11 apresentavam aumento na estabilização do PSA. O restante tinha um diminuição na taxa de aumento de PSA. Os autores concluíram que celebrex abrandou significativamente a progressão do cancro da próstata, embora o tempo que a supressão continuaria permanece hesitante por causa da natureza da fase inicial do ensaio clínico.

Os dois ensaios clínicos relatados até à data que têm Celebrex utilizado no tratamento de gliomas combinada com Temodar (36) ou CPT-11 (61) e encontram-se descritos na secção relativa quimioterapia.Por causa da toxicidade ligeira de AINEs, a pesquisa recente investigou considerávelos mecanismos do seu benefício clínico. Considerando que a investigação inicial centrou-se na antiangiogenic as propriedades desta classe de drogas, vários outros mecanismos foramidentificados, incluindo o reforço de vários aspectos do sistema imune, einibição dos genes que impedem que as células danificadas de sofrer apoptose. (104). Nãotodos os AINEs são iguais quanto aos seus efeitos anti-proliferativos, como há alguma evidência de que um deles, celebrex, é consideravelmente mais potente do que os outros diretamente no tumor inibindo crescimento por baixa-regulação das proteínas ciclina regulam as diferentes fases da célula divisão (105). É importante notar que muitos dos mecanismos pelos quais os AINEs trabalham são fortemente envolvidos no crescimento de gliomas de alto grau, e que a expressão do cyclogenase enzima que é o alvo dos inibidores de COX-2 se correlaciona fortemente com o Taxa de proliferação de tumores de glioblastoma e correlaciona-se inversamente com o tempo de sobrevivência (106, 107).

ChlorimipramineEste fármaco aprovado pela FDA foi usado pela primeira vez para o tratamento da depressão e agora é usada também para o tratamento de neuroses obsessivo-compulsivos. O racional para o tratamento de gliomas é que deprime seletivamente a função mitocondrial em células de glioma, enquanto deixando as células normais não afetada, fazendo com que as células de glioma para sofrer apoptose (Morte celular programada) (108). Relatado na reunião da ASCO 2005 (109) foi um ensaio clínico avaliando o resultado da sua utilização com 27 pacientes com gliomas de alto grau (Distribuição de GBMs vs 3 tumores de grau não foi relatado em abstrato, nem o história clínica dos pacientes). Chlorimipramine foi adicionado ao seu tratamento com doses a partir de 25 mg por dia escalonada para 150 mg por dia. A sobrevida média foi de 27 meses, com 20 de os 27 pacientes apresentaram regressão parcial do tumor .. Este parece ser um dos novos tratamentos promissores, embora testes adicionais com informação mais detalhada do resultados, é claramente necessária antes que ela pode ser recomendada.

Glitazonas (Avandia, Actos)Todas as drogas discutidas acima nesta secção foram desenvolvidos para uso médicoalém do tratamento de câncer no cérebro, e só posteriormente objetivos foram sua anticâncerpropriedades descoberto. O mais recente exemplo de tais "acidentais" drogas anti-cânceré uma família de drogas ("tiazolidinedionas", também conhecido como "glitazonas") desenvolvido para o tipo de II diabetes que agora são utilizados por centenas de milhares de pacientes. As duas drogas desta categoria disponível nos EUA são rosiglitazona (nome comercial Avandia) e pioglitazona (Nome de Actos comerciais). Seu mecanismo de ação para o tratamento de diabetes está a aumentar sensibilidade à insulina celular. Mas a pesquisa de laboratório identificou vários outros mecanismos de ação, bem que, potencialmente, ter grande benefício para pacientes com câncer (110, 111), incluindo a inibição de várias etapas do ciclo celular, a indução de diferenciação celular, indução de apoptose (morte celular programada), e a inibição da angiogénese. Entre os estudos experimentais são aqueles tumores de glioblastoma alvos, tanto "in vitro" de culturas de células (112) e "in vivo", os estudos de tumores implantados em roedores (113). De especial interesse é a descoberta de

que esta classe de fármacos é sinérgico com os retinóides, tais como Accutane na regulação dos genes necessários para a diferenciação e apoptose (114). Até agora não há estudos clínicos que utilizam esses medicamentos para o tratamento de cancro do cérebro têm sido relatados.Um pequeno ensaio clínico com "tumores vasculares" avançados foi relatado usando um destes drogas (Actos), como parte de um coquetel de drogas, envolvendo também a quimioterapia em um baixa dosagem diária schedule (quimioterapia metronomic) em combinação com Vioxx, um Cox-2 inibidor (115). Dos seis pacientes, os quais tinham sido pré-tratados intensivamente, sem sucesso, três tiveram remissão completa da doença e um quarto teve uma remissão parcial. Enquanto tais resultados são difíceis de avaliar na ausência de mais conhecimento sobre a clínica resultados desta classe de pacientes, os resultados, pelo menos, encorajar uma investigação mais aprofundada. De nota especial é que as concentrações da droga necessária para produzir grandes tumores regressões em modelos animais (113) são semelhantes aos usados rotineiramente por diabéticos, que são conhecidos por terem uma toxicidade mínima.

"Suplementos", com eficácia demonstradaMelatoninaEste é uma hormônio natural secretada pela glândula pineal que regula o ritmo diurno do corpo. É comumente utilizada para o tratamento de jet lag e para a insônia.Ele está prontamente disponível em qualquer loja de alimentos saudáveis e a maioria das lojas de droga. O seu papel no câncer tratamento tem sido baseada na suposição de que estimula o sistema imunológico, com a tendência atual é que ela aumenta a atividade das células T-helper. Recentemente, também Foi demonstrado que inibem a angiogénese (116). Também pode ter efeitos citotóxicos diretos sobre alguns tipos de células cancerosas, células de melanoma notavelmente. Ele não tem efeitos secundários tóxicos.A investigação clínica sobre o uso de melatonina para o tratamento do cancro tem sido feito, principalmente, Itália, onde tem sido usado como um agente único, após os tratamentos de radiação, ou em combinação com vários regimes de quimioterapia ou imunoterapia, com maior freqüência interleucina-2. Parte da razão para tais combinações é que ela diminui a ladoefeitos da quimioterapia, em especial no que diz respeito à contagem de células sanguíneas. Uma das clínicas estudos que tem sido relatada (117) pacientes com GBM designados aleatoriamente para radiationalone ou concomitante de radiação com 20 mg / dia de melatonina. A melatonina foi continuada após conclusão da radiação. O tempo de sobrevida foi significativamente maior para os indivíduos receber a melatonina. Em termos de taxas de sobrevivência de um ano, 6/14 pacientes que receberam melatonina estavam vivos, enquanto que apenas 1/16 pacientes sem melatonina estava vivo.Este estudo envolveu GBM um número relativamente pequeno de pacientes, de modo que os efeitos possam ser considerada provisória até que um estudo maior é conduzida. No entanto, o efeito de melatonina foi estatisticamente confiável, mesmo com o pequeno número de indivíduos. Além disso, Efeitos semelhantes têm sido relatados em um desenho semelhante para a utilização da melatonina com câncer de pulmão avançado (118). Tal como o estudo GBM, um aumento substancial na taxa de sobrevivência ocorreu para os doentes tratados com melatonina.Até o momento não houve fase 2, pelo menos, uma dúzia de ensaios clínicos utilizando a melatonina ou sozinho ou em combinação com outros agentes e cinco fase 3 ensaios

envolvendo aleatório atribuição de assuntos a melatonina contra algum tipo de grupo de controle. A maioria estes têm sido relativamente pequeno e envolveram pacientes em fase terminal da sua doença, o que talvez seja por isso que os oncologistas americanos em grande parte deles ignorados.No entanto, vários estudos recentes têm sido muito maior e parece deixar dúvida de quemelatonina aumenta significativamente a eficácia da quimioterapia. A mais extensaensaio clínico randomizado, envolveu 250 pacientes com câncer metastático avançadovários tipos (119). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente quimioterapia (usando aquimioterapias diferentes para diferentes tipos de câncer) ou quimioterapia mais de 20 mg demelatonina por dia. Regressão do tumor objetivo ocorreu em 42 (incluindo 6 completoregressões) dos 124 pacientes que receberam melatonina, mas em apenas 19/126 (com um zero completo regressões) dos pacientes do grupo controle. A diferença comparável ocorreu para a taxa de sobrevivência:63/124 dos que receberam melatonina estavam vivos após um ano, enquanto apenas 29/126 foram viva dos que receberam apenas quimioterapia. Um estudo diferente, envolvendo 100 pacientes com metastático, câncer de pulmão de células nonsmall (120), contra apenas quimioterapia ou quimioterapia, em combinação com a melatonina. Para a quimioterapia pacientes não foram 9 de 51 que teve uma regressão parcial do tumor, enquanto 17 da quimio 49 + melatonina pacientes tinham ou um (15) a regressão completa (2) ou parcial. Vinte por cento da pacientes quimio-alone sobreviveu por um ano e zero para dois anos, enquanto onúmeros correspondentes para quimio + melatonina foram de 40% e 30%. A melatonina não só aumentou a eficácia da quimioterapia, mas também reduziu significativamente a sua toxicidade. Estes ensaios deixam pouca dúvida de que os efeitos da melatonina são robustos e de grande clínica significância. Além disso, um estudo recente demonstrou que o uso de múltiplos componentes da secreções da glândula pineal em vez de melatonina só aumenta a eficácia clínica ainda adicional (121).

PSK e outros polissacarídeosPSK é a abreviatura de Krestin polissacarídeo (também conhecido simplesmente como Krestin)que é um extrato do cogumelo, Coriolus Versicolor. Tornou-se um padrão componente de protocolos de tratamento de câncer no Japão (a versão chinesa do mesmo extrato é conhecido como PSP) para muitos tipos diferentes de cancro, que se baseia na hipótese de que ele é um estimulador do sistema imunológico. Entre os efeitos sobre o sistema imune que tenham sidoidentificados são a produção de gama-interferão, interleucina-2 de produção e um aumento nas Actividade de células-T. Outros efeitos incluem a inibição de enzimas que degradam a matriz que fundamentam invasão tumoral do tecido adjacente, e a inibição da angiogénese.Em um estudo representativo, com câncer de pulmão não-pequenas células (122), palco de pacientes I receber PSK (3 g / dia) tiveram uma taxa de sobrevivência de cinco anos de 39% em comparação com 22% para pacientes que não receberam PSK. Para pacientes em estágio III, a taxa de sobrevida em 5 anos com PSK era 16%, contra apenas 5% para aqueles que não recebem PSK. Ambas as diferenças foram estatisticamente significativo. Outros estudos envolvendo câncer de cólon e câncer de estômago também têm demonstrado PSK que aumentou substancialmente as taxas de sobrevivência. Tenho encontrado apenas um estudo que utilizou PSK no tratamento do glioma, em combinação com o ACNU (um primo químicaBCNU) e vincristina (123). A taxa de sobrevida para os pacientes de alto grau após um, dois,

e de três anos foi de 77%, 49% e 47%, respectivamente. Sem condição de controle foi estudada que não recebeu PSK, então exatamente o que seu efeito foi não está claro. Note-se, contudo, que o as taxas de sobrevivência de dois anos ou três anos, são substancialmente maiores do que o tipicamente observado para GBM após o tratamento tradicional com quimioterapia. No entanto, o resumo do o estudo (o estudo foi em uma revista japonesa inacessível) não relatou os resultados separadamente para glioblastomas contra gliomas de grau III.PSK não é facilmente obtida neste país. A única fonte que eu encontrei é JHS NaturalProdutos em Eugene, Oregon (telefone # 541-344-1396 ou 888-330-4691;website: www.jhsnp.com). Fornecimento de um mês custa R $ 125. Outros extratos de cogumelos que também os polissacarídeos de cadeia longa (beta-glucanos), que parece ser o ativo ingrediente em PSK são mais facilmente disponíveis. Estes incluem maitake, Reisha e shitake cogumelos. No entanto, nenhum deles tem o mesmo nível de evidência científica paraa eficácia do tratamento em ensaios clínicos humanos. Maitake D-fração parece um especialextrato de cogumelo promissor com base num estudo de laboratório recente induzida quimicamente tumores em ratinhos (124). O crescimento tumoral foi inibido de 90% quando o extrato foi cogumelo combinada com a quimioterapia contra uma inibição de 50% apenas quando a quimioterapia era usado sozinho para assuntos de controle.

Ácido gama-linolênico (GLA) e óleo de peixeGLA é um ácido graxo essencial encontrado no óleo de prímula, óleo de semente de borragem, e preto óleo de semente de groselha. Pelo menos 100 estudos laboratoriais têm mostrado que é altamente citotóxica para muitos tipos diferentes de células cancerosas, com o mecanismo presumido que o metabolismo de ABL pelas células cancerosas cria níveis elevados de radicais livres que são letais para as células.Ferro e zinco potenciar o efeito citotóxico, vitamina E (e talvez outros anti-oxidantes)neutralizá-la. GLA é inofensiva para as células normais e tem sido demonstrado ter clínicautilidade para uma variedade de distúrbios, em particular a artrite reumatóide e como um tratamento tópico para câncer de bexiga superficial. Também tem sido demonstrado que o colesterol LDL e aumentar a sensibilidade à insulina. ABL é também conhecida para alterar a estrutura das células membranas, que se crê ser a base a constatação de que ela aumenta a eficácia do quimioterapia e radiação. Ao mesmo tempo, GLA tem mostrado protegeras células normais de danos da radiação.A prova de que GLA é eficaz contra gliomas vem de um estudo realizado na Índia(125 126), em que ABL foi infundido diretamente no leito tumoral. Dos 15 pacientestratados, a maioria teve grandes regressões de tumor, e 12 dos 15 estavam vivos no momento da publicação do relatório (1-2 anos mais tarde). Os três que morreram eram todos bastante idosos e provavelmente não teria recebido qualquer tratamento convencional além de radiação neste país. Um estudo posterior (127), envolvendo pacientes com doença muito avançada teve notavelmente menos sucesso, mas também aqui houve regressão do tumor notáveis atribuível ao tratamento.A questão crítica é se a ingestão oral de ABL tem quaisquer efeitos clínicos. Um recenteensaio clínico que envolveu o seu uso para o câncer de mama substancia que faz (128). Avançado pacientes com câncer de mama receberam o tratamento padrão com tamoxifeno sozinho ou tamoxifen de em combinação com o GLA, na forma de 2,8 g de GLA / dia. A fonte de GLA foi borragem óleo de semente, que é de aproximadamente 20-25% GLA, o que

significava que os pacientes estavam tomando 12-15 g de óleo de semente de borragem por dia. Óleo de semente de borragem está disponível em qualquer loja de alimentos saudáveis,geralmente sob a forma de cápsulas de 1000 mg, embora supostamente, também pode ser obtido em forma de óleo líquido e torna saborosos molhos para salada. É importante encontrar uma fonte fiável, porque algumas fontes têm altos níveis de alcalóides que são venenosas. A medida de eficácia do tratamento no câncer de ensaio clínico de mama foi o estado dos pacientes três meses após o início do tratamento. Tamoxifeno sozinho com nenhum dos pacientes tinha um resposta completa ao tratamento, 13% tiveram regressão parcial dos tumores, enquanto que 81% tiveram a doença estável. Para tamoxifeno + GLA as percentagens correspondentes eram de 5, 37, e 55%, uma melhora significativa.O uso de GLA como um tratamento de câncer é polêmica porque um dos seus principaismetabolitos é arachnidonic ácido, que é o precursor tanto do lipoxigenase evias inflamatórias cyclogenase. Estas vias inflamatórias são acreditados paraestimular o crescimento de células cancerosas, o que parece contra-indicar o uso ABL. No entanto, deve notar-se que ABL tem sido utilizado com sucesso como tratamento para a artriteartrite por causa de seus efeitos anti-inflamatórios, por isso, obviamente, a história é maiscomplicado. Parte da fonte de confusão é que os efeitos do GLA são dose-dependente.Em estudos laboratoriais dosagens baixas foram mostrados para estimular tumoralcrescimento, enquanto a doses mais elevadas, o efeito é claramente citotóxico. (129,130). Uma segunda fator importante é a presença de n-3 ácidos gordos (óleo de peixe é a mais comum).Quando o óleo de peixe, também está presente, a sua via metabólica concorre para as enzimas que são também envolvida no metabolismo do GLA, impedindo assim a formação de ácido arachnidonic. O utilização ótima de GLA pode, portanto, estar em combinação com o óleo de peixe, e não como um agente único.Os principais ácidos gordos encontrados no óleo de peixe, ácido eicosapentenoic (EPA) e docosa-hexanóico ácido (ADH), também tem sido demonstrado ter efeitos citotóxicos potentes em células cancerosas em numerosas experiências laboratoriais. Parte de seu mecanismo de ação é semelhante ao que de GLA, em que o metabolismo destes ácidos gordos cria níveis elevados de radicais livres. Em Adicionalmente, um estudo de laboratório recente mostrou que os tumores tratados com EPA mostrou prisão significativa da divisão celular devido à inibição das ciclinas na fase G1 de célula divisão, o que resultou num aumento da taxa de morte celular programada conhecida como apoptose (131).Um ensaio clínico de comparação entre os suplementos de óleo de peixe em comparação com um placebo, também tem sido relatado, envolvendo pacientes com vários tipos diferentes de cancro avançado (132). Trinta pacientes desnutridos sofrem de caquexia foram aleatoriamente designados para receber 18 g de óleo de peixe por dia, em combinação com 200 mg de vitamina E, ou de um comprimido de açúcar placebo. Um adicional de trinta temas, adequadamente nutridas, recebeu uma atribuição aleatória similar.Para ambos os grupos de óleo de peixe aumentou significativamente a sobrevivência. Para a desnutrição pacientes, os tempos médios de sobrevivência, estimados a partir de suas funções sobrevivente, foram 110 dias para os pacientes que receberam o placebo e de 210 dias para os pacientes no grupo de óleo de peixe. Para os pacientes adequadamente nutridos, os números correspondentes foram de 350 e 500 dias.

Em estudos de laboratório (133), óleo de peixe, também tem sido demonstrado que aumenta significativamente a eficácia da quimioterapia.

A vitamina DNumerosos estudos de laboratório mostraram que a vitamina D é altamente citotóxico para cancro células, devido a vários mecanismos diferentes (embora seja rotulado de vitamina maisapropriadamente deve ser considerada uma hormônio). Enquanto a maioria das pesquisas tem se concentrado em sua capacidade para upregulate genes que causam as células cancerosas a se diferenciar em células maduras, outros efeitos também foram identificadas, incluindo regulação do ciclo celular, a inibição da insulina-like fator de crescimento, e a inibição da angiogénese (134). No entanto, a forma de vitamina D mais comumente disponíveis não é facilmente utilizável para tratamentos contra o cancro, porque as dosagens que produzem efeitos anti-cancerígenos também causar hipercalcemia, que pode ser uma ameaça à vida (ofunção principal da vitamina D é para regular a absorção de cálcio e reabsorção doossos e dentes). Mas, como muitas vitaminas / hormônios, a designação genérica de não se refere uma estrutura química específica, mas sim a uma família de moléculas relacionadas, que podem ter diferentes propriedades de vários tipos. De vitamina D vários desses variantes (vulgarmente designado como análogos) foram mostrados para inibir eficazmente o crescimento de células cancerosas, mas sem o mesmo grau de hipercalcemia tóxico. Em um recente artigo no Journal of Neuro-oncologia (135), 10 doentes com glioblastoma e um com tumores de grau III AA recebeu uma forma de A vitamina D chamado alfacalcidol numa dosagem de 0,04 ug / kg por dia, numa dosagem que produziu nenhuma hipercalcemia significativa. A sobrevida média foi de 21 meses, e três de a 11 foram sobreviventes de longo prazo (superior a 5 anos. Embora o número de pacientes que responderam ao tratamento não foi uma percentagem elevada, o fato de que qualquer relativamente Tratamento não-tóxicos que podem produzir número de sobreviventes a longo prazo é notável. Este é especialmente interessante encontrar porque há uma forte razão para acreditar que a vitaminaD é sinérgico com os retinóides, tais como Accutane (136). A sua eficácia é também aumentada na presença de dexamethesome (137) e uma variedade de anti-oxidantes, nomeadamente carnósico ácido, mas também o licopeno, a curcumina, silibinin e selénio (138).Infelizmente, alfacalcidol não está disponível nos EUA. Mas está disponível na Europa eCanadá. Para aqueles que, nos EUA, é possível obtê-lo a partir de vários comerciantes on-line. Um fonte que vários membros da comunidade tumor cerebral utilizou é MestresMarketing. O endereço web é http://www.mastersmarketing.com. Sem dúvida, há umasérie de outros possíveis fornecedores. Deve também notar-se que vários outros vitamina Danálogos estão disponíveis e que são também muito reduzidos efeitos hipercalcémicos. Um dos Destes, paricalcitol, foi desenvolvido para o tratamento de um distúrbio da glândula paratireóide e, recentemente, tem sido objeto de vários estudos experimentais (139, 140, 141) que têm mostrado que é altamente citotóxica para muitos tipos diferentes de cancro. Dado que a outra as formas de vitamina D têm sido mostrados para ser altamente citotóxico para as células de glioblastoma e que as células de glioma são conhecidos por possuem receptores para a vitamina D, parece provável que paricalcitol deve ter eficácia para o glioblastoma bem. Infelizmente, usar a sua rotina É complicado pelo fato de que está disponível apenas em uma forma que exige a injeção intravenosa.A versão mais comum de vitamina D encontrada em lojas de alimentos saudáveis é colecalciferol, que é o precursor do calcitriol, a forma de vitamina D utilizada pelo corpo. Um

recente estudo de colecalciferol em pacientes com câncer de próstata que tinham progredido após padrão terapia (142) sugere que esta forma comum de vitamina D pode ser clinicamente benéficas.Quinze pacientes que falharam tratamentos padrão receberam 2.000 UI por dia. PSAos níveis foram reduzidos ou permaneceu o mesmo para 9 doentes, e houve uma redução de confiança no A taxa de aumento do PSA para o restante. Sem efeitos colaterais do tratamento foram relatados por qualquer um dos pacientes.É importante notar que todas as formas de vitamina D pode ocasionalmente produzir perigosoníveis séricos de cálcio, em parte porque há uma grande variabilidade em seus efeitosentre os indivíduos. Assim, é importante que os níveis de cálcio no sangue, ser monitorada, especialmente enquanto que uma dosagem não tóxico está a ser estabelecida.

Suplementos com eficácia potencial, mas ainda nãoclinicamente TestadoA genisteínaEste é um derivado de isoflavona a partir de produtos de soja (que também é encontrada em extrato de trevo vermelho) que tem sido mostrado em laboratório para ser altamente citotóxica para muitos tipos diferentes de cancro, incluindo células de glioma. Além da evidência laboratorial, há também evidência epidemiológica substancial de que a ingestão dietética elevados de produtos de soja diminuem mortalidade por cancro em aproximadamente 50%. Apenas recentemente é que começou a ser estudado emensaios clínicos, principalmente para o cancro da próstata, os resultados dos quais foram misturados.Extratos de soja contêm genisteína estão disponíveis na maioria das lojas de alimentos saudáveis. O concentração de genisteína muitas vezes não é bem especificado, por isso é claro que é, na verdade, o extrato. Mais importante ainda, os valores listados de genisteína são tão baixos que eles são Não deve dar muito benefício clínico. A concentração mais elevada (cerca de 10 vezes maior do que os outros que eu encontrei) é feita pela Life Extension Foundation(Telefone: 800-841-5433; site: lef.org). Ele pode ser encomendado a partir deles ou de L & HVitaminas, uma empresa de venda por correspondência de desconto que é uma boa fonte para muitos tipos de produtos de outra forma encontrada em lojas de produtos naturais (telefone #: 800-221-1152).Embora não exista ainda nenhum partir de uma forte evidência da eficácia clínica de genisteínaos estudos de laboratório que estão disponíveis fazer um forte argumento para a sua eficácia potencial. Em camundongos um experimento de laboratório representativos receberam diferentes concentrações de genisteína adicionados à sua dieta regular (143). A medida do seu efeito foi o número de metástases pulmonares causadas por células de melanoma injetadas em camundongos. O número de pulmão Os tumores foram reduzidos em 50-75%, dependendo da quantidade de genisteína adicionado à dieta. Interessantemente, mesmo maior inibição do crescimento do tumor foi observada em outro estudo quando extrato de soja inteiros foram adicionados à dieta, ao invés de genisteína isolada (soja contém numerosas outras isoflavonas de genisteína).Estudos experimentais recentes têm examinado os mecanismos pelos quais a genisteína produz seus efeitos anti-câncer (144). O consenso é que esta resulta da sua capacidade para inibir a atividade de tirosina-quinase. Esta é uma classe geral de sinais químicos que estimulam

fortemente a divisão celular. O fator de crescimento epidérmico, discutida anteriormente com respeito ao mecanismo de efeito de Accutane, é um membro da classe de sinais, e alguns investigadores acreditam que a genisteína funciona através do bloqueio do receptor de EGF. A genisteína também parece produzir a inibição da proteína quinase C (discutido anteriormente no que diz respeito à mecanismos de tamoxifeno. Isto sugere que, em vez de uma combinação de genisteína e tamoxifeno pode ser especialmente eficaz. Finalmente, há evidências crescentes de que genisteína é um inibidor da angiogénese.De especial interesse para pacientes com câncer cerebral é um estudo de laboratório recente em que glioblastomas células foram tratadas com uma combinação de genisteína e BCNU (145). O resultado foi uma supressão altamente sinérgica da taxa de crescimento. Esta observação está importante porque a genisteína tem muito em comum com as novas drogas que estão sendo desenvolvidas para bloquear a sinalização do canal de EGF, que se parecem ser mais eficazes quando utilizados em combinação com as modalidades de tratamento convencionais.

SelênioEste é um elemento de rastreio normalmente encontrados no solo, que é absorvida em vários alimentos, mais comumente a cebola eo alho. A sua potência como um agente anti-cancro foi descoberto quase por acidente em um estudo placebo-controlado randomizado em que o selênio estava sendo testado como um possível agente preventivo de câncer de pele (146). Enquanto selênio não tinha efeito sobre a incidência de cancro da pele, ele tem efeitos significativos sobre a incidência de outra tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, colo-retal, próstata, e o total de todos os cânceres. A maioria efeito dramático ocorreu para o cancro da próstata, para a qual a incidência foi reduzida em 63% para aqueles que recebem selênio em relação à taxa nos controles tratados com placebo. A incidência de câncer no cérebro não foi registrada neste estudo. Uma questão importante é saber se o selênio éeficaz como um tratamento para o cancro existentes, além de ser útil como um cancropreventiva. Laboratório de investigação sugere que ele deve realmente ser eficaz, já que temdemonstrou inibir o crescimento do tumor de um modo dependente da dose, in vitro, e o seu uso como um suplemento alimentar, inibe significativamente o crescimento de metástases pulmonares depois injeção de células de melanoma em ratinhos (147). Estudos de laboratório mostraram também que a inibir o crescimento de células de glioma (148). Estudos recentes identificaram dois dos seus mecanismo de ação, a inibição da proteína quinase C (149), que se sabe ser importante para a o crescimento de gliomas, e a inibição da angiogénese (150). É importante notar que selênio podem ser altamente tóxicos em doses elevadas, e que o grau de toxicidade varia com o composto em que se trata. Selenometionina é a forma preferida porque é o menos tóxico. A dosagem mais comum usado é de 200 microgramas / dia, embora a dosagem 400-800 mcg / dia têm sido usadas sem toxicidade evidente. Existe alguma evidência de que os seus efeitos podem ser sinergética com a vitamina D.

chá VerdeO chá verde tem sido consumido na China e no Japão por 5000 anos com base na suapropriedades medicinais. Acredita-se agora que os seus principais ingredientes anti-câncer sãocatequinas polifenólicos, a mais importante das quais é epigalocatequina-3-galato(EGCG). Uma revisão recente resumiu seus efeitos anti-câncer em vários diferentemodelos animais utilizando ratos e ratos (incluindo a maior inibição de células de glioblastoma

linhas), tanto quando os tumores humanos foram implantados e quando tiverem sido induzidos por diversos carcinogénios químicos (151). Num estudo representativo de quimicamente induzida tumores em ratinhos (152), o chá verde foi fornecido como a única fonte de fluido, numa concentração de 6% (6 g de chá por litro de água), a incidência de tumores pulmonares foi reduzido em 30%. O mesmo estudo identificou vários mecanismos de ação, os mais importante das quais era a inibição da angiogénese.Uma revisão recente da nova Divisão de Medicina Alternativa do Instituto Nacional deSaúde identificou o chá verde como o mais promissor dos tratamentos preconizados pelaos defensores da medicina alternativa. Assim, vários ensaios clínicos investigando suaeficácia estão em andamento. O único relatado até agora chá verde utilizado no tratamento depacientes com androgênio independente cancro da próstata metastático (153). A dosagem foi de 6 g de chá verde por dia. Só benefício clínico limitado foi relatado. É importante reconhecerque os agentes anti-angiogénicos geralmente levam muito tempo para produzir regressões clínicos trabalhar melhor com estágios menos avançados da doença, e também trabalhar melhor em conjunto com outros agentes de tratamento.

A quercetinaEsta é um membro da classe dos flavonóides encontrados nas frutas e produtos fitossanitários. Sua fontes mais abundantes são as cebolas e maçãs. Como genisteína parece ser um inibidorda atividade de tirosina quinase, e parece ser sinérgico com a genisteína, quando os doisforam combinados em estudos laboratoriais envolvendo tanto ovário e células de cancro da mama linhas. Atualmente, está sendo investigado na fase 1 de ensaios clínicos. Tendo em conta que as maçãs são um de suas principais fontes, é interessante que a história em natureza (22 junho de 2000) relatou que o material extraído de maçãs frescas inibido de maneira dose-dependente, o crescimento de ambas as linhas de células do cólon e cancro do fígado.

A curcuminaEste é um ingrediente no tempero de cozinha indiana, açafrão. Tem sido demonstrado inibiro crescimento de células cancerosas de vários tipos em estudos laboratoriais, (154). Como genisteína e quercetina inibe a sinalização da tirosina cinase e também inibe a angiogénese. Quando os três suplementos foram comparados diretamente, a curcumina foi o mais poderoso inibidor, mas também deve ser notado que a ingestão oral de biodisponibilidade é limitado.No entanto, a biodisponibilidade parece ser significativamente aumentada quando é curcumina combinado com piperina (o principal ingrediente de pimenta preta).

Silibinin (um ingrediente de silimarina)Silimarina é um extrato da planta cardo de leite que tem sido amplamente utilizado emEuropa como um antídoto para a toxicidade do fígado, devido a envenenamento por cogumelos e overdoses de tylenol. Seu ingrediente ativo é uma molécula chamada silibinin. Recentemente, um grande laboratório de pesquisa tem mostrado que tem efeitos anti-câncer também. Como genisteína e quercetina, é um inibidor da tirosina-cinase, mas parece ter outros efeitos múltiplos, incluindo a inibição do factor de crescimento semelhante à insulina (IGF), que contribui para o desenvolvimento de chemoresistance (155) (veja a seção sobre tamoxifeno), e a inibição da angiogénese (156). Também inibe a via inflamatória e 5-lipoxigenase suprime o fator nuclear kappa B, que é conhecido por ser antagonistas de

apoptose (157) Parece também para proteger contra a toxicidade da quimioterapia comuns (158), enquanto que na mesmo tempo, aumentar a eficácia da quimioterapia (159).

BromelinaEste é um extrato de ananás que contém proteases que têm uma variedade de anticancerígeno efeitos (160). Embora tenha sido mostrado para ser citotóxico para uma variedade de diferentes linhas celulares de cancro, mais pertinente para a presente discussão é a sua capacidade para inibir o crescimento de células de glioma (161) por uma variedade de mecanismos diferentes.

LicopenoEste é um carotenóide que é o mais abundante encontrado no tomate, mas ocorre em vários outros legumes de cor vermelha bem (incluindo melancia). Ao contrário do mais conhecidocarotenóide, beta-caroteno, não se transformam em vitamina A e, assim, não tem nenhumatoxicidade hepática. Em um pequeno ensaio clínico que envolveu pacientes com câncer de próstata sobre a submeter à cirurgia (162), para aqueles que consumiram licopeno durante várias semanas antes a cirurgia, tanto o tamanho do tumor maligno e dos seus tumores foram significativamente reduzidos, relativamente para aqueles que não recebem o licopeno. Vários outros estudos mais recentes demonstraram que licopeno como um único agente reduz PSA em pacientes com cancro da próstata cujos tumores têm tornar-se independente de hormônios. Em um estudo experimental envolvendo culturas de células etumores de glioma implantados em ratos (163), licopeno (e beta-caroteno) foram encontradosinibir substancialmente o crescimento do tumor em ambas as preparações experimentais, e de fato tinha efeito inibitório maior do que uma coleção de retinóides usados clinicamente. Como descrito na secção anterior de agentes que podem ser combinados com a quimioterapia, uma ensaio clínico recente (37) pacientes com glioma avaliou o efeito da adição de 8 mg / dia de licopeno com um protocolo envolvendo radiação + taxol. Oitenta por cento dos pacientes que receberam licopeno tiveram regressão completa ou parcial do tumor, enquanto isso era verdade apenas para 44% dos que receberam um placebo. De maior relevância para os gliomas é que um dos os mecanismos de ação de licopeno é inibir o fator de crescimento semelhante à insulina, o qual como mencionado acima está envolvido no desenvolvimento de resistência a uma variedade de diferentes Agentes de tratamento. (164). Também de interesse é evidência de que synergizes com vitamina D (165).

Ácido BoswellicExtrato do medicina popular indiana usada pelos seus efeitos anti-inflamatórios.Estudos de laboratório mostraram que seu mecanismo de ação é a inibição dalipoxigenase via inflamatória, que é a fonte de leucotrienos inflamatórios(166). Esta via inflamatória é distinta da via que foi cyclogenase discutido anteriormente na seção sobre Celebrex e outros AINEs. Ácido Boswellic é agora usado na Alemanha, como um substituto para os esteróides como método de reduzir o edema associado com gliomas. Houve também relatos (167, 168) a partir de animais in vivo experimentos de laboratório que tem efeitos diretos anti-câncer. Parece plausível que a sua celebrex ou combinação com outros inibidores da COX-2 pode ser sinérgico.

Rebentos de brócolosBrássicas, como brócolis, couve-flor, couve de bruxelas, repolho e têm uma longaAcredita-se ter propriedades anti-cancro, com a teoria prevalecente de base

o efeito é que eles contêm uma substância conhecida como sulforafano. Recentemente, temdescobriu-se que os primeiros 3-4 dias de idade, couves desses vegetais contêm 10-100 vezes o concentração de sulforafano como fazem os legumes maduros. Para testar se a via oralingestão de brotos tem efeitos anti-cancro, rebentos de brócolos secos foram incluídos nadieta de ratos com tumores quimicamente induzidos, com o resultado de que a regressão considerável de tumores observaram-se os (169). Brotos de brócolis também são adições muito saborosa para saladas.

Ácido elágicoEste é um composto fenólico presente em frutos e nozes, incluindo as framboesas,mirtilos, morangos e nozes. Em experiências de laboratório foi mostradopotentemente a inibir o crescimento de vários cancros induzidos por químicos, com base nasefeito de ser uma prisão da divisão celular na fase G de divisão celular, produzindo assim amorte celular programada conhecida como apoptose. Embora não tenham sido realizados ensaios para avaliar a sua efeitos clínicos com pacientes humanos, deve ser óbvio que as quantidades de frutas e nozes estão entre os componentes alimentares mais agradáveis, e até mesmo a possibilidade de que eles pode ter efeitos anti-câncer deve incentivar o seu uso.

BerberineEste é um extrato alcalóide de Coptides Rhizoma comumente usado na China como um de ervas medicamento. Também é encontrado em alta concentração no suplemento amplamente utilizado, hidraste. Em um estudo de laboratório usando os vários tipos de culturas de células de glioma e tumores em roedores (170) implantado, os efeitos citotóxicos da berberina foram comparados às de BCNU e à combinação de berberina e BCNU. Berberina usado sozinhoproduziu uma taxa de 91% de mortes em culturas de células, em comparação com 43% para a BCNU. A combinação produziu uma taxa de morte de 97%. Resultados comparáveis foram obtidos com os estudos in vivo implantou tumores. Tais resultados sugerem que a berberina é entre o tratamento mais promissoras os agentes, mas até à data muito pouca pesquisa usando tem sido relatado.

ResveratrolEste é um polifenol natural encontrado mais abundante nas uvas e amoras.O vinho tinto é uma das fontes. Numerosos estudos experimentais têm demonstrado que elainibe a proliferação de vários tipos de cancro, incluindo leucemia, próstata, mama, ecâncer de cólon. Entre os seus mecanismos de ação são a ativação do gene P53, a inibiçãoda proteína quinase C e a inibição de crescimento de novos vasos sanguíneos. Em uma recenteestudo da sua utilização com tumores de glioma implantados (171), os ratos receberam, quer sub-cutânea injeções ou injeções intra-cerebral de células tumorais, que em animais de controlo rapidamente cresceu e tornou-se fatal. Com tumores sub-cutânea, uma dose de 40mg/kg de resveratrol produziu maior inibição de crescimento com 70% dos ratos tornando sobreviventes a longo prazo. A dose mais elevada (100 mg / kg) era necessária para inibir o crescimento de tumores intracranianos, e ainda era apenas marginalmente eficaz. A diferença nos resultados para os dois preparações sugerem que o resveratrol pode ser impedido pela barreira sangue-cérebro.No entanto, os autores observam que teve efeitos anti-angiogênicos significativos, que não sãoafetada pela barreira sangue-cérebro. Se resveratrol tem utilidade clínica para o cérebroo cancro é desconhecida, embora se saiba que os agentes anti-angiogénicas de vários tipos

sinergizar com vários tipos de tratamento convencional.

CanabisDepois de anos de desânimo governamental de pesquisas sobre Cannabis (a planta deque a maconha é derivada), nos últimos anos tem visto uma proliferação de pesquisas sobre sua mecanismos de ação. Um dos resultados dessa pesquisa foi que a maconha inibe ao crescimento de vários tipos de células cancerosas, incluindo os gliomas (172). No artigo mais recente (173), canabinóides foram capazes de inibir significativamente a angiogénese em gliomas implantados em ratinhos, que foi acompanhada por uma inibição significativa do crescimento de glioma.O resultado é notável porque a cannabis é um dos agentes anti-náusea mais potentespara controlar os efeitos secundários da quimioterapia. Um recente estudo de fase I pequeno infundido puro THC (um dos ingredientes ativos de cannabis) em que os tumores de pacientes com nove tumores recorrentes após a cirurgia e radiação (e em alguns casos, a quimioterapia), e produziu um tempo médio de sobrevivência após o tratamento de 24 semanas (174). Embora este número é não impressionante, deve notar-se que este resultado é semelhante ao relatado quando temozolomida é utilizada como um agente único para os tumores recorrentes. Também deve ser notado que a infusão intracraniana de THC não era provavelmente o modo ideal de administração de fármaco por causa das limitações de todos os procedimentos de tratamento localizado, e que o THC é próprio apenas um dos vários componentes ativos da cannibis. A entrega mais sistêmica do conjunto de moléculas contidas na cannabis parece provável para produzir uma melhor resultado.Céticos de suplementos / componentes dietéticos, como os discutidos acima têm argumentado que os estudos de laboratório fornecem evidências para os seus efeitos anti-cancro usaram As dosagens que nunca podem ser obtidos em pacientes humanos, e são, portanto, os suplementos Não deve ser útil clinicamente. Sem um estudo das relações dose-efeito em clínica configurações não há nenhuma maneira fácil de avaliar essa preocupação. Contudo, em vários casos investigadores das várias substâncias notaram que os seus efeitos em laboratório foram obtido com doses comparáveis com as que podem ser facilmente realizados por dietético suplementação e, em outros casos, não há evidência clínica direta apoiando a sua utilização. Em qualquer dos casos, para a maior parte do que foi discutido há pouco ou nenhum risco para o uso suplementos, com o único custo a ser de natureza financeira. É importante enfatizar que o tratamento do câncer de todos os tipos é probabilística em seu resultado. Assim, qualquer agente que adicionamesmo uma pequena quantidade para a probabilidade de que um programa de tratamento será bem sucedido, e que também não tem toxicidade, é algo que deve ser levado a sério como um adicional componente de um programa de tratamento de multi-facetada.

O papel da radiaçãoPor muitos anos, o único tratamento (outras cirurgias depois) oferecidos aos pacientes comglioblastomas foi radiação, com base nas conclusões de que a radiação era o único tratamentoencontrada para melhorar o tempo de sobrevida em estudos clínicos randomizados para além de que a cirurgia sozinha Este continua a ser o caso na Europa até a última década, mas neste país quimioterapia (geralmente BCNU) gradualmente passou a ser aceito como um adicional útil componente de tratamento, apesar da ausência de evidência definitiva a partir de ensaios clínicos. Parte da razão para esta aceitação de quimioterapia foi que muito poucos pacientes

recebendo apenas radiação sobrevivem mais do que dois anos (3-10%), em comparação com 20-25% de pacientes também receberam quimioterapia.A abordagem inicial ao uso de radiação para o tratamento de gliomas foi radiação todo-cabeça, mas esta foi abandonado por causa dos déficits neurológicos importantes que resultaram, por vezes, aparecendo um tempo considerável após o tratamento. Prática clínica atual usa a mais campo de radiação focado que inclui apenas 2-3 cm para além da periferia do local do tumor.Devido ao potencial para a necrose de radiação, o nível de radiação atualmente aceiteque é considerada segura está limitado a 55-60 Gy. Mesmo a este nível, déficits significativos podem ocorrer, que aparece frequentemente vários anos após o tratamento. As causas mais comuns destes déficits são os danos para a mielina das fibras brancas grandes, que são a principal transmissores de informação entre os diferentes centros do cérebro, e danos aopequenos vasos sanguíneos, o que resulta em um fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro e também aumenta a probabilidade de derrames. Um risco adicional, mas não clinicamente comprovada, pois dos curtos tempos de sobrevivência dos pacientes com glioblastoma típicos, é o crescimento do secundário tumores, devido aos danos da radiação para o ADN. No entanto, a evidência experimental de estudos em animais não suportam a realidade desse risco. (175) Três anos normais rhesus macacos normais receberam radiação cérebro inteiro usando um protocolo semelhante ao protocolo comum de radiação humana e, em seguida, seguiu para 2-9 anos seguintes. A surpreendente 82% dos macacos desenvolveram tumores glioblastoma durante esse período de follow-up. É atualmente claro até que ponto um risco semelhante ocorre em pacientes humanos que são de longo prazosobreviventes.A principal utilização adicional de radiação no tratamento dos gliomas tem sido localizadaradiação para o campo de tumor, após o tratamento por radiação com feixe externo é terminado (ou por vezes, concorrentemente), ou através da utilização de radiação sementes implantadas (tipicamente radioativos iodo), um procedimento conhecido como braquiterapia, a utilização de radiocirurgia, ou pela inserção na cavidade do tumor de um balão insuflável que contém fluido radioativos (Gliasite). Edições anteriores deste resumo tratamento dedicado discussão considerável para estes tratamentos, mas isso agora parece injustificada. Dois ensaios clínicos randomizados diferentes de braquiterapia não mostrou qualquer benefício de sobrevivência mesmo que o procedimento faz com que toxicidade considerável em termos de necrose de radiação (176). Um recente estudo randomizado de radiocirurgia (177) do mesmo modo não conseguiu demonstrar um benefício. Gliasite tem ainda a ser estudado numaensaio clínico randomizado. A suposta razão que os estudos iniciais indicaram um benefício de sobrevivência (Geralmente aumentando o tempo de sobrevivência de um ano) era que os procedimentos foram utilizados somente com uma população de pacientes altamente selecionados, que de outra forma teve um bom prognóstico independentese eles receberam o procedimento. Isso não significa que os procedimentos sãoinútil, uma vez que é possível, por exemplo, que os pacientes com tumores bem definidas pequenas poderia ser tratados com sucesso com radiocirurgia. Mas, dada a toxicidade associada com a procedimentos e a melhoria de outras modalidades de tratamento, estas formas adicionais de radiação não são susceptíveis de ser muito usado no futuro.A radiação por meio de anticorpos monoclonais Uma alternativa para o fornecimento de um impulso de radiação para além do que o padrão externo radiação campo envolve anexar

radioativa com iodo-131 com um anticorpo monoclonal que se visa um antigénio específico, tenascina, que ocorre em quase todos os tumores de glioma de elevado grau.Os anticorpos monoclonais são infundidas diretamente na cavidade do tumor ao longo de um período de vários dias e, supostamente, produz muito menos do que qualquer radiação de necrose braquiterapia ou radiocirurgia. O tempo médio de sobrevivência de um ensaio clínico de fase 2 de este tratamento para tumores GBM recorrentes foi de 56 semanas (178). No primeiro estudo que relataram o uso desta abordagem como tratamento inicial (179) pacientes receberam o monoclonal anticorpos, seguido pelo feixe de radiação externo padrão e, em seguida, um ano de quimioterapia. Dos 33 pacientes, apenas uma necessária re-operação para o tecido necrosada pela radiação. Tempo médio de sobrevivência foi de 79 semanas para os pacientes com glioblastoma (27 de 33 dos pacientes no total) e 87 semanas de todos os pacientes. Taxa de sobrevivência de dois anos estimado para pacientes GBM foi de 35%. No momento, no entanto, apenas um centro de tratamento (Universidade de Duke) utiliza este procedimento, uma vez que continua a ser estudado em ensaios clínicos.

Ensaios Clínicos notáveisOs tratamentos que têm sido discutidos envolvem agentes que tenham recebido FDAaprovação de comercialização, embora muitas vezes não para o tratamento de câncer no cérebro. Isto implica que os medicamentos estão geralmente disponíveis, apenas limitada pela disponibilidade de oncologistas prescrevê-los "off-label". Muitos dos ensaios clínicos que têm sido discutidas têm envolvidos, o uso off-label, muitas vezes em combinação com outros medicamentos (por exemplo, Temodar + talidomida). Não há dúvida de futuros ensaios clínicos irá testar uma variedade de outras combinações, espero que além de simples nos dois sentidos combinações. Infelizmente, isso geralmente leva um longo tempo a partir da demonstração inicial de um tratamento promissor para quando é acolhido como um tratamento padrão. Este é o tempo que um paciente com um tumor glioblastoma não fazter. Mas não há nenhuma razão para que um paciente não poderia receber nova drogacombinações fora de ensaios clínicos, dependendo da cooperação de um licenciadomédico (embora muitas vezes as companhias de seguros não vai pagar por uso de drogas off-label). Em vários pontos na discussão anterior eu descrevi novas combinações de drogas quetem uma forte evidência preliminar de produzir grandes melhorias no resultado clínico(Por exemplo, Avastin + CPT-11,. Adição de cloroquina a quimioterapia), assim como amodificações de protocolos padrão que melhoram de forma semelhante resultados (por exemplo, o comutador de a programação diária de temozolomida). Não existe nada em princípio, que impede que o combinação desses potenciais melhorias para produzir um benefício máximo. Existe, Claro sempre algum risco de interações que produzem efeitos tóxicos inesperados, mas ninguém com um diagnóstico de glioblastoma tem um prognóstico terrível que requer ir além existentes tratamentos que têm sido mostrados para ser ineficaz. Morte de um de tumor é, de longe, o maior perigo.Enquanto um paciente pode fazer uma grande quantidade em sua / seu próprio para melhorar as chances de o sucesso do tratamento, muitos dos novos agentes de tratamento não estão disponíveis fora de ensaios clínicos, de modo que qualquer pessoa que queira acesso a eles devem participar de tais ensaios. A próxima seção descreve os principais tipos de ensaios clínicos que estão sendo realizados, alguns dos quais parecem bastante promissores.

Anti-angiogênese

Em ordem para que os tumores crescem, deve recrutar novos vasos sanguíneos para satisfazer a grande aumento da demanda de energia. Se o crescimento de novos vasos sanguíneos pode ser impedida, o crescimento do tumor seria necessariamente estabilizar ou diminuir, dando assim a outros tratamentos oportunidade para matar as células cancerosas. Esta abordagem tem sido cada vez suportada por resultados recentes. A talidomida é a primeira droga anti-angiogênico usado para câncer de cérebro, apesar de ter outros mecanismos de ação também. Recentemente, tem sido acompanhado por Avastin e Gleevec, ambos os quais produziram alguns dos melhores resultados reportados ensaios clínicos (ver a discussão separada em seções anteriores). As drogas ainda mais recentes Sutent e Nexaver, ainda não foram estudadas com o cancro do cérebro, mas é provável que tal Ensaios clínicos serão realizados no futuro próximo. Além disso, os agentes de desenvolvimento para a outra fins, incluindo Celebrex, tamoxifeno, e Accutane, todos demonstraram anti-angiogénico propriedades em configurações experimentais.Como promissores como os resultados recentes com estes novos agentes têm sido, no entanto, é importante ter em conta a complexidade do processo angiogénico. Numerosos diferente fatores de crescimento que são segregadas por tumores para estimular o crescimento do vaso sanguíneo. Pelo menos uma dúzia tais fatores foram identificados, o mais importante fator de crescimento de fibroblastos sendo, fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que égeralmente considerado como o mais importante. A multiplicidade de fatores de crescimento é importante notar, porque implica existem processos redundantes envolvidos na estimulação sanguínea o crescimento dos vasos, o que sugere que a segmentação fatores de crescimento individual por si só é Não deve ser uma abordagem ideal .. Pode ser necessário combinar vários diferente agentes de tratamento, cada um visando um canal de sinalização diferente, para a angiogênese a ser completamente suprimida.Porque as drogas anti-angiogênese são considerados um dos mais promissores da novaabordagens para o tratamento de câncer, literalmente dezenas de companhias farmacêuticas estão a desenvolver a sua própria abordagem a esta nova modalidade de tratamento. Entre estes é um análogo de talidomida denominado CC-5103 (também conhecido como revimid), que foi concebida para ter de talidomida os seus efeitos terapêuticos sem efeitos secundários. Em uma fase I de ensaios com repetição de alta qualidade gliomas (180), foi observada pouca toxicidade e vários pacientes tinham doença estável, embora os resultados eram demasiado cedo para avaliar de forma significativa para a toxicidade, exceto que foi mínima. Uma segunda droga, conhecido como PTK787, que inibe a sinalização de VEGF do canal (que é também o alvo de Avastin), tem sido estudado como um agente único, e em combinação com Temodar. Dos 47 pacientes avaliáveis GBM recebê-lo como um único agente, houve 2 regressões parciais de tumores, e 31 com doença estável, juntamente com clara evidência de que o crescimento de vasos sanguíneos foi inibido (181). Quando estudada combinação com Temodar (182), várias regressões parciais de tumores e de estabilizações doença foram observados, mas ainda é muito cedo para determinar se esta é uma melhoria sobre Temodar usado como um único agente. A terceira droga anti-angiogênico, o que parece especialmente promissor, atualmente a ser estudada em ensaios clínicos em fase inicial no NacionalCancer Institute, é LY31765 (também conhecido como enzastaurin), que tem como alvo uma variante proteína cinase C que se demonstrou ser uma parte essencial da via de sinalização

para VEGF. Dos 92 pacientes relatados na reunião da ASCO 2005 (183), tumor regressões foram observados em 22% dos pacientes de GBM e de 25% dos pacientes com anaplásicoastrocytomas. a doença estável e em um número significativo de outros. Além disso, otratamento parece ter o mínimo de toxicidade. Ainda uma outra nova droga anti-angiogênico sob desenvolvimento é celingitide, que perturba os processos moleculares que permitem indivíduo As células a serem unidas para formar um vaso sanguíneo coerente. Num ensaio clínico em estágio inicial (184) envolvendo 51 pacientes (37 com GBM) celingitide como um único agente produziu 2 completa regressões tumorais, 3 regressões parciais e quatro estabilizações da doença. Resta visto como esses vários agentes diferentes se sairá quando combinado com o tradicional quimioterapia. Todos os agentes apenas são ainda discutidos em ensaios clínicos e provavelmente não será ser geralmente disponível por mais 2-3 anos. Várias outras novas drogas anti-angiogênicos são também a ser desenvolvidos mas ainda não foram testados com o cancro cerebral.Tendo em conta que pacientes com tumor cerebral não são susceptíveis de ter acesso a esses novos tratamentos para algum tempo para vir, é interessante notar que pelo menos uma meia dúzia de agentes, já discutido em contextos anteriores, possuem graus significativos de atividade anti-angiogênico.Estes incluem o tamoxifeno, Accutane, ácido gama-linolénico, a genisteína, a PSK, selêniocurcumina e chá verde. Silibinin, um extrato de plantas de cardo utilizados na Alemanha como um tratamento para a toxicidade do fígado, também tem sido mostrado em estudos de laboratório para ter antiangiogénico propriedades. A vitamina D3 também tem efeitos anti-angiogénicos potentes Uma classe de fármacos existentes que têm efeitos anti-angiogénicos são significativas membros a família de antibióticos de tetraciclina, doxiciclina, minociclina e especificamente (185). Estes drogas também inibem metaloproteinases, que são as enzimas que decompõem a matriz celular das células circundantes, que permite que as células cancerosas que invadem o tecido (186).Os mecanismos subjacentes aos efeitos anti-angiogénese de cada um destes agentes sãolargamente desconhecido e, possivelmente, muito diferente. No entanto, parece possível que uma combinação destes diferentes agentes possam produzir a inibição suficiente para ser talvez eficaz no seu direito, mas também para aumentar substancialmente a eficácia da tradicional tratamentos, e de outros agentes anti-angiogénicos. Por exemplo, um laboratório recente estudo demonstrou que a combinação de talidomida e sulindac (um anti-inflamatórioanalgésico utilizado para artrite) produzida substancialmente maior inibição de novos vasos sanguíneos crescimento do que qualquer dos agentes isoladamente (187). Um certo número de outros estudos têm também mostrado efeitos sinérgicos de combinações de diferentes fármacos anti-angiogénicos.Um exemplo de implementação de um cocktail de tratamento utilizando a abordagem anti-angiogénica vem de um relatório nos EUA hoje (25 julho de 2002) de um cão aflito com câncer em sua cavidade torácica (o tipo específico não foi especificado). O seu regime de tratamento bem sucedido incluído Celebrex, o tamoxifeno, e doxiciclina. Outra combinação de sucesso para uma urso, registrados no mesmo artigo, foi celebrex, a talidomida, e doxiciclina. . Talrelatórios de oferecer suporte para a abordagem cocktail.

Receptor / Antígeno SegmentaçãoA lógica subjacente a esta abordagem é que as células cancerosas têm proteínas expressasna sua superfície, que não são expressos nas células normais. Assim, ao abordar esta proteína

com algum tipo de carga útil tóxico nas células tumorais podem ser mortos com danos mínimos para o tecidos normais. A dificuldade desta abordagem é que, apesar de um certo número de antigénios são altamente expressos por todas as células de glioma maligno, nenhum são únicos para as células de glioma, de modo inevitavelmente alguma toxicidade para as células normais ocorrerá.Um exemplo deste tipo de abordagem de tratamento já foi discutido na secção em radiação, envolvendo anticorpos monoclonais dirigidas tenascina, um antigénio presente emquase todos os gliomas de alto grau, enquanto transportando uma carga de radiação. A sobrevivência média do momento do diagnóstico foi de aproximadamente 18 meses. A terapia foi associada toxicidade hematológica e neurológico em 27% e 15% dos pacientes, respectivamente.Uma segunda variação desta abordagem envolveu a infusão de uma toxina da difteria modificada para o local do tumor, ligado a um produto químico (de transferrina-CRM) que se liga seletivamente com células tumorais. A toxina é então incorporada no tumor e mata. Os resultados da fase I de ensaios clínicos (188) eram de que pelo menos uma redução de 50% no volume do tumor ocorreu em 9 dos 15 pacientes, incluindo dois remissão completa. No entanto, aqueles doentes que receberam dosagens mais elevadas da droga exibiu evidência de ressonância magnética de danos significativos para o pequeno vasos sanguíneos, incluindo trombose e hemorragia. Em um ensaio clínico de fase II subseqüente (189), 35% dos 34 pacientes avaliáveis com GBMs recorrentes tiveram regressões tumorais significativas,com 5 regressões completas e sete regressões parciais. Tempo médio de sobrevivência foi de 37 semana, e o tempo maior sobrevida foi de 3,1 anos. A toxicidade foi principalmente significativa edema, que podia ser controlado pelos esteróides.Contudo uma outra versão do mesmo abordagem envolve a interleucina-13, o qual é conjugado com pseudomonas endootoxin, uma toxina produzida bactérias que tem sido mostrado para ser letal para as células de glioma . Os resultados mais recentes dessa abordagem foram relatados em 2005, no reunião da ASCO. Foram incluídos Setenta e quatro pacientes com glioblastomas recorrentes entre os ensaios (embora dosagem variou), com um tempo médio de sobrevivência de 46 semanas, com Foram observadas várias respostas completas. (190) vários tipos de neurotoxicidade, embora nenhum era suficientemente grave para exigir o término do tratamento. O relatório também enfatizou a importância da colocação de cateteres, com a análise post-hoc mostraram que pacientes com cateteres perfeitamente colocados tiveram um tempo médio de sobrevida de 70 semanas. A ensaio clínico randomizado comparando esta abordagem para Gliadel wafers está em fase de conclusão.Para mais informações, entre em contato fabricação da droga, NeoPharm, Inc.A variação mais recente desta abordagem envolve uma molécula chamado TM-601, a qual estáderivado de veneno de escorpião e tem uma elevada afinidade para a ligação com tumor cerebral células. Esta molécula foi combinada com um composto com iodo radioativo e dose única foi dado a 18 pacientes com tumores recorrentes. (191) Houve um mínimo de toxicidade e cinco pacientes tiveram uma regressão do tumor ou uma doença estável ou de longa duração. Presumivelmente resultado poderia ser melhorada se foram apresentadas várias doses do composto.Como estes tratamentos promissores como alvo parecem ser, eles podem ser limitadas pela sua utilização de modos não-sistêmicos de entrega diretamente no cérebro. Tais substâncias não difundir amplamente através do neuropil, de modo que as porções do tumor não

imediatamente acessível a partir do local de infusão não pode ser contatado pelo agente tóxico. Assim, uma porção de as células cancerosas permaneceria, e dada a sua taxa de crescimento geométrico, logo apresentaria principais problemas clínicos. Este problema de fazer o contacto com todas as células tumorais é inerente a qualquer método que utiliza infusão intra-craniana, incluindo aqueles envolvendo Os anticorpos monoclonais e terapia gênica. É claro que é possível que este problema pode ser mitigados por repetidas apresentações do procedimento terapêutico, ou, como no caso do IL-13 ensaios, a utilização de um sistema de difusão de baixa pressão, que se espalha o agente de tratamento ao longouma área maior do cérebro.

Abordagens imunológicasDado que as células de cancro têm uma estrutura genética diferente a partir de células normais que eles geram proteínas estranhas que, em princípio, devem ser detectadas pelo sistema imunitário e evocar a mesmo tipo de reação imune de qualquer vírus ou bactérias estrangeira. Este fato sugere básica que o sistema imunológico fortalecendo sua pode ser uma abordagem eficaz para o câncer tratamento. Essa abordagem tem um apelo imediato, porque é certamente preferível fortalecer o sistema imunológico do que para envenenar o corpo inteiro, na esperança de que as células cancerosas serão mortas antes que o corpo está esgotado de recursos vitais. No entanto, esta atraente filosofia pode ser, traduzindo-se um tratamento eficaz do cancro tem-se revelado extraordinariamente difícil. Contrariamente à crença geral, não são tratamentos imunológicos benigno de implementar. Tratamento com interferon tem muito definidas efeitos colaterais aversivos, como fazer citocinas como fator de necrose interleucina-2 e tumor, porque o seu modus operandi é, essencialmente, para criar uma reação imune inflamatória não muito diferente de uma reacção alérgica gravereação. Quando este processo inflamatório é muito grave, pode, de fato, ser fatal.Um dos exemplos mais bem sucedidos da utilização de imunológica baseada em citoquinao tratamento foi avaliado em cancro em 1995 (192). Células assassinas linfócitos foram criados por misturando as células brancas do sangue de doentes individuais com os de dadores não relacionados, então permitindo-se incubar durante vários dias. A mistura de células sanguíneas independentes cria "Células brancas raiva" que geram uma grande variedade de diferentes citocinas inflamatórias. Estes As células foram então infundida através de um cateter intracraniano no leito do tumor em combinação com doses adicionais de IL-2. Patentes recebeu este regime para vários ciclos até progressão da doença. Os resultados foram um tempo de sobrevida mediana de 53 semanas de patentes com glioblastoma recorrente, o que compara favoravelmente com os 3-7 meses o tempo de sobrevivência quando os tumores recorrentes são tratados com quimioterapia adicional. Os autores argumentaram tambémque os resultados possam vir a ser ainda mais positivo se os pacientes recebiam atratamento como primeira opção ao invés de recorrência, pois a maioria dos pacientes no momento de recorrência já tinha quimioterapia, que tinha falhado, mas, no entanto, significativamente o sistema imunológico enfraquecido. Isto implica que a imunoterapia deve ser o primeiro tratamento a ser utilizado, enquanto que a quimioterapia deve ser reservado até imunoterapia tem demonstrou ser ineficaz. No entanto, deve notar-se que o pequeno desenvolvimento desta abordagem ocorreu nos últimos dez anos.Um tratamento imunológico relacionado utilizou uma técnica que amplifica as células T quesão gerados pelo paciente de cancro indivíduo em resposta a células de tumor. Glioblastoma

células tumorais recolhidas durante a cirurgia foram cultivadas na presença de factores de crescimento e então injetados por via subcutânea de volta para os pacientes. Após o desenvolvimento de uma resposta imunológica reação dos nódulos linfáticos de drenagem no local da injeção foram ressecados obter linfócitos que atacam as células do tumor, e estes foram cultivados com um estafilococo toxina e uma dose baixa de interleucina-2. Isto gerou um grande número de T activado células, que, em seguida, foram apresentadas ao doente por perfusão intravenosa. Os resultados foram que dois dos dez doentes apresentaram regressão do tumor, um dos quais ainda persiste até ao momento da o relatório do estudo (com mais de 17 meses). Das oito pacientes com doença progressiva, quatro estavam vivos após mais de um ano, sugerindo que o tratamento teve algum efeito benéfico mesmo na ausência de regressão do tumor (193).O santo graal de abordagens imunológicas para o tratamento do câncer é o desenvolvimento de vacinas eficazes. Em princípio, esta deveria ser possível por causa das diferenças naestrutura da proteína das células cancerosas e células normais. Existem, no entanto, em geral dois problemas que devem ser superados. A primeira é que pessoas diferentes têm tumores com coleções diferentes de antígenos (proteínas), para que as vacinas genéricos não são susceptíveis de ser eficaz, sendo as vacinas específicas do paciente são necessários. O segundo problema é que o sistema imunitário não é um detector eficiente de antigénios estranhos do tumor. Em parte, isso é devido às enzimas secretoras de tumor que, com efeito proporcionar uma capa de proteção impedindo tal detecção. Quanto maior o tumor é o mais forte dos seus mecanismos de defesa para neutralizar detecção do sistema imunológico. Esta é uma razão que a maioria das vacinas funcionam melhor quando há um mínimo de carga tumoral.Métodos para aumentar a detecção de antigénios tumorais estão atualmente a ser objeto de intensiva pesquisa, para vários tipos de câncer. A abordagem mais bem sucedido até à data envolve a utilização de células dendríticas derivadas da medula óssea, os quais foram caracterizados como "Profissionais de células apresentadoras de antígenos". As células dendríticas são co-cultivadas com células de tumor do paciente, e estimuladas com granulócitos e macrófagos factor estimulante de colônias (GM-CSF) e interleucina-4. (GM-CSF é o fator de crescimento utilizada para neutralizar o diminuição na contagem de glóbulos brancos do sangue, devido à quimioterapia.) Isto faz com que o fator de crescimentomistura de células tumorais e dendrítica de ser expandido tão bem. Esta mistura é então injetada para o paciente, evocando uma maior reação do sistema imunitário. Numa fase-Iensaio clínico (194) nove pacientes com glioma de alto grau diagnosticados recentemente recebeu três vacinação separado espaçadas duas semanas de intervalo. A infiltração de células T robusta foram detectado em amostras de tumor e sobrevida média foi de 455 dias (em comparação com 257 dias para uma população de controle). Um relatório posterior (195), envolvendo oito pacientes com GBM produzido um tempo de sobrevivência médio de 133 semanas, em comparação com uma sobrevivência média de 30 semanas de umconjunto comparável de pacientes que receberam outros protocolos de tratamento. Mais recentemente, a mesma grupo de pesquisa (no Cedars-Sinai Medical Center, em Los Angeles) relatou os resultados de um Ensaio clínico da quimioterapia após os pacientes receberam o protocolo de vacina. Significar sobrevida para pacientes que receberam apenas a vacina foi de 18 meses, com uma sobrevida de dois anos taxa de 8%, enquanto aqueles que receberam a vacina e quimioterapia tiveram uma sobrevida média tempo de 26 meses, com uma taxa de sobrevivência de dois anos de 42% (196). Este último valor está entre o melhor na literatura

clínica. Os autores do estudo a hipótese de que a melhoria resultado deveu-se a vacina preparada tendo a maquinaria apoptótica do cancro células, de tal modo que a quimioterapia foi então capaz de desencadear o circuito apoptótico.Uma abordagem muito diferente ao desenvolvimento de uma vacina de tratamento, que tem a importante propriedade de ser utilizável "off-the-shelf", sem modificação para pacientes individuais, tem como alvo o receptor do fator de crescimento epidérmico, a variante III, que ocorre em alto percentual de GBMs (mas não todos). Uma razão que os inibidores de EGFR, tais como Iressa têm não foram mais eficazes é que eles têm como alvo o receptor EGFR normal, e não esta mutação do receptor que de fato não tem nenhuma ligando por si EGF. EGF iii variante também é raramente visto em outra coisa senão tumores GBM. Os pacientes receberam um conjunto inicial de três vacinas em intervalos de duas semanas, em seguida, recebeu o Temodar padrão, além de tratamento de radiação, e então vacinas mensalmente. O tempo médio para a progressão do tumor de 23 pacientes foi 12,1 meses, em comparação com um tempo médio de 7,1 meses para pacientes recebendo o mesmo tratamento sem vacinação. A sobrevivência média dos pacientes não tinham sido vacinados atingido no momento do relatório (197). Um tipo alternativo de tratamento imunológico utiliza vírus. Doença de Newcastle é umadoença letal galinha, que é causada por um vírus que, aparentemente, é inócuo para os seres humanos, causando apenas temporários ligeiros sintomas gripais. Foi desenvolvido como um tratamento contra o cancro na Hungria, mas tem sido largamente ignorado no país até recentemente. Um recente papel no Journal of Clinical Oncology relatou a primeira utilização de um Newcastle modificado vírus num ensaio de fase I com vários tipos de tumores avançados (198). Alguns tumor regressões foram observadas, juntamente com respostas claras do sistema imunitário ao tumor tecido. Outro ensaio clínico fase inicial (199), novamente com uma vacina modificada proveniente do Vírus Newcastle, foi realizado na Alemanha. Onze pacientes com glioblastomas recebido a vacina após cirurgia e radioterapia e houve respostas imunes perceptíveis.No entanto, a sobrevivência média foi de 46 semanas, o que não é notavelmente diferente dotratamento padrão. No entanto, nenhuma toxicidade foi evidente, o que sugere fortemente que o tratamento com o vírus de Newcastle pode ser facilmente combinada com outros tratamentos.Um segundo ensaio clínico envolvendo uma variação do vírus da Newcastle foirealizado em Israel. (200) Onze pacientes com tumores recorrentes receberam diferentes dosagens horários em uma fase I de ensaios. A sobrevida média foi de 37 semanas, com um mínimo de toxicidade, e três pacientes viveram mais de um ano. No entanto, todos os pacientes morreram.Uma das razões para acreditar que o vírus de Newcastle pode aumentar a sobrevida no câncer de cérebro pacientes é que um estudo de fase II de seu uso com a fase III melanoma positivo linfa-nó relatado sucesso notável, com uma taxa de sobrevivência de 10 anos superior a 60% (201). O desenvolvedor do tratamento (que está agora aposentado), também informou recentemente as histórias de casos de cinco pacientes com glioblastoma tratados com sucesso utilizando a sua versão da vacina (202).Quatro deles eram crianças muito jovens e, portanto, atípica do GBM geral população. O relatório também não inclui o número de pacientes que eram GBM tratada sem sucesso. No

entanto, existem fortes razões para acreditar que o tratamento tem um potencial considerável.Existem várias variações da utilização do vírus de Newcastle, dependendo de como a vacinaé preparado. Num estudo com 25 pacientes alemães glioma (203), as células tumorais dos pacientes foram infectadas com o vírus e, em seguida, as células infectadas foram re-injectados para múltiplas vezes. A sobrevivência média foi de 92 semanas, em comparação a 44 semanas a um conjunto de pares combinados controles. A taxa de sobrevida em 1 ano e 2 anos foram de 88% e 36% para os pacientes receber a vacina, em comparação com 40% e 4% para os pacientes de controle.A segunda vírus sob investigação em Calgary, Canadá é o reovírus, que é encontradocomumente nos intestinos humanos e do sistema respiratório, mas é inócuo. No entanto, eleaparentemente é letal para as células de glioma, tanto no laboratório como em roedores com implantados tumores de glioma (204). Seu mecanismo de ação é cooptar o caminho oncogene RAS, que é ativado apenas em células cancerosas. Não há dados de ensaios clínicos em curso foram ainda relatado.Ainda um terceiro vírus é uma forma modificada do vírus do herpes. Estudos iniciais usado um retrovírus versão, que tem a limitação de que apenas as células que foram infectadas diretamente pela vírus infundido foram afetadas, pois o vírus não se espalhou além células que estavam dividindo a o momento em que o vírus foi apresentada. Testes subsequentes usaram uma versão adenovírus, que infecta tanto divisão e as células que não se dividem. Porque o vírus do herpes pode ser letal para o cérebro, se deixadas proliferar, logo após os pacientes recebem infusão de vírus ganciclovar, um agente anti-herpes eficaz. Em um estudo usando esta técnica realizada no Monte. Hospital Sinai, em Nova York (205), a sobrevida média de 12 pacientes com recorrentes Tumores GBM foi de 59 semanas a partir do ponto de tratamento, com 50% dos pacientes vivos 12 meses após o tratamento .. Os autores relataram também a ausência de toxicidade do tratamento, o que era uma grande preocupação devido aos danos significativos quando o cérebro procedimento foi testado com macacos. Por que a diferença dos resultados do estudo macaco não é clara.Uma pesquisa mais recente com o vírus herpes tem sido focada em formas de o vírusforam concebidos para reter os efeitos anti-cancro do vírus, mas sem a sua propriedadede produzir inflamação neurológica A primeira utilização do vírus modificado num clínicajulgamento foi em Glasgow, na Escócia. Nove pacientes com glioblastomas recorrentes receberam o vírus injetado diretamente no tumor. Quatro estavam vivos no momento do relatório do estudo, 14-24 meses após o tratamento (206). Um estudo posterior usando essa abordagem, realizado na Finlândia relataram um tempo médio de sobrevida de 62 semanas (para uma combinação de recém-diagnosticados e pacientes com tumores recorrentes), em comparação a 38 semanas para uma comparável conjunto de pacientes do grupo controle. Finalmente, a pesquisa está em andamento para produzir um DNA recombinante versão do vírus da poliomielite (207), com base na constatação de que a versão selvagem de vírus das curas tumores de glioma em macacos. O objetivo é o de encontrar uma versão do vírus que irá reter o capacidade de matar gliomas, mas sem os efeitos da paralisia que faz a poliomielite uma doença temida.Até o momento não foram relatados os ensaios clínicos com esta abordagem.O fato de que os tratamentos imunológicos foram produzidos, pelo menos algum grau de sucesso é encorajadores, e destaca a necessidade de reforçar a função imune do paciente

tanto quanto possível. Os efeitos da melatonina e extratos de cogumelos, como PSK são presumivelmente devido a esse reforço, e, portanto, deve ser geralmente útil. Mas a maiorevidência impressionante para a importância da função do sistema imunológico vem doinquérito de poli ICLC, um RNA de cadeia dupla, que é assumido para trabalhar porfazendo com que o organismo a produzir interferon, e também pela de-ativação de uma ainda desconhecida mecanismo supressor de tumor do sistema imunológico. Seus resultados iniciais de tumores AA-III foram realmente excepcionais: o ensaio clínico inicial com poli-ICLC (em combinação com CCNU para cerca de 1/2 dos pacientes), mas todos relataram que um paciente com tumores AA-III estavam vivos, com uma mediana de tempo de seguimento de 54 meses (208). Ele foi notavelmente menos eficaz para glioblastomas, com um tempo médio de sobrevida de 19 meses (mas note que isso também é maior do que o tratamento padrão). Não houve efeitos colaterais mínimos, exceto por um leve febre no início do tratamento. No entanto, a mais recente ensaio clínico multicêntrico com AA-III tumores produziram resultados muito menos impressionantes (209), como o grupo inicial de pacientes tinham PFS-6 valor de apenas 23%. Note, no entanto, os pacientes que o último estudo envolvidos com tumores recorrentes, enquanto que a dos anteriores estudo envolveu pacientes após o diagnóstico inicial.

Diferenciação / apoptose agentesAs células cancerosas têm muito em comum com as células fetais. Ao invés de ter a especializada propriedades do tecido maduro, que se dividem rapidamente, sem amadurecimento na forma adulta para que se destinam. A diferenciação em células maduras está sob controlo genético, para uma importante abordagem para o tratamento do cancro é reguladora dos genes que causam a maturação processar a ocorrer. Vários agentes têm sido identificados, que servem essa diferenciação função. Já discutido foram accutane (ácido retinóico 13-cis) e vitamina D, mas Também incluídas nesta categoria estão os membros da categoria de ácidos gordos aromáticos, tais como fenilbutirato e fenilacetato. O ácido valpróico, por vezes utilizada como um anti-convulsivo, Também está incluído nesta categoria. Estreitamente relacionados com o controlo de diferenciação são tumoral Os genes supressores (p53 e p21 são as mais bem conhecido) que o sinal da célula para se submeter morte celular programada (apoptose), quando as funções anormais são detectadas. Existe agora aumento da razão para acreditar que muitos tipos de câncer, incluindo glioblastomas, crescer incontrolavelmente porque os genes normalmente regulam a diferenciação e apoptose sãoinativo devido a vários tipos de mutações.Uma fonte desta desativação é devida a uma enzima chamada histona deacetilase.Atualmente em ensaios clínicos são várias drogas que inibem esta enzima, com base nopressuposto de que essa inibição permitirá a função de um gene a ser restaurado. Os resultados estes ensaios não são suficientemente madura para ser avaliado aqui, mas os relatórios em fase inicial têm indicaram que a promissora atividade foi observada. Por conseguinte, é de interesse que o bem conhecido Burzynski anti-neoplaston protocolo de tratamento tem a restauração da normalidade função de genes supressores de tumores como o seu modus operandi. Porque tem Burzynski gerou enorme controvérsia. I dedicou várias páginas de discussão de Burzynski'' s tratamento em meu livro, citado no início deste artigo. Ao contrário da opinião de muitos neuro-oncologistas, que a discussão concluiu que o tratamento teve o mérito, com o crítico emitir a ser como seus resultados comparados com os protocolos de tratamento convencionais.

Depois de anos de conflito com o FDA, Burzynski agora tem aprovação para a realização clínicaensaios sob supervisão da FDA. Parte dos termos deste acordo é que ele fornece detalhadaregistros de cada um dos pacientes que receberam o tratamento. Presumivelmente, isto significa que a sua outros relatórios dos seus resultados são fiáveis. Uma recente revisão desses resultados é apresentado em um medicina alternativa revista (210). De 80 pacientes com tumores glioblastoma recorrente, 19% tinham regressons tumorais superiores a 50%, 9% tiveram regressões menores, e 2% teve a doença estável. Tempo médio de sobrevivência a partir do início do tratamento foi de 9 meses. A relatório posterior (211) dos resultados de 22 pacientes que tinham um valor de PFS-6 de 50%. Um dos componentes individuais do seu pacote de antineoplaston é o fenilacetato, que é um ácido gordo comum que aromas bem como a urina, a partir do qual foi originalmente obtido.O fenilacetato tem sido mostrado como sendo um inibidor potente do crescimento de glioma in vitro (células culturas), e tem sido estudada como um agente único, em um ensaio clínico de fase II (212). De quarenta pacientes com gliomas recorrentes três tiveram significativa regressão do tumor, enquanto a outra sete tinham doenças estáveis. Em um segundo ensaio clínico mais recente, usando uma dosagem diferente agendamento (213), não houve regressões de tumor objetivas, mas o tempo de sobrevivência médio foi de nove meses, o que é acima do normal para os pacientes que recebem tratamento para recorrentetumores. Embora a taxa de resposta global, em ambos os estudos, foi baixa, é importantereconhecer que o fenilacetato é apenas um dos componentes do tratamento do Burzynski.Talvez o mais promissor é o fenilbutirato fenilacetato, que é um pró-fármaco parafenilacetato (o que significa que metaboliza em fenilacetato). Os estudos de laboratóriomostrado que inibe fortemente o crescimento de células de glioma (214), e um clínico recenteestudo relatou uma regressão total do tumor astrocitoma anaplásico, que anteriormente não deram resposta à quimioterapia convencional (215). No entanto, uma posterior relatório pelo mesmo grupo de pesquisa informou que esta era a única resposta clínica fora daum número significativo de pacientes. Fenilbutirato é especialmente interessante porqueestudos de laboratório demonstrou-se o efeito sinergístico nos seus efeitos com Accutane (216), e com a vitamina D (217, 218).