THAÍS PEREIRA RODRIGUES

TÍTULO: POSSÍVEL RELAÇÃO ENTRE MICROBIOTA INTESTINAL E

DEPRESSÃO EM HUMANOS: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Artigo apresentado ao curso de Nutrição

da Universidade Católica de Brasília,

como requisito parcial para obtenção do

Título de Bacharel.

Orientadora: Msc. Maria Fernanda

Castioni G. de Souza

Brasília – DF

2015

Artigo de autoria de Thaís Pereira Rodrigues, intitulado “POSSÍVEL RELAÇÃO

ENTRE MICROBIOTA INTESTINAL E DEPRESSÃO EM HUMANOS: UMA

REVISÃO DE LITERÁTURA. ”, apresentado como requisito parcial para obtenção do

grau de Bacharel do curso de Nutrição da Universidade Católica de Brasília, em 17

de novembro de 2015, defendido e aprovado pela banca examinadora abaixo

assinada:

_________________________________________________________

Msc. Maria Fernanda Castioni G. de Souza

Orientadora

Curso de Nutrição – UCB

_________________________________________________________

Prof. Msc. Fernanda Bassan Lopes da Silva

Curso de Nutrição – UCB

_________________________________________________________

Nutricionista Patrícia Marques

Curso de Nutrição – UCB

Brasília- DF

2015

Dedico este trabalho primeiramente а

Deus, Ele que é essencial еm minha vida,

a quem sempre pude buscar refúgio. Ao

mеu pai José Luís, minha mãe Edna

Maria e minha irmã Thamiris Rodrigues

que sempre foram meu alicerce, me

dando apoio em todos os momentos e por

não terem desistido de mim e de meus

sonhos. Ao meu namorado Francisco que

mesmo com todo estresse e ausência se

manteve sempre ao meu lado, dando

apoio e incentivo. Dedico também às

minhas amigas Gilvânia Heloísa e Paula

Taíra que foram minhas companheiras

durante tantos momentos no decorrer do

curso. Ao meu grande amigo Alan Soares

por todo incentivo, paciência, gentileza e

apoio. A minha querida orientadora Maria

Fernanda, “Diva” que é uma excelente

profissional de Nutrição, me ajudou tanto

não só nesse trabalho, mas em toda

minha vida acadêmica e por fim a todos

que estiveram comigo nessa grande

jornada.

AGRADECIMENTO

Agradeço a Deus pelo dom da vida, por ter me dado a graça de poder fazer

minha tão sonhada graduação, por sempre estar comigo não só durante a vida

acadêmica, mas durante a vida toda, por tamanha compaixão, misericórdia,

bondade, amor, sabedoria e discernimento.

Agradeço aos meus queridos e amados pais, que sempre fizeram de tudo

para proporcionar a mim e minha irmã sempre o melhor, agradeço a todos

sacrifícios, por me darem o exemplo de pessoas simples e de grande caráter, por

sempre me transmitirem coragem para enfrentar todos os desafios durante essa

caminhada, são suas pequenas atitudes que me fazem sentir tanto orgulho.

Agradeço também a minha irmã que sempre quis meu bem, me incentivou, me

apoiou, me compreendeu e teve paciência para comigo nos momentos que mais

precisei.

Agradeço ao meu amor, amigo, companheiro Francisco que sempre melhorou

minha autoestima, me deu forças, ânimo, incentivo para prosseguir e compreendeu

os momentos em que estive ausente. Agradeço à minha grande amiga Gilvânia

Heloísa que apesar de tudo que já passamos, nossa amizade e o carinho que temos

uma pela outra sempre prevaleceu, obrigada por todas às vezes que me escutou,

aconselhou e compreendeu. Agradeço à minha japonesa Paula Taíra, que com seu

jeito doce, sereno, simpático, atrapalhado e desesperado de ser, me apoiou durante

toda a graduação.

Agradeço ao meu grande amigo e mestre Alan Soares, que com sua

simplicidade foi capaz de conquistar minha amizade e admiração, grande parte do

conhecimento que adquiri durante o curso foi através de seu incentivo, me contagiou

e me fez ter essa grande paixão que tenho pela Nutrição. Agradeço à minha querida

orientadora Prof.ª Maria Fernanda por sua disponibilidade, paciência, incentivo e

carinho que foram fundamentais para prosseguir durante a vida acadêmica e

principalmente na elaboração deste trabalho, na qual tenho tamanho apreço e

gratidão. E por fim, a todos que acreditaram e apoiaram meus planos, sonhos e

objetivos.

“O sucesso nasce do querer, da

determinação e persistência em se chegar

a um objetivo. Mesmo não atingindo o

alvo, quem busca e vence obstáculos, no

mínimo fará coisas admiráveis. ” (José de

Alencar)

LISTA DE SIGLAS

B3: Niacina;

B6: Piridoxina;

B9: Ácido Fólico;

CÉLULAS Th: Células T help;

CÉLULAS Tregs: Células T reguladoras;

CGD: Carga Global de Doenças;

GABA: Ácido Gama Amino Butírico;

GALT: Tecido Linfóide Associado ao Trato Gastrointestinal;

ICPE: International Consortium in Psychiatric Epidemiology;

IFN-y: Interferon-gama;

IL: Interleucina;

NAD: Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo;

NADP: Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato;

OMS: Organização Mundial da Saúde;

RDC: Resolução da Diretoria Colegiada;

SNA: Sistema Nervoso Autonômo;

SNC: Sistema Nervos Central;

SNE: Sistema Nervoso Entérico;

TGI: Trato Gastrointestinal;

TNFa: Fator de necrose tumoral.

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POSSÍVEL RELAÇÃO ENTRE MICROBIOTA INTESTINAL E DEPRESSÃO EM

HUMANOS: UMA REVISÃO DE LITERATURA

THAÍS PEREIRA RODRIGUES

Resumo

Atualmente muito tem se discutido sobre a função do trato gastrintestinal, em

particular o efeito das bactérias sobre a microbiota intestinal. Estudiosos têm

relatado uma presente correlação entre a disbiose e quadros depressivos. O

equilíbrio entre o sistema imune do hospedeiro e a microbiota intestinal não

patogênica é fundamental para a proteção contra a colonização de microrganismos

patogênicos, favorecendo a manutenção da normalidade da função imunológica da

mucosa, a integridade da barreira epitelial, a motilidade digestiva e a correta

absorção de nutrientes. Acredita-se hoje que a depressão está associada a

deficiências nutricionais, evidências revelam que tais alterações impedem a síntese

de neurotransmissores, como: serotonina. A microbiota intestinal pode ser alvo de

manipulação através do uso de probióticos, na idade adulta, e desta forma mostrar

interesse terapêutico para regular o sistema serotoninérgico, melhorando os

sintomas relacionados a quadros depressivos. O objetivo desse trabalho foi o de,

através de uma revisão de literatura, verificar o papel da microbiota intestinal na

gênese de quadros depressivos nos indivíduos com disbiose, bem como relatar os

efeitos benéficos dos probióticos e os possíveis mecanismos pelos os quais esses

microrganismos possam melhorar a saúde intestinal.

Palavras-chave: Microbiota intestinal. Disbiose. Depressão.

1 INTRODUÇÃO

A alimentação é processo vital para os seres vivos, e se dá através da ingestão de alimentos encontrados tanto sob a forma in natura quanto de alimentos já processados; são fontes de nutrientes necessários para processos que ocorrem no organismo (COUTO, 2009). Dentro de uma perspectiva mais ampla, os hábitos alimentares são adquiridos em função de aspectos culturais, antropológicos, socioeconômicos e psicológicos, que envolvem o ambiente dos indivíduos (ASSIS; NAHAS, 1999 apud GALHARDO; MARIOSA; TAKATA, 2010).

A dieta possui o papel principal de proporcionar nutrientes diversos e em quantidades suficientes, de modo que, além de equilibrada venha preencher as

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necessidades nutricionais do indivíduo e ao mesmo tempo proporcionar uma sensação de satisfação e prevenção de doenças (ROCHA, 2011).

O intestino além de ser formado por enterócitos, é composto também pela microbiota intestinal, que de uma forma simplificada, é o conjunto de microrganismos que habita no organismo humano. Existe uma relação de simbiose entre o organismo humano e os microrganismos que aí residem, tirando ambos benefícios desta associação (LOZUPONE et al., 2012 apud GONÇALVES, 2014). Esse conjunto de bactérias comensais colonizam o intestino, fazendo o papel de fermentação de carboidratos não digeríveis e protegem o hospedeiro contra microrganismos invasores, melhorando assim sua função imunológica. Há muito tempo o intestino era visto apenas por sua função básica de absorver nutrientes provenientes dos alimentos da dieta, mas agora é considerado um “segundo cérebro” do corpo humano, tal consideração se faz por sua função de produzir neurotransmissores assim como o cérebro sintetiza (POVOA, 2002).

Uma alimentação desregrada, com alto consumo de alimentos industrializados em detrimentos a alimentos in natura, exposição a toxinas que não podem ser digeridas pelo organismo pode levar a uma desordem na função intestinal, resultando assim em uma disbiose (ALMEIDA, L. et al., 2009).

A disbiose é um distúrbio que leva à alteração na microbiota intestinal, onde predomina mais bactérias maléficas do que benéficas. Outros fatores que são atribuídos a essa alteração é o uso indiscriminado de antibióticos que matam tanto bactérias nocivas como bactérias benéficas; uso de anti-inflamatórios hormonais e não hormonais; uso abusivo de laxantes e má digestão, pois nem sempre o estômago está ácido suficiente para destruir bactérias patogênicas presentes em alimentos. (POVOA, 2002; SILVA, 2006 apud ALMEIDA, L. et al., 2009).

As doenças relacionadas a esse distúrbio não são poucas, pois o crescimento exagerado dessas bactérias patogênicas acaba desequilibrando a integridade intestinal, afetando até o estado de humor, alegria de viver, bem-estar do hospedeiro, já que a disbiose pode levar a uma diminuição na produção de serotonina. Além disso dificulta a absorção de nutrientes para síntese desse neurotransmissor, levando assim ao um quadro de depressão (ALMEIDA, L. et al., 2009).

A depressão é um distúrbio afetivo que acompanha a humanidade ao longo de sua história. No sentido patológico, há presença de tristeza, pessimismo, baixa auto-estima, que aparecem com freqüência e podem combinar-se entre si (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005).

O presente trabalho busca investigar de que forma a alteração da microbiota intestinal pode interferir nos quadros de alterações do humor e no desenvolvimento de depressão.

2 METODOLOGIA

Para elaboração desta revisão bibliográfica utilizaram-se vários meios para pesquisa de artigos selecionados nos idiomas português, inglês e espanhol, em bases científicas, como: PubMed, ScienceDirect, Scielo, CAPES e Google Acadêmico. As palavras-chaves como “Disbiose”, “Microbiota intestinal”, “Depressão”, “Serotonina”, “Probióticos” foram utilizadas para procura de informação nas bases de busca. Também foram incluídas informações contidas em livros. Este trabalho de revisão contém bibliografia que abrange datas entre 2000 a 2015.

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3 DEPRESSÃO

O termo depressão vem sendo bastante divulgado pelos meios científicos e pela imprensa leiga como sendo uma doença da atualidade. No entanto, Atreteu da Capadócia, no século I a.C., já descrevia um quadro depressivo dentro da conceituação que hoje se faz desta doença (CANALE, FURLAN MMDP, 2006).

A depressão que, segundo as neurociências é uma desordem do funcionamento cerebral, afeta e compromete o funcionamento normal do organismo, com reflexos ou consequências na vida pessoal em seus aspectos emocionais ou psicológicos, familiares e sociais, apresentando uma variedade de possíveis etiologias. A doença depressiva deve, portanto, ser examinada sob o ponto de vista biológico, genético, cognitivo, social, considerando ainda a história pessoal, econômica e espiritual (GOMES DE DEUS, 2008).

Do ponto de vista bioquímico, existem diversas hipóteses neuroquímicas para explicar as alterações depressivas; a mais consistente, até o momento, é a hipótese das alterações monoaminérgicas para a depressão, compreendidas as aminas biogênicas como a serotonina, noradrenalina, adrenalina dopamina e acetilcolina (GOMES DE DEUS, 2008).

Segundo FENNELL (1997 apud GALHARDO; MARIOSA; TAKATA, 2010) a depressão também é caracterizada como uma alteração bioquímica no cérebro causado pelo déficit no metabolismo de serotonina que é o principal neurotransmissor responsável pelo equilíbrio do humor e da sensação de bem-estar do indivíduo.

Os transtornos mentais são responsáveis por aproximadamente 13% da carga global de doenças (CGD) em todo mundo (PRINCE et al., 2007 apud MUNHOZ, 2012). Projeta-se que até o ano de 2020 a depressão seja responsável por aproximadamente 30% da CGD e que seja a segunda maior contribuinte para os anos vividos com incapacidade no mundo (PRINCE et al., 2007, BOING et al., 2012 apud MUNHOZ, 2012). No estudo International Consortium in Psychiatric Epidemiology (ICPE) da Organização Mundial da Saúde (OMS), a mediana da idade de início dos transtornos mentais ficou na faixa de 20 a 25 anos na maioria dos centros (ANDRADE et al, 2003 apud VILLANO; NANHAY, 2011).

Em diversos países do mundo, incluindo o Brasil, a depressão é um dos transtornos mentais que mais afetam a saúde mental dos indivíduos (SUPRE, 2007 apud MUNHOZ, 2012). São poucos os estudos epidemiológicos de prevalência geral de doenças mentais em comunidade geral realizados em nosso país. O primeiro foi realizado em 1991, em três grandes centros urbanos – Brasília, São Paulo e Porto Alegre (ALMEIDA-FILHO, N. et al, 1997 apud VILLANO; NANHAY, 2011). Até 2007, permanecia como único estudo de abrangência nacional entre nós. No mundo, a situação não é muito diferente (MARI; JORGE; KOHN, 2007 apud VILLANO; NANHAY, 2011).

Atualmente, a depressão ocupa o primeiro lugar entre todas as causas que levam às incapacidades funcionais e sociais nos países de renda média e alta (KESSLER et al., 2009 apud MUNHOZ, 2012). A OMS estima que 151 milhões de pessoas tenham comprometimento em suas atividades diárias e na sua saúde geral em consequência da depressão (PRINCE et al., 2007 apud MUNHOZ, 2012).

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A depressão pode ser apreciada enquanto sintoma, manifestando-se nos mais diversos quadros clínicos, como: estresse pós-traumático, demência, esquizofrenia, alcoolismo, doenças clínicas. Pode ainda ser compreendida enquanto síndrome, incluindo as alterações de humor (tristeza, irritabilidade, falta de capacidade em sentir prazer, apatia) e alterações cognitivas, psicomotoras e vegetativas, como as alterações de sono e apetite (DEL PORTO, 2004 apud GOMES DE DEUS, 2008).

Atualmente, o Ministério da Saúde do governo brasileiro não oferece nenhum programa social para tratamento de pacientes portadores de depressão ou de outros transtornos psiquiátricos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006). Por outro lado, a Organização Mundial da Saúde criou recentemente um programa para atendimento a pacientes depressivos, esclarecimento à sociedade, e treinamento de pessoal para acompanhamento desses indivíduos (WHO, 2006 apud CANALE; FURLAN MMDP, 2006).

4 MICROBIOTA INTESTINAL

Desde o século XIV vem aumentando a importância do estudo da microbiota intestinal. Em relação aos microrganismos que colonizam o trato gastrointestinal, Louis Pasteur, em 1885, ressaltou a importância das bactérias ao dizer que, a vida na ausência de microrganismos seria impossível (TANNOCK, 2005 apud LEITE et al., 2014). Embora essa afirmação não tenha sido confirmada, em modelos animais criados em ambientes estéreis, comprovou que na ausência da microbiota ocorre um grande prejuízo ao desenvolvimento do sistema imunitário dos indivíduos (BOURLIOUX et al., 2003 apud LEITE et al., 2014).

A microbiota intestinal é uma realidade complexa, não só pela diversidade de espécies de microrganismos que habitam o intestino, como também pela forma como eles interagem entre si e o hospedeiro (LOZUPONE et al.,2012 apud GONÇALVES, 2014). Determinar o que constitui uma microbiota saudável e a variabilidade encontrada entre as populações é um pré-requisito para avaliar desvios que estão associados com estados de doença (CLEMENTE et al., 2012).

A microbiota intestinal antes conhecida como flora intestinal é composta por várias colônias de microrganismos que habitam o trato gastrintestinal e o equilíbrio desta “ecologia” é determinante para um corpo saudável [...] (CARRENHO, 2014). O intestino humano possui dez vezes mais bactérias e 100 vezes mais material genético do que o número total de células do organismo (GILL; GUARNER, 2004 apud DAVIDSON; CARVALHO, 2007), sendo habitat de aproximadamente 100 trilhões de microrganismos. Esta enorme quantidade consiste em mais de 400 espécies bacterianas de importância vital para nossa saúde, com intensa atividade metabólica. O intestino grosso é o local de abrigo de maior número desses microrganismos, por concentrar o maior tempo de trânsito intestinal do TGI, entre outras razões, o intestino grosso permite uma maior adesão e colonização bacteriana (BURLIOUX, 2002 apud DAVIDSON; CARVALHO, 2007).

A parede intestinal abriga tanto bactérias benéficas quanto patogênicas, e para que o intestino tenha um funcionamento ótimo é preciso que haja um equilíbrio entre estas populações. O resultado do desequilíbrio da microbiota é a proliferação de patógenos, que em consequência pode levar à diarreia, inflamação da mucosa, desordem de permeabilidade e ativação de carcinógenos no conteúdo intestinal (ROCHA, 2011). Alguns fatores contribuem para esse processo como o tipo do

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parto, a nutrição na primeira infância, hospitalização do prematuro, uso de antibióticos e idade gestacional (PENNA; NICOLI, 2001 apud LEITE et al., 2014).

A microbiota do trato gastrintestinal inicia sua colonização no canal do parto e até os dois anos de idade do indivíduo apresenta suas características principais estruturadas. Seu desenvolvimento precoce é importante no processo de maturação e desenvolvimento do sistema imune local, ou seja, o associado à mucosa do trato gastrintestinal, bem como de sua relação com a imunidade sistêmica. Contudo, o estabelecimento dessa microbiota é gradual e se complementa ao longo de vários anos (ADLERBERTH, 1999 apud REIS, 2003). A variação na composição e função do microbiota durante a infância, poderá trazer consequências na idade adulta, nomeadamente no estado de saúde (MARIAT et al., 2009 apud GONÇALVES, 2014).

O tipo de parto é um fator que interfere no desenvolvimento da microbiota intestinal do bebê. A criança nascida através do parto vaginal, têm a microbiota contaminada por bactérias da flora fecal materna presentes no canal vaginal (BIASUCCI et al., 2008; PENDERS et al., 2006) e, mais tarde por bactérias presentes no meio ambiente e nos alimentos. No parto cesáreo não há contato com a flora fecal da mãe, tornando o meio ambiente a fonte inicial de contaminação (ROCHA, 2011).

A alimentação exclusiva com leite materno é, reconhecidamente, a melhor forma de proteger o recém-nascido das enfermidades infecciosas; parte dessa proteção, provavelmente, se deve à influência que o leite materno tem sobre a composição da microbiota intestinal do recém-nascido (NOVAK et al, 2001; TALARO, 2008 apud GONÇALVES, 2014).

De acordo com Carvalho (2004, apud ROCHA, 2011; ALMEIDA, L. et al., 2009), as mães introduzem, de forma precoce, alimentos ricos em dissacarídeos e monossacarídeos, como mel, xarope de frutose e sacarose na alimentação de seus filhos. Estes alimentos são conhecidos como promotores da disbiose intestinal, em qualquer idade. Em diferentes regiões do trato gastrintestinal estão presentes grupos específicos de microrganismos, que são capazes de produzir uma grande variedade de compostos, com variados efeitos na fisiologia. Esses compostos podem influenciar a nutrição, a fisiologia, a eficácia de drogas, a carcinogênese e o processo de envelhecimento, assim como a resistência do hospedeiro à infecção (TESHIMA, 2003 apud ALMEIDA, L. et al., 2009).

A microbiota intestinal participa como barreira nos mecanismos de defesa, competindo com espécies patogênicas contra sua invasão tecidual, por diminuir a permeabilidade de epitélio, em razão do aumento da expressão de proteínas das high junctions dos enterócitos e na regulação da imunidade inata, por meio dos receptores de reconhecimento de produtos bacterianos, como lipopolissacarídeos, lipoproteínas e síntese de defensinas (MISZPUTEN, 2013).

O aumento da permeabilidade intestinal através dos enterócitos promove uma penetração aumentada de antígenos e absorção de produtos bacterianos pró-inflamatórios (MISZPUTEN, 2013), caracterizado assim um quadro de inflamação. A exata etiologia da alteração da permeabilidade intestinal não é clara, porém, a ingestão dietética e o desequilíbrio bacteriano no intestino foram sugeridos como fatores (MATHAI, 2002 apud ALMEIDA, L. et al., 2009).

Inúmeros medicamentos necessitam ser metabolizados pelos microrganismos entéricos, para que ocorra a liberação de metabólitos ativos. O equilíbrio entre o sistema imune do hospedeiro e a flora intestinal

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não patogênica é fundamental para a proteção contra a colonização de microrganismos patogênicos, favorecendo a manutenção da normalidade da função imunológica da mucosa, a integridade da barreira epitelial, a motilidade digestiva e a correta absorção de nutrientes. A quebra desse equilíbrio favorece o surgimento de doenças ou disfunções gastrointestinais (PASSOS, 2013).

4.1 MICROBIOTA E SISTEMA IMUNE

Há muito tempo o intestino deixou de ser reconhecido apenas como um órgão de digestão e absorção para assumir seu importante papel imunológico. A função imune do intestino depende de três componentes: barreira intestinal, sistema imune associado ao tecido linfóide (GALT, plasmócitos, linfócitos, imunoglobulina A) e microflora intestinal (FONSECA; COSTA, 2010).

Schiffrin; Blum (2002, apud ROCHA, 2011), descrevem que a flora bacteriana interage com as células do epitélio intestinal do hospedeiro e provoca uma resposta contínua do sistema imune; fornecendo sinais para promover a maturação de células do sistema imunológico e o desenvolvimento normal das funções imunitárias (CHOW et al., 2010 apud CLEMENTE et al., 2012).

As bactérias reforçam constantemente as diferentes linhas de defesa do intestino através de mecanismos como a exclusão imunológica, eliminação de caráter imune e regulação imune, que permitem o estabelecimento desta convivência dinâmica entre os seres humanos e os microrganismos (MAJAMAA, ISOLAUN, 1997 apud NOVAK, 2001).

A indução de tolerância imunológica no intestino é fundamental para evitar respostas inflamatórias indesejáveis contra proteínas alimentares, ou contra o próprio microbiota intestinal. As células T podem gerar subpopulações cuja resposta imunológica é pro-inflamatória ou anti-inflamatória. As células Th1, Th2 e Th17 – células Thelper, são de caráter pró-inflamatório enquanto as células Treg (de fenótipo CD4+ CD25+ ) são anti-inflamatórias (GONÇALVES, 2014).

Os pacientes com depressão são conhecidos por terem baixos níveis de produção de ácido no estômago e estase intestinal. Além disso, a depressão tem um aumento nas concentrações de citocinas pró-inflamatórias, que é também uma característica biológica comum da doença (O’BRIEN; SCOTT; DINAN, 2004; DINAN; CRYAN, 2013). As citocinas ligadas aos sintomas depressivos, particularmente a interleucina-1 (IL-1β) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFa), são capazes de inibir a secreção de ácido gástrico. O aumento de citocinas pró-inflamatórias, tais como o interferón gama (INFγ), TNFa, IL-6 e IL-1β têm sido observados na depressão. Na verdade, as elevações de IL-1β e TNFa estão associados com a gravidade da depressão. As citocinas pró-inflamatórias podem afetar o humor e uma série de mecanismos, incluindo a redução da disponibilidade de neurotransmissores, a ativação do eixo hipotalâmico-pituitário adrenal, e as modificações do metabolismo dos neurotransmissores (LOGAN; KATZMAN, 2004).

Desta forma, a disfunção dos sistemas neuroendrócrino e imune podem estar associadas ao desenvolvimento de alergias, doenças auto-imunes, obesidade, depressão e aterosclerose (MACHADO; PASCHOAL, 2007).

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4.2 MICROBIOTA INTESTINAL E DISBIOSE

A nutrição funcional leva em consideração a importância da integridade fisiológica e funcional do trato gastrintestinal. Os povos orientais sempre acreditaram que todas as doenças começam no intestino, sendo que este saber milenar está cada vez mais confirmado atualmente. Existe uma relação fundamental entre o intestino e a saúde, por meio do conceito de permeabilidade intestinal. Dentro da avaliação do processo alimentar, a absorção pode ser alterada por sintomas de má absorção, interação entre os nutrientes, alteração da permeabilidade da mucosa e, consequentemente, disbiose intestinal (ALMEIDA, L. et al., 2009).

Várias complicações podem advir de alterações no estabelecimento da microbiota que podem refletir na imaturidade intestinal, na manutenção da fisiologia do sistema gastrointestinal e, sobretudo nos aspectos imunológicos e geração de saúde (LEITE et al., 2014). E uma dessas alterações está relacionado com a disbiose intestinal.

O termo disbiose foi popularizado no final do século XIX, na Europa (POVOA, 2002 apud ALMEIDA, L. et al., 2009). Quando a microbiota é afetada, desencadeia um processo chamado de disbiose intestinal que resulta em um distúrbio que cada vez mais vem sendo considerado para a elaboração de diagnósticos de diversas doenças e que tem como característica uma disfunção nas colônias de microrganismos intestinais onde ocorre um predomínio das bactérias patogênicas sobre as bactérias benéficas (POVOA, 2002, apud CARRENHO, 2014). Algumas destas bactérias podem colonizar o intestino delgado, com consequências bem sérias como nutrientes mal digeridos e a combinação de toxinas com proteínas, formando peptídeos perigosos (MATHAI, 2002 apud ALMEIDA, L. et al., 2009).

Os diversos locais do organismo constituídos por flora comensal tendem a sofrer alterações na composição dos microrganismos e a microbiota intestinal não será exceção. (SOMMER e BÄCKHED, 2013 apud GONÇALVES, 2014). São conhecidos diversos fatores que levam a alteração da microbiota intestinal e ao estado que chamamos de disbiose: idade, tempo de trânsito intestinal e pH intestinal, disponibilidade de material fermentável, estado imunológico do hospedeiro, uso de antibióticos, tipo de parto e muitos outros (CARVALHO, 2004; ALMEIDA, L. et al., 2009). O impacto da dieta na microbiota intestinal pode ser estimado pela forma como alterações alimentares a curto prazo influenciam a composição da microbiota. Segundo estudo de David et al (2014 apud GONÇALVES, 2014), verificou-se que indivíduos sujeitos, por um curto período de tempo, a uma dieta diferente do habitual, apresentavam já alterações na composição e atividade do microbiota intestinal ao fim de três dias. Em um estudo em seres humanos, alterando uma dieta rica em gordura e baixo teor de fibras para uma dieta rica em fibra e baixo teor de gordura, causou mudanças notáveis na microbiota intestinal dentro de 24 horas (WU et al., 2011 apud CLEMENTE et al., 2012).

O papel da dieta na alteração da microbiota intestinal já está bem definido e sabe-se que o consumo elevado de carnes e carboidratos e o baixo consumo de vegetais estão associados ao surgimento de doenças comuns como: síndrome metabólica, obesidade, aterosclerose, doenças inflamatórias intestinais e câncer de cólon (CARRENHO, 2014). Dietas com alto teor em gorduras estimulam a produção da bile, a qual vai afetar a composição do microbiota tanto na diversidade como na quantidade uma vez que a bile tem efeito bactericida (SALONEN e VOS, 2014 apud GONÇALVES, 2014).

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O tratamento com antibióticos, embora essencial quando ocorre uma infecção, pode ter efeitos drásticos no microbiota intestinal, como a eliminação da diversidade e a desregulação do sistema imunitário do hospedeiro, levando a uma maior susceptibilidade à doença. O espectro de ação do antibiótico, a dosagem e o tempo de duração do tratamento, a via pela qual é administrado e também as características relativas ao fármaco e ao organismo, influenciam a forma como os antibióticos alteram o microbiota intestinal (JERNBERG et al., 2010 apud GONÇALVES, 2014).

Os microrganismos que resistem podem depender de produtos resultantes do metabolismo secundário dos antibióticos efetuado pelas bactérias depletadas, o que pode levar à perda de nutrientes e ou acumulo de produtos tóxicos, interferindo com o normal equilíbrio destes microrganismos, podendo também conduzir à sua eliminação (WILLING et al., 2011 apud GONÇALVES, 2014).

O aumento da permeabilidade implica em desorganização da barreira normal, possibilitando o acesso de produtos bacterianos da lâmina própria, propiciando, dessa forma, um mecanismo de perpetuação da inflamação crônica. Inúmeros estímulos, como citocinas, estresse e alérgenos, são capazes de ativar os mastócitos, com consequente liberação parácrina de substâncias químicas que incluem inúmeros mediadores, como: histamina, serotonina, leucotrienos, dentre outros (PASSOS, 2013). Contudo, apesar de se considerar que a indução da inflamação é um inconveniente, também pode ser benéfica, se controlada. As respostas imunológicas desencadeadas pelo microbiota parecem contribuir para reforçar a barreira intestinal (GONÇALVES, 2014).

Ainda que não existam evidências diretas, uma quebra na tolerância oral pode contribuir para desenvolvimento de uma doença inflamatória crônica intestinal (MOWAT E WEINER, 1999 apud REIS, 2003). Sua etiologia tem origem multifatorial, envolvendo fatores genéticos, estímulos da microbiota, fatores ambientais, fatores dietéticos e possíveis anormalidades na imunidade sistêmica e da mucosa (ELIA E SOUZA, 2001 apud REIS, 2003).

É significante o eixo do intestino-cérebro e, dessa forma será possível compreender como a disbiose influencia na doença mental. Neurocientistas, armado com os resultados até à data nesta área, são bem posicionados para enfrentar as questões pendentes e desenvolver abordagens inovadoras para prevenir e tratar transtornos relacionados ao estresse, incluindo ansiedade e depressão (FOSTER; NEUFELD, 2013).

4.3 MICROBIOTA E SISTEMA NERVOSO CENTRAL

E está claro que as alterações nas interações cérebro-intestino estão associadas com a inflamação do intestino, síndromes de dor abdominal crônica e transtornos alimentares. Na verdade, a modulação da função do eixo cérebro-intestino está associada a alterações específicas na resposta ao estresse e comportamento global (MAYER, 2011 apud DINAN; CRYAN, 2013).

O mutualismo que se estabelece entre o microbiota e o hospedeiro pode afetar o desenvolvimento do sistema neurológico e este pode, por sua vez, influenciar a função intestinal. Surge assim um termo designado de eixo cérebro-intestino, mostrando uma conexão complexa entre os demais sistemas, com a finalidade de manter o equilíbrio do organismo (MONOLEY et al., 2014 apud GONÇALVES, 2014).

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O comportamento alimentar é regulado de diversas maneiras pelo sistema nervoso. A destruição do hipotálamo ventromedial causa hiperalimentação, enquanto a destruição do hipotálamo lateral causa hipoalimentação. O hipotálamo é considerado uma unidade integradora, que funciona na recepção e organização dos sinais associados à ingestão dos alimentos (COUTO, 2009).

O sistema nervoso entérico (esôfago ao ânus) contém 100 milhões de

neurônios e controla principalmente os movimentos e as secreções gastrintestinais

(GI). A digestão, absorção e excreção eficientes dependem de uma adequada

motilidade (peristalse e segmentação) (REIS, 2003).

Segundo Bravo et al. (2012) o nervo vago poderia servir como a principal via

anatômica necessária para a comunicação entre a microbiota intestinal e o cérebro,

no entanto, os efeitos da microbiota não são necessariamente mediados pelo nervo

vago. Isso destaca que, embora o nervo vago seja uma ponte importante entre o

trato gastrointestinal (TGI) e sistema nervoso central (SNC), existem também outros

caminhos de comunicação entre o espaço luminal do intestino e o cérebro, que

acentua a conectividade do eixo cérebro-intestino.

Para atingir o objetivo de absorção dos nutrientes, as diferentes partes do trato gastrintestinal agem de maneira estritamente coordenada, controlada por mecanismos neurais e humorais. A regulação do início e término da ingestão de alimentos é um processo complexo, envolvendo um grande número de sinais metabólicos e fisiológicos enviados ao sistema nervoso central (COUTO, 2009).

Os microrganismos são sensíveis ao ambiente neuroendócrino do hospedeiro

e, por outro lado, as bactérias podem influenciar o ambiente neuroendócrino pela

produção de neurotransmissores, tais como ácido gama amino butírico (GABA),

serotonina e vários peptídeos biologicamente ativos (LOGAN; KATZMAN, 2004).

Vários estudos têm demonstrado que o sistema glutamatérgico pode estar envolvido

na fisiopatologia dos transtornos de humor, sendo um alvo para a ação de

compostos antidepressivos (ZARATE et al., 2003 apud BROCARDO, 2008). O

glutamato é o principal neurotransmissor excitatório SNC de mamíferos e é

encontrado em aproximadamente 80% dos neurônios (BROCARDO, 2008).

Estudos recentes revelam a importância da microbiota intestinal para a função do sistema nervoso central (HEIJTZ et al., 2011; CLARKE et al., 2012 apud FOSTER; NEUFELD, 2013) e a comunicação bidirecional entre o cérebro e o intestino tem sido reconhecida. Vias de comunicação estabelecidos incluem o sistema nervoso autonômico (SNA), do sistema nervoso entérico (SNE), o sistema neuroendócrino e o sistema imunológico (FOSTER; NEUFELD, 2013).

Além disso, as evidências atuais sugerem que a desregulação deste eixo pode ser uma causa subjacente de uma variedade de distúrbios funcionais do intestino incluindo doenças inflamatórias intestinais (BRAVO et al., 2012). Assim, a modulação do eixo cérebro-intestinal está a ser visto como um alvo atrativo para o desenvolvimento de novos tratamentos para uma ampla variedade de doenças que vão desde a obesidade, humor, transtornos de ansiedade e de perturbações gastrointestinais (DINAN; CRYAN, 2013).

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4.4 MICROBIOTA INTESTINAL E PROBIÓTICOS

Melo (2004, apud ROCHA, 2011), cita que os probióticos se constituem de produtos lácteos, fermentados ou não. Também define que eles apresentam em sua composição microrganismos vivos que promovem o equilíbrio da microbiota intestinal dos indivíduos que os consomem, devido a sua capacidade de selecionar determinadas bactérias da microbiota intestinal, por desempenhar a função de um substrato seletivo no nível do cólon.

Os microorganismos utilizados como probióticos são pertencentes ao grupo das bactérias ácido-láticas. De acordo com a resolução RDC nº 2, de 7 de janeiro de 2002, os probióticos são classificados em Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus salivares, capazes de transformar quimicamente os alimentos, facilitando a digestibilidade. Os benefícios potenciais para a promoção da saúde situam-se nos efeitos profiláticos e terapêuticos dessas bactérias. Atualmente é comprovada que a ingestão de culturas probióticas traz benefícios à saúde da microflora intestinal do hospedeiro (ROCHA, 2011).

Tais preparados probióticos, devem manter-se intactos durante seu trânsito

pelo canal alimentar e ter a garantia de sobrevivência do seu conteúdo, para que o benefício ao qual se propõe seja exercido com toda plenitude, especificamente levando em consideração sua resistência ao ácido clorídrico e aos ácidos biliares. Deve ter, também, capacidade suficiente para executar suas principais funções: normalizar ou alterar positivamente a flora residente, competir e inibir a colonização de bactérias patogênicas, reduzir a permeabilidade da parede intestinal, reforçar a barreira mucosa, regular a resposta imunoinflamatória, promovendo um equilíbrio entre citocinas pró e anti-inflamatórias e, por reduzir o pH luminal, pela produção de ácidos graxos de cadeia curta, favorecer a síntese de proteínas bactericidas (MISZPUTEN, 2013), alívio da constipação, síntese de vitaminas, diminuição dos níveis de componentes neurotóxicos (LOGAN; KATZMAN, 2004), aumento da absorção de minerais e vitaminas (SAAD, 2006 apud ROCHA,2011).

O uso de probióticos tem demonstrado evidências de eficácia na profilaxia em

determinadas situações clínicas, como obesidade, doença inflamatória intestinal,

doenças cardiovasculares (FAO, 2006 apud GONÇALVES, 2014) e também como

um adjuvante para o tratamento psiquiátrico de ansiedade e depressão (BRAVO et

al., 2012).

De fato, um estudo em ratinhos adultos submetidos precocemente à

separação materna apontou uma menor intensidade dos sintomas depressivos,

quando submetidos a uma terapêutica com um probiótico, neste caso

Bifidobacterium infantis (FOSTER e NEUFELD, 2013 apud GONÇALVES, 2014). A

administração de B. infantis também conduziu a um aumento na supressão de

citocinas pró-inflamatórias e aumento de triptofano no plasma, ambos os quais foram

implicados na depressão (CRYAN; O’MAHONY, 2011).

Outro exemplo de um probiótico que pode afetar o eixo de intestino-cérebro é

L. rhamnosus JB-1 que pode modular o sistema imune, uma vez que evita a indução

da interleucina-8 (IL-8) através do fator de necrose tumoral (TNF-a) em linhas

celulares de cólon humano epitelial (FORSYTHE; BIENENSTOCK, 2004 apud

BRAVO et al. 2012). A microbiota intestinal pode ser alvo de manipulação através do

uso de probióticos, na idade adulta, e desta forma mostrar foco terapêutico para

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regular o sistema serotoninérgico (O’MAHONY et al., 2014 apud GONÇALVES,

2014).

Algumas bactérias potencialmente benéficas, que são reduzidas em estados de estress e de doença crônica, podem potencialmente influenciar na depressão por uma série de mecanismos. A terapia com probióticos tem sido mostrada para melhorar a má digestão de lactose, uma descoberta importante quando se considera que a má absorção de lactose está associada com os primeiros sinais de depressão. Em má absorção de lactose, com concentrações elevadas no intestino, pode interferir no metabolismo da L-triptofano e disponibilidade de serotonina (LOGAN; KATZMAN, 2004).

Há também evidências de estudos humanos indicando que o estresse pode afetar negativamente a microbiota. O estresse emocional pode levar a reduções agudas e de longo prazo em Lactobacillos e Bifidobactérias. As Bifidobactérias parecem ser extremamente sensíveis ao estresse emocional. Os estudos em animais indicam que os microrganismos que colonizam a microbiota intestinal podem ativar diretamente vias neurais, mesmo na ausência de uma resposta imunitária (LOGAN; KATZMAN, 2004).

Os microrganismos podem influenciar no sistema imune e, assim, não é tão surpreendente que pode haver uma relação entre a flora microbiana e a depressão (DINAN; CRYAN, 2013). Segundo Foster e Neufeld (2013), os neurocientistas estão tomando conhecimento de novos estudos que mostram que as bactérias comensais são importantes para a função do SNC.

5 SEROTONINA

Durante a década de 1970, surgiram muitos achados experimentais sugerindo que alterações razoavelmente modestas na composição da dieta poderiam influenciar diretamente a produção de importantes moléculas sinalizadoras no cérebro (os neurotransmissores) e, portanto, as funções cerebrais. Sendo assim, a avaliação contemporânea de como a nutrição influencia o cérebro exige a compreensão dos transportadores de nutrientes nas células capilares que modulam o fluxo de entrada e saída dessas moléculas no cérebro (FERNSTROM J.; FERNSTROM, M., 2006). Segundo Logan e Katzman (2004), o desequilíbrio na microbiota do trato gastrintestinal pode ser o resultado de alterações na motilidade do intestino, acidez gástrica e efeito direto nos neurotransmissores.

Pensa-se também, que a microbiota intestinal esteja relacionada com os níveis plasmáticos de serotonina. A serotonina é uma molécula de sinalização que tem um papel na regulação de várias funções fisiológicas, através de sua ação tanto como um neurotransmissor como um hormônio. Várias linhas de evidências demonstram que no intestino os metabólitos microbianos podem afetar a produção de serotonina, assim podendo impactar em suas funções fisiológicas (RIDAURA; BELKAID, 2015).

A serotonina pode atuar direta ou indiretamente sobre o sistema imunitário, o que por sua vez podem moldar a composição da flora e da localização. O feedback associado a este controle continua a ser explorado, as mudanças induzidas nas concentrações de serotonina podem regular a resposta imune do hospedeiro, podendo posteriormente influenciar o modo como o indivíduo lida bactérias patológicas e comensais (RIDAURA; BELKAID, 2015).

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Este neurotransmissor, derivado do triptofano, é importante na regulação de estados de humor e por ação no sistema nervoso entérico, interfere na motilidade gastrointestinal (relaxamento e contração do músculo liso), estimulação ou inibição das secreções intestinais, e também responde à dor visceral (MCLEAN et al., 2007 apud GONÇALVES, 2014).

Triptofano e serotonina tem um repertório amplo fisiológico, tornando-os fundamental para a saúde e existem numerosas alterações em associações entre este sistema e doenças (BERGER;GRAY; ROTH, 2009; LE FLOC’H; OTEN; MERLOT, 2011 apud O’MAHONY et al., 2015). Além disso, dados emergentes implicam o microbioma intestinal na regulação do cérebro e comportamento em geral com uma ênfase específica sobre o seu impacto sobre o metabolismo triptofano e o sistema serotoninérgico. Utilizando uma variedade de estudos de pré-clínicos, foi estabelecido que a manipulação da composição da microbiota intestinal ao longo da vida, altera a trajetória da colonização microbiana do trato gastrintestinal influenciando na disponibilidade de triptofano (O’MAHONY et al., 2015).

Variações no sistema serotoninérgico acompanham as variações na composição do microbiota intestinal que são frequentes na infância. Contudo, na velhice também se verificam mudanças ao nível do microbiota intestinal o que se pode refletir em alterações na neurotransmissão serotoninérgica (GONÇALVES, 2014).

O sistema serotoninérgico é reconhecido como um importante substrato biológico na patogênese de transtornos do humor (REIF; LESCH, 2003 apud FOSTER; NEUFELD, 2013). Em conjunto, estes estudos iniciais mostram uma associação entre a microbiota e sinalização da serotonina; no entanto, mais estudos são necessários para proporcionar uma melhor compreensão de como as mudanças na sinalização serotoninérgica, periférica e central, pode influenciar a função neural (CLARKE et al. 2012 apud FOSTER; NEUFELD, 2013).

Com base nos resultados atuais, a compreensão do mecanismo pelo qual a microbiota regula os níveis de serotonina, pode ser um primeiro passo em direção a desenvolvimento de estratégias com probióticos e prebióticos para complementar ou substituir potencialmente tratamentos clínicos existentes (RIDAURA; BELKAID, 2015). Enquanto os tratamentos clássicos da depressão procuram fazer por meios artificiais, que a serotonina atue por mais tempo no cérebro dos deprimidos, terapias modernas preferem outro caminho: garantir que o organismo recupere a sua capacidade de fabricar a serotonina, conduzindo novamente o indivíduo ao bem-estar e a felicidade (POVOA, 2002).

5.1 SEROTONINA E VITAMINAS DO COMPLEXO B

Quanto a serotonina, pesquisas recentes demonstraram que este

neurotransmissor está intimamente relacionado com a digestão e absorção. Isso

porque sua secreção depende da boa absorção pelo intestino de alguns nutrientes,

que vão garantir a síntese das substâncias precursoras de serotonina. Os

mecanismos envolvidos na patogênese da depressão ainda não são totalmente

compreendidos. Acredita-se hoje que a depressão está associada a deficiências

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nutricionais, que impedem a síntese de neurotransmissores, como: serotonina,

noradrenalina, dopamina e demais neurotransmissores responsáveis pelo humor

(POVOA, 2002).

As principais vitaminas responsáveis são as vitaminas hidrossolúveis: niacina

(B3), piridoxina (B6) e ácido fólico (B9). Uma combinação de culturas probióticas e

multivitaminas / minerais foi mostrada para melhorar sintomas depressivos em um

grupo de adultos sob estresse (LOGAN; KATZMAN, 2004).

Niacina é o termo usado para denominar o ácido nicotínico (piridina-3-ácido carboxílico) e os derivados desde ácido que têm atividade nutricional, como a nicotinamida (NETO; SILVA, 2009). O aminoácido triptofano é precursor da niacina, portanto, a vitamina B3 pode ser produzida a partir dele na seguinte equação: 60mg de triptofano produzem 1mg de niacina (equivalente de niacina – NE). Esta reação é dependente de vitaminas B1, B2, B6 e de bactérias intestinais. A niacina participa da formação das coenzimas nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP), responsáveis pela transferência de elétrons e hidrogênio de enzimas participantes do metabolismo dos carboidratos, gorduras e proteínas (ROBERTO; MAGNONI; CUKIER, 2010).

A deficiência crônica dessa vitamina leva a pelagra que se manifesta, principalmente, por sinais e sintomas relacionados com a pele, sistema nervoso central e TGI, criando a clássica expressão da doença dos três dês: “dermatite, demência e diarreia”. As manifestações do SNC iniciam-se com insônia, cansaço, apatia, desorientação, confusão mental, alucinações, perda de memória, chegando a desenvolver um quadro semelhante à psicose, que pode estar relacionada com a diminuição da conversão do triptofano em serotonina (NETO; SILVA, 2009).

A piridoxina é catalisadora das reações de transformação do triptofano em niacina e participa da formação do heme das moléculas de hemoglobina. Não existe nenhuma doença, de sintomatologia específica, que determine a deficiência de piridoxina, porém, em casos de depleção crônica podemos observar irritabilidade, depressão, convulsões, neuropatia periférica e alterações dermatológicas (ROBERTO; MAGNONI; CUKIER, 2010).

O ácido fólico é uma vitamina do complexo B que segundo estudos clínicos pode estar envolvido na fisiopatologia dos transtornos de humor. O folato participa da síntese de serotonina e noradrenalina, neurotransmissores implicados na fisiopatologia da depressão (MATTSON e SHEA, 2003; TAYLOR et al., 2004 apud BROCARDO, 2008). Estudos clínicos têm demonstrado que pacientes com depressão apresentam baixas concentrações plasmáticas e eritrocitárias de ácido fólico e que este fato pode estar associado a uma pobre resposta ao tratamento com antidepressivos (ALPERT et al., 2000 apud BROCARDO, 2008). O ácido fólico baixo é bem documentado entre os pacientes com depressão, e a pesquisa mostrou um benefício de ácido fólico adicionado aos antidepressivos em apenas 500 g. Maior nível de vitamina B12 está correlacionada com melhor resultado do tratamento em depressão (PAUL et al., 2004 apud LOGAN, 2006).

6 CONCLUSÃO

A microbiota intestinal atualmente é considerada como uma estrutura de extrema importância e complexidade. Os estudos já realizados permitem a obtenção de informações relevantes quanto a contribuição da microbiota intestinal para a equilíbrio do organismo. A possibilidade de novas descobertas resultará no

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desenvolvimento de técnicas fidedignas e sucintas para entender e tratar patologias associadas a microbiota intestinal, como a disbiose. Porém, é necessário considerar inúmeros fatores, como a idade, dieta, uso de medicamentos, estado imunológico do hospedeiro. A dieta se torna uns dos fatores primordiais para manter o equilíbrio microbiano, podendo trazer benefícios para o hospedeiro ou piorando a função intestinal. Uma diminuição na absorção de nutrientes pode dificultar a síntese e disponibilidade de serotonina, podendo levar a quadros depressivos. No entanto, estudos sugerem o uso de probióticos para modulação de sintomas gastrintestinais e psíquicos. Provavelmente podemos esperar por novas descobertas sobre o papel da dieta na síntese de serotonina, facilitando o tratamento para indivíduos com quadros depressivos. Entretanto, avalia-se a necessidade de novos estudos, novas investigações, que serão indispensáveis e essenciais para compreender melhor o mundo da microbiota intestinal e suas inter-relações. Com a significativa relação existente entre o intestino e o cérebro, torna-se essencial o papel do profissional de Nutrição juntamente com uma equipe multiprofissional, não só para tratar e melhorar sintomas da disbiose, mas também no tratamento de depressão.

POSSIBLE RELATION AMONGST GUT MICROBIOTA AND DEPRESSION IN HUMAN: A LITERATURE REVIEW

Abstract

Currently much has been discussed about the role of the gastrointestinal tract, in

particular the effect of the bacteria on the intestinal microbiota. Studies reveal that

the imbalance of the intestinal microbiota can contribute to the development of

several pathologies, such as the dysbiosis. Evidences reveal that such alterations

may lead to depressive disorders, by a decrease in serotonin synthesis. The goal of

this work was, through a literature review, verify the role of the intestinal microbiota in

the genesis of depressive disorders in individuals with dysbiosis, as well as report the

beneficial effects of probiotics and the possible mechanisms through which these

microorganisms can improve the intestinal health.

Keywords: Intestinal microbiota. Dysbiosis. Depression.

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