TOXICOLOGIA

Prof. MSc. Fabriciano Pinheiro

fabriciano@intertox.com.br

18/06/2012

Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo

Curso de Especialização em Medicina do Trabalho

“Um pouco de história...

...do Papiro de Ebers aos feitos de Orfila...

PARACELSUS (1493-1541)

Povos pré-históricos: conheciam os efeitos tóxicos e

benéficos de materiais de origem vegetal e animal.

Papiro de Ebers - 1500 a.C.) (fitoterapia)

Sócrates – 470-399 a.C. (envenenamento?)

Mithrídates 163-132 a.C. (antídoto)

Aspectos históricos

Dioscórides (40-90 a.C.)

1ª classificação de venenos em:

animais

vegetais

minerais

Cleópatra (30 a.C. )

Idade Média: Catarina de Médici

Lucrécia Bórgia

Aspectos históricos

“TUDO É VENENO. A DOSE CORRETA DISTINGUE UM

VENENO DE UM REMÉDIO”

PHILIPPUS AUREOLUS THEOPHRASTUS BOMBASTUS- VON HOHENHEIM-

PARACELSUS (1493-1541)

Aspectos históricos

Renascimento: Paracelsus

Dose determina a toxicidade

Idade Moderna: Luis IV (1680) – Chambre de Poisons

Mathieu Orfila (1787-1853)

Toxicologia forense

Ramazzini (1700) – descrição de moléstias ocupacionais

Claude Bernard (1813-1878)

Métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em

animais.

Sir Percival Pott (1900)– descrição de câncer ocupacional

Aspectos históricos

TOXICOLOGIA FORENSE

ORFILA material proveniente de necrópsias/ análises químicas

1814 - TRATADO DOS VENENOS

1834 – Chaire of Toxicologie

Faculdade de Farmácia de Paris

Aspectos históricos

Século XX

Início – Aspecto Forense

Normas e Limites de Tolerância

Atualmente

Avaliação da segurança de uso

Gerenciamento de Risco

Limites

Aspectos históricos

Data Toxicante Fonte Pessoas afetadas

1937 Etileno glicol excipiente 353 (105)

1951-74 Metil mercúrio cont. de peixes 5200 (80)

1956-60 Talidomida medicação 8000 (?)

1971-72 Metil mercúrio cont. grãos 6000 (459)

1976 Dioxina explosão fábrica 700-22000 (?)

1984 Isocianato de Hg explosão fábrica 60000(1700)

Loomis, 1996

Loomis, 1996

Ciência que estuda os efeitos nocivos dosAGENTES EXÓGENOS sobre os organismos vivos.

AGENTE TÓXICO

Ciência que estuda os efeitos nocivos

decorrentes das interações entre as

substâncias químicas com o organismo,

com a finalidade de prevenir,

diagnosticar e tratar a intoxicação.

Probabilidade de que um efeito ou dano ocorra ao organismo

O benefício real trazido pelo uso da substância seja maior do que o risco

Riscos aceitáveis

CUSTO BENEFÍCIO

TOXICOLOGIA:A CIÊNCIA DOS LIMITES???

TOXICOLOGIA

-áreas de atuação-

AMBIENTAL

MEDICAMENTOS

ALIMENTOS OCUPACIONAL

SOCIAL

CADEIA ALIMENTAR

FONTE: ANVISA 2006

Exposição ao vapor de Hg

Álcool etílico

Cerveja 4%Vinho 11%Destilados 40%

COCAÍNA

Toxicologia AnalíticaToxicante

diagnósticoQuímico

Toxicologia ClínicaIntoxicação

tratamentoMédico

Toxicologia Experimentaltoxicidadeprevenção

ASPECTOSGENÉTICA

REGULAMENTAÇÃO

FÁRMACO-TOXICOLOGIAETC

COMPORTAMENTAL

FITOTOXICOLOGIAFORENSE

C

Toxicologia Forense

• Investigação médico-legal– análises post mortem

– investigação criminal

• Controle antidopagem– (human performance forensic toxicology)

• Testagem “forense” de drogas na urina– drogas de abuso no ambiente de trabalho

– transportes, etc

• CRIMES AMBIENTAIS

“Todos têm direito ao meio ambienteecologicamente equilibrado, bem de usocomum do povo e essencial à sadiaqualidade de vida, impondo-se ao PoderPúblico e à coletividade o dever dedefendê-lo e preservá-lo para as presentese futuras gerações”.

Artigo 225 da Constituição Federal

Lei de crimes ambientais

Lei Federal 9.60512 de fevereiro de 1998

e

regulamentada em setembro/99

•Sob pena de reclusão de seis meses a

cinco anos, responsabiliza a pessoa

jurídica que " causar poluição de qualquer

natureza em níveis tais que resultem ou

possam resultar em danos à saúde

humana, ou que provoquem a mortandade

de animais ou a destruição significativa da

flora”.

Art. 54, 1o, 2o, 3o

•"produzir, processar, embalar, importar,

exportar, comercializar, fornecer, transportar,

armazenar, guardar, ter em depósito ou usar

produto ou substância tóxica, perigosa ou

nociva à saúde humana ou ao meio

ambiente, em desacordo com as exigências

estabelecidas em leis ou nos seus

regulamentos "

Art. 56, 1o, 2o, 3o

AmbientalEUAEPA -Environmental Protection AgencyConsumer Product Safety Commission -RCRA - Resource Conservation and Recovery Act etcDepartamento dos Transportes -BrasilIBAMA - Portaria Normativa n. 348 - Padrões de qualidade do arCETESB -PROCONVE (Programa de Controle da poluição do ar por

veículos automotivos)ANVISA – Portaria 3523/GM- 28/12/98 – Qualidade do ar em ambientes

climatizados com ar condicionado.

Monitorização da qualidade do ar-Índices de qualidade do ar

SO2 , MPS, CO, HC, NO e NO2, O3

Monitorização da qualidade da água e solo-RIMAs (Relatórios de Impacto Meio Ambiente)

Toxicologia Regulatória

OcupacionalEUA

OSHA -Occupational and Safety Health Administration

NIOSH -National Inst. for Occupational and Health

ACGIH -American Conf.of Govern. Industr. Hygienists

Brasil

NR-15/78 e NR-7/94 -Ministério do Trabalho e NR-32/08 MTE

Monitorização ambiental (Higiene do trabalho)

-LEO (LT) - Limite de Exposição Ocupacional

Monitoriação biológica

-IBMP (LTB) - Índice Biológico Máximo Permitido

-VR -Valor de referência

Toxicologia Regulatória

Medicamentos e Alimentos

EUAFDA -Food and Drug Administration

Brasil

ANVISA - GGToxPortaria n. 16/90 -Divisão Nacional de Vigilância Sanitária - Aditivos em Alimentos – Decreto 55871 de 26/03/95 SNVS

Monitorização terapêutica-IT - Índice Segurança Terapêutica

“Clinical Trials”

Monitorização alimentar-IDA - Ingestão Diária Aceitável

Toxicologia Regulatória

SocialEUADEA - Drug Enforcement AgencyNIDA - National Institute of Drug AbuseDepartamento dos TransportesDepartamento de esportesDrug abuse in the workplace (International Labour Office)BrasilLei 11343/06 (Lei “anti-tóxicos”)Lei 11705/08 (Lei “seca”)SISNAD (Sistema Nacional de Políticas Públicas sobre Drogas)Portarias SVS 344/98 –Resolução ANSV 147/99Regulamentação RDCsCND -Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85

- Constatação em material apreendido- Verificação de uso - Verificação de farmacodependência

Toxicologia Regulatória

• LEI Nº 11.705, DE 19 JUNHO DE 2008.

• Altera a Lei no 9.503, de 23 de setembro de 1997, que ‘institui o Código de Trânsito Brasileiro’, e a Lei no 9.294, de 15 de julho de 1996, que dispõe sobre as restrições ao uso e à propaganda de produtos fumígeros, bebidas alcoólicas, medicamentos, terapias e defensivos agrícolas, nos termos do § 4o do art. 220 da Constituição Federal, para inibir o consumo de bebida alcoólica por condutor de veículo automotor, e dá outras providências.

TOXICOLOGIA: A CIÊNCIA DOS LIMITES

COMO ESTABELECER OS LIMITES?

Noções básicas de Toxicologia

• Substância perigosa

• Risco

• Toxicidade

• Efeito tóxico/ Intoxicação

• Agente tóxico

- classificação dos agentes tóxicos

CONCEITOS

Conceitos em toxicologia

Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico:

Substância química de estrutura definida que

interagindo com um organismo produz um

efeito nocivo (efeito tóxico).

TOXICANTE

Termo usado pra se referir à substâncias tóxicas

produzidas atividades antropogênicas

Ex.: DDT, dioxina, etc...

TOXINA

Termo relacionado à substância tóxicas

produzidas naturalmente.

Ex.: aflatoxina, zearalenona, patulina, etc...

CLASSIFICAÇÃO DE AGENTES

TÓXICOS

1. ORIGEM – Natural

Animal – vit A

Vegetal – glicosídeos cianogênicos

Mineral – Pb, Cd, Ni

-Artificial: Fenobarbital

2. ORGÃOS ALVO – Fígado – CCl4

Rins – Cd

Pulmão – paraquat

Sistema hematopoiético – benzeno

3. USO – Solventes

Praguicidas

Aditivos de alimentos

4. EFEITO – Carcinogênico – As

Mutagênicos – Aflatoxina

Teratogênico - Talidomida

5. ESTADO FÍSICO – Sólido – líquido – gasoso –poeiras

CLASSIFICAÇÃO DE AGENTES

TÓXICOS

6. ESTRUTURA QUÍMICA

Aminas aromáticas

Hidrocarbonetos Halogenados

7. POTENCIAL TÓXICO

Extremamente tóxico – fosfina

Moderadamente tóxico – DDT

Praticamente atóxica – glicerol

CLASSIFICAÇÃO DE AGENTES

TÓXICOS

CLASSIFICAÇÃO DE AGENTES

TÓXICOS

8. MECANISMO BIOQUÍMICO

Inibidores de colinesterase

Metemoglobinizante

Produtor de radicais livres

OUTROS: Poluentes atmosféricos, agentes

relacionados ao trabalho, tipos de

intoxicação, etc...

RISCO

É A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTÂNCIA

PRODUZIRDANO SOB DETERMINADAS

CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO.

SEGURANÇA

É A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTÂNCIA NÃOPRODUZIR DANO SOB DETERMINADAS CONDIÇÕES

DE EXPOSIÇÃO.

IEXPOSIÇÃO

Vias de introdução

TOXICANTE

disponibilidade química

II

TOXICOCINÉTICA

III

TOXICODINÂMICA

Processos de transporte:• absorção• distribuição• eliminação

biotransformação

Natureza daação

TOXICIDADE

IVCLÍNICA

sinais e sintomas

INTOXICAÇÃO

biodisponibilidade

Fases da intoxicaçãoMoraes e col, 1991

Condições de Exposição e Fatores que Interferem na Toxicidade

- Modificam o efeito tóxico (expressão da toxicidade)

Interação depende:

• AT e/ou metabólitos devem atingir sítio de ação

• A concentração deve ser suficiente

• A interação deve se prolongar por tempo suficiente,

até o aparecimento das primeiras manifestações.

Exposição

1- Relacionados com o Toxicante

• Propriedades físico-químicas- solubilidade- pH, pKa- líquido, vapor, aerossol, etc...- tamanho da partícula

• Presença de impurezas• Formulação (veículo)• Presença de excipientes

- surfactantes, adjuvantes, corantes, conservantes, flavorizantes,etc

• Estabilidade e acondicionamento do AT

Exposição

Exposição

2- Relacionados à Exposição

• Dose e concentração (volume administrado)

• Via, velocidade e local de administração

• Duração e freqüência da exposição• Período de administração, ciclo circadiano

RISCO

oralintradérmica

intramuscular

sub-cutânea

intraperitonial

respiratória

intravenosa

Exposição

3- Fatores Inerentes ao Organismo

• Espécie, raça, linhagem

• Sexo, idade, peso corpóreo e maturidade física

• Fatores genéticos

• Estado nutricional

• Estado de hidratação

• Estado Hormonal

• Estado emocional

• Estado patológico

Exposição

4- Fatores Ambientais Relacionados ao Organismo

• Temperatura e umidade

• Pressão barométrica

• Composição atmosférica do ambiente

• Luz e outras formas de radiação

• Efeitos do alojamento e confinamento

• Ruído

• Fatores Sociais

Exposição

IEXPOSIÇÃO

Vias de introdução

TOXICANTE

disponibilidade química

II

TOXICOCINÉTICA

III

TOXICODINÂMICA

Processos de transporte:• absorção• distribuição• eliminação

biotransformação

Natureza daação

TOXICIDADE

IVCLÍNICA

sinais e sintomas

INTOXICAÇÃO

biodisponibilidade

Fases da intoxicaçãoMoraes e col, 1991

Toxicocinética

Toxicodinâmica

ESPECTRO DO EFEITO TÓXICO

EFEITO LOCAL OU SISTÊMICO

EFEITO IMEDIATO OU RETARDADO

EFEITO REVERSÍVEL OU IRREVERSÍVEL

EFEITOS MORFOLÓGICOS, FUNCIONAIS OU

BIOQUÍMICOS

EFEITOS SOMÁTICOS OU GERMINAIS

REAÇÕES ALÉRGICAS E IDIOSSINCRÁTICAS

Clínica

EFEITO TÓXICO (NOCIVO)

EXPRESSÃO PATOLÓGICA DA REAÇÃO

BIOLÓGICA ADVERSA, DECORRENTE

DA INTERAÇÃO ENTRE O AGENTE

TÓXICO E O ORGANISMO

INTOXICAÇÃO

CONJUNTO DE SINAIS E SINTOMAS QUE EVIDENCIAM A AÇÃO TÓXICA CAUSADA POR UM

XENOBIÓTICO EM UM ORGANISMO VIVO

Clínica