Tratamento sistêmico do GIST: Estado da Arte em 2014

Bruno VilhenaBruno VilhenaOncoloGISTa Clínico

Kinderen der zee – Jozef Israëls 1872fRijksmuseum

Inibidores de tirosina quinase emGIST

• Imatinib e GIST – paradigma da terapia de alvo molecular

Sobrevida globalda terapia de alvo molecular em tumores sólidos.

• Inibidores de tirosina quinaseInibidores de tirosina quinase alteraram história natural da doença (imatinib e sunitinib).

• Reavaliação de critérios de resposta e benefício de t t ttratamento.

Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127 – 1134.

Mutação éxonMutação - éxonProgression-Free Survival Overall Survival

708090

100

708090

100

30405060

30405060

0 1 2 3 4 50

1020

2 50 1 3 40

1020

KIT exon 11 mutants – KIT exon 9 mutants – Wild types - Other

Years Years

Median PFS (months) 26 / 13 / 16 / 11

3-year estimate (%) 38 / 11 / 27 / 9

Median OS (months) 60 / 31 / 43 / 34

3-year estimate (%) 69 / 44 / 57 / 46

SexoSexoProgression-Free Survival Overall Survival

8090

100

8090

100

506070

506070

10203040

Male

F l 10203040

Male

F l

Years0 1 2 3 4 5 6

010 Female

0 1 2 3 4 5 60

10 Female

Years

Hazard ratio 0.86

P value 0.012

Median PFS (yrs) 1.62 / 1.98

Hazard ratio 0.82

P value 0.01

Median OS (yrs) 3.81 / 4.49

3-year estimate (%) 29 / 37 3-year estimate (%) 58 / 64

Performance StatusPerformance StatusProgression-Free Survival Overall Survival

8090

100

0 8090

100 012

40506070 1

23

40506070

23

10203040

10203040

0 1 2 3 4 5 60

0 1 2 3 4 5 60

Years Years

Hazard ratio 1.12 / 1.79 / 2.19

P value (trend) <0.0001

Median PFS (yrs) 2.1 / 1.8 / 1.2 / 0.8

Hazard ratio 1.6 / 3.1 / 4.2

P value (trend) <0.0001

Median OS (yrs) 5.2 / 3.9 / 2.1 / 1.3(y )

3-year estimate (%) 37 / 33 / 19 / 14

(y )

3-year estimate (%) 72 / 54 / 37 / 26

Avaliação de respostaAvaliação de respostaRedução >30%

Soma dos maioresRedução >10%

Soma dos maiores Choi vs RECIST Soma dos maioresdiâmetros das lesões

Soma dos maioresdiâmetros das lesões

Redução >15%Redução >15%da densidade das

lesões em HU±

Avaliação de respostaAvaliação de respostaChoi vs RECIST

Choi RECIST

Resultados correlacionáveis com PET em avaliação de resposta

Benjamin RS et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1760-4.

ç p

Avaliação de respostaAvaliação de respostaCritérios de avaliação de resposta modificados (TC)ç ( )Resposta completa

Desaparecimento de todas as lesões.Sem lesões novas.

R t R d ã ≥ 10% d t h d l õ * / d ã dResposta parcial

Redução ≥ 10% do tamanho das lesões* e/ou redução da densidade das lesões ≥ 15% em TC (HU).Sem lesões novas / Sem progressão óbvia de lesões não mensuráveis.

Doença estável

Sem critério para RC, RP ou PD.S d t i ã i t áti t ib íd à ã t lestável Sem deterioração sintomática atribuída à progressão tumoral.

Progressão de doença

Aumento ≥ 10% do tamanho das lesões sem critério de RP por redução da densidade.Novas lesões, novos nódulos intra-tumorais ou aumento de nódulos tumorais pré-existentes

* Soma dos maiores diâmetros das lesões alvo conforme definido no RECIST

Choi H et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1760-4.

* Soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo conforme definido no RECIST

Mecanismo de ação ImatinibMecanismo de ação – Imatinib

GIST

Ca pulmão

O receptor KITO receptor KIT

Binding pocket

Activation loopp

Características molecularesCaracterísticas moleculares

F óti li t t d i• Fenótipo maligno sustentado por via metabólica exclusiva (na maioria dos casos).

• Presença de mutações com ativação ç ç çintrínseca de porções de receptores de fatores de crescimento com atividade de ato es de c esc e to co at dade detirosina quinase (KIT e PDGFRα).

• A inibição da tirosina quinase leva à• A inibição da tirosina quinase leva à inibição do crescimento do GIST in vitro.

Diagnóstico > TratamentoDiagnóstico > Tratamento

KIT GIST Imatinib

GIST é uma doença geneticamente heterogênea

GIST GenotipagemGIST - Genotipagem

C %Chance de resposta de 77%

Mutações e sensibilidade a TKIMutações e sensibilidade a TKI

Éxon Frequência Atividade IM in vitro

Localização

Wild type 15-20% + GástricoKIT 11 ≈60% +++ Gástrico pp

9 ≈10% + Intestinal13 K642E 1-2% +++ Gástrico pp17 N822H/K e D820Y

≈1% +++ Gástrico pp

PDGFRα 12 e 14 2-3% +++ Gástrico18 D842V ≈5% Ø Gástrico18 não D842V ≈2% +++ ou Ø Gástrico

Subtipos molecularesSubtipos moleculares

KIT éxon 11KIT éxon 9KIT éxon 9KIT outras mutaçõesPDGFRα D842VPDGFRα D842VPDGFRα não D842VSDHB/SDHCSDHB/SDHCBRAFIGF1R KIT wild typeIGF1RKRAS/NRAS

KIT wild type

NF1

Conceitos sobre progressãoConceitos sobre progressão

Progressão de doença em imatinib

Programa de atenção

farmacêuticaDosagem

sérica

F t F tF i éti

farmacêutica

Fatores intrínsecos

Fatores extrínsecos

FarmacocinéticaFarmacogenômica

R i tê i R i tê i Ad ê iResistência primária

Resistência secundária

AderênciaValidade

ArmazenamentoAnálisePosologia

Análise mutacional

AderênciaAderência• Aderência (71-76%)• Farmacovigilância• Programa de atenção

farmacêutica

Probabilidade de respostacompleta molecular em LMC

Mazzeo F et al. Anticancer Res. 2011; 31: 1407-9Marin D et al J Clin Oncol 2010; 28: 2381 8

completa molecular em LMC

Marin D et al. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2381-8J Clin. Oncol. Published online June 28, 2010

Suspensão de tratamentoSuspensão de tratamento

BFR14

Imatinib 400mgImatinib 400mg1 d t t t R

Suspensão58

PD1 ano de tratamentoCR, PR or SD

58pEp 1ª = PFS

3 anos de tratamento

Blay JY et al J Clin Oncol 2007; 25: 1107 13

3 anos de tratamento5 anos de tratamento

Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13.Le Cesne A et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2007 Abstr# 10005.

Ray-Coquard IL et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2010 Abstr# 10032.

Suspensão de tratamentoSuspensão de tratamentoSobrevida livre de progressão Sobrevida globalp g g

Não há benefício na interrupçãoSLP e carga tumoral

Não há benefício na interrupçãode tratamento. A reintrodução do imatinib leva a80% de resposta.

Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13.

Nível séricoNível séricoP l d d é i d d

Nível sérico do imatinib Sobrevida livre de progressão

Papel da dosagem sérica da droga

Nível sérico do imatinib Sobrevida livre de progressão

400mg600mg600mg

Demetri GD et al. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 3141-7

ResistênciaResistência

• Resistência primária 12%.• Resistência secundária:Resistência secundária:

– Mutações envolvendo KIT e PDGFR1 N t d t ã1. Novos pontos de mutação.2. Amplificação genética e aumento de

expressão do receptor.3. Ativação de via alternativa.ç

Mecanismos de resistênciaMecanismos de resistência

KIT

PIPIP PPP

PPPP

PP

Mecanismo mais comum

Mutação de novo

mTOR

Akt

mTOR

Proliferação

Mecanismos de resistênciaMecanismos de resistência

KIT

P PIP PP P IPP

PP

PP

PPMutação de novo

Amplificação

mTOR

Akt

mTOR

Proliferação

Mecanismos de resistênciaMecanismos de resistência

KITTGFR

P PIIP PPP

PPMutação de novo

Amplificação

mTOR

Akt

PKC

Via alternativa

mTORPKC

Proliferação

Mecanismo de resistênciaMecanismo de resistência

GIST –1ª linha

GIST –2ª linha

Progressão e estratégias terapêuticas

Progressão:• Localizada• Generalizada

Ressecção R0/R1 Sobrevida 1 anoResposta 78% 95%Resposta 78% 95%Prog. Localizada 25% 86%Prog Generalizada 7% 0%Prog. Generalizada 7% 0%

Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

CirurgiaCirurgiaSobrevida livre de progressão S b id l b lSobrevida livre de progressão Sobrevida global

Recomenda-se cirurgia quando:• Doença ressecável e possibilidade de erradicação de todos os focos

• Em resposta clínica à terapia alvo ou progressão limitada

Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

p p p g

CirurgiaCirurgia

Sobrevida livre de progressão

Resposta TKI Sobrevida 1 ano pós-Cirurgia

Sobrevida 3 anos pós-Cirurgia

Resposta 70-96% 59-85%

Progressão localizada 33-48% 30%

Progressão generalizada

0% 0%

DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52.g ;Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6.Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

Terapia multimodalTerapia multimodal

Sobrevida global

Resposta TKI Sobrevida 1 ano pós-Cirurgia

Sobrevida 4 anos pós-CirurgiaCirurgia Cirurgia

Resposta 100% 100%Progressão localizada 86-90% 60%og essão oca ada 86 90% 60%Progressão generalizada

0-60% 0%

DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52.g ;Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6.Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

F t l i d à tFatores relacionados à respostaV l t lVolume tumoral

Fatores relacionados à respostaFatores relacionados à respostaV l t l

Sobrevida livre de progressão Sobrevida global

Volume tumoral

P=0.005 for Q1 vs Q2-Q4 P=0.0063 for Q1 vs Q2-Q4

Cirurgia em doença metastáticaCirurgia em doença metastáticaImpacto em sobrevida?Impacto em sobrevida?

ImatinibRAN

Imatinibprossegue

NDMI

GIST metastáticoImatinib = 1ano

Resposta ou doença CIZAÇÃ

Resposta ou doença estável

Imatinib

CIRU

ÃO

prossegueRGIAA

EORTC

PerspectivaPerspectiva

• A citorredução pode ter impacto na sobrevida livre de progressão e global por p g g preduzir a população de células que possam desenvolver resistênciapossam desenvolver resistência.

Quimioembolização e terapias ablativas

1a = 31% 1a = 62%

Median = 8,2 months Median = 17,2 months

2a = 8%3a = 5%

2a = 32%3a = 20%

Sobrevida livre de progressão:• + de 5 metástases hepáticas

• Apenas 1 aplicaçãoFatores prognósticos

• Apenas 1 aplicaçãoSobrevida global:

• Doença hepática extensa• Metástases extra-hepáticas

Kobayashi K et al Cancer. 2006;107:2833-2841.

• Progressão após QTEmb

SunitinibSunitinib

Fase III56% Crossover na progressãoInibidor KIT, PDGFRα

VEGFR1-3, FTL3, RET

RSunitinib 50mg 4wk / 2wk off207pGIST metastático

PD em ImatinibPS 0 1

RPlacebo105p

PS 0-1

Sunitinib Placebo

E d i t 1ário T ã t l

Sunitinib PlaceboRP 7% 0%DE 58% 48%

End point 1ário Tempo para progressão tumoralEnd point 2ário Sobrevida livre de progressão,

Sobrevida Global, Taxa de Resposta, ptoxicidade

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

SunitinibSunitinibTempo para progressão de doença

Fadiga, diarréia, náusea, vômitos, estomatite, síndrome mão pé, rash, neutropenia, trombocitopenia,

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

p , p ,hipertensão, epistaxe

Progressão generalizadaProgressão generalizadaProgressãoProgressão

generalizada imatinib 400mg

Imatinib 800mg Sunitinib 50mg

Resposta parcial = 2,3%Doença estável = 27,1%

Sobrevida livre de progressão MTTP

81 dias

ç ,27 sem

6 sem

Zalcberg JR et al. Eur J Cancer 2005;41:1751-1757.Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

Genotipagem em 2a linhaGenotipagem em 2a linhaGenótipo pré-imatinib e benefício no uso de sunitinib em 2a linha

Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.

Genotipagem em 2a linhaGenotipagem em 2a linhaI t d t õ 2áriasImpacto das mutações 2árias

no benefício do uso de sunitinib.

Mutação na alça de ativação têmprognóstico mais reservado que nosítio de ligação do ATP.g ç

Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.

GRIDGRID

Fase III

KIT, RET, RAF1, BRAF, BRAFV600E

Inibidor VEGFR1-3, TEKPDGFR FGFR

Regorafenib 160mg3wk / 1wk off

133pGIST metastático

Fase III85%

Crossover

PDGFR, FGFR

R 3wk / 1wk off

Placebo66p

PD em Imatinib eSunitinib

Crossover na

progressãop

E d i t 1ário S b id li d ã

Regorafenib PlaceboRP 4,5% 1,5%

End point 1ário Sobrevida livre de progressãoEnd point 2ário Sobrevida Global, Taxa de Resposta,

TTP, taxa de controle de doença,

DE 71,4% 33,3%

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302

çtoxicidade

GRIDGRIDS b id li d ã

Toxicidade Regorafenib Placebo

Qualquer 98% 68%

Sobrevida livre de progressão

Regorafenib = 4,8 mSínd. mão pé 56% 14%

Hipertensão 49% 17%

Placebo = 0,9 m

Diarréia 40% 5%

Fadiga 39% 27%

Mucosite 38% 8%Mucosite 38% 8%

Alopécia 24% 2%

Anorexia 21% 8%

Rash 18% 3%

Náusea 16% 9%

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302

GRIDGRIDAnálise mutacional DNA plasmáticoAnálise mutacional DNA plasmáticoBEAMing assay – Beads, Emulsions, Amplification, Magnetics

Tecido Tumoral

PlasmaBEAMingKIT

Sobrevida livre de progressãoCom e sem mutação 2ária

PDGFRα

1% 3%

KRAS 1% 2%Benefício do regorafenib independe

do tipo de mutação secundária

Demetri GD et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2013; abstr LBA10503

KRAS 1% 2%BRAF 0% 0%

do tipo de mutação secundária

Mecanismos de ativaçãoMecanismos de ativaçãoKIT PDGFRα

PPP

IPPP

IPPP

PPP

PPP

PPP

RAS PI3K PTEN

STAT3 NF-1

HIF-1α

Ativ.mitocôndria

RAS

RAF1

PI3K PTEN

AKT

HIF-1α

BAD SobrevivênciacelularInibição de

MAPK mTOR FRAP1

celularInibição desenescênciae apoptose

Trasncrição Sínteseprotéica

Crescimentocelular

Subtipos específicosSubtipos específicosPDGFRα 5% Inibidor CrenolanibPDGFRα D842V

5% Inibidor PDGFRα e PDGFRβ

CrenolanibDasatinib

βKIT wild type

10% BRAF V600E –7-13% wt

Inibidores BRAF e MEK?yp

IGF1R expressão

Linsitinib – droga VOBloqueio anticorpo

Dewaele B at el Clin Cancer Res 2008; 14: 5749-58

aumentada

Dewaele B at el. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 5749-58Heinrich MC et al. Clin. Cancer Res. 2012; 18: 4375-84

www.clinicaltrials.gov NCT01243346Agaimy A et al J Clin Pathol 2009; 62: 613-6Agaimy A et al. J. Clin. Pathol. 2009; 62: 613 6

Hostein I et al. Am. J. Clin. Pathol. 2010; 133: 141-8www.clinicaltrials.gov NCT01560260

Impacto tratamento 2a linhaImpacto tratamento 2a linha

PFS OS

1a linha

Imatinib 400mg 20 – 30 m 55 – 70 m

2a linha2a linha

Imatinib 800mg 3 – 4 m NR

S iti ib 7 8 13 0Sunitinib 7,8 m 13,0 m

Vatalanib 4,5 m NR

Sorafenib 4,0 m NR

Regorafenib 4,8 m 12,0 m

Dovitinib 3,6 m 6,2 m

Linhas adicionais de tratamentoLinhas adicionais de tratamento

1ª Linha 2ª Linha 3ª Linha

Imatinib Sunitinib Regorafenib

mPFS

24 meses 6 meses 4 meses24 meses 6 meses 4 mesesmOS

60 meses

www.nccn.org

Rechalenge of Imatinib in GIST Having no effective Treatment

Fase III

93% Crossover

RIGHT study

Imatinib + Suporte clínicoGIST localmenteAvançado ou

Fase III

41p

naprogressão[Imatinib] = 1840 ng/mL (670-5820)

RImatinib + Suporte clínico

Placebo + Suporte clínico

Avançado ou metastáticoPD em Imatinib e Sunitinib 40pImatinib e SunitinibPS = 0-3 (PS 0-1 = 70%)3a linha TKI permitida (40%)

40p[Imatinib] = 108 e 380 ng/mL (2 pctes)

R t RECIST 0%End point 1ário Sobrevida livre de progressãoEnd point 2ário Taxa de controle de doença, Sobrevida

Global TTP segurança

Resposta RECIST = 0%

Kang YK et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2013; abstr LBA10502

Global, TTP, segurança

Rechalenge of Imatinib in GIST Having no effective Treatment

Imatinib

Placebo

Tumor P i á i

Estômago 39% 33%Primário Intestino delgado 49% 63%Duração do tratamento

1a linha ≥ 2 anos 59% 63%2a linha ≥ 6 meses 63% 45%2 linha ≥ 6 meses 63% 45%

Análise mutacional

KIT éxon 11 82% 77%KIT éxon 9 11% 13%

Kang YK et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2013; abstr LBA10502

Construindo evidênciasConstruindo evidências

Tratamento adjuvante:•Estratificação de riscoEstratificação de risco•Ensaios clínicos – Imatinibe•Análise de resultados•Aplicabilidade•AplicabilidadeTratamento neoadjuvante:•Quem, quando e por quê?

Avaliação do risco de recidivaAvaliação do risco de recidiva

DeMatteo RP et al. Cancer 2008; 112: 608-15.

Avaliação do risco de recidivaAvaliação do risco de recidiva

Risco Tamanho (cm) Índice mitóticopor 50 CGAp

Muito baixo <2 <5Baixo 2 a 5 5Baixo 2 a 5 5Intermediário 5 6 a 10

5 a 10 55 a 10 5Alto >5 >5

>10 Qualquer>10 QualquerQualquer >10

Fletcher CDM et al. Int. J. Surg. Pathol 2002; 10: 81-9.

Avaliação do risco de recidivaRi T h ( ) Í di itóti (50 CGA) Síti i á i

Avaliação do risco de recidivaRisco Tamanho (cm) Índice mitótico (50 CGA) Sítio primárioMuito baixo <2 ≤5 QualquerBaixo 2 a 5 5 QualquerBaixo 2 a 5 5 QualquerIntermediário 2 a 5 >5 Gástrico

5 a 10 5 Gástrico5 6 a 10 Qualquer

Alto Qualquer Qualquer Ruptura tumoral>10 Qualquer Qualquer

Qualquer >10 Qualquer>5 >5 Qualquer>5 >5 Qualquer

2 a 5 >5 Gástrico5 a 10 ≤5 Gástrico

Joensuu H et al. Human Pathology 2008; 39: 1411-9.

NomogramaNomograma

Gold JS et al. Lancert Oncol. 2009; 10: 1045-52.

NomogramaNomograma

Gold JS et al. Lancert Oncol. 2009; 10: 1045-52.

Avaliação do risco de recidivaAvaliação do risco de recidiva

Tamanho Risco de Progressão / RecidivaEstômago Duodeno Jejuno-Íleo Reto

Índice Mitótico ≤2cm 0% 0% 0% 0%≤5 por 50

CGA2-5cm 1,9% 4,3% 8,3% 8,5%

5-10cm 3,6% 2,4% NH NH>10cm 10% 52% 34% 57%

Índice Mitótico>5 por 50

≤2cm NH NH NH 54%2 5cm 16% 73% 50% 52%>5 por 50

CGA2-5cm 16% 73% 50% 52%

5-10cm 55% 85% NH NH>10cm 86% 90% 86% 71%>10cm 86% 90% 86% 71%

Miettinen M et al. Semin. Diagn. Pathol. 2006; 23:70-83.

Avaliação do risco de recidivaAvaliação do risco de recidiva

Tamanho Risco de Progressão / RecidivaEstômago Duodeno Jejuno-Íleo Reto

Índice Mitótico ≤2cm Mínimo Mínimo Mínimo Mínimo≤5 por 50

CGA2-5cm Mínimo Baixo Baixo Baixo

5-10cm Baixa Alto Médio Alto>10cm Médio Alto Alto Alto

Índice Mitótico>5 por 50

≤2cm NH NH NH Alto2 5cm Médio Alto Alto Alto>5 por 50

CGA2-5cm Médio Alto Alto Alto

5-10cm Alto Alto Alto Alto>10cm Alto Alto Alto Alto>10cm Alto Alto Alto Alto

Miettinen M et al. Semin. Diagn. Pathol. 2006; 23:70-83.

MensagemMensagem

• Estratificação de risco:– Índice mitótico (categorização vs número ( g ç

absoluto)– TamanhoTamanho– Sítio primário

A áli t i l– Análise mutacional• A determinação do índice mitótico é o ç

fator prognóstico mais importante!

Tratamento adjuvanteTratamento adjuvanteSobrevida global

Metástase Superior?Sobrevida global

ImatinibAdjuvante

Metástase

Grupo

Metástase = ?Grupo

Controle

Tempo

Sobrevida mediana = 4,0 anos

Tratamento adjuvanteTratamento adjuvanteC Fase III

PacientesGIST ressecadoCirurgia R0/R1

CIRU

Placebo

T ≥ 3Cirurgia R0/R1 URGIImatinib

T ≥ 3cm

IA

400mg Imatinib1 ano

ACOSOG Z9001

C t l Pl bControle PlaceboExperimental IM 1 anoPacientes 713Pacientes 713Endpoint 1ário RFS

Tratamento adjuvanteTratamento adjuvanteC Fase III

PacientesGIST ressecadoCirurgia R0/R1

CIRU

PlaceboCirurgia R0/R1 U

RGIImatinib IA

400mg Imatinib2 anos

Risco alto:

ACOSOG Z9001

EORTC 62024

C t l Pl b Pl b

T > 10cm ou >10 mit./50CGAT> 5cm e >5 mit./50CGARisco intermediário:T<5cm e 6 10 mit /50CGAControle Placebo Placebo

Experimental IM 1 ano IM 2 anosPacientes 713 750

T<5cm e 6-10 mit./50CGAT=5-10cm e <5 mit./50CGA

Ou simplesmente:/ CGPacientes 713 750

Endpoint 1ário RFS RFS*

* Inicialmente OS

>5 mit./50CGA independente de T<5 mit./50CGA com T>5cm

Tratamento adjuvanteTratamento adjuvanteC Fase III

PacientesGIST ressecadoCirurgia R0/R1

CIRU

Imatinib1 ano T > 10cm ou >10 mit./50CGACirurgia R0/R1 U

RGIImatinib

T> 5cm e >5 mit./50CGARuptura tumoral

IA

400mg Imatinib3 anos

ACOSOG Z9001

EORTC SSG XVIII

C t l Pl b Pl b IM 1Controle Placebo Placebo IM 1 anoExperimental IM 1 ano IM 2 anos IM 3 anosPacientes 713 750 397Pacientes 713 750 397Endpoint 1ário RFS RFS* RFS

* Inicialmente OS

Tratamento adjuvanteTratamento adjuvanteC Fase II

PacientesGIST ressecadoCirurgia R0/R1

CIRU

Fase II T≥ 2cm e ≥5 mit./50CGAT≥ 5cm não gástrico

Cirurgia R0/R1 URGIImatinib

Imatinib5 anos

IA

400mg

ACOSOG Z9001

EORTC SSG XVIII PERSIST 5

C t l Pl b Pl b IM 1Controle Placebo Placebo IM 1 anoExperimental IM 1 ano IM 2 anos IM 3 anos IM 5 anosPacientes 713 750 397 55Pacientes 713 750 397 55Endpoint 1ário RFS RFS* RFS RFS

* Inicialmente OS

Comparação populaçõesComparação populaçõesACOSOG Z9001 SSG XVIII

Placebo Imatinib 1 ano Imatinib 1 ano Imatinib 3 anosPacientes 354 359 199 198Pacientes 354 359 199 198Estômago 66% 58% 49% 53%Tumor (≥ 10cm) 24% 26% 9 cm (med) 10 cm (med)( ) ( ) ( )Índice mitótico (≥ 5/50CGA)

38% 34% 10 (med) 8 (med)

M t ãMutaçãoKIT éxon 11 67% 70% 69% 71%KIT éxon 9 8% 5% 6% 7%KIT éxon 9 8% 5% 6% 7%KIT wt 12% 13% 10% 8%PDGFRα D842V 5% 6% 13% 12%PDGFRα demais 5% 6% ? ?

Comparação populaçõesComparação populações

• ACOSOG Z9001 – mais pacientes com primário gástrico.p g

• SSG XVIII – doença mais volumosa e com maior índice mitóticomaior índice mitótico.

• Ambos – PS 0-1 e perfil mutacional semelhantes.

AFIP – risco recidiva ACOSOG Z9001 SSG XVIIIAFIP risco recidiva ACOSOG Z9001 SSG XVIIIBaixo 43% <1%Moderado 24% 16%Alto 32% 83%

ToxicidadeToxicidade

ACOSOG Z9001IM 1 ano IM 3 anos

T G3 4 20% 33%Tox. G3-4 20% 33%Descont.SED

13% 26%SED

ACOSOG Z9001ACOSOG Z9001Sobrevida livre de doença Sobrevida global

Placeb Imatinib

HR IC95%o b

Baixo 1,4% 1,6% 0,909 0,128 – 6,465Intermediário 14,1% 5,2% 3,183 0,996 – 10,178

DeMatteo RP et al. Lancet 2009; 373: 1097-104.

Intermediário 14,1% 5,2% 3,183 0,996 10,178Alto 47,1% 18,6% 3,408 1,979 – 5,870

SSG XVIIISSG XVIIISobrevida GlobalSobrevida livre de recorrência

3a 5a36 96 3% 92 0%

3a 5a36 86 6% 65 6% 36 meses - 96,3% 92,0%

12 meses - 94,0% 81,7%36 meses - 86,6% 65,6%12 meses - 60,1% 47,9%

Joensuu H et al. JAMA 2012; 307: 1265-72

Sobrevida livre de recorrênciaSobrevida livre de recorrência

ACOSOG Z9001 SSG XVIIIACOSOG Z9001 SSG XVIII

DeMatteo RP et al. Lancet 2009; 373: 1097-104.Joensuu H et al. JAMA 2012; 307: 1265-72.

População ACOSOG Z9001População ACOSOG Z9001

Genotipagem e tratamento AdjGenotipagem e tratamento Adj.

Tipos de mutações no éxon 11Tipos de mutações no éxon 11

Mutações no PDGFRαMutações no PDGFRα

KIT wt e mutação de éxon 9KIT wt e mutação de éxon 9

ConclusõesConclusões

• Pacientes com melhor prognóstico:– KIT wt– PDGFRα D842V

S b fí i i ti ib 400Dasatinib?

• Sem benefício com imatinib 400mg:– KIT wt– PDGFRα D842V– Éxon 9 Imatinib 800 mg?

Dasatinib?Éxon 9 Imatinib 800 mg?

ConclusõesConclusões

• A decisão sobre o tratamento adjuvante deve ser tomada com o maior número possível de critérios para estratificação de riscorisco.

• A análise mitótica é reprodutível, á ópadronizável, prognóstica e orienta quanto

à conduta.• A análise mutacional é fator prognóstico e

preditivo de resposta ao tratamentopreditivo de resposta ao tratamento.

ConclusõesConclusõesGISTGIST

Cirurgia R0-1≤5 mitoses / 50 CGA >5 mitoses / 50 CGA

G tiEstômago T≥10cm SimGenotipagemEstômago T≥10cm

Outros sítios T≥5cm

NãÉxon 9KIT wt

Éxon 11Demais PDGFRαObservação

Não

KIT wtPDGFRα D842V

Demais PDGFRαObservação

Imatinibe 400mgImatinibe 400mgpor 3 ano

Conclusões finaisConclusões finais

• O tempo de seguimento dos estudos não permite avaliar o impacto de sobrevida p pglobal ou do tratamento a longo prazo.

• A estratificação de risco com acesso ao• A estratificação de risco com acesso ao maior número de dados possível é crucial para a individualização do tratamento.

• 3 anos de imatinib é superior a 1 ano de3 anos de imatinib é superior a 1 ano de tratamento adjuvante em sobrevida livre de progressãode progressão.

NeoadjuvânciaNeoadjuvância

• Avaliação de resposta in vivo.• Redução das dimensões tumoraisRedução das dimensões tumorais.• Evita cirurgias multiviscerais.• Menor risco de ruptura tumoral.• Degeneração mixóide• Degeneração mixóide.• Melhora na ressecabilidade (R0)?• Efeito na recidiva a médio e longo prazo?

NeoadjuvânciaNeoadjuvânciaImatinib

Poucos dados na literaturaImatinib400 mg3-6 m C

IRecomendações:

Resposta

IRU

Marginalmenteressecável

ou ressecável com Imatinib PET2 4

Resposta URGou ressecável com

risco significativode morbidade

400 mg 2-4Sem.

S

GIASem

respostaA

Se possível

www.nccn.org

Se possível

ConclusõesConclusões

• Imatinib 400mg = Tratamento padrão 1a linha.– Papel da ressecção de metástase a ser estabelecido.

• Tratamento linhas subsequentes:– Sunitinib e Regorafenib.g– Quimioembolização, Programa de atenção

farmacêutica.• Adjuvância = 3 anos de imatinib

– Individualização da terapia por genotipagem?Individualização da terapia por genotipagem?• Neoadjuvância – prática potencialmente

benéficabenéfica.

Obrigado pela atençãoObrigado pela atenção

bvilhena@outlook.com +55-21-9531-7377 Pessoalbrunovilhena@coinet.com.br +55-21-3385-2000 Clínica COI@bvilhena@inca.gov.br +55-21-3207-1025 Secretaria Oncologia

Clínica HC1 – INCA