Tratamiento antimicrobiano combinado

Dr. Alberto Fica C.

Médico Infectólogo, Hospital Base de Valdivia

albertoficacubillos@gmail.com

Razones para un uso combinado de antimicrobianos

Prevenir emergencia R

TBC, Mycobacterias atípicas, Enfermedad de Hansen, VIH, VHC

Ampliar espectro

Infecciones polimicrobianas

Infecciones monomicrobianas con especie y/o resistencia no conocida

Sinergia

Lograr efecto bactericida

Disminuir toxicidad

Prevención de la emergencia de resistencia

Justificado en altas poblaciones microbianas o en

infecciones crónicas por quasiespecies

En TBC diseminada o con cavernas pulmonares existe

una alta población bacilar (aprox109) con presencia de

mutantes resistentes a 1 droga anti TBC (probabilidad

10-7).

La probabilidad de R a 2 drogas en pacientes no

tratados previamente es muy reducida ( 10-14)

El uso de varias drogas permite una acción

antibacteriana y previene la aparición de R porque es

improbable la existencia simultánea de R a 2 drogas

En la enfermedad de Hansen se usa el mismo principio

En quasiespecies (virus RNA), la menor capacidad de

edición de la RNA polimerasa genera continuamente

nuevas variantes R. Es el caso de las infecciones

crónicas por quasiespecies: VIH y VHC

TBC

Mycobacterias

atípicas

Enfermedad de

Hansen

VIH, Hepatitis C

Requieren terapias

combinadas

Combinación para ampliar el espectro antimicrobiano: Una

condición frecuente

En infecciones

polimicrobianas

Infecciones intra-abdominales

(IIA)

BGN+anaerobios

Pie diabético infectado

Absceso cerebral de foco

sinusal, ótico o dental

En infecciones

monomicrobianas con especie

y/o resistencia no conocida

(Terapia empírica inicial)

Endocarditis infecciosa

Neumonía en

inmunosuprimidos

Neumonía asociada a VM

Sepsis nosocomial

Combinación de antimicrobianos en IIA

A pesar que existen terapias monomicrobianas de amplio

espectro para el manejo de las IIA, nadie puede competir

con el costo reducido de ceftriazona+metronidazol

La combinación cuesta cerca de 2500 pesos diarios

Costo diario diferentes esquemas antimicrobianos

para manejo de IIA por vía parenteral, Hospital Base Valdivia, Chile

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ftr+

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0

10000

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70000

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Co

sto

dia

rio

en

pe

so

s

Microbiología Pie Diabético: Único estudio publicado en Chile

Giglio M, et al. Rev Chilena Infectol 1998; 15:91-8.

Parámetro

n pacientes / n cepas /

cepas por paciente

83 / 214 /

2,6

Monomicrobiana 31%

Aerobios solamente 59,8%

Aerobios + anaerobios 36,2%

Anaerobios solamente 4%

Cultivo negativo 0%

Infecciones polimicrobianas

Anaerobios son importantes pero

no cultivables

Bacteriología no predecible

Susceptibilidad no predecible

excepto para anaerobios

Microbiología Pie Diabético: Único estudio en Chile

Giglio M, et al. Rev Chilena Infectol 1998; 15:91-8.

Parámetro %

Cocáceas G + 45,3%

S aureus 20,1%

Streptococcus sp 10,3%

Enterococcus sp 8,4%

Staphylococcus Coag (- ) 6,5%

Bacilos Gram - 20,6%

Klebsiella spp 2,3%

Enterobacter spp 2,3%

E. coli 3,3%

Proteus spp 6,1%

Pseudomonas aeruginosa 3,7%

Acinetobacter baumannii 1,9%

Especie no predecible

Susceptibilidad no predecible

Estudio efectuado a los

comienzos de la emergencia

de la crisis de resistencia

ATB

Cultivo es relevante

Anaerobios %

B. fragilis 2,3%

Bacteroides spp 9,8%

Cocáceas G + 17,3%

Endocarditis infecciosa válvula nativa adquirida en la

comunidad: terapia inicial amplio espectro

Endocarditis infecciosa

S. aureus

Enterococo

Grupo HACEK

<1%

S. gallolyticus

Streptococcigrupo

viridans

Terapia inicialPNC/ampicilina + gentamicina + cloxacilina

PNC/ampicilina: S. viridans; S. gallolyticusCloxacilina: S. aureusPNC/ampicilina + gentamicina: Enterococo

Neumonía en ISDistribución relativa de diferentes grupos de agentes infecciosos y de

causas no infecciosas de infiltrados pulmonares en diferentes grupos de

pacientes inmunosuprimidos

TMO Neutropenia TOS Esteroides VIH

Bacterias 11% 24% 35% 30% 63%

Virus 21% 9% 2% 7% 9%

Hongos 13% 19% 12% 26% 34%

Polimicrobiana 6% 2% 17% 7% 6%

No infecciosa 22% 16% 23% 4% 5 - 10%*

Las posibilidades

etiológicas son amplias y

el pronóstico grave

Un quinto de los casos VIH

en Chile se Dg en etapa C3

(SIDA)

40% de los ingresos

pacientes VIH a UPC tienen

neumonia como infección

única o asociada a otro sitio

Diversidad etiológica

La estrategia inicial es

terapia amplio espectro

esperando confirmación

microbiológica

Ceftriaxona+macrólidos+oseltamivir+cotrimoxazol

Un espectro antimicrobiano inadecuado aumenta la

tasa de mortalidad en NAVM

Es relevante contar con información microbiológica actualizada sobre la etiología local

de los episodios de NAVM para una terapia empírica inicial apropiada

Chastre et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:867-903

Agentes NAVM UPC HMS 2015 FrecuenciaEscherichia coli 0Klebsiella pneumoniae 2*Pseudomonas aeruginosa 3*Proteus mirabilis 1Staphylococcus aureus 1Corynebacterium sp. 1Sin agente identificado 1

Total 8

Resistencia hace más probable las terapias

inapropiadas y el riesgo de muerte en bacteremiasGirometti et al. Medicine 2014; 93:298-308

Amenazas en Sepsis

nosocomial

Sepsisnosocomial

BLEE

Carbapenemasas

ERVSAMR

HiperproducciónAmpC

Ampliación espectro inicial habitualmente con

carbapenémico + glicopéptido

Tolerancia y sinergia antibacteriana

Tolerancia en una propiedad bacteriana que permite la sobrevida de

algunas cepas o especies ante antibióticos bactericidas sin constituir un

mecanismo de resistencia

Las bacterias son inhibidas pero no son eliminadas

Puede generar fracaso del tratamiento en algunas condiciones clínicas

La sinergia es la obtención de un efecto bactericida al combinar 2

compuestos

La sinergia permite combatir la tolerancia antimicrobiana

La sinergia también se puede aplicar aún en ausencia de tolerancia

antimicrobiana

Tolerancia antimicrobiana

Capacidad de un microorganismo para

ser inhibido en su crecimiento pero no

eliminado a las concentraciones logradas

en un fluido.

Sólo se aplica a compuestos de acción

bactericida

Hay una gran diferencia entre CIM y

CBM (>32)

Ejemplos:

Enterococci, Streptococci , Listeria o

Staphylococci

Ante beta-lactámicos, glicopéptidos o

aminoglucósidos.

Contrarrestada en algunos casos

mediante la combinación sinérgica de 2

antimicrobianos

Efecto comparativo bactericida de cloxacilina y vancomicina

sobre cepas de Staphylococcus aureus sensible a meticilina

tiempo en horas

log

ba

cte

rias v

iab

les / m

L

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 18 24

vancomicina

cloxacilina

-99,9%-99,9%

vancomicina20% cepas

Vancomicina no siempre es bactericida

Fenómeno de tolerancia. No viene informado en el

ABG

Tolerancia a vancomicina

Staphylococcus (fracción); Enterococo: todos

Sinergia

Sinergia es el aumento

del efecto bactericida al

combinar 2 ATB

Pueden ser

2 bacteriostáticos

2 bactericidas

Bacteriostático +

bactericida

Enterococo: ampicilina + gentamicina

Combinación sinérgica

Potencialmente útil en infecciones graves por

Enterococo

Estreptococos

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Listeria monocytogenes

Sin embargo, esta ventaja clínica teórica rara vez ha sido evidenciada

Permite en algunos casos acortar la terapia antimicrobiana

Ejemplos

Beta-lactámicos + aminoglucósidos en S. viridans, enterococo, Pseudomonas

También existen preparados sinérgicos

Cotrimoxazol

Beta-lactámicos con inhibidores

Cotrimoxazol: una molécula sinérgica con

amplios escenarios de uso actual

Eficaz

Bajo costo

Toxicidad conocida

BGN entéricos

BLEE +

A. baumannii

S. maltophilia

SAMS

SAMR

Infecciones oportunistas

Lipofílico

(Hueso-SNC-Próstata)

LimitacionesInteracciones con otros medicamentos (desplazamiento unión albúmina)

Para infecciones comunes requiere antibiograma previoRestricciones en embarazadas y en pacientes alérgicos

Toxicidad renal (Aumento K o NU/Creat, especialmente en usuarios IECA o similares)

Beta-lactámicos e inhibidores de beta-lactamasas

Esta combinación

sinérgica representa

una estrategia habitual

de tratamiento de

infecciones

comunitarias y

nosocomiales, tanto

por vía oral o

parenteral

Inhibidores

Ácido clavulánico

Sulbactam

Tazobactam

Avibactam

BL + inhibidores

Amoxicilina-clavulánico

Piperacilina-tazobactam

Ceftazidima-avibactam

Ceftalozona-tazobactam

Ampicilina-sulbactam

Avibactam (NXL104): Un inhibidor transversal

Avibactam es un inhibidor de β-lactamasas de amplio espectro

AmpC

BLEE

Serin-carbapenemasas (KPC)

NO INHIBE METALO-CARBAPENEMASAS (GRUPO B: VIM, IMP, GIM, NDM)

BAJA INHIBICIÓN DE OXA-CARBAPENEMASAS (GRUPO D)

Las combinaciones de ceftazidima o ceftarolina con avibactam, son activas contra

BLEE

AMPc Hiperproductoras

KPC

SAMR en caso Ceftarolina

La combinación no es activa frente a mecanismos de eflujo ni ciertos grupos de

carbapenemasas

Eficacia similar a CBP en infecciones intra-abdominales complicadas e infecciones urinarias

Actividad ceftarolina+avibactam sobre diferentes mecanismos de

resistencia en P. aeruginosaMushtaq S, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65:2376-81.

La combinación es activa in vitro sobre aislados de P. aeruginosa

hiperproductores de AmpC, incluso con porina mutada

Listeria monocytogenes

In vitro, existe un fenómeno

sinérgico entre ampicilina o PNC

y gentamicina o estreptomicina

Sin embargo, la experiencia clínica

no avala la necesidad de usar

terapia combinada

Ampicilina IV es la terapia de

elección para L. monocytogenes

Terapia por 14-21 días

Endocarditis infecciosa por S. viridans

La combinación permite acortar la terapia ATB de 4 a 2

semanas

Endocarditis estreptocócica Tasa de

recaída

PNC bajas dosis (1 MU/ día) por 2 semanas 50%

PNC altas dosis (14-16 MU/ día) por 2 semanas 15%

PNC por 4 semanas <2%

PNC + gentamicina por 2 semanas <2%

Ceftriaxona por 4 semanas* 0%

Ceftriaxona + gentamicina por 2 semanas* 0%

*estudio comparativo randomizado

Terapias combinadas para BGN nosocomiales

P. aeruginosa

Meta-análisis de combinación de B-lactámicos con AMG o

fluoroquinolonas

Ceftalorina/ceftazidima + avibactam (NXL104)

A. baumannii

Uso empírico buscando efecto sinérgico o aditivo

Combinación rifampicina con colistin permite mayores tasas de sinergia

in vitro

Ensayos randomizados disponibles para A. baumannii

Terapias combinadas con Rifampicina

Altas dosis sulbactam-ampicilina

19 estudios: Sin impacto en mortalidad

Estudio observacional ceftazidima avibactam vs comparadores en

infecciones por bacteremias por K. pneumoniae R a carbapenémicos.

Shields RK, et al. AAC 2017; 61:e00883-17.

Comparación contra CBP-AMG o CBP-Colistin

Mayor tasa éxito clínico

Menor mortalidad a 90 d

Menor nefrotoxicidad

Sin

ventajas

Estudio randomizado en un

pequeño grupo de pacientes

Altas dosis Sul-Ampi= 9

g/12h (6 fcos/12h)

No se observaron diferencias

en desenlace

Antagonizando el efecto inóculo mediante

combinación sinérgicaRybak MJ. CID 2006; 42 (Suppl1):S35-S39

Efecto inóculo

tiempo en horas

log

ufc

/mL

1 2 3 4 5 6 7 8

0

2

4

6

8

10

12

14

alto inóculo

resistencia fisiológica a B-lactámicosMejor efecto B-lactámicos

fase exponencial

Clindamicina

Efecto bactericida sobre S. pyogenes

independiente curva crecimiento

Bacteria asesina

Streptococcus pyogenes invasor

Fasceitis Necrotizante Tipo II (Monomicrobiana)

Infección rápidamente progresiva, con necrosis de tejido subcutáneo y fascia, con necrosis secundaria de la piel

50% cursa con Shock tóxico asociado

Alta mortalidad, incluso con tratamiento adecuado (40%)

Clindamicina disminuye síntesis de superantígenos y en modelos animales mejora sobrevida

Este ATB, se agrega a la terapia con PNC o cefalosporinas sobre bases empíricas

Superantígeno SpeA

Rev Hosp Clin U Chile 2000; 11:9-15.

Ampicilina y ceftriaxona saturan diferentes PBP y logran efecto

sinérgicoMainardi JL, et al. AAC 1995; 39:1984-87.

Ampicilina satura PBP 4-5 (esenciales) y Ceftriaxona PBP 2-3 (de menor

importancia)

Serie Endocarditis infecciosa por E. faecalis tratado con esquema

sinérgico ampicilina-ceftriaxona en altas dosis. Estudio observacionalGavalda J, et al. Ann Intern Med 2007; 146:574-79.

Resultados clínicos

adecuados

100% en pacientes

que completaron

protocolo

70% en el resto

Este esquema

sinérgico no acorta

duración tratamiento

(6 semanas) pero

evita nefrotoxicidad

por aminoglucósidos

Terapia combinada en infecciones fúngicasPerfect JR, et al Clin Infect Dis 2010; 50:291-322.

Yao ZW et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:1339-44.

Martín-Peña A, et al. Clin Infect Dis 2014; 59:1437-45.

Meningitis criptococócica

La evidencia proveniente de diferentes estudios observacionales o

randomizados apoya el uso de terapia combinada de Anfo B deox con

fluocitosina sobre monoterapia con Anfo B deox para lograr una mejor

sobrevida y/o esterilización del LCR en fase de inducción (primeras 2

semanas)

Una revisión sistemática reciente demuestra equivalencia con una terapia

combinada con altas dosis de fluconazol ≥ 800 mg/d

Aspergilosis invasora

Deficiencias metodológicas o bajos tamaños muestrales de diferentes

estudios impiden por ahora recomendar una terapia combinada

Riesgos en las combinaciones de antimicrobianos

Toxicidad

Falsa sensación de seguridad

Selección de resistencia

Aumento de costos

Uso irracional

Conclusiones

La terapia antimicrobiana combinada está justificada en múltiples escenarios clínicos

e incluye la combinación de 2 o más compuestos

La terapia combinada puede venir diseñada farmacéuticamente

Puede actuar por ampliación espectro, sinergia, o cobertura sobre cepas o

quasiespecies resistentes

Según la condición bajo tratamiento permite

Acortar terapias: Endocarditis infecciosa

Mejorar resultados clínicos y/o disminuir mortalidad: TBC, VIH, VHC, infecciones

comunitarias polimicrobianas o nosocomiales poli y monomicrobianas, meningitis

criptococócica

Disminuir toxicidad: Endocarditis por enterococo

Reducir costos: IIA

En otras condiciones, la combinación terapéutica no ha demostrado un beneficio

clínico o puede aumentar los costos y toxicidad

Ciertas infecciones nosocomiales, IIA, listeriosis. Aspergilosis invasora