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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
OSMAR FERREIRA RANGEL NETO
FATORES PATOLÓGICOS ASSOCIADOS A RECIDIVA EM MULHERES COM CÂNCER DE COLO DE ÚTERO EM ESTÁDIO CLÍNICO IB TRATADAS COM HISTERECTOMIA RADICAL E LINFADENECTOMIA PÉLVICA COM OU SEM
RADIOTERAPIA
PATHOLOGICAL FACTORS ASSOCIATED WITH RECURRENCE IN WOMEN WITH CLINICAL STAGE IB CERVICAL CANCER TREATED WITH
RADICAL HYSTERECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY WITH OR WITHOUT RADIOTHERAPY
CAMPINAS
2017
OSMAR FERREIRA RANGEL NETO
FATORES PATOLÓGICOS ASSOCIADOS A RECIDIVA EM MULHERES COM CÂNCER DE COLO DE ÚTERO EM ESTÁDIO CLÍNICO IB TRATADAS COM HISTERECTOMIA RADICAL E LINFADENECTOMIA PÉLVICA COM OU SEM
RADIOTERAPIA
PATHOLOGICAL FACTORS ASSOCIATED WITH RECURRENCE IN WOMEN WITH CLINICAL STAGE IB CERVICAL CANCER TREATED WITH
RADICAL HYSTERECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY WITH OR WITHOUT RADIOTHERAPY
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde, área de concentração em Oncologia Ginecológica e Mamária.
Master’s dissertation presented to the Obstetrics and Gynecology Graduate Program of the School of Medical Sciences, University of Campinas, to obtain the MSc grade in Health Science, in the Concentration Area of Gynecological and Mammary Oncology.
Orientadora: Profa. Dra. JOANA FRÓES BRAGANÇA BASTOS Coorientador: Prof. Dr. LUIZ CARLOS ZEFERINO ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO DEFENDIDA PELO ALUNO OSMAR FERREIRA RANGEL NETO E ORIENTADO PELA PROFA. DRA. JOANA FROES BRAGANÇA BASTOS
Campinas 2017
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO OSMARFERREIRARANGELNETO
ORIENTADOR:PROFA.DRA.JOANAFROESBRAGANÇABASTOS
COORIENTADOR:PROF.DR.LUIZCARLOSZEFERINO
MEMBROS:
1.PROF.DR.JOANAFROESBRAGANÇABASTOS(PRESIDENTE)
2.PROFA.DRA.SOPHIEFRANÇOISEMAURICETTEDERCHAIN
3.PROF.DR.RICARDODOSREIS
ProgramadePós-GraduaçãoemTocoginecologiadaFaculdadedeCiênciasMédicasdaUniversidadeEstadualdeCampinas
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da bancaexaminadoraencontra-senoprocessodevidaacadêmicadoaluno.
DATADADEFESA:21/07/2017
É inevitável …
É inevitável não lembrar do teu carinho; É inevitável não lembrar do teu afago confortante;
É inevitável não lembrar do teu apoio; É inevitável não lembrar de tudo o que passamos
Depois de tantos anos, a lembrança da tua voz e do teu rosto ás vezes me some da mente,
por um instante apenas, eu juro; porque é inevitável a cada etapa vencida não lembrar de ti.
Seria inevitável não dedicar essa obra a você,
A você… Sueli Aparecida Joioso
(in menorian) (1948-2008)
Agradecimentos
A Profa. Dra. Joana Fróes Bragança Bastos, que sempre acreditou em mim,
em muitos momentos mais do que eu mesmo, pelo carinho, pelo cuidado e atenção de
uma verdadeira mãe.
Ao Prof. Dr. Luiz Carlos Zeferino pela firme coorientação, pela amizade,
dedicação e pela pronta disponibilidade.
A todos docentes da FCM-UNICAMP, especialmente aos do Departamento de
Tocoginecologia, foi nessa casa que entrei jovem adolescente e me fiz médico, foi
nesse hospital que me fiz ginecologista e obstetra e depois especialista em oncologia
pélvica. O apoio, a dedicação e sobretudo o exemplo destes mestres me fizeram ser
parte daquilo que sou hoje e daquilo que um dia eu almejo alcançar.
Ao Sr. Helymar Machado, estatístico do Hospital CAISM, pela ajuda
fundamental e pelo impecável trabalho realizado para esta pesquisa, pela pronta
disponibilidade e pelo auxílio em nos revelar os caminhos tortuosos dos modelos
matemáticos.
A Profa. Dra. Diama Bahdra Vale, pelo fundamental auxílio na organização
do banco de dados, pelas revisões do texto e sobretudo pela amizade e carinho.
Aos Profs. José Humberto Fragnani, Glauco Baiocchi Neto e Pablo Novik,
pelo auxílio na construção dos Banco de Dados e ao Hospital AC Camargo, pelas
informações fundamentais para que pudéssemos concluir este trabalho.
Aos membros da banca de qualificação, Profa. Dra. Sophie Françoise
Mauricette Derchain, Prof. Dr. Júlio César Teixeira e Prof. Dr. Cássio Cardoso Filho,
que em muito contribuíram para a elaboração final desta dissertação.
À Sra. Regina, secretária da Divisão de Oncologia, que sempre conseguiu um
lugar calmo e tranquilo para escrever as linhas desse trabalho, pelos cafézinhos
quentinhos e confortantes no meio da tarde e pela constante preocupação comigo.
A amiga Juliana Yoko Yoneda, pela amizade sincera, sobretudos naqueles
momentos em que o mundo parecia cair, foram inúmeras demonstrações ímpares de
coleguismo e carinho que levo em meu coração.
Aos alunos e médicos residentes do Hospital Santa Marcelina em São Paulo,
por me darem a oportunidade da vida em exercer a medicina em plenitude, ensinando
a vocês os meandros desta arte poderosa e desafiadora.
Aos meus familiares, juntos passamos muitas tempestades, o barco parecia que
iria virar, tão grandes as ondas que nos desafiavam, mas nós nos mantivemos firmes,
resilientes e conseguimos chegar aqui porque estivemos juntos, quando o alicerce é
firme a tempestade não derruba o lar jamais.
“Um dia, tempos, Tio Terêz o levara à beira da mata, ia tirar taquaras. A gente fazia um feixe e carregava;
‘Miguilim, este feixinho está muito pesado pra você?’ ‘Tio Terêz, está não. Se a gente puder ir devagarinho como precisa, e ninguém não gritar com a gente para ir depressa demais, então eu acho que nunca é pesado…’"
João Guimarães Rosa in “Manuelzão e Miguilim"
“Porque a cabeça da gente é uma só, e as coisas que há e que estão para haver são demais de muitas, muito maiores diferentes, e a gente tem de necessitar de aumentar
a cabeça..” João Guimarães Rosa in “Grande Sertão Veredas”
RESUMO
Objetivos: avaliar as taxas de recidiva e sobrevida livre de doença (SLD) em
uma coorte de mulheres com câncer de colo de útero IB tratadas com
histerectomia radical e linfadenectomia pélvica de acordo com fatores de risco
e radioterapia adjuvante.
Métodos: entre 1980 a 2014, 516 mulheres com câncer de colo de útero
estádio clínico IB foram submetidas a histerectomia radical e linfadenectomia
em dois grandes centros de referência oncológicos brasileiros. Foram
analisados os dados demográficos, achados patológicos dos espécimes
cirúrgicos, dados relativos ao seguimento, além de recidiva e óbito.
Resultados: A idade média era de 43 anos, o carcinoma de células
escamosas estava presente em 71,7% e houve 73 recidivas (14,6%). A
presença de metástases linfonodais foi associada à recorrência (p<0,001) e
menor SLD, (p<0,001), mesmo entre as pacientes submetidas a radioterapia
adjuvante. Considerando o grupo de pacientes sem radioterapia, a presença
de pelo menos um fator de risco intermediário mostrou relação com recidiva
(p=0,005) e dentre estes a Invasão Neoplásica Angiolinfática (INA) foi o mais
associado a recidiva (p=0,014). Menor SLD foi associada com a presença de
INA e profundidade de invasão estromal> 10mm. No grupo de mulheres
tratadas com radioterapia, o tamanho tumoral> 20 mm, a profundidade de
invasão> 10 mm e INA não foram associadas à recorrência (p=0,481, p= 0,422
e p= 0,221, respectivamente).
Conclusões: Metástases linfonodais estão relacionadas à alta taxa de
recidiva e menor SLD, mesmo entre as mulheres que receberam tratamento
de radioterapia adequado. A associação de outra terapia adjuvante deve ser
considerada neste grupo de pacientes. A profundidade de invasão e INA
foram associadas com maior risco de recidiva e menor SLD. Pacientes
portadoras de tumores com fatores de risco intermediários ao serem
submetidas a radioterapia não apresentaram associação com recidiva.
Palavras Chave: Neoplasia do colo de útero, Histerectomia, Radioterapia,
Recidiva.
ABSTRACT
Aims: Evaluate recurrence rates and disease-free survival (DFS) in a cohort
of women with cervical cancer stage IB treated with radical hysterectomy and
pelvic lymphadenectomy according to risk factors and adjuvant radiotherapy.
Methods: Between 1980 and 2014, 516 women with stage IB cervical cancer
treated in two Brazilian cancer centers were included. Demographic data,
pathological findings of surgical specimens and follow up information were
analyzed.
Results: The mean age was 43 years; squamous cell carcinoma was present
in 71.7% and 73 relapsed (14.6%). Lymph node metastases were associated
with recurrence (p<0.001) and lower DFS (p<0.001) despite adjuvant
radiotherapy. Considering the group of patients without radiotherapy, the
presence of at least one intermediate risk factor showed a relationship with
recurrence (p=0.005), and among these, Lymph vascular Space Invasion
(LVSI) was the most associated with relapse (p=0.014). Lower DFS was
associated with the presence of LSVI and depth of stromal invasion >10mm.
In the group of women treated with radiotherapy tumor size >20 mm, depth of
invasion> 10 mm and LVSI were not associated with recurrence (p=0.481,
p=0.422 and p=0.221, respectively).
Conclusions: Positive lymph node is related to high recurrence rate and lower
DFS despite adequate radiotherapy treatment. Association of other adjuvant
therapy should be considered in this group of patients. Depth of invasion and
LVSI were associated with higher risk of relapse and lower DFS. Patients with
tumors with intermediate risk factors when submitted to radiotherapy were not
associated with relapse.
Key words: Cervical Cancer, Surgery, Intermediate Risk Factor, Radical
Hysterectomy, recurrence
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS
CA Carcinoma
CAISM Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti – Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
cm Centímetros
CO Colpocitologia oncológica
e cols. e colaboradores
ESGO European Society of Gynecologic Oncology
DNA Ácido Dexoxirribonucléico
DFS Disease Free Survival
DTG Departamento de Tocoginecologia
FEBRASGO Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia
GOG Gynecologic Oncology Group
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HPV Papilomavírus humano
HR Histerectomia Radical
IARC International Agency for Research on Cancer
IDH Índice de Desenvolvimento Humano
INA Invasão Neoplásica Angiolinfática
INCA Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva
LVSI Lymph Vascular Space Invasion
mL Mililitros
mm Milímetros
n Número de sujeitos
NCI National Cancer Institute
NCCN National Comprehensive Cancer Network
NIC Neoplasia Intraepitelial Cervical
p Nível de Significância estatística
PNI Programa Nacional de Imunização
RNA Ácido Ribonucléico
SEER Statiscal, Epidemiologic and End Results
SLD Sobrevida Livre de Doença
SG Sobrevida Global
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
% Porcentagem
Sumário
Sumário 1. INTRODUÇÃO 17 1.1 Câncer de Colo de Útero 17 1.2 Tratamento do Câncer de Colo de Útero 22 1.2.1 Tratamento Cirúrgico 22 1.2.2 Radioquimiosenbilização 26 1.3 Fatores Patológicos de Alto Risco 28 1.3.1 Metástase Linfonodal 29 1.3.2 Acometimento Neoplásico Parametrial 30 1.4 Fatores Patológicos de Risco Intermediário 33 1.4.1 Invasão Neoplásica Angiolinfática 33 1.4.2 Tamanho Tumoral 35 1.5 Outros Fatores Clínicos e Patológicos 36 1.5.1 Tipo Histológico 36 1.5.2 Idade 38 1.6 Avaliação do Risco de Recorrência 39 1.7 Associação de Quimioterapia ao Tratamento Adjuvante 41 2. OBJETIVOS 45 2.1 Objetivo Geral 45 2.2 Objetivos Específicos 45 3. SUJEITOS E MÉTODOS 46 3.1 Desenho do Estudo 46 3.2 Tamanho Amostral 46 3.3 Variáveis 47 3.3.1 Variáveis Dependentes 47 3.3.2 Variáveis Independentes 48 3.4 Seleção dos Sujeitos 49 3.4.1 Critérios de Inclusão 49 3.4.2 Critérios de Exclusão 49 3.5 Instrumento e Coleta de Dados 50 3.6 Análise e Processamento de Dados 51 4. ASPECTOS ÉTICOS 52 5. MANUSCRITO 54 6. CONCLUSÕES 83
Sumário
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 85 8. ANEXOS 103 Anexo 1: Ficha de coleta dos dados 102 Anexo 2: Parecer Comissão Pesquisa DTG/CAISM 105 Anexo 3: Parecer Comitê Ética / Plataforma Brasil 106 Anexo 4: Parecer Comitê de Ética AC Camargo 108 Anexo 5: Anuência para o uso de dados AC Camargo 109
Introdução
17
1. Introdução
1.1 CÂNCER DE COLO DE ÚTERO
O câncer de colo do útero é o quarto tipo mais incidente de neoplasia
maligna entre as mulheres no mundo, com 527.624 casos novos por ano e a
quarta causa de morte por câncer, com 265.672 mortes em 2012 (1). A
estimativa da International Agency for Reserach on Câncer (IARC) para 2015
foi de 560.505 casos com 284.923 mortes. Oitenta e cinco porcento dos casos
novos e 87% das mortes se concentram nas regiões menos desenvolvidas do
mundo. As maiores taxas de incidência são encontradas em países da África
Subsaariana (Malawi e Zimbábue) e alguns países da América Latina (Bolívia
e Guiana). O câncer de colo de útero é o responsável por um terço de todos
os tipos de câncer nos países com baixo Índice de Desenvolvimento Humano
(IDH), em comparação a 10% nos países ditos desenvolvidos, com alto IDH
(2) (3). Nos Estados Unidos a projeção para 2017 é de 12.820 casos novos
com 4.201 mortes (4).
No Brasil, para 2016, a estimativa foi de 16.340 casos novos,
constituindo o terceiro tipo mais incidente de câncer entre as mulheres. Em
2013 foi a terceira causa de morte por câncer no grupo feminino, perdendo
em termos de letalidade apenas para neoplasia de mama e pulmão (5).
A infecção persistente pelo HPV (Human Papilloma Virus) é
considerada a principal causa de câncer de colo de útero e esta relação de
causalidade foi descrita por Harald zur Hausen em 1984, o que lhe conferiu o
prêmio Nobel, após isolar os tipos 16 e 18, associados a cerca de 70% dos
cânceres de colo de útero (6).
Introdução
18
Os papilomavírus são vírus de DNA circular com de 200 genótipos
descritos, categorizados em gêneros filogenéticos (Alfa, Beta, Gama, Mu e
Nu). Os HPV de importância para espécie humana são os do gênero Alfa que
apresentam predileção por tecidos humanos específicos (7).
Os HPV foram classificados em baixo e alto risco de acordo com a
probabilidade de progressão ao câncer. Em 2012, o IARC classificou os HPV
em grupo 1: carcinogênicos para os humanos, correspondendo aos tipos 16,
18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59, grupo 2A: provavelmente
carcinogênicos, incluindo o tipo 68 e grupo 2B dos possivelmente
carcinogênicos que incluem os tipos: 26, 30, 34, 53, 66, 67,69, 70,73, 82, 85
e 87. Noventa e seis porcento dos casos de câncer de colo de útero são
atribuíveis a um dos 13 tipos que compõem os grupos 1 e 2A (8).
O HPV pode causar verrugas (papilomatose) e lesões intraepiteliais em
mucosas que podem progredir para câncer, especialmente nas mucosas
anogenital (vagina, colo uterino, pênis e canal anal), vias respiratórias (laringe,
traquéia, brônquios) e trato digestivo superior (mucosa oral, orofaringe e
esôfago) (9,10). Cerca de 70% de todos os casos de câncer de colo de útero
estão associados a infecção pelo HPV 16 e 18, já as verrugas genitais estão
mais associadas aos HPV 6 e 11 (11,12).
São reconhecidos outros fatores associados como contribuintes para o
desenvolvimento do câncer de colo uterino: multiparidade, uso de
contraceptivos orais, coinfecção por outros agentes sexualmente
transmissíveis, tabagismo (para tumores epidermoides), infecção pelo vírus
da imunodeficiência humana (HIV) ou outras imunodeficiências que podem
influenciar tanto a vulnerabilidade à infecção pelo HPV, quanto a progressão
Introdução
19
das lesões precursoras para câncer, o início precoce da atividade sexual está
relacionado a maior risco para infecção pelo HPV (13).
O câncer do colo do útero desenvolve-se a partir de uma lesão
precursora, a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de alto grau. A progressão
de lesões precursoras para neoplasias invasoras, geralmente é lento,
permitindo sua identificação em tempo hábil a ponto de estabelecer medidas
terapêuticas que impeçam o desenvolvimento para o câncer, sendo o risco de
uma NIC de alto grau persistente evoluir para câncer de 18% em 10 anos e
36% em 20 anos, estudo com mulheres australianas, publicado em 2007,
encontrou um risco de 30% em 30 anos, em mulheres com NIC de alto grau
que receberam tratamento inadequado ou não foram tratada, ao se oferecer
abordagem terapêutica efetiva para essas pacientes esse risco cai para 0,7%
em 30 anos (14).
Para a prevenção de câncer de colo de útero foram desenvolvidos
programas de rastreamento populacional usando a estratégia de diagnosticar
e tratar lesões precursoras. Programas baseados na colpocitologia oncológica
(CO) ou teste de Papanicolaou têm sua eficácia comprovada, tendo sido
implementados com sucesso em muitos países com redução da incidência de
câncer do colo em até 80 % (15,16).
Políticas de rastreamento não sistemáticas, correspondem ao principal
fator responsável pela pouca efetividade desta estratégia de prevenção (16).
No Brasil o rastreamento configura-se de forma oportunística, com uma
cobertura irregular da população alvo, levando a uma queda discreta das
taxas de incidência e mortalidade (3,17,20).
Introdução
20
Com objetivo de reduzir as limitações dos métodos existentes e ampliar
as possibilidades de métodos de rastreamento, outros testes têm sido
desenvolvidos e utilizados como a detecção de DNA-HPV, já em uso de forma
rotineira em vários países, marcadores moleculares, como E6 e E7 mRNA, e,
mais recentemente, a detecção imunohistoquímica da superexpressão de
inibidor de quinase ciclina dependente (p16 ink4a), marcador de atividade das
proteínas do HPV de alto risco (19,20,21).
Além disto, espera-se que haja redução da incidência do câncer do colo
do útero com a instituição da vacinação contra o HPV recomendada há
aproximadamente 10 anos como estratégia de prevenção primária do câncer
de colo de útero e demais doenças relacionadas à infecção pelo HPV.
Hoje estão disponíveis três tipos de vacina: bivalente (confere proteção
para os tipos 16 e 18), tetravalente (confere cobertura aos tipos 6,11, 16 e 18)
e nonavalente (que inclui cobertura aos tipos 31, 33, 45, 52, 58, 16 18 além
do 6,11,16 e 18) (22). A eficácia em estudos para as vacinas bivalente e
tetravalente é a redução de cerca de 93 a 100% dos casos de NIC de alto
grau decorrentes da infecção pelos HPV 16 e 18 em pacientes de 15 a 26
anos vacinadas quando negativas para tais tipos virais. Já a vacina nona-
valente demostrou uma redução de 85% a 91% de NIC de alto grau e 89% de
carcinoma (23).
Desde 2006 as vacinas já foram licenciadas para mais de cem países,
no Brasil foi introduzida pelo Ministério da Saúde no Programa Nacional de
Imunização (PNI) para meninas em 2014 e para meninos em 2017 (24).
São muitos os esforços para desenvolvimento e aprimoramento dos
métodos de prevenção, detecção e tratamento de lesões precursoras com
Introdução
21
objetivo de diminuir a incidência e a morbimortalidade do câncer de colo do
útero, sobretudo nos países em desenvolvimento, que ainda mantém altas
taxas de incidência, e, especialmente, de mortalidade por este câncer.
Em nosso país considerando as falhas no processo de rastreamento e
detecção de lesões precursoras e a dificuldade de acesso a serviços básicos
de saúde, mais de 40% dos casos são diagnosticados em estádios
avançados. Dados referentes a registros hospitalares entre 2000 a 2009,
indicaram que no Brasil 39,5% das mulheres são diagnosticadas no estádio
III e 7% no estádio IV, quando as chances de curas são muito baixas e com
severo comprometimento da qualidade de vida (18).
O estadiamento do câncer de colo de útero foi o primeiro sistema de
classificação em estádios para uma doença neoplásica maligna, tendo sido
proposto em 1928. Mais tarde, em 1950, no Congresso Internacional de
Ginecologia em Nova Iorque foi definido “International Classification of the
stages of the Uterine Cervix” e até 1994 foram realizadas sete modificações
neste sistema, a maioria delas relacionadas às subdivisões do estádio I,
especialmente após o reconhecimento do conceito de microinvasão (25,26).
Em 2009, foi realizada a última revisão deste estadiamento e nessa
ocasião, a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO)
propôs modificação na subdivisão do estádio IIA em IIA1 e IIA2 (27). O mais
recente sistema de estadiamento referendado pela FIGO está descrito na
tabela 1 (25).
O sistema de estadiamento do câncer de colo de útero é o único
sistema, dentre todas outras neoplasias sólidas, que considera apenas
aspectos clínicos para definição dos estágios (exceto o estádio IA
Introdução
22
correspondente aos estágios microinvasores), o que frequentemente têm sido
motivo de críticas por parte da comunidade científica.
Tabela 1: Estadiamento do câncer de colo de útero, FIGO 2014.
Estádio I Tumor confinado ao colo do útero
IA Invasão tumoral identificado apenas microscopicamente
IA1 Profundidade de invasão estromal < 3mm e extensão lateral < 7mm
IA2 Profundidade de invasão estromal > 3mm e até 5mm, extensão lateral < 7mm
Estádio IB Lesões detectáveis clinicamente e lesões maiores que estádio IA
IB1 Lesões clinicamente visíveis até 4cm
IB2 Lesões clinicamente visíveis maiores que 4cm
Estádio II Tumor se estende além do colo do útero, porém não invade parede pélvica e nem o terço inferior da vagina
IIA Envolvimento do terço superior da vagina, sem envolvimento evidente dos paramétrios
IIA1 Lesões clinicamente visíveis < 4cm
IIA2 Lesões clinicamente visíveis > 4cm
IIB Tumor com comprometimento parametrial, mas não chega a atingir a parede pélvica
Estádio III Tumor se estende a parede pélvica e/ou tumor se estende ao terço inferior da vagina
IIIA Tumor se estende ao terço inferior da vagina, mas não há comprometimento parametrial até a parede pélvica
IIIB Comprometimento parametrial até a parede pélvica e/ou hidronefrose com ou sem rim excluso funcionalmente
Estádio IV Tumor se estendeu a outros órgãos pélvicos (clinicamente há envolvimento da mucosa de bexiga ou reto) ou metástases a distância
IVA Tumor acomete outros órgãos pélvicos
IVB Presença de Metástases a distância
1.2 TRATAMENTO DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO
1.2.1 TRATAMENTO CIRÚRGICO
Para doença em estádio inicial IA2 e IB a FIGO define como tratamento
padrão a abordagem cirúrgica que inclui a histerectomia radical associada à
Introdução
23
linfadenectomia pélvica. Tal recomendação também é adotada por guidelines
norte americanos e europeus como o National Cancer Institute (NHI)
(cancer.gov) / National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da
European Society of Gynecological Oncology (ESGO) e, no Brasil, pela
Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, FEBRASGO (28-30).
A histerectomia radical para o tratamento do câncer de colo do útero
foi descrita por Ernst Wertheim na Áustria em 1912, depois Okabayashi no
Japão em 1921 postulou a respeito da parametrectomia e sua extensão. Já
Vincent Meigs, nos Estados Unidos em 1951, definiu as bases da
linfadenectomia (31-34)
Em 1974 Piver, Rutledge e Smith definiram cinco tipos de
histerectomia, tendo a cirurgia classe II e III as opções consagradas para
tratamento do câncer de colo de útero (35). A histerectomia classe II envolve
a dissecção do paramétrio até o nível do terço proximal do ureter (mantendo
a porção contida no ligamento pubovesical), com sua retirada em bloco junto
do útero, nessa modalidade os ligamentos útero-sacros são ressecados a
meia distância entre sua origem e fixação, além da excisão do terço superior
da vagina, com as artérias uterinas ligadas medialmente ao ureter. Já na
classe III os ureteres são completamente dissecados (destunelizados) dos
paramétrios de modo a retirar maior proporção de tecido parametrial, até sua
fixação na parede óssea, nessa modalidade a artéria uterina é ligada em sua
origem a partir da artéria ilíaca interna e os ligamentos útero sacros são
completamente retirados, há também a retirada da metade superior da vagina
(36).
Introdução
24
Em 2008, Denis Querleu e Paul Morrow propuseram uma nova
classificação das histerectomias na compreensão de que desde 1974, quando
Piver, Rutledge e Smith criaram suas cinco classes, houve aprimoramento
das técnicas operatórias. Como por exemplo, a preservação dos plexos
nervosos introduzida pelos Japoneses na década de cinquenta e amplamente
utilizada por cirurgiões europeus; o desenvolvimento de outros tipos de
ressecções cirúrgicas ultrarradicais; técnicas para preservação da fertilidade
iniciadas pelos Franceses; e mais recentemente o advento do uso da
laparoscopia e da robótica, os procedimentos e técnicas tiveram que ser
revistos (37).
Tais autores propuseram quatro tipos de histerectomia radical (A, B, C
e D). A recomendação para o tratamento cirúrgico do câncer de colo do útero
é o tipo C que compreende a ressecção completa dos ligamentos útero-sacros
e ligamentos vesicouterinos. Nessa técnica, os ureteres são completamente
dissecados para retirada de maior porção do tecido parametrial e são
excisados 15 a 20 mm de vagina, juntamente com os paracolpos. Ainda há
uma subdivisão em duas categorias, na C1 há preservação de alguns ramos
do plexo nervoso hipogástrico, especialmente os que se dirigem a bexiga
urinária, através da ressecção parcial dos ligamentos útero-sacros,
Histerectomia "Nerve Sparing" e a C2 em que o tecido paracervical é
completamente ressecado (37).
Associada à histerectomia, o tratamento cirúrgico do câncer de colo
de útero inclui a linfadenectomia pélvica (38). Admitem-se cinco regiões, sobre
as quais o tecido fibroadiposo contendo os linfonodos devem ser ressecados,
Introdução
25
cujos limites cirúrgicos são padronizados: compartimento ilíaco comum, ilíaco
interno, ilíaco externo, região obturatória e pré sacral (39,40)
A incidência de metástases linfonodais pélvicas aumenta com a
progressão do estádio da doença. No estádio IA é de 0 a 3,7%, no IB é de 12
a 22%, no IIA de 10 a 27% e no IIB de 34 a 46%. O envolvimento linfonodal
para-aórtico segue o mesmo comportamento, no estádio IB é de 2 a 4%, no
estádio IIA é 7 a 11% e no estádio IIB acima dos 7% (41).
O envolvimento neoplásico para-aórtico tem forte associação com o
envolvimento linfonodal pélvico e o risco de metástases linfonodais para-
aórticas aumenta em 25% se há linfonodos pélvicos acometidos pela
neoplasia (42).
A histerectomia radical associada à linfadenectomia pélvica bilateral,
Classe II e III de Piver-Rutledge ou tipo C de Querleu-Morrow, é a
recomendação terapêutica preferencial, orientada pela FIGO para o câncer
de colo de útero em estádios iniciais IA2, IB e IIA, com taxas de sobrevida em
cinco anos variando de 73 a 97% (43).
Embora com bons resultados oncológicos, o tratamento cirúrgico
convencional tem taxas significativas de complicações intra e pós-operatórias
e leva a infertilidade (44). As complicações operatórias envolvem perda
sanguínea média entre 600 a 1.200mL, com necessidade de transfusão em
cerca de 23%, infecção em 8% dos casos, linfocele e linfedema em até 19%
dos casos (45).
As disfunções urinárias e retais precoces e tardias, podem acontecer
em 20 a 30% das mulheres operadas. O risco de fístulas urinárias ou
intestinais está em torno de 7% (45). Além disto, disfunções sexuais são
Introdução
26
relatadas em 19 a 36% dos casos. Portanto o tratamento oncológico pode
levar a complicações transitórias ou permanentes e é frequentemente
associado a transtornos físicos e psíquicos levando a prejuízo da qualidade
de vida (46).
Estas complicações estão majoritariamente associadas à retirada do
tecido parametrial, rico em fibras nervosas autonômicas especialmente
relacionadas ao plexo nervoso hipogástrico, cujas fibras se dirigem para
bexiga urinária, genitais e porção distal do trato gastrointestinal, vasos
venosos, arteriais e linfáticos cuja manipulação cirúrgica leva ao aumento do
tempo cirúrgico e da perda sanguínea.
A parametrectomia é considerada uma etapa fundamental do
tratamento, é pelo tecido parametrial que o câncer do colo de útero primeiro
se dissemina, seja por extensão direta, ou por embolização de vasos linfáticos
ou comprometimento franco dos linfonodos contidos (47).
1.2.2 RADIOQUIMIOSENSIBILIZAÇÃO
Em casos em que o tratamento cirúrgico é contraindicado, a
radioterapia é uma opção de tratamento válida, para mulheres com câncer de
colo de útero em estádio inicial, com taxas de sobrevida em 5 anos que variam
entre 78 a 91%. A radioterapia primária está indicada para pacientes obesas,
idosas ou com alguma morbidade grave e limitante para diminuição dos riscos
relacionados ao procedimento anestésico e as complicações perioperatórias
(48).
Entretanto este tratamento pode levar a complicações decorrentes do
efeito secundário da radiação nos tecidos ao redor do foco tumoral. A
irradiação da pélvis para o câncer de colo de útero causa predominantemente
Introdução
27
efeitos sobre o trato gastrointestinal, principalmente a retite actínica como
também a cistite actínica que pode levar a comprometimento da função renal
e fístulas, além da perda da função ovariana, estenose e encurtamento da
vagina (49).
Em contrapartida, a histerectomia radical permite que a função de pelo
menos um dos ovários seja preservada, evitando assim os efeitos da
menopausa, sobretudo nas mulheres jovens. A cirurgia também oferece
outras vantagens: as recidivas pélvicas podem ser curadas com sucesso pela
radioterapia, enquanto que a cirurgia de resgate após a irradiação primária
apresenta uma alta taxa de falhas e morbidade grave (49).
Estudo produzido por Landoni e cols., com aproximadamente
quinhentas mulheres com câncer de colo de útero estádios IB a IIA, concluiu
que, tanto a cirurgia primária quanto a radioterapia têm resultados oncológicos
semelhantes para sobrevida global e intervalo livre de doença sendo ambas
as propostas terapêuticas efetivas. Com relação a complicações graves, os
autores concluíram que a radioterapia isolada apresenta menores taxas de
toxicidade severa quando comparada a cirurgia isolada e a cirurgia e
radioterapia pós-operatória (48).
Já outro estudo produzido por esse mesmo grupo de autores e
publicado em maio de 2017, com 343 mulheres com câncer de colo útero nos
estádios IB a IIA, apontou sobrevida global após 20 anos de seguimento de
72% no grupo de mulheres submetidas a cirurgia radical e 77% no grupo que
recebeu radioterapia primária, porém sem diferença significativa (p=0,280)
(50).
Introdução
28
Revisão sistemática da Biblioteca Cochrane sobre o assunto, concluiu
que a adição de quimioterapia a base de platina à radioterapia primária
promoveu melhora da sobrevida global e livre de doença, bem como diminui
a recorrência local e a distância em mulheres com câncer de colo de útero em
estádio inicial (51).
A adição da quimioterapia a radioterapia elevou o risco de toxicidade
aguda sobretudo hematológica e gastrointestinal, já com relação a toxicidade
tardia houve um discreto aumento dos sintomas gastrointestinais e urinários
sem significância estatística em relação ao regime de radioterapia isolada
(49).
Estudo prospectivo publicado em 2017, envolvendo mais de cinco mil
mulheres, dividas em dois grandes grupos de acordo com a modalidade
primária de tratamento, revelou que não houve diferenças significativas
quanto a sobrevida e mortalidade entre o grupo submetido a radioterapia
isolada ou em associação a quimioterapia do grupo que foi submetido a
cirurgia primária radical (52).
1.3 FATORES PATOLÓGICOS DE ALTO RISCO
Embora com bons resultados, o risco de recorrência após o tratamento
cirúrgico é de aproximadamente 20% no estágio IB. Para a definição de
grupos de maior risco de recidiva, atualmente são utilizados critérios
patológicos. São considerados fatores de alto risco: o comprometimento
linfonodal, envolvimento tumoral parametrial e o acometimento tumoral das
margens cirúrgicas. São fatores de risco intermediário: a presença de invasão
neoplásica angiolinfática, maior diâmetro tumoral e profundidade de invasão
estromal (53).
Introdução
29
1.3.1 METÁSTASE LINFONODAL O envolvimento neoplásico linfonodal é o mais importante fator
relacionado ao mau prognóstico, classicamente reconhecido pela literatura
desde a década de 80. A sobrevida global em 5 anos para pacientes com
câncer de colo de útero em estádio inicial é de 75 a 95% em pacientes sem
metástases linfonodais, enquanto essa percentagem cai para 50 a 55% em
pacientes com envolvimento neoplásico linfonodal (54).
Dados atuais apontam para uma sobrevida global média das pacientes
estádio clínico IB com metástases linfonodais variando entre 51 a 78%, esta
grande variação pode estar associada a concomitância de outros fatores
patológicos desfavoráveis que influenciam o desfecho (55-58). Park e cols.
estudaram fatores prognósticos em 187 mulheres com tumores em estádio
inicial e linfonodos positivos. Estiveram relacionados a pior sobrevida global e
ao menor tempo livre de doença a associação de tamanho tumoral > 40mm,
tipo histológico não epidermóide ou comprometimento parametrial (59).
O acometimento linfonodal está associado, além de piora da sobrevida
global, a maiores taxas de recidiva e menor intervalo livre de doença. Sartori
e cols., em estudo envolvendo aproximadamente quinhentas mulheres,
encontraram 25% de comprometimento linfonodal em mulheres tratadas com
histerectomia radical. A sobrevida livre de doença em 5 anos nas mulheres
sem metástase linfonodal foi de 88% em contraste com 57% nas com
envolvimento neoplásico linfonodal. Já recorrência de doença seguiu o
mesmo padrão, com 44% no grupo com linfonodos comprometidos em
comparação a 14% no grupo livre de acometimento linfonodal (60).
Introdução
30
Adicionalmente ao menor tempo livre de doença, o comprometimento
linfonodal é prognóstico para metástases à distancia. Uno e cols. encontraram
que 32% das pacientes com comprometimento linfonodal apresentaram
metástases a distância em comparação a apenas 2% das pacientes sem
envolvimento neoplásico linfonodal (61).
1.3.2 ACOMETIMENTO NEOPLÁSICO PARAMETRIAL
A ressecção cirúrgica dos paramétrios foi incorporada ao tratamento
do câncer de colo, incluindo estádios iniciais, pela possibilidade de
acometimento por extensão neoplásica direta ou por embolização da lesão
primária para os vasos linfáticos e linfonodos do tecido parametrial. Por se
tratar de um tecido rico em vasos venosos, arteriais e linfáticos e estar
conectado diretamente ao colo de útero, acredita-se que é pelo paramétrio
que os cânceres do colo do útero primeiro se disseminam sendo sua retirada
etapa fundamental do tratamento (62).
O objetivo da parametrectomia é remover qualquer possível foco
neoplásico nesse tecido rico em vasos ao mesmo tempo da ressecção do
tumor principal. As taxas de acometimento neoplásico parametrial em
estágios iniciais variam de 6 a 31% e essa grande variação ocorre na
dependência de outras características patológicas do tumor (63).
A literatura aponta que o principal fator preditor para o acometimento
neoplásico parametrial é a presença de metástases linfonodais. Benedetti-
Panici e cols. encontram acometimento neoplásico parametrial em todos os
pacientes com tumores de colo de útero em estágio inicial que apresentaram
metástases linfonodais, sendo portanto, a avaliação do status linfonodal uma
Introdução
31
etapa importante não só pelo significado do seu valor em si como também
para avaliação de risco do acometimento neoplásico parametrial (64-67).
A taxa de acometimento neoplásico parametrial está em torno de 10%
nas pacientes com doença no estádio IB1 e está relacionado a características
patológicas do tumor (63,68).
Revisão sistemática conduzida por Schmeler e cols., revelou que o
acometimento neoplásico parametrial é inferior a 1% nas mulheres que
apresentam tumores com diâmetro menor que 20mm, ausência de invasão
neoplásica angiolinfática e profundidade de invasão estromal menor que
10mm, tais características são reconhecidas como fatores prognósticos
favoráveis para o não acometimento neoplásico parametrial (69).
Após a identificação desses fatores relacionados aos baixos indicies
de acometimento neoplásico parametrial diversos autores incluiriam esses
parâmetros em suas casuísticas. Kato e cols, em análise de 571 mulheres,
encontraram 1,9% de acometimento parametrial nas portadoras de tumores
com diâmetro menor que 20mm em contraste a 12,9% nas com tumores com
diâmetro superior (68). Stegeman e cols. encontraram apenas 1,94% de
acometimento parametrial em pacientes com tumores menores que 20mm,
com profundidade de invasão estromal menor que 10mm e ausência de
linfonodos positivos (66). Alan Covens e cols. em trabalho com 842 mulheres
encontraram apenas 0,6% de acometimento parametrial nas mulheres com
tumores menores que 20mm de diâmetro, com profundidade de invasão
estromal menor que 10mm e sem metástases linfonodais (70). Gemer e cols.
apontaram que são fatores independentes associados ao acometimento
parametrial o diâmetro tumoral e a presença da invasão angiolinfática (71).
Introdução
32
Kodama e cols. também relataram que a invasão angiolinfática é fator
prognóstico independente para acometimento neoplásico parametrial, além
da profundidade de invasão estromal (72).
Considerando a baixa taxa de acometimento neoplásico parametrial
em mulheres portadoras de tumores com características favoráveis,
começou-se a cogitar a possibilidade de omissão da parametrectomia do
procedimento cirúrgico padrão, com objetivo de diminuir a taxa de
complicações perioperatórias. Estudo pioneiro de Kinney e cols. ainda nos
anos 90, identificou dentro de uma coorte de 387 mulheres com doença no
estádio IB, um grupo de 83 que apresentavam tumores com diâmetro menor
que 20mm, profundidade de invasão estromal menor que 3 mm e ausência de
invasão neoplásica angiolinfática. Neste grupo não houve nenhum caso de
acometimento parametrial e sobrevida livre de doença de 97,6% em 5 anos.
Estes autores estão entre os primeiros a considerar a omissão da
parametrectomia em pacientes selecionadas garantindo segurança em
termos oncológicos (73).
Assim a omissão da parametrectomia para cirurgias conservadoras
com objetivo de preservação da fertilidade como conização e traquelectomia
não radical começou a ser investigada. (74,75). Biliatis e cols., em mulheres
com tumores estádio IB1, com diâmetro tumoral médio de 9,75mm e
profundidade média de invasão de 1,5mm, submeteram 56,4% das mulheres
a conização com linfadenectomia e 45,6% a histerectomia extra fascicular,
Tipo I de Piver-Rutledge, com linfadenectomia. Nenhuma paciente apresentou
recorrência (63).
Introdução
33
No momento existem 3 protocolos clínicos em andamento para
avaliação de abordagem conservadora para pacientes com câncer de colo em
estádio inicial de baixo risco. O primeiro é o ConCerv liderado pelo MD
Anderson com realização de conização e linfadenectomia pélvica em
pacientes com desejo de manutenção da fertilidade e histerectomia simples
com linfadenectomia em pacientes com prole definida (69). O segundo é o
SHAPE trial (76), liderado pelo Gynecologic Cancer Intergroup, de natureza
prospectiva comparando a histerectomia radical à histerectomia simples sem
parametrectomia, ambas com linfadenectomia. E por último o protocolo 278
do Gynecologic Oncology Group (GOG) que visa avaliar a qualidade de vida
antes e após a cirurgia conservadora (77).
A diminuição da radicalidade do procedimento cirúrgico realizado para
tratamento de câncer de colo em estádio inicial é um tópico que está sendo
constantemente debatido. Salienta-se a alta taxa de complicações
relacionadas a parametrectomia, e o surgimento de alternativas relacionadas
a conservação da fertilidade, em pacientes jovens, com resultados
preliminares revelando segurança oncológica para grupos selecionados de
pacientes.
1.4 FATORES PATOLÓGICOS DE RISCO INTERMEDIÁRIO
1.4.1 INVASÃO NEOPLÁSICA ANGIOLINFÁTICA
No início dos anos 60, Friedell e Parsons avaliaram alguns casos de
cânceres de colo de útero tratados com cirurgia radical e observaram que a
presença de células tumorais na rede linfática dos espécimes cirúrgicos
parecia ter implicação prognóstica. A sobrevida foi de 88% em pacientes sem
Introdução
34
invasão neoplásica angiolinfática em contraste com 58% naquelas com
invasão neoplásica angiolinfática (78).
Delgado e cols., em 1990 identificaram que a presença da invasão
neoplásica angiolinfática era um fator relacionado a recidiva, sendo que a
sobrevida livre de doença neste grupo de mulheres foi de 77% em contraste
com 89,2% nas pacientes com ausência de invasão neoplásica angiolinfática
(79). Sevin e cols. em 1996, avaliaram que a associação entre a presença da
invasão neoplásica angiolinfática, a profundidade de invasão e metástases
linfonodais como fatores relacionados a pior sobrevida livre de doença em
paciente com cânceres em estádios iniciais (80). Em 193 mulheres com
doença no estágio IB e II, metástases linfonodoais e invasão neoplásica
angiolinfática foram fatores prognósticos independentes para pior sobrevida.
Mulheres com tumores menores que 20mm de diâmetro com invasão
neoplásica angiolinfática apresentaram pior sobrevida livre de doença em
comparação aquelas com tumores no mesmo tamanho, mas sem invasão
angiolinfática (81).
Dois outros estudos, apontaram a invasão angiolinfática como fator
prognóstico independente, podendo estar relacionada a um risco até 5 vezes
maior para recorrência em mulheres com câncer de colo de útero em estádio
inicial (82,83). Estudo de caso-controle com 292 mulheres francesas,
encontrou a invasão angiolinfática presente em 77% das pacientes com
recidiva em contraste a 35% dos controles (84). Raspagliesi e cols.
comprovaram a associação entre recorrência e invasão angiolinfática mesmo
em pacientes com tumores microinvasores (85).
Introdução
35
Além da associação com maiores taxas de recidiva, Chernofsky e cols,
encontraram que as pacientes com mais de 5 focos de invasão angiolinfática
ou sua presença em mais que 29% das secções no espécime cirúrgico,
apresentaram os menores intervalos livres de doença e as maiores taxas de
recidiva (86).
1.4.2 TAMANHO TUMORAL (Caracterizado como diâmetro e profundidade de invasão estromal) O sistema de estadiamento do câncer do colo de útero sofreu em 1995
modificação em que houve a separação do estádio IB em IB1 e IB2 com base
no tamanho tumoral de 4,0cm. A sobrevida global de mulheres no estádio IB
é de aproximadamente 90%, entretanto considerando-se apenas o estádio
IB2, esse número cai para 65 a 80% (83).
Desde 1989, em trabalho pioneiro liderado por Delgado e cols., o GOG
98, reconheceu que o tamanho tumoral é um fator prognóstico independente
para o câncer de colo de útero no estádio I, com associação positiva entre
maior diâmetro tumoral e metástases linfonodais, maior acometimento
neoplásico parametrial e diminuição da sobrevida (87).
Em 1992, Kamura e cols., de maneira semelhante ao estudo GOG de
1989, avaliaram mulheres com doença no estádio IB e II e identificaram o
tamanho tumoral, a presença de metástases linfonodais e o tipo histológico
não epidermóide como fatores independentes associados a menor sobrevida,
propondo a combinação destes fatores como parâmetros para avaliação
prognóstica. (88).
Rutledge e cols. desenvolveram estudo com 195 pacientes no estádio
IB1 e IB2 e concluíram que a presença de invasão neoplásica angiolinfática e
o acometimento neoplásico parametrial estavam associados de forma
Introdução
36
independente a metástases linfonodais. Observaram também que a invasão
estromal profunda (abaixo do terço médio) bem como invasão neoplásica
angiolinfática estavam independentemente associados a menor sobrevida
livre de doença. Os autores ressaltaram que decisões baseadas apenas no
tamanho tumoral poderiam subestimar outros fatores patológicos associados
a risco baixo e intermediário (83).
Diversos outros estudos corroboraram a importância da associação do
tamanho tumoral com outras variáveis em relação ao prognóstico oncológico,
Wright e cols., em estudo com 594 mulheres, revelou um índice de recorrência
de apenas 0,7% nas mulheres com tumores com diâmetro menor que 20mm
e ausência de invasão linfática (89). Ayhan e cols em estudo com 393
mulheres com câncer de colo de útero estádio IB, revelaram como fatores
independentes associados a menor intervalo livre de doença o tamanho
tumoral, invasão angiolinfática e o envolvimento de vagina (90).
1.5 OUTROS FATORES PATOLÓGICOS E CLÍNICOS 1.5.1 TIPO HISTOLÓGICO A modificação da abordagem terapêutica de acordo com tipo
histológico do câncer de colo de útero é questão amplamente debatida e ainda
controversa.
Os carcinomas de células escamosas ou epidermóide (CEC) são os
mais prevalentes e responsáveis por aproximadamente 70% dos tumores. Os
adenocarcinomas são tipos histológicos presentes em 15 a 35% dos casos de
câncer de colo de útero e sua incidência vem aumentando, particularmente
nas mulheres jovens (91). São ainda tipos histológicos que acometem o colo
Introdução
37
de útero, tumores adenoescamosos em torno de 5 a 7% e tipos mais raros
como adenóides, neuroendócrinos, carcinóides entre outros (92).
Mulheres com adenocarcinoma têm recebido historicamente
tratamento mais agressivo do que aquelas com CEC devido sobretudo a
dificuldade em se mensurar os estádios iniciais, especialmente os
microinvasores, quando há discordância para determinação da profundidade
de invasão, volume tumoral e invasão neoplásica angiolinfática (93).
A literatura aponta que o prognóstico dos adenocarcinomas é
semelhante aos do CEC, especialmente nos tumores em estádios iniciais. Dos
Reis e cols., em um trabalho envolvendo 126 mulheres com carcinoma de colo
de útero estádio IB1 revelaram que o tipo histológico não esteve associado a
maior envolvimento linfonodal ou parametrial (94). Roudtanasudjatum e cols.,
em um trabalho com 499 mulheres com doença em estádio IA a IIA não
encontraram diferenças em termos de sobrevida global e sobrevida livre de
doença entre os três subtipos histológicos: epidermóide, adenocarcinoma e
adenoescamoso (95). Helpman e cols. demonstraram que as mulheres não
devem ter a cirurgia preservadora de fertilidade, a traquelectomia radical,
contraindicada apenas por serem portadoras de adenocarcinoma, pois
apresentaram evolução clínica semelhantes as pacientes com CEC (96).
Em contrapartida, em um trabalho desenvolvido com 626 pacientes
Taiwanesas considerando as pacientes com risco intermediário e alto para
recorrência, a sobrevida livre de doença foi ligeiramente maior nas pacientes
com subtipo epidermóide (97).
Introdução
38
1.5.2 IDADE
A relação entre idade e evolução clínica também é questão
controversa, ainda mais levando-se em consideração a identificação de casos
avançados de cânceres de colo de útero em mulheres jovens.
Levando-se em consideração que o risco alterações neoplásicas
precursoras progredirem para lesões invasoras é de 1% ao ano, foi proposto
que em mulheres jovens o comportamento tumoral poderia ser mais agressivo
(98).
Apesar de ser bem estabelecido a relação causal entre a infecção por
HPV e o câncer de colo de útero, a ocorrência de casos em mulheres jovens
trouxe o questionamento sobre a existência de uma predisposição genética,
não ao câncer em si, mas a capacidade de eliminação natural do HPV (99).
Alguns autores responsabilizam mudanças no comportamento como
causa desse fenômeno: início precoce da atividade sexual, múltiplos
parceiros, infeção por vários tipos de HPV, além do tabagismo (mais forte sua
associação com CEC) (100,101).
Hildeshein e cols., em estudo conduzido com 493 mulheres,
identificaram que as mulheres mais jovens, as caucasianas e as com
adenocarcinoma ou adenoescamoso apresentaram progressão de doença
mais rápida (102). Já Clark e cols. identificaram em mulheres com idade
inferior a 35 anos maior taxa de envolvimento linfonodal (103).
Uma grande casuística conduzida com mais de duas mil mulheres em
Taiwan identificou a idade inferior a 30 anos como fator de risco para
envolvimento parametrial, metástases à distância, menor sobrevida global e
menor tempo livre de doença (104).
Introdução
39
Estudo com 1.800 mulheres portadoras de câncer de colo de útero no
Reino Unido entre 2007 e 2012, revelou que, embora a incidência de câncer
entres as mais jovens seja baixo, tendem a ser diagnosticados em estádios
mais avançados e de subtipos histológicos menos comuns (105).
Por outro lado, análise de registros de saúde norte americanos
(utilizando a base Stastical, Epidemiologic and End Results, SEER) não
identificou a idade como fator como fator de pior prognóstico em pacientes
com câncer de colo de útero (106). Em estudo com 1.557 mulheres Húngaras,
a sobrevida em 5 anos entre os grupos etários não revelou diferença
significativa de modo que a conclusão do estudo recomendou não se levar em
consideração a idade no comportamento tumoral (107).
Pelkofski e cols. avaliaram apenas pacientes com câncer de colo de
útero e idade inferior a 35 anos. A menor idade não revelou associação com
pior sobrevida global ou livre de doença, porém a sobrevida global da
população em estudo foi de 45%, o que é inferior à média histórica, das
pacientes com idade superior a 50 anos (87% em 5 anos) (108).
1.6 AVALIAÇÃO DO RISCO DE RECORRÊNCIA
Diversos fatores clínicos e patológicos como: tamanho tumoral,
profundidade de invasão estromal, invasão neoplásica angiolinfática,
envolvimento parametrial e de margens cirúrgicas e metástase linfonodal têm
sido analisados como fatores com implicância prognóstica sobretudo
relacionados a recorrência e ao tempo livre de doença.
Fatores como metástases linfonodal, invasão tumoral parametrial e
margens cirúrgicas positivas são reconhecidos fatores de alto risco, que
incrementam em 40% o risco de recorrência e têm indicação de radioterapia
Introdução
40
adjuvante. Entretanto o significado prognóstico de fatores de risco
intermediários: invasão neoplásica angiolinfática, invasão estromal profunda
e tamanho tumoral superior a 20 mm permanecem controversos (109,110).
Ao longo dos anos, diversos estudos foram desenvolvidos no sentido
de se identificar grupos de associação de fatores patológicos que pudessem
estar relacionados a maior risco de recorrência.
Estudo GOG de 1990, liderado por Delgado e cols., envolvendo 575
mulheres, identificou que o maior tamanho tumoral (superior a 20mm), a
presença de invasão neoplásica angiolinfática e a invasão estromal profunda
(maior de que o terço superficial) são fatores de risco independente para
recidiva e devem ser considerados na indicação de radioterapia adjuvante
(111).
Em 1992 a GOG desenvolveu estudo cujo objetivo era identificar o
papel da radioterapia adjuvante no grupo de pacientes com associação dos
fatores de risco intermediários. Estudo liderado por Sedlis e cols., que
envolveu 272 pacientes com câncer de colo de útero IB com fatores de risco
intermediários randomizadas para radioterapia adjuvante e sem tratamento.
As pacientes do grupo tratamento apresentaram uma taxa de recidiva em 3
anos de 15,3% em contraste a 27,9% no grupo que não recebeu nenhuma
modalidade adjuvante, ou seja, a radioterapia adjuvante diminui em 44% o
risco de recorrência (112).
A combinação desses fatores patológicos de risco intermediário foi
consagrada como “Critérios prognósticos de Sedlis” e são utilizados até hoje
para avaliação da indicação de adjuvância após análise dos espécimes
cirúrgicos, descritos na tabela 2 (112).
Introdução
41
Tabela 2: Critérios Prognósticos de Sedlis: para indicação de Teleterapia em mulheres com câncer de colo Ec IB submetidas à HR com ausencia de linfonodos comprometidos, sem invasão parametrial ou de margem cirúrgica
Invasão Angiolinfática Profundidade de Invasão Estromal
Diâmetro Tumoral (cm)
Presente Terço Profundo Qualquer
Presente Terço Médio > 2
Presente Terço Superficial > 5
Ausente Terço Profundo ou Médio > 4
1.7 ASSOCIAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA AO TRATAMENTO ADJUVANTE.
As recidivas são mais frequentes em pacientes com metástases
linfonodais, comprometimento neoplásico parametrial e envolvimento tumoral
das margens cirúrgicas, quando um ou mais desses fatores está presente a
sobrevida em cinco anos cai para 50 a 70% e nessas situações a radioterapia
está indicada (113).
Alguns estudos retrospectivos apontam que pacientes com fatores de
alto risco, especialmente metástases linfonodais ao serem submetidas a
radioterapia adjuvante apresentam redução nas taxas de recorrência local,
mas não há melhora na sobrevida global. (114, 115). Baseando-se nos
benefícios do uso da quimioterapia em pacientes com doença metastática
e/ou localmente avançada, alguns autores têm sugerido que as pacientes com
doença em estágio inicial com fatores patológicos de alto risco de recorrência
possam também se beneficiar da adição da quimioterapia a terapia
radioterápica adjuvante (116, 117).
Estudo multicêntrico conduzido por Peters e cols. e publicado no ano
de 2000, incluindo 243 pacientes com câncer de colo de útero nos estágios
Introdução
42
IA2 a IIA, concluiu que as mulheres ao receberem a associação de
quimioterapia e radioterapia apresentaram sobrevida livre de doença em 4
anos de 80% em comparação a 63% das pacientes com radioterapia isolada
(113). Em análise secundária desse mesmo grupo de pacientes Monk e cols,
publicaram em 2005, que os benefícios da adição da quimioterapia ao
esquema de adjuvância radioterápica foram maiores nas pacientes com
tumores com diâmetro maior que 20mm, com aumento de 19% na sobrevida
livre de doença em 5 anos, sugerindo papel benéfico da adição da
quimioterapia no grupo de pacientes com este fator, considerado como de
risco intermediário (118).
Kim e cols, em estudo publicado em 2017, contando com 98 pacientes
seguidas por 5 anos, com câncer de colo de útero estágios IA2 a IIA com
fatores de alto risco para recorrência, encontrou sobrevida livre de doença e
sobrevida global em 5 anos de 90,6% e 88,7% respectivamente,
adicionalmente a presença de metástases linfonodais foi apontada na análise
multivariada como fator prognóstico independente para menor sobrevida livre
de doença (119).
Metanálise conduzida pela biblioteca Cochrane e publicada em 2016,
envolveu 401 pacientes apontou a adição de quimioterapia ao esquema
radioterápico para pacientes com doença estágio IA2 a IIA com fatores de
risco como benéfica reduzindo o risco de morte e de recorrência (120).
Com relação a adição da quimioterapia ao tratamento adjuvante para
pacientes com fatores de risco intermediários, Song e cols. em estudo com
110 pacientes com pelo menos dois fatores de risco intermediários
encontraram sobrevida livre de recorrência em 5 anos de 83,5% em pacientes
Introdução
43
que receberam radioterapia isolada em contraste com 93,8% nas mulheres
que receberam a associação de quimioterapia (121). Okazawa e cols., em
2013, encontraram em 129 pacientes redução de 25% para 9,7% na taxa de
recorrência ao se associar a quimioterapia ao esquema radioterápico
adjuvante (122).
Entretanto, o mais recente estudo publicado sobre o impacto na adição
da quimioterapia a adjuvância para pacientes com câncer de colo de útero em
estágio inicial com pelo menos dois fatores de risco intermediários, o GOG
263, contando com 869 pacientes com doença no estágio IB a IIA (com
linfonodos e margens cirúrgicas negativos) não encontrou diferenças na
sobrevida global em 5 anos entre o grupo de pacientes que receberam
associação de quimioterapia a radioterapia do grupo de pacientes com
radioterapia isolada (87% versus 81%, p=0,6) (123).
Embora mulheres com câncer de colo de útero em estádio inicial
apresentem prognóstico favorável quando tratadas com Histerectomia
Radical e linfadenectomia um grupo de pacientes apresenta-se sob maior
risco de recidiva e óbito.
Como dito anteriormente, fatores considerados de alto risco são
indicação de tratamento adjuvante, entretanto, atualmente, alguns autores
são relutantes em tratar o grupo de pacientes com fatores de risco
intermediários com terapia adjuvante devido à preocupação com o
overtreatment, considerando que nesse grupo o prognóstico é favorável em
85 a 90% dos casos. No entanto, tais fatores de risco geralmente estão
associados e podem estar presentes em até 25% das mulheres com tumores
Introdução
44
no estádio clínico IB podendo aumentar o risco de recorrência em até 31%,
muito próximo do grupo reconhecido como de alto risco (110).
Sendo assim é de fundamental importância o conhecimento da
relevância dos fatores patológicos citados, no entendimento de que a
avaliação isolada de um deles pode não fornecer o risco real de recorrência,
e levar a erros na indicação da terapêutica adjuvante e seguimento.
Este trabalho tem como intuito avaliar fatores prognósticos nas
mulheres submetidas à histerectomia radical e linfadenectomia pélvica
bilateral para tratamento do câncer do colo em estádio inicial, sobretudo os
ditos fatores de risco intermediários, cujo significado ainda é pouco explorado
pelos diversos trabalhos, especialmente com relação a sua associação com
tratamento adjuvante. Visamos assim, contribuir com a casuística publicada
para aumentar a segurança de protocolos de tratamentos, permitindo a
identificação de um subgrupo de pacientes sob maior risco de recidiva,
facilitando a compreensão do real comportamento tumoral e reorientando
condutas tanto em termos de maximizar os benefícios na indicação da
adjuvância quanto evitando tratamentos desnecessários.
Objetivos
45
2. Objetivos
2.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar fatores patológicos associados a sobrevida livre de doença e
sobrevida global de mulheres com câncer de colo de útero no estádio clínico IB
tratadas com histerectomia radical e linfadenectomia pélvica associadas ou não
a radioterapia adjuvante.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Avaliar a associação de dados clínicos e patológicos dos espécimes
cirúrgicos com recidiva.
2. Correlacionar a associação de fatores patológicos de risco alto e
intermediário com recidiva.
3. Avaliar a associação de fatores patológicos de risco alto e intermediário
com recidiva correlacionando-os com realização de radioterapia
adjuvante.
4. Avaliar a sobrevida livre de doença de acordo com os fatores de risco
associados a recidiva.
Sujeitos e Métodos
46
3. Sujeitos e Métodos
3.1 DESENHO DO ESTUDO
Estudo de coorte retrospectivo para avaliação de variáveis clínicas e
patológicas de mulheres submetidas a tratamento cirúrgico com histerectomia
radical e linfadenectomia pélvica bilateral associadas ou não a radioterapia
adjuvante para câncer de colo de útero no estádio clínico FIGO IB (29) .
Trata-se de estudo multicêntrico envolvendo duas instituições: Hospital da
Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral a Saúde
da Mulher da Universidade Estadual de Campinas (CAISM-UNICAMP) e
Hospital AC Camargo (AC Camargo Cancer Center) da cidade de São Paulo.
Esta análise deriva de protocolo de pesquisa que envolveu pacientes
submetidas a histerectomia radical e linfadenectomia pélvica no CAISM,
acrescida de análise secundária de banco de dados de pacientes submetidas a
mesma cirurgia realizada no AC Camargo. Todas as variáveis analisadas
estavam presentes em ambos os bancos de dados.
3.2 TAMANHO AMOSTRAL
A amostra envolveu 516 mulheres com diagnóstico de câncer do colo do
útero nos estádios IB submetidas à histerectomia radical e linfadenectomia
pélvica bilateral no período de Março de 1998 a Março de 2014 no Hospital da
Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral à Saúde
da Mulher da Universidade Estadual de Campinas (CAISM-UNICAMP) e
Hospital A.C Camargo da cidade de São Paulo no período de Março de 1980 à
Novembro de 2008.
Sujeitos e Métodos
47
3.3. VARIÁVEIS
3.3.1 VARIÁVEIS DEPENDENTES:
• Idade: número de anos da mulher desde seu nascimento até a
data da cirurgia, segundo dados do prontuário, avaliada em anos
completos.
• Comprometimento de Margem Cirúrgica: presença de células
neoplásicas no manguito vaginal, após avaliação histológica;
classificado em: presente ou ausente.
• Comprometimento Neoplásico Angiolinfático: presença de
células neoplásicas ou êmbolos carcinomatosos no espaço
angiolinfático no espécime cirúrgico, após avaliação histológica;
classificado em: presente ou ausente.
• Recidiva: presença de doença clínica e/ou detectada por
exames de imagem, após o tratamento cirúrgico, categorizada
em sim e não.
• Tipo de recidiva: presença de doença clínica, laboratorial e/ou
detectada por exames de imagem, após tratamento cirúrgico,
categorizada em recidiva pélvica, recidiva a distância ou recidiva
concomitante (pélvica e a distância)
• Tipo de Radioterapia: modalidade adjuvante de tratamento
realizado após a cirurgia como complemento terapêutico a
cirurgia. Categorizada em: Teleterapia, concomitância de tele e
braquiterapia e sem radioterapia.
Sujeitos e Métodos
48
• Tipo Histológico: tipo histológico definido após avaliação da
peça cirúrgica; classificado em: carcinoma epidermóide,
adenocarcinoma ou adenoescamoso.
• Tamanho do tumor: medida da lesão tumoral na peça cirúrgica
de histerectomia, após avaliação histológica; classificado em
menor ou igual a 20mm, entre 21 e 40mm e maior ou igual a
40mm.
• Profundidade de Invasão estromal: medida da profundidade
de invasão neoplásica no estroma da peça cirúrgica de
histerectomia, após avaliação histológica; classificado em menor
ou igual a 10mm e maior que 10mm
• Número de linfonodos pélvicos dissecados: número de
linfonodos identificados no produto de linfadenectomia pélvica,
após análise histológica; classificado em número absoluto.
• Comprometimento Linfonodal: presença de células
neoplásicas no tecido linfonodal, após avaliação histológica;
classificado em: presente ou ausente.
3.3.2 VARIÁVEIS INDEPENDENTES
• Sobrevida Livre de Doença: espaço de tempo sem evidência
de doença clínica, laboratorial e/ou por exames de imagem
desde a data da realização da cirurgia até a ocorrência de
recidiva ou última consulta de seguimento caso não haja
recidiva, segundo consta no prontuário, classificada em meses.
• Sobrevida Global: espaço de tempo compreendido desde a
data da realização da cirurgia até o último contato com a
Sujeitos e Métodos
49
paciente ou ao seu óbito, segundo consta no prontuário,
classificada em meses.
3.4 SELEÇÃO DOS SUJEITOS
As mulheres foram selecionadas através do sistema informatizado de
descrição cirúrgica, primariamente a partir da cirurgia realizada.
Nos dois serviços, esta cirurgia é uma opção de tratamento de mulheres
com câncer de colo IA1 com invasão angiolinfática e estádios IA2, IB1, IB2 e IIA
com IMC até 30, na ausência de morbidades graves associadas ou
contraindicações absolutas a realização da cirurgia.
Após a identificação do grupo potenciais de pacientes candidatas ao
protocolo de pesquisa, foram selecionadas as pacientes com doença no estádio
IB e então aplicado uma ficha de coleta de dados estruturada com objetivo de
coleta de informações pertinentes (Anexo 1).
3.4.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
• Mulheres com câncer de colo de útero no estádio IB submetidas
a histerectomia radical associada a linfadenectomia pélvica
bilateral nos hospitais CAISM-UNICAMP e Hospital AC Camargo
no período descrito.
3.4.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
• Mulheres com neoplasias sincrônicas ou prévias com utilização
de quimioterapia ou radioterapia.
• Mulheres submetidas a terapia neoadjuvante para o tratamento
do câncer de colo de útero.
Sujeitos e Métodos
50
• Mulheres com subtipo histológico diferente de: carcinoma
epidermóide (ou escamoso), adenocarcinoma ou
adenoescamoso.
• Mulheres com prontuário hospitalar com informações
incompletas.
• Mulheres que foram admitidas aos Hospitais CAISM-UNICAM
ou Hospital AC Carmargo após cirurgia prévia ou incompleta em
outro serviço.
3.5 INSTRUMENTO E COLETA DE DADOS
Foi utilizado uma ficha estruturada para coleta dos dados de modelo único
(Anexo 1), elaborada previamente, com base nas informações de interesse ao
projeto de pesquisa. As informações foram coletadas pelos pesquisadores e
colaboradores da pesquisa em ambos serviços.
Os dados dos casos selecionados após a checagem dos critérios de
inclusão, exclusão e avaliação sobre qualidade das informações, foram obtidos
a partir dos prontuários das mulheres e anotados na ficha de coleta de dados
(Anexo 1), com realização de digitação dupla e formação de um banco de dados
para análise estatística. A coleta de dados ocorreu somente após a aprovação
deste projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa de ambas instituições.
A revisão dos prontuários foi feita dentro das próprias instituições
hospitalares, após solicitação dos mesmos ao Serviço de Arquivo Médico.
Nenhum prontuário foi retirado da instituição em nenhuma circunstância, e
somente os pesquisadores envolvidos tiveram acesso às fichas de coleta de
dados.
Sujeitos e Métodos
51
3.6 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
Todas as análises foram realizadas através do software SAS System for
Windows (Statistical Analysis System), versão 9.2. (SAS Institute Inc, 2002-2008,
Cary, NC, USA).
Para descrever o perfil da amostra segundo as variáveis em estudo foram
feitas tabelas de frequência das variáveis categóricas com valores de frequência
absoluta (N) e percentual (%), e estatísticas descritivas das variáveis numéricas,
com valores de média, desvio padrão, valores mínimo e máximo, mediana e
quartis.
Para comparação das variáveis categóricas entre grupos foram utilizados
os teste Qui-Quadrado ou exato de Fisher (para valores esperados menores que
5). Para comparação das variáveis numéricas foi utilizado o teste de Mann-
Whitney, devido a ausência de distribuição normal das variáveis.
Para análise da curva de sobrevida livre de doença e sobrevida global foi
utilizado o método de Kaplan-Meier e para comparação das curvas foi utilizada
o teste de log-rank. Para estudar os fatores associados com a sobrevida global
e sobrevida livre de doença foi utilizada a análise de regressão de COX
univariada e multivariada com critério Stepwise de seleção das variáveis.
O nível de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%, ou
seja, p<0,05.
Aspectos Éticos
52
4. Aspectos Éticos
Foram cumpridas nesse estudo todos os princípios enunciados na
Declaração de Helsinque e na Resolução 466 de dezembro de 2012 do
Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde.
Trata-se de um estudo de caráter retrospectivo que utilizou de
informações obtidas junto aos prontuários médicos das pacientes submetidas a
procedimento cirúrgico para o tratamento de câncer de colo de útero, desta
maneira não haverá nenhum prejuízo ou qualquer distinção com relação ao
atendimento ou seguimento clínico futuro das mulheres.
A confidencialidade dos dados utilizados foi plenamente assegurada. Em
um primeiro momento foram selecionados os prontuários médicos das pacientes
pelo número do registro hospitalar que reúne informações sobre pacientes e que
inclui em seus registros: nome, número de prontuário, idade, diagnóstico
histopatológico, estadiamento e data do óbito. Nesse estudo foram selecionados
prontuários das pacientes com câncer de colo de útero submetidas a
estadiamento cirúrgico no Hospital Caism Profo. Dr. José Aristodemo Pinotti
(CAISM UNICAMP) e no Hospital AC Camargo no período em questão.
Posteriormente os dados clínicos, particularidades cirúrgicas,
informações sobre terapias complementares e alguns dados laboratoriais foram
transcritos para uma ficha elaborada especificamente para o presente estudo
(instrumento de pesquisa - anexo I), tais fichas foram identificadas apenas por
números . Após a coleta dos dados, foi destacado da ficha os dados relativos ao
nome e ao registro hospitalar assegurando a confidencialidade das mulheres.
Aspectos Éticos
53
Os dados obtidos foram analisados por meio de modelos estatísticos no sentido
de identificar associações entre as variáveis.
Com relação aos riscos, ressalta-se que o estudo teve caráter
retrospectivo, as pacientes já foram submetidas a procedimentos terapêuticos
para o tratamento e esse estudo propõe analisar os resultados da intervenção
cirúrgica e sua repercussão imediata e tardia na saúde e qualidade de vida das
mulheres, portanto os riscos se referem quase que exclusivamente a garantia
pela confidencialidade dos dados.
Também não identificamos benefícios diretos as mulheres cujas
informações foram utilizadas para esta pesquisa, uma vez que elas já receberam
o tratamento preconizado para sua condição, entretanto ressaltamos que
futuramente os resultados da presente pesquisa podem orientar as equipes
assistenciais no sentido do direcionamento de uma estratégia terapêutica
cirúrgica menos agressiva com preservação dos resultados oncológicos com
segurança em relação ao procedimento recomendado como padrão atualmente.
O projeto de estudo foi previamente aprovado pela Comissão de
Pesquisa e Comissão de Ética da Universidade Estadual de Campinas (Anexo
2) bem como pela comissão de pesquisa do Hospital AC Camargo (Anexo 3),
também consta dos documentos a autorização do pesquisador responsável pela
coleta dos dados no Hospital AC Camargo (Prof. Dr. José Humberto Fregnani)
sobre o uso dos dados para a presente pesquisa.
Manuscrito
54
5. Manuscrito ADJUVANT RADIOTHERAPY TREATMENT ACCORDING TO RISK
FACTORS IN PATIENTS WITH CLINICAL STAGE IB CERVICAL CANCER
TREATED WITH RADICAL HYSTERECTOMY.
RANGEL OF1, ZEFERINO LC1, DO VALE DB1, FREGNANI JHTG2, NOVIK P3,
BAIOCCHI GN3, MACHADO H4, BRAGANCA JF1.
1. Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medical Sciences,
University of Campinas - UNICAMP, Campinas, SP - Brazil.
2. Barretos Cancer Hospital. Pio XII Fundantion, Barretos, SP - Brazil.
3. AC Camargo Cancer Center, São Paulo, SP - Brazil.
4. Statistic of Unicamp Women’s Hospital, University of Campinas - UNICAMP,
Campinas, SP - Brazil.
Corresponding Author: Bragança J F
Gynecologic Oncology Division – Department of Obstetrics and Gynecology
University of Campinas (UNICAMP) - School of Medicine
Rua Alexander Fleming, 101 Cidade Universitária “Zeferino Vaz”
CEP: 13083-881 Campinas, SP, Brazil
Tel/Fax: (55) 19- 3521-9305
Email address: [email protected]
Manuscrito
55
Gynecologic Oncology <[email protected]> Para [email protected] [email protected] CC [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]@gmail.com e 2 mais... Mai 26 em 2:43 AM Ms. No.: GYN-17-566 Title: Adjuvant Radiotherapy Treatment According to Risk Factors in Patients with Clinical Stage IB Cervical Cancer Treated with Radical Hysterectomy Corresponding Author: Professor Joana Bastos Froes Braganca Authors: OSMAR F RANGEL, MD; LUIS C Zeferino, MD PhD; Diama B Vale, MD PhD; Jose Humberto T Fregnani, MD PhD; Pablo Novik, MD PhD; Glauco N Baiocchi, MD PhD; Helymar C Machado; Dear Professor Braganca, Your submission, referenced above, has been assigned the following manuscript number: GYN-17-566 You will be able to check on the progress of your paper by logging on to the Elsevier Editorial System as an author: https://ees.elsevier.com/ygyno/ Thank you for submitting your work to Gynecologic Oncology. Kind regards, Editorial Office Gynecologic Oncology Elsevier E-mail: [email protected]
Manuscrito
56
ABSTRACT
Aims: Evaluate recurrence rates and disease-free survival (DFS) in a cohort of
women with cervical cancer stage IB treated with radical hysterectomy and pelvic
lymphadenectomy according to risk factors and adjuvant radiotherapy.
Methods: Between 1980 and 2014, 516 women with stage IB cervical cancer
treated in two Brazilian cancer centers were included. Demographic data,
pathological findings of surgical specimens and follow up information were
analyzed.
Results: The mean age was 43 years; squamous cell carcinoma was present in
71.7% and 73 relapsed (14.6%). Lymph node metastases were associated with
recurrence (P <0.001) and lower DFS (p<0.001) despite adjuvant radiotherapy.
Considering the group of patients without radiotherapy, the presence of at least
one intermediate risk factor showed a relationship with recurrence (P = 0.005),
and among these, Lymph vascular Space Invasion (LVSI) was the most
associated with relapse (P = 0.014). Lower DFS was associated with the
presence of LSVI and depth of stromal invasion >10mm. In the group of women
treated with radiotherapy tumor size >20 mm, depth of invasion> 10 mm and LVSI
were not associated with recurrence (p = 0.481, p = 0.422 and p = 0.221,
respectively).
Conclusions: Positive lymph node is related to high recurrence rate and lower
DFS despite adequate radiotherapy treatment. Association of other adjuvant
therapy should be considered in this group of patients. Depth of invasion and
LVSI were associated with higher risk of relapse and lower DFS. Intermediate
risk factors were not related to recurrence in patients treated with adjuvant
radiotherapy.
Manuscrito
57
Key words: Cervical Cancer, Surgery, Intermediate Risk Factor, Radical
Hysterectomy, recurrence
Manuscrito
58
INTRODUCTION
Cervical cancer is the fourth most common cancer in women worldwide
[1], 85% of new cases and 87% of deaths occur in low-income countries, where
access to screening programs, treatment of precursor lesions and immunization
against HPV are deficient [2].
The standard treatment recommended by International Federation of
Gynecology and Obstetrics (FIGO) for early stage IA2 to IIA cervical cancer is
radical hysterectomy and systematic pelvic lymphadenectomy or primary
radiation therapy accompanied or not with chemotherapy, leading to success
rates ranging from 73 to 97% [3,4].
Several pathological factors such as lymph node metastases, parametrial
and surgical margins involvement, lymph vascular space invasion (LVSI), depth
of stromal invasion >10mm and tumor size > 20mm have been considered as
prognostic factors related to lower disease-free (DFS) and overall survival
(OS)[5,6].
Lymph node metastasis, parametrial involvement and positive surgical
margins are recognized as high risk factors and if present, increase the risk of
recurrence by 40% and have indication of adjuvant therapy. However, the
prognostic significance of intermediate risk factors such as LSVI, deep stromal
invasion and tumor size upper to 20mm remain controversial [7,8].
Currently some authors are reluctant to treat the group of patients with
intermediate risk factors with adjuvant therapy by fear of overtreatment,
considering the favorable prognosis in 85 to 90% of cases in this group. However,
such risk factors are present in about 25% of women with tumors in stage IB and
Manuscrito
59
can increase risk of recurrence in 31% especially when associated, nearly to the
group recognized as high risk [7-9].
Gynecology Oncology Group Study, led by Delgado et al, evaluated 575
women in FIGO stage IB cervical carcinoma and defined that tumor diameter
greater than 20mm, stromal invasion of more than one-third and presence of LSVI
are independent poor prognosis pathological factors [10,11]. Sedlis et al,
identified that patients with these risk factors, when submitted to postoperative
adjuvant radiotherapy, have relapse risk decreased by 44%, with greater benefits
in terms of DFS and OS [8,11,12].
The importance of the pathological factors and their association can
provide the real risk of recurrence and properly orientate the adjuvant therapy
after radical surgery. Given the lack of consensus on adjuvant treatment method
and controversy regarding the pathological characteristics in predicting outcome
we evaluate recurrence rates and disease-free survival (DFS) in a cohort of
women with cervical cancer stage IB treated with radical hysterectomy and pelvic
lymphadenectomy according to risk factors and adjuvant radiotherapy.
MATERIAL AND METHODS
After obtaining approval from the Research Ethics Committee at the State
University of Campinas (UNICAMP) in Campinas and from AC Camargo Cancer
Center Hospital in São Paulo, we identified from both institutional surgical
database patients with FIGO IB stage cervical cancer, who underwent radical
hysterectomy with bilateral pelvic lymphadenectomy between 1980 to 2014.
Manuscrito
60
Data such as age, surgical and pathological information, follow-up,
postoperative adjuvant therapy, relapse and death were obtained from medical
files of hospital records.
Surgical procedures were done by surgeons specialized in gynecologic
cancer treatment. All patients were treated with type II or III Piver-Rutledge or
Querleu-Morrow Type C radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy.
Pathological slides from the procedures performed at both institutions prior to
presentation were reviewed by pathologists specialized in gynecologic
malignancies.
Histopathological data included histological type, depth of invasion, tumor
size, LVSI, lymph node metastasis, parametrial and vaginal involvement. Tumors
were classified according to cell type as follows: squamous, adenosquamous,
and adenocarcinoma. Other histological types were not included. Depth of
cervical invasion was measured in millimeters. LVSI was defined by presence of
tumor cells in vascular or/and lymphatic capillaries. Parametrial tissue was
completely submitted to microscopic evaluation, on average five sections were
performed on each side of the parametria, and considered parametrial
involvement the presence of malignant cells in the connective tissue by direct
extension, in lymph vascular space or in lymph nodes contained in this tissue.
The involvement of the surgical margins was defined by the presence of
neoplastic cells in the vaginal cuff. All lymph nodes removed were processed,
counted, and sectioned in their half, both sections were microscopically analyzed.
Adjuvant therapy was determined according to the guideline for cervical
cancer at each institute. The treatment options were: no further treatment,
brachytherapy or brachytherapy plus teletherapy. Adjuvant radiation therapy
Manuscrito
61
started within 4 to 6 weeks after surgery using a conventional four-field technique.
The radiation dose in teletherapy ranged from 40 Gy in 23 fractions to 50.4 Gy in
28 fractions and in brachytherapy 16Gy in four fractions.
At follow-up visits, all patients received a complete physical examination
and Pap smear every four months for the first year and every six months for the
next five years. Chest radiography, pelvic and abdominal ultrasound exam, CT
scan and biopsy were performed when clinical abnormalities were found.
Recurrence was defined as histological presence of tumor cells or when enlarged
lymph nodes or an increase of tumor size was detected or the presence of distant
metastasis.
Data were entered into a computerized database and statistical analysis
was performed using SAS System for Windows software (Statistical Analysis
System), version 9.2.
Categorical variables between groups were analyzed by Chi-Square or
Fisher's exact tests and significance level was considered P <0.05. Mann-
Whitney test was used to compare numerical variables, because absence of
normal distribution of variables. Kaplan-Meier method was used to analyze the
disease-free and overall survival curve, and log-rank test was used to compare
curves.
RESULTS
We identified 516 patients with stage IB cervical carcinoma treated with
radical hysterectomy and bilateral pelvic lymphadenectomy, 16 patients were
excluded due to lack of information on radiotherapy. Clinical and pathological
characteristics according to recurrence are shown in Table 1.
Manuscrito
62
There were 73 women who relapsed (14,6%), the majority in the pelvis
and the mean time to recurrence was 31 months.
The mean age was 43 years, 114 women (22%) were under 35 years old
and 386 (74,8%) above. The most frequent histological type was squamous cell
carcinoma in 370 women (71,7%). Approximately 90% of the women had more
than 11 lymph nodes resected.
About 57% of patients did not received adjuvant treatment. The mortality
rate was higher in the group of patients with recurrence (p <0.001) and 49
patients died (9,4%), 10 women without recurrence died from other causes. The
mean time from treatment to death was 44 months.
Among high risk factors, 67 (13%) had lymph node metastasis, 15 (2,9%)
parametrial involvement and 55 (10,6%) surgical margins involvement. Only the
presence of lymph node metastasis was associated with recurrence (p=0.001).
In the group of intermediate risk factors, tumor diameter was >20mm in 245
patients (47,5%), the depth of invasion > 10 mm in 145 patients (28,1%) and LVSI
in 179 patients (34,7%).The depth of invasion > 10 mm and LVSI were associated
with recurrence (p=0.035 and p=0.004 respectively).
The univariate analysis identified influence of lymph node metastasis (p
<0,001, HR 3.01, 95% CI 1.82-4.99), depth of invasion > 10mm (p = 0.034, HR
1.77, CI 95% 1.04-3.01) and LVSI (p = 0.020, HR 1.75, 95% CI 1.09-2.79) as
factors associated with lower Disease-Free Survival (DFS). The multivariate
analysis revealed that lymph node metastasis (p = 0.003, HR 3.09, 95% CI 1.48-
6.47) is an independent prognostic factor for relapse (Table 2).
Manuscrito
63
Evaluation of recurrence rate according to postoperative adjuvant therapy
is shown in Table 3. Age and histological type were not associated with
recurrence in both groups - with and without adjuvant radiotherapy.
Women with recurrence presented higher mortality rates in both groups
(p<0.001 in radiotherapy group and p=0.014 in without radiotherapy group).
The majority of the patients with high risk were treated with adjuvant
therapy. The presence of at least one high risk factor was associated with higher
recurrence rate in radiotherapy group (p=0.009). Twenty-three women with at
least one high risk factor were not irradiated and three relapsed (p=1.00).
Lymph node metastasis were associated with recurrence (p<0.001) in
patients submitted to radiotherapy. Almost one third, 21 of 65 women, with lymph
node metastasis submitted to radiotherapy relapsed. Patients with lymph node
metastasis alone or associated with surgical margin involvement also had higher
recurrence rate (p=0.033 and p<0.001 respectively). Only one patient with lymph
node metastasis was not irradiated and relapsed.
Parametrial and surgical margins involvement were not significantly
associated with relapse in woman treated with radiotherapy (p=0.141 and
p=0.173 respectively). In addition, in the group without adjuvant radiotherapy,
none of the three women with parametrial involvement recurred and, among 21
women with surgical margins involvement, two recurred (p=1.000 for both
factors).
To the evaluation of recurrence rate in patients with intermediate risk
factors, shown in Table 3, patients with concomitant high risk factors were
excluded. In the group of women treated with adjuvant radiotherapy tumor size
Manuscrito
64
>20 mm, depth of invasion> 10 mm and presence of LVSI were not associated
with recurrence (p = 0.481, p = 0.422 and p = 0.221, respectively).
In the group without adjuvant radiotherapy treatment, the presence of at
least one intermediate risk factors was associated with recurrence (p=0.005). In
this group, 20 out of 88 women relapsed and of these 95.2% had at least one
intermediate risk factor. The presence of LVSI was associated with higher
recurrence rate (p<0.014).
When intermediate risk factors were evaluated alone or in association
LVSI alone or LVSI with depth of invasion > 10mm, tumoral diameter > 20mm
exclusively or the presence of the three factors were associated with recurrence
(p=0.043; p=0.044, p=0.002 and p=0.01 respectively) (data not shown).
Survival curves according to risk factors were constructed to evaluate
disease-free survival according to risk factors. In Figure 1 the presence of lymph
node metastases was associated with lower DFS (p<0.001). Figures 2 and 3
show smaller DFS in the presence of LSVI (p=0.032) and depth of stromal
invasion >10mm (p=0.016).
DISCUSSION
Radical hysterectomy associated with pelvic lymphadenectomy is the
surgical treatment indicated for early-stage cervical cancer with a favorable 5-
year survival exceeding 80%. In our study, the recurrence rate was 14,6%, lower
than reported in literature, that range from 25 and 30% in group of patients for
high risk and 15 to 20% for intermediate risk [6-12].
Observation is appropriate for patients who have negative nodes, negative
margins, negative parametria and no cervical risk factors after radical
Manuscrito
65
hysterectomy [3]. Adjuvant treatment is indicated according to disease stage and
surgical and pathological findings associated with increased risk of recurrence.
Factors such as lymph node metastasis, parametrial invasion, and positive
surgical margins, are well known of high-risk and in these cases adjuvant therapy
as radiotherapy or chemoradiotherapy are commonly offered [5-6,8]. Deep
stromal invasion, LSVI and tumor size> 20mm are considered factors of
intermediate risk and the use of adjuvant therapy in these cases remains
controversial.
In order to understand the impact of the risk factors considering the
radiotherapy adjuvant treatment we identified variables associated with
recurrence and disease-free survival.
In our study, lymph node metastasis was 13,5%, in agreement with
literature that reveals the rate of lymph node metastasis in stage IB range from
12 to 22% [13]. The presence of lymph node metastasis was associated with
lower DFS and with a three times higher risk for relapse, in uni and multivariate
analyzes.
Lymph node metastasis is the most important factor related to the poor
prognosis recognized in literature. Overall survival in stage IB with lymph node
metastasis range from 51 to 78%. Lymph node involvement is also associated
with higher rates of relapse and lower DFS. Sartori et al. in a study involving 454
women Stage IB and IIA, had 25% of lymph node involvement. The 5-year DFS
in women without lymph node metastasis was 88% compared to 57% in positive
lymph nodes. The recurrence rate in the group with lymph nodes metastasis was
44%, in contrast with 14% in women without lymph node involvement [14].
Manuscrito
66
Patients with high risk factors were mostly submitted to adjuvant
radiotherapy. In our study, despite adjuvant treatment, patients with lymph node
metastasis presented high recurrence rate. Among 24 patients that recurred after
radiotherapy, 21 had lymph node metastasis, demonstrating the strong
association between relapse and lymph node metastasis. The presence of only
one high risk factor or their association were also analyzed and again lymph node
metastasis was associated with recurrence alone or in association with positive
surgical margins. On the other hand, in our sample, neither parametrial nor
surgical margins involvement were associated with recurrence in women
submitted to radiotherapy, or in those without radiotherapy, contradicting some
literature data, however, the small number of patients in this group should be
considered [2,3].
Parametrial involvement was 2,9%, lower than reported in literature, and
even among patients who relapse was 5,8%. Parametrial involvement rate in
stage IB according to literature range from 8,4 to 10,7% and is closely linked to
tumor pathological features [15-17].
Retrospective comparisons of patients with positive lymph nodes treated
with postoperative radiotherapy have shown a decrease in the local recurrence
rate but no improvement in long-term survival [18]. Peters et al in study with 263
patients with high risk factors shown a significant benefit in DFS and OS in
women treated with addition of concurrent chemotherapy to pelvic irradiation [19].
However, Monk et al. evaluated 268 patients comparing radiotherapy
alone or chemoradiation in stage IA2, IB and IIA patients found that the absolute
improvement in 5-year survival for adjuvant chemoradiation in patients with
tumors <2cm was only 5% (77% vs 82%), while for those with tumors >2cm it
Manuscrito
67
was 19% (58% vs 77%). In addition, the absolute 5-year survival benefit was less
evident among patients with one nodal metastasis than when at least two nodes
were positive [20].
Cochrane review published in 2014 concluded that chemoradiotherapy
reduced the risk of death and disease progression when compared with adjuvant
radiotherapy alone in early cervical cancer but highlight that no trials compared
adjuvant platinum-based chemotherapy with no adjuvant chemotherapy after
surgery for early cervical cancer with risk factors for recurrence [21].
The evaluation of the number of risk factors are also important. Lim et al.
found more distant metastasis and higher probability of recurrence and death in
patients with two or more high risk factors even in patients treated with
chemoradiotherapy [5].
Matsuo et al. proposed a risk-weighted surgical-pathological factors model
and correlated it with survival and treatment response in early cervical cancer.
Seven pathological factors were evaluated and LSVI, lymph node metastasis,
adenocarcinoma, larger tumor, parametrial invasion and deep estromal invasion
were related to DFS. Surprisingly, the larger the risk-weighted surgical–
pathological score was, the lower the benefit of additional platinum-based
chemotherapy during radiotherapy after radical hysterectomy was, speculating
that these patients likely have occult distant metastases that could not be
sterilized by additional platinum-based chemotherapy [22].
Also, in this group, LVSI is correlated with nodal metastasis and strongly
associated with vascular endothelial growth factor pathway in solid tumors, being
reasonable to consider administering anti-VEGF agents to ‘super high-risk’
tumors exhibiting LVSI, concluding that additional therapeutic approaches are
Manuscrito
68
needed to improve the survival outcome in this particular population of ‘super
high-risk’ group [23]. In our sample LVSI and lymph node metastasis were
strongly associated (p<0,001), data not shown.
In addition, a randomized phase III clinical trial from RTOG 724
(NCT00980954) is evaluating concurrent chemotherapy and pelvic radiation with
or without adjuvant chemotherapy in high risk patients with early stage cervical
carcinoma following radical hysterectomy that can improve data on adjuvant
treatment. Three different chemotherapy regimens – Carboplatin, cisplatin and
Paclitaxel – are being used.
Intermediate risk factors has also been studied for a long time as
prognostic factors. Since 60s, the importance of LSVI has been recognized, its
presence in surgical specimen has been identified as an independent factor for
parametrial involvement, relapse and death [24-27].
A GOG randomized clinical trial has already showed that adjuvant
radiotherapy reduces the risk of recurrence, progression or death in patients in
early stage cervical cancer with intermediate risk factors [12].
Sevin et al, in a study with 370 women, concluded that the depth of
invasion has influence on DFS, patients with invasion less than or equal to 6mm
had a disease-free survival of 92% compared with 64 % of those with 7mm or
more [28]. Several studies of early cervical cancer concluded that deep stromal
invasion, LVSI and tumors with a diameter < 20mm were associated with lower
DFS and higher recurrence rate [17, 29-30].
In our study, the intermediate risk factors associated with relapse were
depth of invasion> 10mm and LVSI. Cox regression for DFS revealed, in the
univariate analysis, 1,7 times higher risk of recurrence, for both factors. On the
Manuscrito
69
other hand, in the group of women who did not receive radiotherapy, one third
recurred and 95,2% of them presented at least one intermediate risk factor.
Yu et al, in study with 133 women in early stage cervical cancer with
intermediate risk factors, concluded that chemoradiation or radiotherapy alone
had equivalent results in DFS [22]. Accordingly, our results showed that the
presence of tumor diameter > 20mm, depth of invasion > 10mm and LVSI, were
not related to recurrence in women treated with radiotherapy.
Ongoing Clinical Trial from GOG 263 (NCT 01101451) is comparing
chemoradiotherapy to radiation therapy alone in stage I and II cervical cancer
with intermediate risk factors, who previously underwent radical hysterectomy.
This trial may provide new data to improve adjuvant therapy in intermediate risk
patients.
Our study has some limitations, its retrospective nature and the lack of
integral pathological data for all patients. As positive aspect, we point the large
number of women included, treated and followed for a long period of time (mean
95 months). The evaluation of the impact of adjuvant radiotherapy specifically
according to the risk factors can contribute to the knowledge currently available
until new data of ongoing clinical trials.
In conclusion, our study reinforces the magnitude of the impact that lymph
node metastasis has on the prognosis. Positive lymph node is related to high
recurrence rate and lower DFS even in women undergoing adequate
radiotherapy treatment. Association of other adjuvant therapy should be strongly
considered in these patients. Factors considered of high risk, such as parametrial
involvement and surgical margins, were not associated with relapse in our study,
regardless adjuvant treatment. Intermediate risk factors, especially depth of
Manuscrito
70
invasion and LVSI were associated with 1,7-time higher risk of relapse and lower
DFS. In patients treated with adjuvant radiotherapy the presence of intermediate
risk factors was not associated with recurrence.
Women with cervical cancer in the IB stage are a heterogeneous group of
patients, whose understanding of the tumor biological behavior goes beyond the
information contained in the staging. The knowledge of the pathological factors
associated with high risk of recurrence according to adjuvant treatment is critical
to improve oncological treatment safety.
Conflict of Interest Statement
The authors declare that there are no conflicts of interest.
Manuscrito
71
Table 1: Clinical and pathological factors in total group and according to recurrence
Total (%) Recurrence Without Recurrence P Value
N (%) N (%)
500 (96,9) 73 (14,6) 427(85,4)
Missing 16(3,1)
Pelvic 36 (49,3)
Distant Metastasis 20 (27,4)
Pelvic + Distant Metastasis 10 (13,7)
Age 0,914
< 35 years 114 (22,0) 17 (23,3) 97 (22,7) > 35 years 386 (74,8) 56 (76,7) 330 (77,3)
Median 43 yr
Histology 0,166
Squamous 370 (71,7) 60 (82,2) 310 (73,5)
Adenocarcinoma 94 (18,2) 8 (11) 86 (20,4)
Adenosquamous 31(6,0) 5 (6,8) 26 (6,1) Dissected Lymph Nodes 0,281
< 10 69 (13,4) 13 (17,8) 55 (12,9)
11-20 217 (42) 25 (34,2) 184 (43,3)
> 20 226 (43,8) 35 (48,0) 186 (43,8)
Postoperative Adjuvant Therapy 0,374
Brachytherapy 40(7,7) 5(6,9) 35(8,3) Brachy + Tele 162(31,4) 30(41,8) 132(31,2)
None 293(56,8) 37(51,3) 256(60,5)
Death <0,001
Yes 49(9,4) 39(53,4) 10(2,3)
No 451(87,4) 34(46,6) 417(97,7)
Time: Median (Min-Max) Time to Recurrence 31,1 months (2-187)
Time to Death 44,8 months (1-157)
Follow up 95,3 months (1-345)
Manuscrito
72
Table 1: Clinical and pathological factors in total group and according to recurrence
High Risk Factors
Lymph Node Metastasis <0,001
Yes 67(13,0) 23(31,5) 44(10,4)
No 430(83,3) 50(68,5) 380(89,6)
Parametrial Involvement 0,483
Yes 15(2,9) 3(5,8) 12(4,1)
No 329(63,8) 49(94,3) 280(95,9)
Surgical Margin Involvement 0,292
Yes 55(10,6) 11(15,5) 44(11,1)
No 412(79,8) 60(84,5) 352(88,9)
Intermediate Risk Factors Tumor Diameter 0,122
< 20mm 91(17,6) 10(18,5) 81(28,7)
> 20mm 245(47,5) 44(81,5) 201(71,3)
Depth of Invasion 0,035
< 10mm 233(43,2) 28(49,2) 205(63,9)
> 10mm 145(28,1) 29(50,9) 116(36,1) Lymph Vascular Space invasion 0,004
Yes 179(34,7) 37(50,7) 142(33,3)
No 320(62,0) 36(49,3) 284(66,7)
Manuscrito
73
Table 2: Results of the univariate and multivariate Cox Analyses for Disease-Free Survival according to Risk Factors
Factor Univariate analysis Multivariate analysis
HR 95% CI P Value HR 95% CI P Value
High Risk Factors
Lymph Node Metastasis
Yes vs No 3,01 1,82-4,99 <0,001 3,09 1,46-6.47 0,003
Parametrial Involvement
Yes vs No 1,43 0,45-4,60 0,548
Surgical Margin Involvement
Yes vs No 1,32 0,69-2,51 0,405
Intermediate Risk Factors
Tumoral Diameter
< 20mm (Ref) 1,0 — —
20 - 40mm 1,37 0,67-2,82 0,394
> 40mm 1,64 0,73-3,70 0,232
Depth of Invasion
< 10mm vs > 10mm 1,77 1,04-3,01 0,034
LVSI
Yes vs No 1,75 1,09-2,79 0,020
HR: Hazard Ratio, calculated buy Cox Regression 95% CI: Confidence Interval of 95%
Manuscrito
74
Table 3: Association of Clinic Pathological variables and Postoperative adjuvant therapy according to risk factors
Radiotherapy (N=206) Without Radiotherapy (N=305)
Recurrence Without
Recurrence P value
Recurrence Without Recurrence
P value
N (%) N (%) N (%) N (%) Age 0,675 0,840
< 35 years 6 (17,1) 24 (14,4) 11 (29,7) 72 (28,1) > 35 years 29 (82,9) 143 (85,6) 26 (70,3) 184 (71,9) Missing=4 Missing=12
Histology Type 0,627 0,204
Squamous 28 (80) 129 (78,2) 31 (83,8) 178 (70,4) Adenocarcinoma 4 (11,4) 27 (16,4) 4 (10,8) 59 (23,3) Adenosquamous 3 (8,6) 9 (5,4) 2 (5,4) 16 (6,3) Missing=6 Missing=15
Death <0,001 0,014
Yes 22 (62,9) 4 (2,4) 16 (43,2) 4 (1,6) No 13 (37,1) 163 (97,6) 21 (56,8) 252 (98,4) Missing =4 Missing=12
High Hisk Factors 0,009 1,000
Yes (at least one)
24 (72,7) 64 (41,4) 3 (11,5) 20 (11,8)
No 9 (27,3) 71 (52,6) 23 (88,5) 149 (88,2) Missing=38 Missing=110
Lymph Node Metastasis <0,001 0,127
Yes 21 (60,0) 44 (26,7) 1 (2,7) 0 (0) No 14 (40,0) 121 (73,3) 36 (97,3) 255 (100) Missing=6 Missing=13
Parametrial Involvement 0,141 1,000
Yes 3 (11,5) 8 (6,6) 0 (0) 3 (1,8) No 23 (88,5) 114 (93,4) 25 (100) 164 (98,2) Missing=58 Missing=113
Manuscrito
75
Table 3: Association of Clinic Pathological variables and Postoperative adjuvant therapy according to risk factors
Surgical Margin Involvement 0,173 1,000
Yes 9 (27,3) 35 (17,0) 2 (5,4) 19 (7,7) No 24 (72,7) 122 (83,0) 35 (94,6) 227 (92,3) Missing=26 Missing=22
Intermediate Risk Factors 1,000 0,005
Yes (at least one)
8 (88,9) 57 (82,6) 20 (95,2) 68 (64,1)
No 1 (11,1) 12 (17,4) 1 (4,8) 38 (35,9)
Missing=128 Missing=178
Tumor Diameter 0,481 0,213
< 20mm 4 (15,4) 25 (21,5) 6 (22,2) 56 (34,4)
> 20mm 22 (84,6) 91 (78,5) 21 (77,8) 107 (65,6)
Missing =41 Missing=115
Depth of Invasion 0,422 0,063
< 10mm 13 (46,4) 75 (54,7) 15 (53,6) 128 (71,1)
> 10mm 15 (53,6) 62 (45,3) 13 (46,4) 52 (28,9)
Missing=41 Missing=97
Lymph Vascular Space Invasion 0,221 0,014
Yes 15 (42,9) 90 (54,2) 16 (43,2) 62 (24,2)
No 20 (57,1) 76 (45,8) 21 (56,8) 194 (75,8)
Missing=5 Missing=12
Manuscrito
76
Figure 1: Disease-Free Survival for Lymph Node Metastasis. Log-Rank Test: X2=20.29; GL=1; P<0.001
Figure 2: Disease-Free Survival for LVSI. Log-Rank Test: X2=4.60; GL=1; P=0,032
Manuscrito
77
Figure 3: Disease-Free Survival for Depht of Invasion. Log-Rank Test: X2=5,78; GL=1; P=0,016
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Conclusões
83
6. Conclusões
1. A idade e o tipo histológico não estiveram relacionados a recidiva. O
fator patológico de alto risco associado a recidiva foi a presença de
metástase linfonodal (p=0,001), entre os fatores de risco intermediário,
a profundidade de invasão estromal > 10mm (p=0,035) e a presença de
invasão neoplásica angiolinfática (p=0,004) estiveram associadas a
maiores taxas de recidiva.
2. A presença de metástase linfonodal esteve relacionada a maior taxa de
recidiva mesmo em mulheres submetidas a radioterapia (p<0,001).
Pacientes com metástase linfonodal exclusiva ou em associação com
envolvimento neoplásico de margens cirúrgicas foram dentre os
portadores de fatores de alto risco os com maior associação a recidiva
(p=0,033 e p<0,001, respectivamente). Mulheres com Tamanho tumoral
> 20mm, profundidade de invasão estromal > 10mm e presença de
invasão neoplásica angiolinfática não foram associados a recidiva nas
pacientes submetidas a radioterapia (p=0,481, p=0,422 e p=0,221).
3. As mulheres com pelo menos um fator de risco intermediário exclusivo,
quando não submetidas a radioterapia adjuvante, apresentam maiores
taxas de recidiva (p=0,005), nesse grupo os fatores mais relacionados
a recidiva foram: presença de invasão neoplásica angiolinfática
(p=0,044), diâmetro tumoral > 20mm (p=0,043), associação entre
profundidade de invasão > 10mm e invasão neoplásica angiolinfática
(p=0,002) e a associação dos três fatores intermediários (p=0,010).
Conclusões
84
4. Curvas de sobrevida foram construídas e revelaram o impacto dos
fatores de risco em estudo na sobrevida livre de doença. A curva que
mais chama a atenção é a presença de metástase linfonodal,
fortemente associada a menor sobrevida livre de doença (p=0,001).
Curvas para presença de invasão neoplásica angiolinfática e
profundidade de invasão > 10mm também foram construídas e
revelaram significativo impacto diminuindo a sobrevida livre de doença
(p=0,032 e p=0,016 respectivamente).
Referências Bibliográficas
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Anexos
102
8. Anexos
ANEXO 1: FICHA DE COLETA DE DADOS O presente estudo é um recorte de um estudo que envolve todas as
cirurgias de histerectomia radical realizadas nos dois serviços no período.
Portanto existem dados coletados que não foram utilizados na análise atual.
INICIAIS: ________ PRONTUÁRIO:_______
CASO N⁰: ________
_____________________________________________________________________CASO N⁰:________
FICHA DE COLETA DE DADOS
PROJETO: “Avaliação dos parâmetros definidores de êxito cirúrgico oncológico nas cirurgias de histerectomia radical (Wertheim-Meigs) realizadas no Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) e no Hospital AC Carmargo. Data da Coleta: ____/____/_____ Responsável pela coleta: ____________ 1. Identificação e Antecedentes: Prontuário:_________ Idade (1ª. consulta): _______________ Idade início atividade sexual: _______________ Número de parceiros: _____________ Menarca: ___________ Paridade: __________ MAC: _____________ Profissão: _______________________________ Peso: _______________ Altura: ____________ IMC: __________________ Tabagismo: [ 1 ] sim [ 2 ] não Sorologia HIV: [ 1 ] reagente [ 2 ] não reagente [ 3 ] não pesquisado Comorbidades: [ 1 ] sim _____________________ [ 2 ] não 2. Colpocitologia oncótica admissão: data ____________ [ 1 ] ACI [ 2 ] ASC-US [ 3 ] ASC-H [ 4 ] NIC 1 [ 5 ] NIC 2 [ 6 ] NIC 3 [ 7 ] AGUS [ 8 ] CEC invasor [ 9 ] ADENOCA invasor 3. Colposcopia:
[ 1 ] lesão de baixo grau [ 2 ] lesão de alto grau [ 3 ] ca invasor
4. Paramétrios (consulta inicial): [ 1 ] livres [ 2 ] comprometidos
5. Biópsia colo de útero: _________________________________ 6. Conização:
[ 1 ] LEEP [ 2 ] cone a frio 7. Anátomo-patológico conização:
Anexos
103
___________________________________________________ 8. Estadiamento inicial: [ 1 ] Ia2 [ 2 ] Ib1 [ 3 ] Ib2 [ 4 ] IIa 9. Medida ecográfica colo de útero: ___________________________ 10. Cirurgias prévias:
[ 1 ] sim ___________________________ [ 2 ] não 11. Dados do Procedimento Cirúrgico: Data cirurgia da internação: _______________________ Data alta hospitalar: ______________________________ Data cirurgia de Wertheim-Meigs: ___________________ Tempo cirúrgico (em minutos): ______________ Incisão cirúrgica: [ 1 ] Mediana [ 2 ] Pfannestiel [ 3 ] Maylard [ 4 ] Cherney Hb/Ht pré-operatório: ______________________ Hb/Ht: pós-operatório _____________________ Sangramento estimado:_____________ Transfusão sangue: [ 1 ] sim Num CH __________________________ [ 2 ] não *Intercorrências intra-operatórias: [ 1 ] lesão vesical [ 2 ] lesão vascular [ 3 ] lesão ureteral [ 4 ] hemorragia [ 5 ] lesão intestinal [ 6 ] doença localmente avançada [ 7 ] instabilidade hemodinâmica [ 8 ] óbito [ 9 ] ausência de complicações *Complicações pós-operatórias: [ 1 ] infecção de ferida operatória [ 2 ] hematoma de ferida operatória [ 3 ] fístula vesico-vaginal [ 4 ] fístula uretero-vaginal [ 5 ] abscesso intra-cavitário [ 6 ] bexiga-neurogênica [ 7 ] uretero-hidronefrose [ 8 ] infecção urinaria precoce [ 9 ] trombose venosa profunda [ 10 ] pneumonia [ 11 ] parestesias _____________________ Ooforectomia: [ 1 ] unilateral [ 2 ] bilateral [ 3 ] não realizada 12. Anátomo-Patológico: Tipo histológico: [ 1 ] carcinoma escamoso [ 2 ] adenocarcinoma [ 3 ] adeno-escamoso [ 4 ] outro ___________________ Tamanho tumor: [ 1 ] até 1cm [ 2 ] 1 – 2cm [ 3 ] maior que 2cm Profundidade de invasão tumoral (em mm) ____________________ Extensão lateral do tumor (em mm) __________________________ Comprometimento angio-linfático: [ 1 ] presente [ 2 ] ausente Comprometimento paramétrio: [ 1 ] presente [ 2 ] ausente Comprometimento do manguito-vaginal: [ 1 ] presente [ 2 ] ausente Comprometimento anexial: [ 1 ] presente [ 2 ] ausente [ 3 ] não se aplica Comprimento do paramétrio (peça-cirúrgica/ em mm): ___________________ Comprometimento de margem de paramétrio: [ 1 ] presente [ 2 ] ausente Comprimento do manguito-vaginal (peça-cirúrgica / em mm): __________________________ Número de linfonodos ilíacos e obturatório direito____________________ Número de linfonodos ilíacos e obturatório esquerdo________________ Linfonodos para-aórticos ressecados: [ 1 ] sim ___________ [ 2 ] não Linfonodos comprometidos: [ 1 ] sim [ 2 ] não Número de linfonodos ilíacos comprometidos: ____________________ Número de linfonodos obturatórios comprometidos: ________________ Número de linfonodos para-aórticos comprometidos: _______________ 13. Estadiamento pós-cirúrgico: [ 1 ] Ia2 [ 2 ] Ib1 [ 3 ] Ib2 [ 4 ] IIa [ 5 ] IIb [ 6 ] IIIb
Anexos
104
14. Terapia adjuvante: [ 1 ] teleterapia [ 2 ] braquiterapia [ 3 ] teleterapia + braquiterapia [ 4 ] não realizado
Complicações do tratamento adjuvante: [ 1 ] lesão cutânea [ 2 ] diarréia [ 3 ] cistite actínica [ 4 ] fístula urinária [ 5 ] fístula intestinal 15. Seguimento: Número de consultas de seguimento: ___________________ Tempo de seguimento ambulatorial: ____________________ * Recidiva: [ 1 ] sim [ 2 ] não Primeira evidência de recidiva: [ 1 ] sintoma referido pela paciente [ 2 ] colposcopia [ 3 ] toque vaginal [ 4 ] toque retal [ 5 ] ultrassonografia [ 6 ] radiografia [ 7 ] tomografia [ 8 ] ressonância [ 9 ] cintilografia óssea Tempo entre cirurgia e recidiva (em meses): _____________ Local de recidiva: __________________________________ Terapia de resgate: [ 1 ] quimioterapia ______________________________________________ [ 2 ] radioterapia ____________________________________________ [ 3 ] quimioterapia + radioterpia ________________________________ [ 4 ] cirurgia _______________________________________________
Anexos
105
ANEXO 2: PARECER DA COMISSÃO DE PESQUISA DTG/ CAISM CAISM
Anexos
106
ANEXO 3: PARECER CIRCUNSTANCIADO DO COMITÊ DE ÉTICA EM
PESQUISA – UNIVERSAIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS – PLATAFORMA
BRASIL
Anexos
107
Anexos
108
ANEXO 4: PARECER COMISSÃO DE ÉTICA EM PESQUISA HOSPITAL AC
CAMARGO
Anexos
109
ANEXO 5: CARTA DE ANUÊNCIA DO PESQUISADOR RESPONSÁVEL PELA
COLETA DE DADOS NO HOSPITAL AC CAMARGO, PELO USO DOS
DADOS COLETADOS PARA A PRESENTE PESQUISA
