UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

MARCELO BURLAMARQUE NUNES

DISTONIA NA DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH: ASPECTOS CLÍNICOS,

TERAPÊUTICOS E BASES ANATÔMICAS

CAMPINAS

2016

MARCELO BURLAMARQUE NUNES

DISTONIA NA DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH: ASPECTOS CLÍNICOS,

TERAPÊUTICOS E BASES ANATÔMICAS

Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade

Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a

obtenção do título de Doutor em Ciências

ORIENTADOR: MARCONDES CAVALCANTE FRANCA JUNIOR

COORIENTADORA: ANELYSSA CYSNE FROTA D’ABREU

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO

ALUNO MARCELO BURLAMARQUE NUNES, E ORIENTADO PELO

PROF. DR. MARCONDES CAVALCANTE FRANCA JUNIOR

CAMPINAS

2016

BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO

MARCELO BURLAMARQUE NUNES

ORIENTADOR: PROF. DR. MARCONDES CAVALCANTE FRANCA JUNIOR

COORIENTADORA: PROF. DRA. ANELYSSA CYSNE FROTA D’ABREU

MEMBROS:

1. PROF. DR. MARCONDES CAVALCANTE FRANCA JUNIOR

2. PROFA. DRA. ANAMARLI NUCCI

3. PROF. DR. MARCIO LUIZ FIGUEREDO BALTHAZAR

4. PROF. DR. JOSÉ LUIZ PEDROSO

5. PROF. DR. ORLANDO GRAZIANI POVOAS BARSOTTINI

Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Médica da Faculdade de Ciências

Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca

examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

Data: 12/02/2016

DEDICATÓRIA

Aos meus pais, minha esposa Bruna, meus filhos

João Marcelo e Benjamim e ao Senhor.

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Eurialdo e Fátima, que desde a tenra infância me ensinaram a

busca do saber.

A minha esposa Bruna, companheira em todos os momentos e guerreira em

todas as nossas lutas.

A meus filhos, João e Benjamim, estímulo a cada chamado de “pai”.

Ao meu amigo Alberto Martinez, essencial para a realização desse trabalho e a

quem considero como irmão e exemplo.

Ao meu amigo Thiago Rezende, um grande exemplo de humildade,

competência e companheirismo.

Ao meu professor Marcondes, a quem mais admiro e referencio neste mundo.

RESUMO

Introdução: Distonia é frequente na Doença de Machado-Joseph (DMJ), mas

muitos aspectos importantes dessa associação ainda não foram definidos,

como características clinicas, resposta a terapêutica e substrato anatômico.

Objetivos: descrever a distonia em seus aspectos clínico, anatômico e

terapêutico em pacientes com DMJ/SCA3. Métodos: Nós avaliamos 75

pacientes consecutivos com DMJ e identificamos aqueles com distonia. A

Escala de avaliação da distonia de Burke-Marsden-Fahn foi aplicada para

quantificar a gravidade da distonia nesse subgrupo de pacientes. Pacientes

com distonia receberam 600 mg/dia de Levodopa por 2 meses e um vídeo foi

gravado antes e após o tratamento. Um avaliador cego analisou a distonia nos

vídeos. Pacientes que não apresentaram resposta a Levodopa receberam

toxina botulínica. Finalmente, imagens volumétricas ponderadas em T1 e por

tensor de Difusão (DTI) foram obtidas usando uma ressonância magnética de

3T para identificar as áreas de substância branca e cinzenta seletivamente

lesadas no grupo distônico. Resultados: foram identificados 21 pacientes com

distonia (28%): 9 classificados como tendo a forma generalizada e 12 com

apresentação segmentar/focal. Pacientes com distonia tinham início mais

precoce e maior expansão (CAG) quando comparados aos sem distonia (28,9

± 11.7 vs 40,6 ± 11.4 anos; p < 0,001 e 75 vs 70; p < 0,001, respectivamente).

Não observamos benefício significativo com uso da levodopa na análise de

grupos (p= 0,07), mas alguns pacientes tiveram melhora. Além disso, dez

pacientes receberam toxina botulínica, resultando em uma importante mudança

nos escores de avaliação após 4 semanas (p = 0,03). Na análise de imagem,

verificamos que os pacientes com distonia tinham atrofia no córtex pré e

paracentral, enquanto que os pacientes não-distônicos tinham atrofia occipital.

Ambos os grupos apresentaram redução volumétrica dos gânglios da base,

mas a atrofia talâmica, da substância branca cerebelar e no diencéfalo ventral

foi desproporcionalmente maior no grupo distônico. Conclusão: Distonia na

DMJ é frequente e muitas vezes severa, mas pode responder a Levodopa. É

associada predominantemente com anormalidades estruturais próximo ao

córtex motor e no tálamo.

Palavras-chave: Distonia, Doença de Machado-Joseph, ataxia, Levodopa,

Toxina botulínica, ressonância magnética

ABSTRACT

Introduction: Dystonia is frequent in Machado-Joseph disease, but several

important aspects are not yet defined, such as the detailed clinical profile,

response to treatment and anatomical substrate. Objectives: To describe

dystonia in their clinical, anatomical and therapeutic aspects in patients with

MJD/SCA3. Methods: We screened 75 consecutive patients and identified

those with dystonia. The Burke-Marsden-Fahn Dystonia Rating Scale was

employed to quantify dystonia severity. Patients with dystonia received

levodopa 600 mg/day for 2 months and were videotaped before and after

treatment. A blinded evaluator rated dystonia in the videos. Patients with

disabling dystonia who failed to respond to levodopa treatment received

botulinum toxin. Finally, volumetric T1 and diffusion tensor imaging sequences

were obtained in the dystonic group using a 3T-MRI scanner to identify areas of

gray and white matter that were selectively damaged. Results: There were 21

patients with dystonia (28%): 9 classified as generalized and 12 as focal/

segmental. Patients with dystonia had earlier onset and larger (CAG)

expansions (28,9 ± 11,7 vs 40,6 ± 11,4; p < 0,001 and 75 vs 70; p < 0,001,

respectively). Although group analyses failed to show benefit on levodopa (p =

0,07), some patients had objective improvement. In addition, ten patients

received botulinum toxin resulting in a significant change in dystonia scores

after 4 weeks (p = 0,03). Patients with dystonia had atrophy at pre- and

paracentral cortices; whereas, non-dystonic patients had occipital atrophy.

Basal ganglia volume was reduced in both groups, but atrophy at the thalami,

cerebellar white matter and ventral diencephali was disproportionately higher in

the dystonic group. Conclusion: Dystonia in Machado-Joseph disease is

frequent and often disabling, but may respond to levodopa. It is associated

predominantly with structural abnormalities around the motor cortices and in the

thalami.

Key words: Dystonia. Machado-Joseph Disease. Ataxia. Levodopa. Botulinum

toxin. MRI

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Dados clínicos e genéticos de pacientes com DMJ/SCA3 com e sem

distonia -------------------------------------------------------------------------------------------33

Tabela 2 - Áreas que apresentaram alteração na espessura cortical: (A)

pacientes com distonia (dDMJ/SCA3) comparados com seus respectivos

controles saudáveis; (B) pacientes sem distonia (cDMJ/SCA3) comparados

com seus respectivos controles (nível de significância 0,001) ---------------------34

Tabela 3 - Estruturas subcorticais que apresentaram redução volumétrica

significativa em pacientes com dDMJ/SCA3 e cDMJ/SCA3 quando

comparados com seus respectivos controles (nível de significância 0,001) ---36

Tabela 4. Comparação entre estruturas atrofiadas em ambos os grupos, mas

mais atrofiadas no grupo distônico através do z-score (nível de significância

0,001) ---------------------------------------------------------------------------------------------37

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Circuitos neuronais envolvidos na produção e modulação do

movimento ---------------------------------------------------------------------------------------21

Figura 2 - Desenho do estudo -------------------------------------------------------------25

Figura 3 - Resultados de TBSS que mostram áreas de anisotropia fracional

(FA) reduzida e aumento da difusividade média (MD), difusividade axial (AD) e

difusividade radial (RD) em pacientes com DMJ / SCA3 após a comparação

com a idade e sexo controle- pareados. -------------------------------------------------38

ABREVIATURAS E SIGLAS

DMJ – Doença de Machado Joseph

dMDJ/SCA3 – Doença de machado Joseph com Distonia

cDMJ/SCA3 - Doença de machado Joseph sem Distonia

SCA 3 - Ataxia Espinocerebelar tipo 3

SCAs - Ataxias Espinocerebelares

RM – Ressonância Magnética

3T – 3 Tesla

DTI – Imagem por Tensor de Difusão

SB – Substância Branca

SC – Substância Cinzenta

ATXN3 – Ataxina 3

TBSS – Tract-Based Spatial Statistics

VITe - Volume Intracraniano Total Estimado

AF - anisotropia fracionada

DM - difusividade média

DR- difusividade radial

DA- difusividade axial

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO...................................................................................................16

OBJETIVOS......................................................................................................23

METODOLOGIA................................................................................................24

RESULTADOS..................................................................................................32

DISCUSSÃO GERAL........................................................................................40

CONCLUSÃO....................................................................................................46

REFERÊNCIAS.................................................................................................47

ANEXOS............................................................................................................57

16

INTRODUÇÃO

I. DOENÇA DE MACHADO JOSEPH

A Doença de Machado Joseph ou Ataxia Espinocerebelar tipo 3 (DMJ/SCA3)

foi inicialmente descrita na década de 1970, em famílias de ancestrais portugueses

residentes nos Estados Unidos, e atualmente é considerada a ataxia autossômica

dominante mais comum no mundo e corresponde a 60% dos casos de ataxia no

Brasil [Coutinho, 1970; Sequeiros, 1993; Lopes-Cendes, 1997; de Castilhos, 2014].

A primeira descrição da Doença de Machado-Joseph foi dada por Nakano em

1972, neurologista atuante do Hospital Peter Bent Brigham em Masssachusets, que

observou uma família luso-americana com o que pensava ser uma “neuropatia

periférica herdada de maneira autossômica dominante. Ele a chamou de “Doença de

Machado”, já que a doença havia sido diagnosticada na família “Guilherme

Machado”, um açoreano da região da então Bretanha que havia emigrado da ilha de

São Miguel. Naquele mesmo ano, 12 pessoas da família “José Tomás”, procedente

da região de Flores, também dos Açores, foram diagnosticas com a mesma doença,

para a qual Woods deu o nome de “Degenerescência nigroespinodentada com

oftalmoplegia nuclear”. Em 1975, na Califórnia foram reunidas 100 pessoas no

Children´s Hospital de Oakland para investigação de uma doença neurológica de

“degeneração estriatonígrica”, a partir de então denominada “Doença de Joseph”,

nome da família acometida [Sequeiros, 1993]. Em 1976, Paula Coutinho e Corino

Andrade vão aos Açores estudar a doença e em 1980 há a unificação dos nomes já

dados a doença que passa a ser chamada de Doença de Machado-Joseph. Os

primeiros casos no Brasil, foram descritos por Helio Teive em 1991, que descreveu o

acometimento de 5 pessoas da mesma família que moravam em Florianópolis,

Santa Catarina [Teive, 1991].

Trata-se de uma doença neurodegenerativa de início tardio, cujo substrato

genético é a expansão do tripleto CAG no 10º exon do gene ATXN3, localizado no

cromossomo 14q32.1 [Kawagushi, 1994]. O alelo mutante apresenta 56 a 84

repetições CAG, que resulta na expressão de uma cadeia anormalmente longa de

aminoácidos glutamina na proteína formada, a ataxina 3. Há uma correlação entre o

tamanho da expansão do (CAG) e algumas manifestações clínicas da doença, como

17

a idade de início, achado também encontrado em outras doenças por expansão de

tripletos [Jardim, 2001]. A proteína mutante tem ação neurotóxica por mecanismo

ainda não completamente estabelecido [Bettencourt, 2011]. A expressão patológica

da neurodegeneração consiste de perda neuronal/gliose no cerebelo, tratos

medulares, substância negra, núcleo rubro, núcleo subtalâmico, núcleos de nervos

cranianos e nervos periféricos [Durr, 1996]. Isso vem reverberar tão somente o fato

de a ataxina 3 ser expressa difusamente nos neurônios do sistema nervoso central e

periférico [Rub, 2008].

Com esse padrão de acometimento do Sistema Nervoso, a heterogeneidade

fenotípica tem sido reconhecida como uma das características marcantes da

doença. Atualmente, há 5 subtipos clínicos descritos: tipo 1 [ “tipo Joseph”] – início

precoce (média de 24 anos) com ataxia e Oftalmoplegia Externa Progressiva (OEP)

associados a sinais piramidais e distonia; tipo 2 [ tipo “Thomas” ] – início

intermediário (média de 40 anos) com ataxia “pura”. Eventualmente, há sinais

piramidais, mas com sinais extrapiramidais e periféricos tênues; tipo 3 [“tipo

Machado”]- início mais tardio (média de 46 anos) com ataxia, OEP e sinais

periféricos, mas com sinais piramidais e extrapiramidais leves [Coutinho, 1992]; tipo

4 - com achados parkinsonianos proeminentes e apenas leve ataxia cerebelar [Suite,

1986 ]; e tipo 5 – síndrome de paraparesia espástica praticamente isolada [Sakai,

1996].

Sinais extrapiramidais são mais frequentes em DMJ/SCA3 do que em

qualquer outra ataxia hereditária e incluem parkinsonismo, coréia, tremor, mioclonias

e distonia. Recentemente, acatisia foi descrita como um distúrbio do movimento

também associada a DMJ/SCA3 [Pedroso, 2011]. Especificamente, distonia é rara

na maioria dos demais tipos de SCAs, mas se presente sugere fortemente o

diagnóstico de DMJ/SCA3 [Schols, 2000; van Galen, 2011; Moro, 2014;

Jhunjhunwala, 2014]. Outra condição em que distonia também é comumente

encontrada é na Ataxia Espinocerebelar tipo 17 (SCA17), o terceiro genótipo mais

comum entre as SCAs em algumas regiões. Em um estudo, distonia esteve presente

em até 50% dos pacientes avaliados com SCA 17, juntamente com os típicos sinais

Huntigton-like, oculomotores e cognitivos [Mariot, 2007]. Em estudo recente,

achados extra-cerebelares foram encontrados em uma coorte de pacientes com

SCA2, dentre os quais 27,27% tinham distonia [Pedroso, 2016].

18

II. DISTONIA

Distonia é um distúrbio de movimento descrito inicialmente em 1901 por

Joseph Destarac para descrever uma jovem de 17 anos com o que ele chamou de

torcicollis spasmodique, fenômeno que, segundo observou, melhorava com repouso

e algumas manobras [Destarac, 1901]. Oppenheim, em 1911 usou o termo dystonia

musculorum deformans, usando assim pela primeira vez o termo distonia, para

descrever o que ele julgou ser uma doença do tônus muscular em quatro jovens

pacientes [Oppenheim, 1911]. Porém, distonia só foi definida em 1984, e teve sua

definição ampliada em 2013, pela International Consensus Committee of the

European Federation of Neurologic Societies. Segundo esse Comitê, ela pode ser

definida como um distúrbio de movimento caracterizado por uma contração muscular

sustentada ou intermitente causando movimentos ou posturas anormais,

frequentemente repetitivos. Movimentos distônicos são tipicamente padronizados,

torcionais e podem ser associados a tremor. É frequentemente iniciada ou piorada

pela ação voluntária e associada com ativação muscular sinérgica [Steeves, 2012].

Distonia tem sido classificada de várias maneiras ao longo dos últimos anos.

Marsden, Fahn e Calne classificaram-na de acordo com a etiologia, distribuição e

idade de início. Conforme a etiologia, é subdividida em: primária (com ou sem

padrão hereditário) ou secundária (devido a outra condição neurológica hereditária

ou a alguma causa ambiental). Conforme distribuição, isto é, de acordo com o

padrão de acometimento dos seguimentos corporais, como: focal (quando apenas

um seguimento do corpo é afetado, como por exemplo, no blefaroespasmo e nas

distonias tarefa-específica); segmentar (quando dois segmentos contíguos são

afetados, como por exemplo na distonia cervical, com acometimento de pescoço e

ombro); generalizada (quando são afetados os membros inferiores e algum outro

segmento corporal) e hemidistonia, quando a manifestação distônica ocorre de

forma dimidiada. Por fim, a distonia também pode ser classificada conforme a idade

de inicio dos sintomas em precoce (indivíduos com menos de 26 anos) ou tardia

(indivíduos com mais de 26 anos) [Fahn, 1987]. Pela utilidade clínica dessa

classificação, ela continua sendo usada, mesmo com o advento de novas

19

classificações baseadas em novos conhecimentos, principalmente genéticos sobre a

doença. Bressman et al classificou a distonia em primária (autossômica dominante

ou outras causas genéticas) e distonia secundária (incluindo formas adquiridas,

distonia-plus e causas degenerativas) [Bressman, 2004]. Atualmente, porém, o

guideline da Sociedade Européia distingue a distonia em Primária,

Heredodegenerativa ou Secundária, classificação mais utilizada na atualidade

[Albanese, 2013].

Importante também é o entendimento dos termos aplicados à síndrome. Por

distonia primária, entende-se um fenótipo puro (não associado a outros achados

neurológicos e sem evidências de outras anormalidades patológicas). Tremor,

entretanto, é considerado como parte integrante da distonia primária, juntamente

com a presença de sintomas psiquiátricos comumente associados. Distonia-plus foi

um termo cunhado para descrever distonia associada a outro achado neurológico,

mais comumente, mioclonia ou parkinsonismo. Por distonia secundária, entende-se

uma distonia com etiologia conhecida e/ou adquirida. Distonia heredodegenerativa

se refere àquelas de substrato hereditário e/ou degenerativo como o próprio nome

subscreve [Albanese, 2013].

Os movimentos distônicos são comumente debilitantes do ponto de vista

funcional e social [Tarsy, 2006]. Pacientes com distonia podem ter desde dificuldade

para enxergar (naqueles com blefaroespasmo) até limitação para realizar tarefas

manuais (como escrever ou fazer uso de objetos) ou mesmo deambular (naqueles

com distonia em membros). Além disso, outros sintomas, como dor, estão também

frequentemente associados nos pacientes distônicos. Como já amplamente descrito,

dor é um dos principais limitantes da qualidade de vida desses pacientes [Peall,

2015; Jinnah, 2015]. No caso da distonia cervical, por exemplo, dor é a principal

causa para se procurar assistência médica e está presente em 90% dos pacientes

com esse tipo de distonia em alguns estudos [Camfield, 2002; Brin, 2003; Charles,

2014].

O diagnóstico de distonia é clínico e esta é uma condição que pode advir de

diversas circunstâncias, incluindo enfermidades genéticas, doenças

neurodegenerativas (como doença de Wilson, doença de Huntington e as

neuroferritinopatias), e outras condições secundárias como traumas cranianos,

injúrias cerebrais perinatais, encefalites, tumores no sistema nervoso central,

20

induzidas por drogas, paraneoplasias e eventos vasculares (esses levando

geralmente a hemidistonias) [Phukan, 2011].

A fisiopatologia desta condição pode ser explicada por uma série de

alterações na produção e modulação do movimento (Figura 2). A perda de inibição

muscular levando a co-contração de músculos agonistas e antagonistas de

determinado movimento se dá a nível cortical, tronco cerebral e medular [Hallet,

2011]. Anormalidades na aferência sensorial tem sido apontadas como tendo papel

importante no desencadeamento do movimento distônico e explicam o alívio parcial

muitas vezes obtido com a realização dos truques sensoriais (tentativa de inibir a

distonia através de posturas ou gestos que normalmente envolvem estímulo tátil

próximo à região comprometida) [Tinazzi, 2000; Molloy, 2003]. Estudos também têm

mostrado que o córtex motor hiperexcitável tem papel na fisiopatologia dos

movimentos distônicos, algo que não se restringe a áreas motoras primárias, mas

também às áreas suplementares ligadas ao planejamento motor [Rona, 1998].

Porém, dentre todos os elementos do circuito de produção/modulação do

movimento, os núcleos da base e tálamo são apontados como sendo os maiores

responsáveis pela disfunção na distonia. Alterações nessa região levam a perda de

inibição cortical e resultam no quadro hipercinético [Vidailhet, 2005].

A associação fisiopatológica entre os movimentos distônicos e os núcleos da

base são, portanto, bem estabelecidas. Nos últimos anos, porém, atenção especial

tem sido dispensada ao papel do cerebelo na fisiopatologia de pelo menos alguns

tipos de distonias, principalmente no que diz respeito a adaptação comportamental

ao movimento distônico [Malone, 2014]. O cerebelo também parece participar de

maneira importante na integração sensório-motor, importante na fisiopatologia das

distonias focais [Avanzino, 2015]. Entretanto, há estudos que mostram que

alterações cerebelares puderam ser encontradas em até 14% de pacientes com

distonia cervical/segmentar [Batla,2015]

21

Figura 1. Circuitos neuronais envolvidos na produção e modulação do

movimento

No que diz respeito ao tratamento da distonia, muito se tem procurado por

estratégias terapêuticas. Medicações orais, uso de toxina botulínica, estimulação

cerebral profunda (DBS) e estimulação transcraniana tem sido as principais

estratégias propostas [Albanese, 2015]. Geralmente, pacientes com distonia

recebem um curso de levodopa para avaliação de dopa-responsividade. A dose

média utilizada é de 300 a 600 mg/dia e reavaliações são realizadas para alteração

de dose conforme a resposta. A opção terapêutica, na falha da levodopa é a toxina

botulínica, com dose definida conforme locais e gravidade da distonia [Albanese,

2006].

Córtex Motor Primário

Área Motora Suplementar Córtex Pré-Motor

Abreviações: Gpe: Globo Pálido Externo; Gpi: Globo Pálido Interno; NST: Núcleo Subtalâmico

22

III. DISTONIA ASSOCIADA A DOENÇA DE MACHADO JOSEPH

Distonia associada a DMJ/SCA3 é um achado frequente. Em um estudo

recente com uma coorte de 378 pacientes brasileiros com ataxia, distonia esteve

presente em 5,5% dos casos, principalmente nos pacientes com DMJ/SCA3 [Moro,

2014]. No estudo de Schols et al. aproximadamente 12,5% dos pacientes tinham

DMJ/SCA3 associada a distonia, mas essa estimativa varia de 5,5 a 33% em

diferentes séries [Moro, 2014; Jhunjhunwala, 2014]. Nesses estudos, os pacientes

com DMJ/SCA3 eram mais jovens (frequentemente tinham menos de 20 anos) e

tinham uma expansão de CAG maior [Schols 2000; Jardim, 2001; Moro, 2014]. Em

relação à terapia, há escassos relatos de pacientes com SCA3/DMJ e distonia que

tiveram resposta excelente a terapia com levodopa, usada geralmente na dose de

300mg/dia [Nadangopal, 2004].

Entretanto, muitos aspectos da distonia associada à DMJ/SCA3 ainda não

foram esclarecidos. Por exemplo, a frequência e impacto clínico dessa associação

ainda não foram estudados. A avaliação do substrato neuroanatômico desse

subgrupo de pacientes ainda não foi avaliado, aspecto particularmente importante

levando-se em consideração que a neurocirurgia funcional é uma opção terapêutica

efetiva desde que sejam identificados os alvos terapêuticos corretos para

neuromodulação. Além disso, existem poucos estudos que avaliam a resposta à

terapia com levodopa nesse grupo de pacientes e o padrão de resposta a terapia

convencional da distonia: toxina botulínica.

23

OBJETIVOS

OBJETIVO GERAL

Descrever a distonia em seus aspectos clínico, anatômico e terapêutico em

pacientes com DMJ/SCA3.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

I. Determinar a frequência e o perfil clínico da distonia em pacientes com

DMJ/SCA3.

II. Avaliar a resposta terapêutica à Levodopa em pacientes distônicos com

DMJ/SCA3.

III. Avaliar a resposta terapêutica à toxina botulínica em pacientes distônicos

com DMJ/SCA3.

IV. Caracterizar as estruturas anatômicas comprometidas de forma seletiva

nos pacientes com DMJ/SCA3 e distonia em comparação aos pacientes

com DMJ/SCA3 sem distonia.

24

METODOLOGIA

SELEÇÃO DE PACIENTES

Esse estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da UNICAMP

(protocolo: 157.822 – anexo I) e todos os pacientes que participaram da pesquisa

assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Foram selecionados um total de 75 pacientes consecutivos, sintomáticos, com

diagnóstico molecular confirmado de DMJ/SCA3, regularmente acompanhados no

ambulatório de Neurogenética da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)

do período de 2008 a 2015, que aceitaram participar da pesquisa. As avaliações

clínicas e de imagem foram realizadas, porém, do período de 2012 a 2015.

Foram incluídos pacientes com mais de 18 anos de ambos os sexos.

Foram excluídos:

1) Pacientes que não tiverem diagnóstico confirmado de DMJ/SCA3 por teste

molecular;

2) Pacientes com contraindicação para realização de estudo por imagem ou uso

de Levodopa.

3) Pacientes que não assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Cada paciente, então, foi avaliado por um dos quatro médicos envolvidos

diretamente na pesquisa: Dr Marcelo Burlamarque Nunes, Dr Alberto Rolim Muro

Martinez, Dra Anelyssa D’Abreu ou Dr Marcondes Cavalcante França Jr.

Os pacientes com qualquer tipo de distonia foram submetidos a avaliações

subsequentes: exame clínico detalhado, ensaio clínico com levodopa e aquisição de

uma Ressonância Magnética (Figura 1). Todos esses procedimentos serão

detalhados abaixo.

25

Figura 2. Desenho do estudo

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Na avaliação de cada paciente, foram coletados dados sobre a idade de início

da distonia e da ataxia; os pacientes foram questionados sobre a percepção dos

movimentos distônicos, se usavam truques sensoriais (embora esses sejam

característicos das distonias primárias) e se esses tinham algum impacto no alívio

dos sintomas. A presença de alterações funcionais percebidas pelos pacientes

também foi questionada.

Pacientes com DMJ/SCA3 avaliados

(n=75)

Pacientes com DMJ/SCA3 sem distonia

(n= 54)

Pacientes com DMJ/SCA3 com distonia

(n= 21) - Análise clinica (n=21)

-3recusaram a usar

Levodopa

-2 tiveram ef.colaterais

-2 perderam

seguimento

Análise por RM

(n=52)

Analise Clínica

(n=21)

Ensaio com Levodopa

(pacientes com distonia)

(n=14)

- 9 não permitiram

aquisição

- 1 estava grávida

- 5 imagens com

“artefatos”

- 8 perderam follow

up

26

Cada paciente foi submetido a exame neurológico detalhado e a escala de

Burke-Marsden-Fahn foi aplicada para quantificar a gravidade da distonia [Burke et

al, 1985], conforme Anexo II. A gravidade da ataxia, por sua vez, foi avaliada

aplicando a escala validada para essa finalidade: a Scale for assessment and rating

of ataxia (SARA) [Schmitz-Hübsch, 2006; Braga-Neto, 2010], conforme Anexo III. A

dor relacionada ao movimento distônico também foi avaliada, utilizando-se para isso

o Inventário Breve de Dor [Ferreira, 2011], conforme Anexo IV.

O tamanho da expansão CAG foi pesquisada para cada paciente e utilizada

para análises posteriores.

ENSAIO CLÍNICO COM LEVODOPA

Todos os pacientes com distonia associada a DMJ/SCA3 foram convidados a

fazer uso da Levodopa-benzerazida 600mg/dia durante 2 meses. Essa é a dose

padrão utilizada para tratamento das distonias dopa-responsivas de uma maneira

geral [Wilder-Smith, 2003; Fasano, 2014].

Um vídeo padronizado de 5,5 minutos proposto por Louis et al [Louis, 1999]

foi então realizado para cada paciente antes e após o tratamento com Levodopa.

O vídeo consistia dos seguintes componentes:

- 45s: paciente sentado e lê uma passagem padrão em voz alta

- 45s: paciente sentado olhando para a câmera

- 4 minutos: paciente anda no corredor enquanto é filmado

- 1 minuto focado nas mãos

-1 minuto focado nos pés

-1 minuto no corpo inteiro

-1 minuto no corpo inteiro com paciente tentando suprimir o

movimento mais grave

27

Os pacientes que não conseguiram deambular tiveram o vídeo gravado

sentados com câmera focada na região de interesse como seria se deambulando.

Essas imagens foram encaminhadas de modo aleatório e então avaliadas de

um modo cego por um especialista em Distúrbios de Movimento (Dr Joseph

Friedman da Brown University/USA), que não conhecia os pacientes e não tinha

conhecimento se cada vídeo analisado tinha sido filmado antes ou após o uso da

Levodopa. A gravidade foi avaliada usando escala proposta pelo mesmo autor que

propôs o vídeo, conforme anexo V.

Foram perdidas informações de alguns pacientes durante o curso de

tratamento com Levodopa: três se recusaram a usar a medicação, 2 tiveram efeitos

adversos que os motivaram a interromper o uso e 2 perderam o seguimento. No

total, 14 pacientes foram avaliados quanto à resposta a Levodopa.

AVALIAÇÃO DA TOXINA BOTULÍNICA

Pacientes que não responderam a Levodopa receberam tratamento com

Toxina Botulínica do tipo A (apresentação com 500Ui por frasco), com doses padrão

para cada músculo envolvido e conforme localização da distonia. No total, 10

pacientes receberam a aplicação de toxina.

Foram avaliadas resposta ao uso da medicação através da aplicação da

Escala de Burke-Marsden-Fahn antes e após uso da toxina, porém isso não foi feito

de modo cego, como para avaliar os efeitos da Levodopa. Além disso, foram

avaliados os efeitos adversos após a aplicação da toxina.

AVALIAÇÃO DAS IMAGENS

AQUISIÇÃO DAS IMAGENS

Foram adquiridas imagens de 33 pacientes adultos com DMJ/SCA3 sem

distonia (27 homens) e de 19 dos 21 pacientes com DMJ/SCA3 com distonia.

28

Imagens de 52 controles saudáveis foram adquiridas (27 homens). Nós não

conseguimos obter/avaliar imagens de RM de 21 pacientes com DMJ/SCA3 sem

distonia e de 2 pacientes com DMJ/SCA3 com distonia. As razões para isso foram:

recusa a realizar o exame (n=9); gravidez (n=1); artefatos de movimento (n=5) e

perda de seguimento (n=8).

Geralmente, pacientes não-distônicos com DMJ/SCA3 são mais velhos e tem

maior duração de doença do que os pacientes distônicos. Essas são duas variáveis

que poderiam interferir diretamente na comparação volumétrica direta entre os dois

grupos (distônicos e não distônicos). Por isso, em todas as análises, optamos por

realizar comparações pareadas: pacientes distônicos foram comparados ao seu

grupo controle e o mesmo procedimento foi feito com pacientes não-distônicos.

Foram feitos, então, 2 mapas estatísticos que mostravam regiões anormais em cada

grupo de pacientes. Por fim, esses mapas foram sobrepostos com o objetivo de

encontrar estruturas e tratos anormais apenas no grupo distônico.

Inicialmente, porém, todas as imagens foram revisadas, a fim de excluir as

imagens de pacientes com outras anormalidades não relacionadas a DMJ/SCA3

(p.ex.: doenças de substância branca, pequenos AVCs, etc).

Posteriormente, imagens volumétricas ponderadas em T1 foram usadas para

análise no software Freesurfer, enquanto imagens em spin-eco DTI foram usadas

para estudo de substância branca através da metodologia Tract Based Spatial

Statistics (TBSS).

Todos os pacientes foram submetidos a um protocolo de aquisição de RM em

equipamento de 3T Achieva-Intera PHILIPS, usando uma bobina padrão de 8

canais. As imagens foram adquiridas segundo o protocolo descrito abaixo:

1. Seqüência T1 volumétrica (3D) do crânio: orientação sagital, espessura entre

os cortes de 1 mm, Tempo de eco (TE)=3.2ms, Tempo de repetição (TR)=7.1ms,

ângulo de excitação (flip angle) 8o, voxels isotrópicos de 1.0 x 1.0 x 1.0 mm e FOV =

240x240.

2. Seqüência DTI spin-eco: tamanho do voxel adquirido de 2x2x2 mm³,

interpolada a 1x1x2 mm³; matriz reconstruída 256x256; 70 cortes; TE/TR 61/8500

ms; ângulo de excitação de 90°; 32 direções de gradiente; fator b max = 1000 s/mm².

29

ANÁLISE DA SUBSTÂNCIA CINZENTA

FreeSurfer

O software Freesurfer v.5.3 foi usado para medir a espessura cortical e o

volume subcortical nesse estudo. O método é capaz de realizar uma análise

automatizada, fazer a volumetria individual, permitir a análise de áreas específicas e

fornecer dados quantitativos [Fischl, 2012]. Além disso, esse foi um método utilizado

com êxito na análise de alterações estruturais em outras doenças

neurodegenerativas [Bauer, 2014; Zhang, 2014; Schuster, 2013].

Para conseguir isso, imagens de RM foram corrigidas para inomogeneidade

do campo magnético, e em seguida, alinhadas a um atlas específico; o osso foi

então removido da imagem e os voxels foram segmentados em Substância cinzenta

(SC), Substância branca (SB) e líquido cefaloraqueano (LCR). A espessura cortical

foi então calculada baseada na menor distância entre as duas superfícies criadas a

partir dos voxels processados: a superfície branca que é a interface entre a SC e a

SB, e a superfície pial. Um filtro Gaussiano de 10 mm foi usado para suavizar a

superfície em todas as análises. O volume Intracraniano total Estimado (VITe) foi

também aferido [Desikan, 2006]. Todas as imagens processadas foram checadas

quanto a possíveis erros na segmentação ou na aferição da fronteira com o LCR e,

se houvesse necessidade, uma intervenção manual seria feita. Entretanto, isso não

foi necessário para nenhuma das imagens. Anormalidades da espessura cortical e

do volume subcortical entre pacientes distônicos e não –distônicos com DMJ/SCA3

e seus respectivos controles foram avaliadas usando um modelo linear generalizado

que usou idade, gênero e VITe como co-variáveis. FreeSurfer possibilita também o

cálculo da espessura cortical de macrorregiões baseadas, por exemplo, em atlas

anatômico tal como proposto por Desikan et al [Desikan, 2006]. Todos os resultados

foram corrigidos para múltiplas comparações usando a correção de Dunn-Sidak

(nível de significância α= 0.001). Essa análise foi realizada usando o software

SYSTAT v13.0 (San José, CA).

A análise descrita acima permite a identificação de regiões com atrofia em

áreas específicas no grupo de pacientes distônicos. Entretanto, também havia

interesse em estudar áreas que apresentassem atrofia nos dois grupos (distônicos e

não-distônicos). Acreditamos que possa haver áreas comprometidas nos dois

30

grupos (especialmente na região subcortical), mas de forma proporcionalmente mais

intensa no grupo distônico. Para avaliar isso, foi realizada para cada região atrófica

uma normalização dos dados volumétricos “brutos” com a média dos respectivos

grupos controles usando o z-score. Então, após cada normalização com a média,

esses valores dos grupos foram comparados entre si usando o test T de Student

com Correção de Dunn-Sidak para múltiplas comparações (α =0.01).

Além disso, avaliamos também a correlação de estruturas atrofiadas

específicas com a gravidade da distonia, quantificada pela escala de Marsdenn-

Fahn (antes do uso da Levodopa). Para tanto, realizamos uma regressão com

múltiplas variáveis, usando idade, gênero e VITe como covariáveis.

ANÁLISE DA SUBSTÂNCIA BRANCA (SB)

Tract based spatial statistics (TBSS)

O TBSS é um método utilizado para avaliar de forma automatizada alterações

nos tratos de substância branca entre grupos de indivíduos utilizando imagens de

DTI. Para isso é utilizado o conceito de difusão de moléculas de água. Em um meio

homogêneo, as moléculas tendem a se difundir de forma idêntica em todas as

direções, portanto apresentam coeficiente de difusão chamado isotrópico. Em

tecidos biológicos, como os tractos neurais, o coeficiente de difusão é diferente nas

várias direções (apresenta sentido preferencial), sendo chamado anisotrópico

[Kingsley, 2006]. Usando o tensor de difusão, consegue-se extrair as direções de

difusão das moléculas e sua magnitude. Índices então são calculados e mapas são

criados, sendo os principais os assim chamados: anisotropia fracionada (AF),

difusividade média (DM), difusividade radial (DR) e difusividade axial (DA).

Quantifica-se assim o coeficiente de difusão das moléculas de cada voxel em várias

direções, permitindo inferências sobre organização, compactação e grau de

mielinização de fibras que compõem os tratos de substância branca cerebrais

[Ameis, 2011].

O toolbox FMRIB do software FSL v.4.1.4 foi usado com essa finalidade

nesse estudo e foram realizadas comparações entre pacientes e controles usando o

algoritmo do TBSS [Smith, 2006]. Os seguintes passos precederam a análise

31

estatística: imagens em AF foram alinhadas uma a outra usando um registro não-

linear e uma média da AF foi criada; isso possibilitou a criação de um esqueleto

médio que representa todos os tratos compartilhados entre os sujeitos no estudo.

Depois disso, imagens de AF pré-processadas de cada paciente foram “projetadas”

sobre o esqueleto médio. Para visualizar o mapa estatístico de DM, DA e DR esses

parâmetros foram aplicados sobre o esqueleto médio de AF [Hosseinbor, 2012].

Para análise estatística um Teste T de Student para 2 amostras foi usado

para avaliar diferenças entre pacientes e controles nos parâmetros de AF, DM, DA e

DR . Usamos uma correção baseada em “cluster” para múltiplas comparações

(p<0.05). Além disso, para identificar os tratos na substância branca afetados, o

Johns Hopkins white matter DTI based atlas, encontrado no software FSL software,

foi usado.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os dados clínicos e genéticos dos pacientes e controles foram detalhados

com estatística descritiva.

Para avaliar a diferença nos escores clínicos antes e após tratamento com

levodopa, foi empregado o teste de Wilcoxon.

O nível de significância foi de α=0.05 para todas as comparações. A análise

estatística foi realizada com o software SYSTAT versão 9.0.

32

RESULTADOS

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Nós encontramos distonia em 21 dos 75 pacientes avaliados com DMJ/SCA3

(28%). Em dois pacientes a distonia foi a primeira manifestação da doença.

Pacientes com distonia tinham início mais precoce da ataxia, maiores expansões de

(CAG) e um maior escore na avaliação da ataxia pela escala SARA em comparação

aos pacientes sem distonia (Tabela 1).

Os achados clínicos da distonia nos pacientes avaliados não eram

homogêneos. Nove pacientes tinham distonia generalizada e os demais tinham

distonia segmentar ou focal. Neste último grupo, nós encontramos: seis pacientes

com distonia isolada em membro inferior do tipo inversão assimétrica dos pés; dois

tinham blefaroespasmo e apresentavam “caretas” ao falar; dois tinham distonia

crânio-facial ( blefaroespasmo associado a retrocolo ) e dois tinham distonia facial

associada a distonia em pés. De modo geral, blefaroespasmo (n= 13) e inversão do

pé (n=15) foram as duas apresentações distônicas mais frequentes. Dois pacientes

que apresentavam distonia facial tinham ataxia muito leve e uma disfemia severa.

Sempre quando tentavam falar movimentos involuntários da face e disfemia

apareciam simultaneamente, sugerindo assim que isso poderia corresponder a um

outro fenômeno distônico.

Distonia era frequentemente grave e o escore médio pela escala de Burke-

Marsden-Fahn foi de 15,9 (variando de 4 – 36,5). Dezessete dos vinte e um

pacientes identificavam todos os movimentos distônicos e usavam truques

sensoriais para aliviá-los. Entretanto, apenas dois deles referiam melhora com essa

medida.

Dor relacionada a distonia foi frequente (14/21 = 70%) e muitas vezes intensa

(escore médio no Inventário Breve de Dor de 31,9 mas variando de 2 a 70).

Em nossa coorte, 3 pacientes apresentavam parkinonismo: 1 no grupo

distônico e 2 no grupo não distônico (tabela 1).

Nós realizamos eletroneuromiografia em 15 dos 21 pacientes com distonia e

DMJ/SCA3 e em 33 dos 54 pacientes com DMJ/SCA3 sem distonia. Encontramos

33

evidência de alteração no sistema nervoso periférico em 6 dos pacientes distônicos

(6/15 = 40%) e em 17 dos pacientes sem distonia (17/33 = 51%). A maioria dos

pacientes com neuropatia periférica tinham predominantemente anormalidades

sensoriais.

Tabela 1. Dados clínicos e genéticos de pacientes com DMJ/SCA3 com e sem

distonia.

Pacientes com

distonia

(n = 21)

Pacientes sem

distonia

(n = 54) p

Idade (média ± DP, anos) 39,7± 13,9 50,0 ± 11,1 0,005

Sexo (M/F) 13/8 25/29 0,305

Início (média ± DP, anos) 28,9 ± 11,7 40,6 ± 11,4 <0,001

Expansão CAG (média ± DP) 75,3 ± 3,6 70,9 ± 3,0 <0,001

Escore SARA (média ± DP) 18,8 ± 8,5 13,7 ± 6,5 0,021

Parkinsonismo (%) 1/21 2/54 1,000

p<0,001

TRATAMENTO COM LEVODOPA E TOXINA BOTULÍNICA

Quatorze pacientes completaram o tratamento com Levodopa. O escore

médio antes e após o tratamento com levodopa foi 21,0 ± 12,0 vs 16,2 ± 9,1

(Wilcoxon p = 0,075). O escore diminuiu em sete pacientes, permaneceu estável em

três e aumentou em quatro pacientes. Entretanto, três pacientes tiveram melhora

significativa com o uso da Levodopa (declínio maior que 50% em relação ao escore

pré-tratamento) – dois tinham distonia generalizada e um tinha distonia focal em

perna. O único paciente com parkinsonismo concomitante a distonia melhorou com

levodopa, mas não dramaticamente (escore pré =8 e escore pós =6).

Dez pacientes receberam toxina botulínica, incluindo os sete que tinham

permanecido com escore inalterado ou com aumento após o tratamento com

levodopa; dois que tiveram benefícios apenas leves com o uso da levodopa; e um

que não havia tolerado a medicação. Nós usamos dose padrão de Toxina Botulínica

A (apresentação de 500Ui por frasco) de acordo com cada músculo. Para evitar

34

efeitos sobrepostos ao uso da levodopa nós aplicamos a toxina ao menos 4

semanas após a descontinuação do uso da medicação. Considerando o grupo como

um todo houve uma melhora significativa nos escores antes e após 4 semanas do

tratamento com toxina (Wilcoxon p = 0,03). Sete pacientes referiram melhora

subjetiva.

Embora nós tenhamos seguido técnica estrita de aplicação houve alta

incidência de eventos adversos (3/10 = 30%). Dois pacientes tiveram diplopia e

ptose após o tratamento para blefaroespasmo (usando 20UI de Toxina Botulínica A

em cada olho), e um paciente apresentou piora dramática da disfagia requerendo

uso de sonda nasoenteral após tratamento do torcicolo espasmódico (usando 350UI

de Toxina Botulínica A no trapézio, esplênios e esternocleidomastóideo). Dois dos

três pacientes que tiveram efeitos adversos tinham sinais eletroneuromográficos de

desnervação crônica em membros.

ANÁLISE DAS IMAGENS

Análise da Substância Cinzenta (Freesurfer)

A análise do Freesurfer mostrou diferença significativa no padrão de atrofia

entre pacientes com DMJ/SCA3 com e sem distonia. Pacientes distônicos tinham

redução volumétrica no córtex motor primário e em ambos os hipocampos, com

algum envolvimento no córtex motor secundário (Tabela 2). Em contraste, o grupo

com DMJ/SCA3 sem distonia apresentava essencialmente atrofia cortical nos lobos

occipitais (Tabela 2). Ambos os grupos apresentavam redução volumétrica nos

gânglios da base (Tabela 3).

Tabela 2. Áreas que apresentaram alteração na espessura cortical: (A) pacientes

com distonia (dDMJ/SCA3) comparados com seus 34espectivos controles

saudáveis; (B) pacientes sem distonia (cDMJ/SCA3) comparados com seus

respectivos controles (nível de significância 0,001).

35

Estrutura Média dDMJ/SCA3 (mm) Média Controle (mm)

(A)

Hemisfério Esquerdo

Lobo e sulco paracentral 1,977 ± 0,187 2,148 ± 0,120

Giro Precentral 2,417 ± 0,177 2,613 ± 0,206

Sulco Temporal Superior 2,163 ± 0,180 2,331 ± 0,125

Córtex paracentral 2,049 ± 0,178 2,252 ± 0,141

Córtex Precentral 2,221 ± 0,138 2,380 ± 0,142

Cortex supramarginal 2,285 ± 0,160 2,352 ± 0,160

Hemisfério Direito

Lobo e sulco paracentral 1,957 ± 0,183 2,146 ± 0,139

Parte triangular do Giro

frontal inferior 2,316 ± 0,232 2,527 ± 0,175

Giro Precentral 2,374 ± 0,272 2,596 ± 0,288

Córtex paracentral 2,074 ± 0,176 2,263 ± 0,152

Córtex Precentral 2,188 ± 0,192 2,379 ± 0,189

Estrutura Média cDMJ/SCA3 (mm) Média Controle (mm)

(B)

Hemisfério Esquerdo

Sulco calcarino 1,690 ± 0,114 1,809 ± 192

Parte inferior do sulco

precentral 2,111 ± 0,149 2,242 ± 0,175

Córtex Occipital Lateral 1,923 ± 0,166 2,059 ± 0,149

Hemisfério Direito

Lobo e sulco paracentral 1,991 ± 0,175 2,175 ± 0,191

Giro Occipital Superior 1,881 ± 0,202 2,052 ± 0,198

Sulco calcarino 1,714 ± 0,120 1,862 ± 0,215

Sulco Central 1,609 ± 0,122 1,727 ± 0,130

Sulco occipito-tempora

medial e sulco lingual 2,200 ± 0,178 2,352 ± 0,189

Córtex Paracentral 2,137 ± 0,172 2,300 ± 0,178

36

Quando nós comparamos os grupos com DMJ/SCA3 com e sem distonia

entre si, os pacientes distônicos tinham volume menor em ambos os tálamos (tabela

3). A análise por z-score entre estruturas que estavam atrofiadas nos dois grupos,

mostrou que o tálamo, diencéfalo ventral e cerebelo estavam mais atrofiadas no

grupo distônico (tabela 4).

Nós não encontramos correlação entre o escore na escala de Burke-Marsden-

Fahn e os achados da RM (espessura cortical e volume subcortical).

Tabela 3. Estruturas subcorticais que apresentaram redução volumétrica

significativa em pacientes com dDMJ/SCA3 e cDMJ/SCA3 quando comparados

com seus respectivos grupos controles (nível de significância 0,001).

Estrutura

Média

dDMJ/SCA3

(mm3)

Média controle

dDMJ/SCA3

(mm3)

Média

cDMJ/SCA3

(mm3)

Média Controle

cDMJ/SCA3

(mm3)

Hemisfério esquerdo

SB Cerebelo 8388 ± 2194 15126 ± 1929 8445 ± 1904 15292 ± 2475

SC Cerebelo 38338 ± 6587 45441 ± 7058 37566 ± 4267 44682 ± 5395

Tálamo 5935 ± 734 7546 ± 880 6237 ± 821 7381 ± 1097

Caudado 2994 ± 497 3511 ± 455 2955 ± 331 3441 ± 427

Putamen - - 5031 ± 544 5771 ± 929

Pallidum 1174 ± 184 1410 ± 274 1145 ± 219 1383 ± 256

Hipocampo 3871 ± 463 4356 ± 472 - -

Diencéfalo

Ventral 2862 ± 382 3772 ± 337 2991 ± 382 3738 ± 388

Hemisfério direito

SB Cerebelo 8330 ± 2203 15230 ± 1666 8196 ± 1747 15572 ± 2324

SC Cerebelo 39053 ± 6491 46502 ± 6802 38024 ± 4424 45292 ± 5116

Tálamo 5692 ± 659 6780 ± 603 5771 ± 669 6583 ± 783

Caudado 3110 ± 461 3705 ± 728 3144 ± 394 3660 ± 423

Putamen 5067 ± 678 5795 ± 920 5072 ± 558 5700 ± 789

Pallidum 1150 ± 170 1513 ± 245 1190 ± 169 1586 ± 237

Hipocampo 4004 ± 418 4524 ± 504 - -

37

Diencéfalo

Ventral 2877 ± 415 3868 ± 357 3049 ± 350 3856 ± 499

Tronco

Cerebral 13670± 2497 20919 ± 2173 14486 ± 2345 21035 ± 2549

P<0,001

Tabela 4. Comparação entre estruturas atrofiadas em ambos os grupos, mas mais

atrofiadas no grupo distônico através do z-score (nível de significância 0,001).

Estrutura cDMJ/SCA3 media

(mm)

dDMJ/SCA3 media

(mm)

“p”

Hemisfério Esquerdo

Tálamo 1,83±0,83 1,04±0,75 <0,001

Cerebelo 3,49±1,14 2,77±0,77 <0,001

Diencéfalo Ventral 2,70±1,33 1,92±0,98 0,004

Hemisfério Direito

Tálamo 1,81±1,09 1,04±0,85 <0,001

Cerebelo 4,14±1,32 3,17±0,75 <0,001

Diencéfalo Ventral 2,77±1,16 1,62±0,70 0,005

P<0,001

Análise da Substância Branca (TBSS)

A análise por TBSS identificou anormalidades em SB tanto no grupo distônico

como no grupo sem distonia, mas com um padrão similar de acometimento (Figura

1).

Figura 3. Resultados de TBSS que mostram áreas de anisotropia fracional (AF)

reduzida e aumento da difusividade média (DM), difusividade axial (DA) e

difusividade radial (DR) em pacientes com DMJ / SCA3 após a comparação com

controles pareados por idade e sexo. Em cada linha, dois mapas estatísticos são

38

mostrados nos mesmos cortes: a superior mostra pacientes com distonia vs

respectivos controles, e os pacientes não-distônicos vs respectivos controles. Os

resultados são apresentados no template MNI152 e abaixo são representados os

valores de p.

Esses resultados foram publicados na revista “Parkinsonism and related

disorders” em outubro de 2015, conforme anexo VI.

39

0,001 0,05 P-valor

40

DISCUSSÃO GERAL

Análise dos achados clínicos

Esse estudo mostrou que distonia no contexto de DMJ/SCA3 é

frequente, geralmente limitante, não melhora com truques sensoriais e

frequentemente está associada a dor. Isso está de acordo com estudos

prévios que investigaram a frequência de distúrbios do movimento em

pacientes com ataxia espinocerebelar [Jhunjhunwala, 2014; Moro, 2014].

Distonia, portanto, deve ser pesquisada, avaliada e tratada nesse grupo de

pacientes.

Em alguns dos nossos pacientes, a distonia era mais limitante do que a

própria ataxia. Além disso, sendo uma condição potencialmente tratável, a

abordagem correta da distonia pode agregar uma melhor qualidade de vida a

esses pacientes.

A informação de que dor é um achado frequente é coerente com a

associação comumente relatada na literatura de dor e distonia [Comella, 2015].

Dor é um sintoma muito descrito, por exemplo, nos casos de distonia cervical

[Kutvonen, 1997; Barbanti, 2005; Brin, 2003; Charles, 2014]. Nossos pacientes

foram questionados sobre dor associada ao movimento distônico e 70% deles

a referiram, chegando a escores tão elevados como 70 no Inventário Breve de

Dor. Considerando-se que essa é uma condição tratável, também com um

importante impacto na qualidade de vida, ela deve ser pesquisada, quantificada

e tratada nos pacientes com DMJ/SCA3 e distonia. Esses achados mostram,

portanto, que não apenas distonia deve ser pesquisada em pacientes com

DMJ/SCA3, mas também a presença de dor associada a ela[Camargo, 2015].

Nesse estudo, não houve diferença de prevalência da distonia entre os

gêneros (8 mulheres e 13 homens; p=0,305). A literatura mostra que, de

maneira geral, distonia é um distúrbio de movimento mais prevalente em

mulheres [Jankovic, 1983].

Além disso, o fenótipo distônico na DMJ/SCA3 não se mostrou

homogêneo. Em nossa coorte de pacientes, blefaroespasmo e inversão

41

unilateral (ou assimétrica) do pé foram as duas apresentações distônicas mais

comuns. Essas duas localizações implicam especial atenção já que ambas

limitam a funcionalidade: o blefaroespasmo levando a alteração visual e

significativo constrangimento social e a inversão do pé implicando em piora da

marcha de modo independente à ataxia. No que diz respeito, portanto, a

localização da distonia nesse subgrupo, isso difere do que é encontrado na

epidemiologia das distonias em geral, onde distonia cervical é o tipo mais

prevalente [Jinah, 2015].

Outros distúrbios do movimento podem estar associados a distonia.

Pacientes com ataxia hereditária podem apresentar vários tipos de distúrbios

de movimento, como tremor postural, bradicinesia e outros sinais

parkinsonianos [Jhunjhunwala, 2014]. Na série de pacientes desse estudo,

houve apenas um que tinha parkinsonismo e distonia simultaneamente.

Um achado interessante é que dois pacientes avaliados apresentavam

ataxia muito leve, mas distonia em face (tipo “careta”) associada a gagueira

quando tentavam falar. Esse achado era associado a blefaroespasmo e isso

sugeria que a gagueira correspondesse a um outro componente distônico

nesse subgrupo de pacientes (com DMJ/SCA3), algo até então não relatado na

literatura. Vale ressaltar que esses pacientes não apresentavam sintomas

atáxicos preponderantes, sendo esses sinais distônicos descritos como a

primeira manifestação da doença.

Os distônicos eram mais jovens, tinham idade de inicio da ataxia mais

precoce e tinham um CAG maior. Esses dados são compatíveis com os

relatados na literatura [Schols 2000; van Gallen, 2011]. A escala SARA usada

para quantificar a gravidade da ataxia mostrou que os pacientes distônicos

tinham maior gravidade (p=0.021). Possivelmente, isto é um reflexo da

combinação ataxia e distonia, que acarreta maior incapacidade motora e,

portanto, maior pontuação em diversos itens da escala SARA.

No que diz respeito ao tratamento, existiam apenas alguns relatos

ocasionais de distonia associada a DMJ/SCA3 que eram dopa-responsivos na

literatura [Wilder-Smith, 2003; Nadangopal, 2004]. Porém, nenhuma avaliação

sistemática em uma coorte maior de pacientes havia sido realizada até então.

42

A frequência de dopa-responsividade na distonia relacionada a DMJ/SCA3 não

havia ainda sido definida em um subgrupo maior de casos.

Nesse estudo, os pacientes receberam tratamento com levodopa nas

doses habituais para o tratamento das distonias dopa-responsivas e então,

realizamos uma análise cega do impacto desse tratamento na gravidade da

distonia. Acreditamos que esse tipo de abordagem - controlada e com

casuística maior - pode permitir conclusões mais robustas acerca do real papel

da Levodopa na patogênese da distonia. Nessa análise, não ficou demonstrado

benefício do uso da Levodopa na comparação entre os grupos (p=0.07). É

possível que o trial tenha sido incapaz de detectar pequenas diferenças no

status clínico dos pacientes que fizeram uso da medicação e uma coorte ainda

maior de pacientes fosse necessária para provar esse fato. Porém, chama

atenção o fato de que ao menos 3 dos pacientes (21%) tiveram melhora

objetiva na nossa série. Esse achado sugere que disfunção dopaminérgica

pode desempenhar um papel ao menos em um subgrupo de pacientes

distônicos com DMJ/SCA3. Vários estudos em neuroimagem, principalmente

com o uso do TRODAT, já apontam para essa hipótese [Karimi, 2015; Stoessl,

2014; Alongi, 2014].

Em termos clínicos, embora a melhora da distonia em pacientes com

DMJ/SCA3 com o uso de levodopa não seja usual, entendemos que essa

droga deva ser oferecida aos pacientes nesse cenário e uma avaliação de

resposta deve ser avaliada.

A maioria dos nossos pacientes que não melhoraram com o uso da

levodopa tiveram alguma melhora com o uso da toxina botulínica. Isso segue o

que a literatura tem demonstrado para as distonias de uma maneira geral.

Devido a sua comprovada eficácia no tratamento da distonia, essa tem sido a

medicação de escolha na maioria dos casos que necessitam de tratamento

[Albanese, 2015].

Um achado importante que tivemos em nossa série de pacientes foi a

alta frequência de eventos adversos após as injeções da toxina botulínica

(30%), incluindo uma complicação séria (piora da disfagia com necessidade de

uso de sonda nasoentérica para alimentação). Achado similar foi descrito por

43

Tuite e Lang [Tuite&Lang, 1996]. De uma maneira geral, a taxa de

complicações associadas ao uso da Toxina botulínica A é de 5 a 12% [Kessler,

1999; Haussermann, 2004]. Esse achado pode ser justificado pelo fato de que

pacientes com DMJ/SCA3 frequentemente têm acometimento de nervos

periféricos e isso faz com que suas junções neuromusculares sejam mais

sensíveis aos efeitos da toxina botulínica [França Jr, 2009]. De fato, 2 dos 3

pacientes que tiveram efeitos adversos tinham sinais eletroneuromiográficos

leves, mas claros, de desnervação crônica em membros. Esses dados em

conjunto indicam que a toxina botulínica deve ser considerada no tratamento

da distonia nos pacientes com DMJ/SCA3, mas que doses mais baixas devem

ser tentadas inicialmente e atenção estrita a técnica de aplicação deve ser

dispensada.

Análise das Imagens

DMJ/SCA3 é caracterizada por um dano neuronal em várias regiões que

envolvem o controle motor, como o cerebelo, os gânglios da base, o tronco

cerebral e o córtex motor [D’Abreu, 2012; Guimarães, 2013; Rezende, 2015].

Semelhantemente, distonia primária está relacionada também com disfunção

em ampla rede neuronal que envolve os núcleos da base, córtex motor,

cerebelo, tronco cerebral e medula espinhal e a avaliação de lesão em circuitos

específicos tem sido cada vez mais estudada, com achados recentes, por

exemplo, de disfunção na rede córtico-palidal [Vidailhet, 2005]. O DBS

(estimulação cerebral profunda) é tratamento efetivo em muitos casos de

distonia primária, muito embora os mecanismos desse efeito não tenham sido

ainda totalmente compreendidos. [Neumann, 2015].

Entretanto, pouco é conhecido sobre as estruturas que são lesadas

seletivamente em pacientes distônicos com DMJ/SCA3. Esse estudo buscou

avançar na avaliação dessa questão já que essa é uma informação importante,

pois ela poderia trazer um entendimento a mais sobre a patogênese da distonia

e, consequentemente, alvos terapêuticos.

44

Com base nisso, nós empregamos uma avaliação multimodal para

análise da substância branca e substância cinzenta, a fim de serem

encontradas áreas anormais exclusivamente no grupo de pacientes distônicos.

No que diz respeito à avaliação de estruturas corticais, verificamos que

pacientes distônicos com DMJ/SCA3 tem atrofia no córtex pré e paracentral,

enquanto os pacientes com DMJ/SCA3 sem distonia tem atrofia occipital. Isso

demonstra uma alteração objetiva não apenas em áreas de modulação do

movimento, mas também em áreas envolvidas com o comando inicial/

planejamento do processo motor na fisiopatologia da distonia.

A análise da substância cinzenta subcortical mostrou volumes reduzidos

tanto no grupo distônico como no grupo não-distônico. Entretanto, redução

volumétrica no tálamo, diencéfalo ventral e substância branca cerebelar foram

significativamente mais pronunciadas nos pacientes com DMJ/SCA3

distônicos. Isso é particularmente relevante, pois os pacientes com DMJ/SCA3

não-distônicos eram mais velhos, tinham maior duração da ataxia e, portanto,

esperava-se atrofia mais intensa nessas estruturas discriminadas nesse grupo

em relação aos pacientes distônicos.

Em contraste, nós encontramos alterações difusas de substância

branca, mas com padrão similar tanto no grupo distônico como no não-

distônico, não havendo, portanto, diferença entre os grupos. Esse achado pode

estar relacionado com limitações inerentes a abordagem da imagens

empregada nesse estudo. O protocolo de aquisição do DTI utilizado permite

uma adequada avaliação dos grandes tractos de substância branca, entretanto

pode haver uma limitação para análise de tractos menores, como por exemplo

os tractos eferentes do cerebelo. Além disso, em regiões onde há cruzamento

de tractos a estimativa dos parâmetros do DTI também pode ser

comprometida. Uma abordagem que vem sendo proposta recentemente para

contornar essas restrições é o uso de sequências chamadas HARDI (High

Angular Resolution Diffusion Tensor Image) que tem mais de 100 direções de

tensor e se mostram apropriadas para análise de tractos menores [Presseau,

2015].

45

Nossos resultados indicam que distonia na DMJ/SCA3 é associada com

anormalidades estruturais nos gânglios da base e no córtex cerebral. Nós

encontramos atrofia talâmica desproporcional no grupo distônico, o que está de

acordo com um estudo prévio do nosso grupo que empregou o método de

volumetria manual [D’Abreu, 2011]. Esse achado é interessante já que o tálamo

está envolvido tanto com o controle motor quanto com a integração sensorio-

motora que são dois importantes componentes na patogênese da distonia. Já é

bem estabelecido que lesões talâmicas focais levam a distonia contralateral em

ao menos 30% dos casos [Lehericy, 2001]. Um achado novo nesse estudo foi a

presença de atrofia cortical nas proximidades do sulco central nos pacientes

distônicos. Esse achado está alinhado com estudos de neuroimagem que

mostram alterações funcionais e estruturais no córtex sensório-motor em

diferentes formas de distonia primária [Ceballos-Baumann, 1995; Butterworth,

2003; Piccinin, 2015]. Nesse contexto, a extensão desse trabalho com o uso de

protocolo com RM funcional poderia ajudar a definir qual a contribuição

específica das estruturas corticais e subcorticais na origem da distonia ligada a

DMJ/SCA3.

46

CONCLUSÕES

Nós mostramos que distonia é frequente, geralmente debilitante e

clinicamente heterogênea em pacientes com DMJ/SCA3.

Ela pode responder a levodopa e a injeções de toxina botulínica, sendo

necessário cuidado especial na aplicação desta pela maior possibilidade de

efeitos colaterais.

O padrão de acometimento cerebral é diferente entre pacientes

distônicos e não-distônicos com DMJ/SCA3. Os córtices precentral e

paracentral são acometidos somente no grupo distônico. Atrofia talâmica,

entretanto, está presente em ambos os grupos de pacientes, porém ela é muito

mais intensa em pacientes distônicos.

47

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57

ANEXOS

ANEXO I: Parecer Consubstanciado do Comitê de Ética

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Título da Pesquisa:DISTONIA NA DOENÇA DE MACHADO JOSEPH:

ASPECTOS CLINICOS, DE NEUROIMAGEM, ELETROFISIOLÓGICOS E

TERAPÊUTICOS

Pesquisador: MARCELO BURLAMARQUE NUNES

Área Temática: Versão: 2

CAAE: 05052912.3.0000.5404

Instituição Proponente: Hospital de Clínicas - UNICAMP

DADOS DO PARECER

Número do Parecer: 157.822

Data da Relatoria: 05/12/2012

Apresentação do Projeto:

O pesquisador esclarece que, dentre as várias manifestações clínicas da ataxia

(falta de coordenação muscular), algumas tem origem genética. Dentre essas

manifestações, de origem hereditária, a SCA3 (ataxia espinocerebelar tipo 3,

ou doença de Machado-Joseph, DMJ) é a mais comum. Referente às

manifestações clínicas desses últimos, os portadores de SCA3/DMJ

58

apresentam com frequência a manifestação de sinais extrapiramidais, e

notadamente uma frequência elevada da manifestação de distonias (definidas

como um distúrbio de movimento caracterizado por movimentos anormais

sustentados do tipo torsional, comumente debilitantes e frequentemente

acompanhados de dor).Pacientes portadores de distonias ocasionadas por

outros motivos encontram como opção de tratamento a levedopa (fármaco

utilizado em síndromes parkinsonianas) e/ou injeções de toxina botulínica nos

grupos musculares acometidos). No entanto, dado a relativa raridade da

SCA3/DMJ, os relatos de pacientes com SCA3/DMJ que tiveram resposta

excelente à terapia com levodopa, quando no caso da manifestação de

distonias, são escassos. No ambulatório de neurogenética doHC-

UNICAMP alguns pacientes foram identificados como portadores da

SCA3/DMJ, e é intenção do projeto avaliar a reposta desses pacientes à

terapia com levodopa e com toxina botulínica. Outros pacientes do mesmo

ambulátorio, portadores de SCA3/DMJ mas que não apresentem diagnóstico

clínico de distonias, assim como pessoas sem manifestações de alterações

neurológicas, serão utilizadas como 'controle'. Pelo projeto, os voluntários

selecionados do Ambulatório de Neurogenética serão avaliados clinicamente

para determinar o padrão e intensidade da distonia, bem como a resposta

terapêutica a levodopa e a toxina botulínica. Em seguida, serão submetidos a

estudo de ressonância magnética encefálica e estudo neurofisiológico dos

reflexos de tronco ("blink reflex") com objetivo de determinar o substrato

estrutural e funcional da distonia. Os dados clínicos, de imagem e

neurofisiológicos dos pacientes distônicos com SCA3/DMJ serão comparados

com pacientes com SCA3/DMJ sem distonia e com controles saudáveis. Como

59

objetivo, pretende-se obter um melhor entendimento dos mecanismos da

doença, em particular da correlação entre locais de lesão, genótipo e diferentes

fenótipos presentes. Exames neurológicos propostos aos voluntários: aquisição

de imagens de ressonância magnética (sequências T1 volumétrica e T2 multi-

echodo crânio), e estudo neurofisiológico (eletroneuromiografia na face),

específico para os portadores de SCA3/DMJ, a ser executado no setor de

eletrofisiologia do HC-UNICAMP. Número de sujeitos da pesquisa: 60 (20

SCA3/DMJ com manifestação de distonia, SCA3/DMJ sem distonia e 20

controles saudáveis). Critérios de exclusão: Pacientes com contra-

indicação para realização de estudo por imagem ou eletrofisiológico.

Objetivo da Pesquisa:

Descrever a distonia em seus múltiplos aspectos - clínico, eletrofisiológico, de

imagem e terapêutico - nos pacientes com SCA3/DMJ.

Avaliação dos Riscos e Benefícios:

Os pesquisadores esclarecem que as avaliações clínicas não implicam em

nenhum risco aos sujeitos de pesquisa. Quanto da realização da ressonância

magnética os principais incômodos serão barulho intermitente durante a

aquisição das imagens e o pequeno espaço no qual o paciente é colocado, o

que pode ser desconfortável para indivíduos claustrofóbicos. A

eletroneuromiografia traz alguns desconfortos inerentes ao procedimento,

incluindo dor. Em relação aos benefícios diretos aos sujeitos de pesquisa, os

resultados eventualmente obtidos com esse estudo podem auxiliar no manejo

clínico da distonia relacionada a doença de Machado Joseph.

60

Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

Projeto apresentado pelo Dr. Marcelo Burlamarque Nunes para a obtenção do

título de Doutor em Fisiopatologia Médica (orientador: Dr. Marcondes

Cavalcante França Junior).

Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:

Folha de rosto assinada pelo pesquisador responsável e pelo responsável da

instituição proponente (superintendente do HC/Unicamp). Projeto de pesquisa

gerado pela Plataforma Brasil com todos os itens adequadamente preenchidos,

incluindo cronograma e orçamento, sendo ainda complementado por protocolo

do estudo conforme orientação do CEP. TCLE detalhado e reformulado após

pendências na avaliação inicial pelo CEP.

Recomendações:

1.Lembramos que o TCLE deve ser elaborado em duas vias, sendo uma retida

pelo sujeito da pesquisa ou por seu representante legal e uma arquivada pelo

pesquisador (resolução 196/96 CNS/MS, artigo IV.2 ).

2.Se o TCLE tiver mais de uma página, o sujeito de pesquisa ou seu

representante, quando for o caso, e o pesquisador responsável deverão

rubricar todas as folhas desse documento, apondo suas assinaturas na última

página do referido termo (Carta Circular nº. 003/2011/CONEP/CNS).

61

Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:

As readequações no TCLE, anteriormente sugeridas, foram implementadas.

Aprovado após resposta a pendências.

Situação do Parecer:

Aprovado

Necessita Apreciação da CONEP:

Não

Considerações Finais a critério do CEP:

CAMPINAS, 29 de Novembro de 2012

Assinador por: Carlos Eduardo Steiner

(Coordenador)

62

ANEXO II: Escala de Burke-Marsden-Fahn

Região Fatores

desencadeantes

Gravidade peso Escore

Olhos 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

0. Sem distonia

1. Leve. Piscamento

ocasional.

2. Leve. Piscamentos

freqüentes, sem

espasmos prolongados

de fechamento ocular.

3. Moderado.

Fechamento ocular

prolongado, mas olhos

abertos a maior parte

do tempo.

4. Severo. Olhos

fechados por pelo

menos 30% o tempo.

0.5

63

Boca 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

0. Sem distonia

1. Leve. Movimentos de

língua e mandíbulas

ocasionais.

2. Leve. Movimento

presente menos de

50% do tempo.

3. Movimentos ou

contrações distônicas

moderadas presentes a

maior parte do tempo.

4. Movimentos ou

contrações distônicas

severas presentes a

maior parte do tempo.

0.5

Fala e

deglutiç

ão

1. Ocasional, uma ou

ambas

2. Uma destas

freqüente

3. Uma desta

freqüente e outra

ocasional

4. Ambas freqüentes

0. Normal

1. Leve, fala fácil de

entender ou engasgos

ocasionais.

2. Alguma dificuldade

para entender fala ou

engasgos freqüentes

3. Dificuldade importante

para entender fala ou

inabilidade de engolir

comidas sólidas

4. Anartria, ou dificuldade

grave para engolir

comidas pastosas e

líquidas.

1

Pescoç

o

0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

0. Sem distonia

1. Leve. Repuxo

ocasional.

0.5

64

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

2. Torcicolo óbvio, porém

leve.

3. Repuxo moderado.

4. Repuxo severo.

Braço D 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

0. Sem distonia

1. Distonia leve.

Clinicamente

insignificante.

2. Leve, distonia óbvia

porém não

incapacitante.

3. Moderada, consegue

segurar, alguma

função manual.

4. Grave. Sem função

manual.

1

Braço E 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

0. Sem distonia

1. Distonia leve.

Clinicamente

insignificante.

2. Leve, distonia óbvia

porém não

incapacitante.

3. Moderada, consegue

segurar, alguma

função manual.

1

65

repouso

4. Distonia presente

no repouso

4. Grave. Sem função

manual.

Perna D 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

0. Sem distonia

1. Distonia leve.

Clinicamente

insignificante.

2. Distonia leve. Anda

sem assistência em

boa velocidade.

3. Distonia moderada.

Requer assistência ou

marcha gravemente

afetada.

4. Grave. Não consegue

ficar em pé, ou andar

na perna afetada.

1

Perna E 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

0. Sem distonia

1. Distonia leve.

Clinicamente

insignificante.

2. Distonia leve. Anda

sem assistência em

boa velocidade.

3. Distonia moderada.

Requer assistência ou

marcha gravemente

afetada.

4. Grave. Não consegue

ficar em pé, ou andar

na perna afetada.

1

66

Tronco 0. Sem distonia

1. Distonia somente

com ação

específica

2. Distonia com

diversas ações

3. Distonia de ação de

parte remota do

corpo ou

intermitente no

repouso

4. Distonia presente

no repouso

0. Sem distonia presente.

1. Inclinação lateral leve.

Clinicamente

insignificante.

2. Inclinação clara, mas

não interfere com

marcha e posição

supina.

3. Inclinação moderada.

Interfere na marcha e

manutenção da posição

supina.

4. Inclinação grave.

Paciente não consegue

andar ou manter-se em

pé.

1

67

ANEXO III: Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA)

1) Marcha

O paciente é solicitado (1) a andar em uma distância segura paralela a uma

parede e dar uma meia-volta (meia volta para direção oposta da marcha) e (2)

andar pé-ante-pé sem apoio.

0 Normal, sem dificuldade para andar, virar-se ou andar na posição pé-

ante-pé (até um erro aceito)

1 Discretas dificuldades, somente visíveis quando anda 10 passos

consecutivos na posição pé-ante-pé

2 Claramente anormal, marcha na posição pé-ante-pé impossível com 10

ou mais passos

3 Consideravelmente cambaleante, dificuldades na meia-volta, mas ainda

sem apoio

4 Marcadamente cambaleante, necessitando de apoio intermitente da

parede

5 Gravemente cambaleante, apoio permanente com uma bengala ou apoio

leve de um braço

6 Marcha > 10 m somente possível com apoio forte (2 bengalas especiais

ou um andador ou um acompanhante)

7 Marcha < 10 m somente possível com apoio forte (2 bengalas especiais

ou um andador ou um acompanhante)

8 Incapaz de andar mesmo com apoio

Pontuação:

68

2) Postura

O paciente é solicitado a permanecer (1) na posição natural, (2) com os pés

juntos e em paralelo (dedões juntos) e (3) em pé-ante-pé (ambos os pés em

uma linha, sem espaço entre os tornozelos e os dedos). Deve-se retirar os

sapatos e olhos permanecerem abertos. Para cada condição, três tentativas

são permitidas. A melhor resposta é considerada.

0 Normal, consegue permanecer em pé na posição pé-ante-pé por > 10 s

1 Capaz de permanecer em pé com os pés juntos sem desvios, mas não

na posição de pé-ante-pé por >10 s

2 Capaz de permanecer em pé com os pés juntos por >10 s, mas somente

com desvios

3 Capaz de permanecer em pé por > 10 s sem apoio na posição natural,

mas não com os pés juntos

4 Capaz de permanecer em pé por > 10 s na posição natural somente com

apoio intermitente

5 Capaz de permanecer em pé por >10 s na posição natural somente com

apoio constante de um braço

6 Incapaz de permanecer em pé por > 10 s mesmo com apoio constante

de um braço

Pontuação:

69

3) Sentar

O paciente é solicitado a sentar na cama de exame sem apoio dos pés, olhos

abertos e braços esticados na frente.

0 Normal, sem dificuldades em sentar > 10 s

1 Discretas dificuldades, desvios leves

2 Desvios constantes, mas capaz de sentar > 10 s sem apoio

3 Capaz de sentar > 10 s somente com apoio intermitente

4 Incapaz de sentar > 10 s sem um apoio constante

Pontuação:

4) Distúrbios da fala

A fala é avaliada durante uma conversação normal

0 Normal

1 Sugestivo de alteração na fala

2 Alteração na fala, mas fácil de entender

3 Ocasionalmente palavras difíceis de entender

4 Muitas palavras difíceis de entender

5 Somente palavras isoladas compreensíveis

6 Fala initelígivel / anartria

70

Pontuação:

5) Teste de perseguição do dedo

Cada lado avaliado isoladamente

O paciente permanece confortavelmente sentado. Se necessário, é permitido o

apoio dos pés e do tronco. O examinador senta em frente do paciente e realizar

5 movimentos consecutivos inesperados e rápidos de apontar em um plano

frontal, a mais ou menos 50% do alcance do paciente. Os movimentos deverão

ter uma amplitude de 30 cm e uma freqüência de 1 movimento a cada 2

segundos. O paciente é solicitado a seguir os movimentos com o índex, o mais

preciso e rápido possível. É considerada a execução dos 3 últimos

movimentos.

0 Ausência de dismetria

1 Dismetria, não atingir ou ultrapassar o alvo<5 cm

2 Dismetria, não atingir ou ultrapassar o alvo < 15 cm

3 Dismetria, não atingir ou ultrapassar o alvo > 15 cm

4 Incapaz de realizar os 5 movimentos

Pontuação direito: Pontuação esquerdo:

Média dos dois lados (D + E /2):

6) Teste index-nariz

Cada lado avaliado isoladamente

71

O paciente permanece confortavelmente sentado. Se necessário, é permitido o

apoio dos pés e do tronco. É solicitado que o paciente aponte repetidamente

seu índex em seu nariz para o dedo do examinador, que esta a cerca de 90%

do alcance do paciente. Os movimentos são realizados a uma velocidade

moderada. A execução do movimento é graduada de acordo com a amplitude

do tremor de ação.

0 Ausência de tremor

1 Tremor com uma amplitude < 2 cm

2 Tremor com uma amplitude < 5 cm

3 Tremor com uma amplitude > 5 cm

4 Incapaz de realizar os 5 movimentos

Pontuação direito: Pontuação esquerdo:

Média dos dois lados (D + E /2):

7) Movimentos alternados e rápidos das mãos

Cada lado avaliado isoladamente

O paciente deve permanecer confortavelmente sentado. Se necessário, é

permitido o apoio dos pés e do tronco. É solicitado que o paciente realize 10

ciclos com alternação pronação e supinação em suas coxas o mais rápido e

preciso possível. O movimento é demonstrado ao paciente há

aproximadamente 10 ciclos em 7 segundos. O tempo exato para execução do

movimento deverá ser obtido.

.

0 Normal, sem irregularidades (realiza <10s)

72

1 Discretamente irregular (realiza <10s)

2 Claramente irregular, difícil de distinguir movimentos individuais ou

interrupções relevantes, mas realiza <10 s

3 Muito irregular, difícil de distinguir movimentos individuais ou

interrupções relevantes, realiza > 10s

4 Incapaz de completer 10 ciclos

Pontuação direito: Pontuação esquerdo:

Média dos dois lados (D + E /2):

8) Manobra calcanhar-joelho

Cada lado avaliado isoladamente

O paciente deita na cama de exame, sem conseguir visualizar suas pernas. É

solicitado que levante uma perna, aponte com o calcanhar no outro joelho

,deslize pela tíbia até o tornozelo e retorne a perna em repouso na cama. A

tarefa é realizada 3 vezes. O movimento de deslizamento deverá ser feito em 1

s. Se o paciente deslizar sem o contato com a tíbia em todas as três tentativas,

gradue como 4.

0 Normal

1 Discretamente anormal, contato com a tíbia mantido

2 Claramente anormal, saída da tibia mais do que 3 vezes durante 3 ciclos

3 Gravemente anormal, saída da tibia 4 ou mais vezes durante 3 ciclos

4 Incapaz de realizar a tarefa

Pontuação direito: Pontuação esquerdo:

Média dos dois lados (D + E /2):

73

TOTAL:

ANEXO IV: Breve Inventário de Dor

74

75

ANEXO V: Avaliação da Distonia segundo proposta por Louis et al.

1. SEVERIDADE ( máxima amplitude do movimento ou extensão até a qual a parte do corpo envolvida desvia-se da posição normal ). (0): nenhum (1): Leve desvio da parte do corpo (2): moderado desvio (3): severo desvio com movimento máximo ou próximo ao máximo

2. CONSTÂNCIA ( porcentagem de tempo na análise em que o movimento esteve presente ).

(0): nunca presente (1): raramente presente (2): presente em menos da metade do tempo do vídeo (3): presente em mais da metade do tempo do vídeo (4): quase sempre ou sempre presente durante o vídeo

3. SUPRESSIBILIDADE ( paciente tenta suprimir em uma etapa da gravação do vídeo o movimento mas severo ):

(0): não suprimível (1): parcialmente suprimível por menos de 1 minuto (2): completamente suprimível por 1 minuto

76

ANEXO VI: Artigo publicado na “Parkinsonism and related disorders” em

Outubro/2015.

77

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82