Embed Size (px)
Citation preview
i
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
REGIONAL JATAÍ
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS APLICADAS À SAÚDE
ROSANE GOUVEIA VILELA MACHADO
PREVALÊNCIA DE DOENÇAS INFECCIOSAS EM PACIENTES COM
DIAGNÓSTICO DE ARTRITE REUMATOIDE E LÚPUS ERITEMATOSO
SISTÊMICO NO SUDOESTE DO ESTADO DE GOIÁS NO PERÍODO DE 2008 A
2012.
Jataí-GO 2015
ii
iii
iv
ROSANE GOUVEIA VILELA MACHADO
PREVALÊNCIA DE DOENÇAS INFECCIOSAS EM PACIENTES COM
DIAGNÓSTICO DE ARTRITE REUMATOIDE E LÚPUS ERITEMATOSO
SISTÊMICO NO SUDOESTE DO ESTADO DE GOIÁS NO PERÍODO DE 2008 A
2012.
Dissertação de Mestrado da Universidade Federal de Goiás – Campus Jataí para obtenção do Título de Mestre em Ciências Aplicadas à Saúde.
Orientador: Prof. Dr. Ricardo de Mattos Santa Rita Co-orientadores: Prof. Dr. Antônio Carlos Ximenes Prof. Dra. Vitalina de S. Barbosa
Jataí-GO 2015
v
vi
Dedico este trabalho
Ao meu esposo, João Miguel de Freitas Machado, pelo amor e apoio incondicional a todos meus projetos e aos nossos queridos filhos Heloísa e Luís Miguel.
vii
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Prof. Dr. Ricardo de Mattos Santa Rita pela oportunidade
e confiança em minha pessoa e pela grande cooperação e ensinamentos durante
todo esse percurso. E, principalmente, pela simpatia e paciência para conduzir a
execução deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Antônio Carlos Ximenes, pela dedicação, amizade,
disponibilidade de ensinar durante toda a minha vida profissional, não medindo
esforços para minha formação científica e ética.
À Profa. Dra. Vitalina de Souza Barbosa, pelas preciosas colaborações
durante toda a execução desta dissertação e pela arte de estimular, compreender e
ajudar sempre.
Ao Prof. Dr. Marcos Moreli, pelas valiosas colaborações e estímulo ao
conhecimento atualizado, durante todo o mestrado.
Ao Prof. Antônio Wilson Oliveira, pela análise estatística dos dados, pela
atenção e profissionalismo durante a execução do estudo.
À Heila Cristina Ferreira Paranaíba e Silva, pela ajuda na coleta dos dados
com dedicação e perfeição.
Aos meus pacientes, através do conhecimento que adquiri com eles em todos
esses anos.
Ao Prof. Hélio Ranes de Menezes Filho, pela amizade e companheirismo.
Ao colega Fausto Guimarães Costa, pela ajuda na estatística e amizade
durante o mestrado.
Ao colega Elton Faria de Souza Lima, pela grande ajuda durante o curso de
BICAS, com seus ensinamentos de química.
À Profa. Dra. Ana Luíza Lima Souza, pelos os conhecimentos de
Epidemiologia Clínica.
À todos os professores, colegas e funcionários do Programa de Pós
Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde (UFG-Jataí), que de forma direta ou
indireta contribuíram para o desenvolvimento da dissertação.
Às Profas. Michelle Rocha Parise, Ludimila Cardoso e Renata Beatriz Silva
pelas valiosas contribuições durante minha Qualificação.
viii
Aos Profs. Nílzio Antônio da Silva e Michelle Rocha Parise, pelas excelentes
contribuições durante minha defesa.
Aos meus pais, Antônia e José que sempre me incentivaram e me ajudaram
nessa longa jornada da vida.
ix
TABELAS
Tabela 01 Distribuição da frequência de pacientes portadores de Artrite
Reumatóide e variáveis demográficas ......................................................................
35
Tabela 02 Dados Demográficos dos pacientes com Artrite Reumatoide com
e sem infecção ..........................................................................................................
36
Tabela 03 Manifestações clínicas durante a primeira infecção nos
pacientes com Artrite Reumatóide ............................................................................
37
Tabela 04 Alterações do hemograma nos pacientes com Artrite
Reumatoide ...............................................................................................................
39
Tabela 05 Comorbidades nos pacientes com Artrite Reumatoide e sua
associação com infecção ..........................................................................................
39
Tabela 06 Tratamento medicamentoso prescrito para os pacientes
diagnosticados com Artrite Reumatoide e infecção ...................................................
40
Tabela 07 Associação da infecção em pacientes com Artrite Reumatoide
com as medicações em uso .............................................................................
41
Tabela 08 Dados Demográficos dos pacientes com Lúpus Eritematoso
Sistêmico com e sem infecção ..................................................................................
42
Tabela 09 Dados Demográficos dos pacientes com Lúpus Eritematoso
Sistêmico com e sem infecção ..................................................................................
42
Tabela 10 Manifestações clínicas durante a primeira infecção nos
pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico ............................................................
44
Tabela 11 Alterações hematológicas nos pacientes com LES ................................................... 45
Tabela 12 Comorbidades nos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico
e associação com infecção .......................................................................................
45
Tabela 13 Medicamentos utilizados nos pacientes com Lúpus Eritematoso
Sistêmico durante a infecção ...................................................................................
47
Tabela 14 Proporção de infecção presente nos vários tratamentos dos
pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico ............................................................
47
x
ANEXOS
Tabela 01 Procedência dos pacientes com Artrite Reumatoide ................................................. 93
Tabela 02 Infecções mais frequentes no último ano investigado nos
pacientes com Artrite Reumatoide ............................................................................ 94
Tabela 03 Medicamentos utilizadas na primeira infecção em pacientes com
Artrite Reumatoide .................................................................................................... 95
Tabela 04 Procedência dos pacientes portadores de Lúpus Eritematoso
Sistêmico ...................................................................................................................
96
xi
FIGURAS
Figura 1 Fluxograma para tratamento medicamentoso da Artrite
Reumatoide .......................................................................................................
11
Figura 2 Mapa do Estado de Goiás e a microrregião do Sudoeste Goiano .................... 30
Figura 3 Estado de Goiás, Regiões de planejamento da Região Sudoeste
Goiano. ............................................................................................................
31
Figura 4 Procedência dos Pacientes com Artrite Reumatoide ........................................ 37
Figura 5 Infecções nos Pacientes com Artrite Reumatoide. ........................................... 38
Figura 6 Procedência dos Pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico. ......................
43
Figura 7 Infecções nos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico ............................ 44
Figura 8 Associação de medicamentos nos pacientes com Lúpus
Eritematoso Sistêmico durante a primeira infecção... ......................................
46
xii
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS
ABAT Abatacept
ACR
AINH
American College of Rheumatology
Antiinflamatórios não hormonais
Anti CCP
Anti ENA
Anti La
Anti RNP
Anti Ro
Anti-cyclic citrullinated peptide antibody
Anticorpos contra antígenos nucleares extraíveis
Anticorpo contra o antígeno La (SSB)
Anticorpo Ribo Núcleo Proteína
Anticorpo contra antígeno Ro (SSA)
AR Artrite reumatoide
BLK
BLyS
B Lymphoid Tyrosina Kinase
Estimulador de linfócitos B
C
CD4
Complemento
Linfócito T helper ou auxiliar
DMCD Drogas modificadoras do curso da doença
DNA Ácido desoxirribonucleico
DPOC Doença pulmonar obstrutiva crônica
ENA Antígeno nuclear extraível
EULAR European League Against Rheumatism
FAN Fator antinuclear
FR
GLADAR
HAS
Fator reumatoide
Grupo Latino Americano de estudo de AR
Hipertensão arterial sistêmica
HIV Vírus da imunodeficiência humana
HLA Antígeno leucocitário humano
HP Herpes zoster
HPV
ICAD
IBM
Vírus Papilloma humano
Índices Compostos de Atividade da doença
Instituto Mauro Borges de Estatísticas
IFD
IFN
Interfalangeanas distais
Interferon
IFP Articulações interfalangeanas proximais
IL Interleucina
IMC Índice de massa corporal
xiii
IRF5 Interferon regulatory fator 5
ITGAM
JC
Intergrin alpha-M
Vírus John Cunningham- vírus Polyoma
LES Lúpus Eritematoso Sistêmico
MCF Metacarpofalangeanas
MHC
MMPs
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Metaloproteinases
MTF
MTX
Metatarsofalangeanas
Metotrexato
PCR Proteína C reativa
PTPN22
RANKL
Protein tyrosine phospatases non receptor 22
Ligante Receptor Ativador do Fator Nuclear KB
RANK Receptor Ativador do Fator Nuclear KB
RM
RTX
Rx
SLEDAI
Ressonância Nuclear Magnética
Rituximabe
Radiografia convencional
Systemic lúpus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
Sm Antígeno Smith
SNPs
SPSS
Polimorfismos de Nucleotídeos Único
Statistical Package for The Social Sciences
STAT 4 Activador of transcription 4
LT Linfócito derivado do timo
TCD4 Linfócito TCD4
TCLE Termo de Consentimento Livre Esclarecido
TNFα
TOCI
Fator de Necrose Tumoral alfa
Tocilizumabe
TREX1 Three prime repair exonuclease 1
USG Ultrassonografia
VHS Velocidade de Hemossedimentação
xiv
RESUMO
Introdução: Pacientes com doenças reumáticas autoimunes tem maior risco de desenvolverem infecções quando comparados à população em geral, devido ao comprometimento do sistema imunológico e ao tratamento efetuado. Objetivos: Verificar a prevalência das infecções nos pacientes com artrite reumatoide (AR) e lúpus eritematoso sistêmico (LES) no período de 2008 a 2012; quais os locais mais prevalentes dessas infecções; correlacionar a presença das infecções com dados epidemiológicos, comorbidades, tabagismo, características clínicas e tratamento medicamentoso. Métodos: Foi realizado um estudo transversal descritivo, com análise dos prontuários dos pacientes atendidos de uma Clínica privada localizada no município de Jataí-Goiás, com pacientes referendados desse município e de outros do sudoeste goiano, portadores de AR e LES atendidos ambulatorialmente. Resultados AR: Foram avaliados 102 pacientes com AR, havendo predomínio de mulheres (76,47%), na faixa etária entre 40 a 59 anos (55%), maioria da etnia branca (59,80%), 53,92% cursaram o Ensino Fundamental, a ocupação predominante foi do lar (33,33%) e 49,02% eram procedentes de Jataí. Não houve piora da doença durante a infecção em 78,40% dos pacientes. Os locais de infecção mais frequentes foram o trato urinário correspondendo a 43,75% das infecções, seguido pelas as vias aéreas superiores em 25%, a pele em 11,25%. Diabetes e hipertensão apresentaram associação significativa com infecção. Oitenta e sete por cento dos pacientes com infecções utilizaram associações de drogas. O uso de corticoides, antimaláricos, sulfassalazina e metotrexato mostraram associação negativa com infecção. Resultados LES: Foram avaliados 43 pacientes com LES, a maioria mulheres (86.5%), sendo 21% entre 18 e 29 anos e 23,26% entre 30 e 39 anos. Houve um predomínio da etnia branca (60,47%), 46,52% cursaram o Ensino Fundamental, 34,88% tinham a ocupação do lar, 67,44% eram procedentes de Jataí. A nefrite estava presente em 43,33% e apresentou frequência significativa com infecção. Os locais de infecção mais frequentes foram o trato urinário (32,65%), infecção cutânea (16,33%), vias aéreas superiores (14,29%). A hipertensão, o uso de corticoides, azatioprina e antimaláricos apresentaram frequência significativa com infecção. Conclusões: A prevalência de infecção foi alta nos pacientes com AR e LES e houve associação do sexo feminino, diabetes e hipertensão com infecção nos pacientes com AR e associação negativa do uso de corticoides, antimaláricos, sulfassalazina e metotrexato, ainda no LES, houve associação da raça branca com infecção. Nefrite, hipertensão e o uso de corticoides, azatioprina e antimalárico apresentaram frequência significativa com infecções nos pacientes com LES. Infecções comuns como a urinária são muito frequentes nas duas doenças, sendo necessária maior atenção para tais infecções. Palavras-chaves: Artrite reumatoide; lúpus; infecção e comorbidades.
xv
ABSTRACT
Introduction: Patients with autoimmune rheumatic diseases have a higher risk of developing infections when compared to the general population, due to impairment of the immune system and to the effects of treatment. Aims: To verify the prevalence of the infections in patients with rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE) to determine the more prevalent locations of these infections and correlate their presence with epidemiologic data, comorbidities, smoking, clinical characteristics and drug-based treatment. Methods: A transversal descriptive study was conducted, analyzing the records of patients seen at a private clinic located in Jataí and other municipalities of the Southwest of Goiás, with RA and SLE, treated as outpatients from 2008 to 2012. Results RA: 102 patients with RA were evaluated, with a predominance of women (76,47%), aged between 40 and 59 years old (55%), most Caucasians (59,80%), 53,92% attended elementary school, the predominant occupation was housework (33,33%) and 49,02% were from Jatai. There was no worsening of the disease during the infection in 78,40% of the patients. The most frequent sites of infections were the urinary tract (43,75% of the infections), followed by the upper airways (25%) and skin (11,25%). Diabetes and high blood pressure were most significantly associated with the presence of the disease. Eighty seven percent of the patients with infections used drug associations. The use of corticoids, antimalarial drugs, sulfasalazine and methotrexate showed negative association with infections. Results SLE: 43 patients with LES were evaluated, mostly women (86.5%), being 21% between 18 and 29 years old and 23,26% between 30 and 39 years old. There was a predominance of Caucasians (60,47%), 46,52% attended elementary school, 34,88% were house workers 67,44% were from Jatai. Nephritis was present in 43,33% and showed significant frequency with infection. The most frequent sites of infection was the urinary tract (32,65%), skin (16,33%) and upper airways(14,29%). High blood pressure, use of corticoids, azathioprine and antimalarial drugs showed significant frequency with infections. Conclusions: The prevalence of infection was high in patients with RA and SLE and there was association of gender, diabetes and high blood pressure with infections in patients with RA and negative association of use of corticoids, antimalarial drugs, sulfasalazine and methotrexate in these patients. Still in SLE, there was association of white race with infection. Nephritis, high blood pressure and the use of corticoids, azathioprine and antimalarial drugs showed significant frequency with infections in these patients. Common infections, as urinary tract, are very frequent in both diseases, being necessary higher attention to such infections. Keywords: Rheumatoid Arthritis; Lupus; infection and comorbidities.
xvi
SUMÁRIO
TABELAS ................................................................................................................. ix
FIGURAS ..................................................................................................................xi
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS ............................................................... xii
RESUMO...................................................................................................................xiv
ABSTRACT ............................................................................................................... xv
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 01
2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................. 04
2.1 ARTRITE REUMATOIDE .................................................................................... 04
2.1.1 Considerações gerais e epidemiologia ........................................................ 04
2.1.2 Etiopatogênese ............................................................................................... 04
2.1.3 Manifestações clínicas ................................................................................... 07
2.1.4 Diagnóstico ..................................................................................................... 08
2.1.5 Tratamento ...................................................................................................... 10
2.1.6 Artrite Reumatoide e Infecções ..................................................................... 12
2.2 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO ................................................................ 14
2.2.1 Considerações gerais e epidemiologia ........................................................ 14
2.2.2 Etiopatogênese ............................................................................................... 14
2.2.3 Manifestações clínicas ................................................................................... 17
2.2.4 Diagnóstico .................................................................................................... 19
2.2.5Tratamento ....................................................................................................... 19
2.2.6 Lúpus Eritematoso e Infecções .................................................................... 20
3 JUSTIFICATIVA ..................................................................................................... 25
4 OBJETIVOS ........................................................................................................... 26
4.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................. 26
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................... 26
5 MATERIAL E MÉTODOS ...................................................................................... 27
5.1 DESENHO E LOCAL DO ESTUDO .................................................................... 27
5.2 ASPECTOS ÉTICOS .......................................................................................... 27
5.3 PACIENTES ........................................................................................................ 27
5.3.1 Critérios de Inclusão para pacientes ............................................................ 27
5.3.2 Critérios de exclusão para pacientes ........................................................... 28
5.4 COLETA DOS DADOS ....................................................................................... 29
5.4.1 Coleta de dados e extração ........................................................................... 29
5.4.2 Definição dos dados registrados .................................................................. 29
5.4.2.1 Dados Epidemiológicos .............................................................................. 29
5.4.2.2 Dados Clínicos ............................................................................................ 31
xvii
5.4.2.3 Dados laboratoriais ..................................................................................... 32
5.4.2.4 Dados referentes à comorbidades ............................................................. 32
5.4.2.5 Dados pesquisados referentes às infecções ............................................ 33
5.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA .................................................................................... 34
6 RESULTADOS ....................................................................................................... 35
6.1 RESULTADOS DOS PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE ................... 35
6.2 RESULTADOS NOS PACIENTES COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 41
7 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 48
7.1 DISCUSSÃO ARTRITE REUMATOIDE.............................................................. 48
7.2 DISCUSSÃO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO .......................................... 57
7.3 COMPARAÇÂO ENTRE ARTRITE REUMATOIDE E LÚPUS ERITEMATOSO
SISTÊMICO ............................................................................................................... 63
7.4 RELEVÂNCIA ..................................................................................................... 64
7.5 LIMITAÇÕES DO ESTUDO ................................................................................ 65
7.6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................ 65
8 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 66
9 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO ......................................................................... 67
10 REFERÊNCIAS .................................................................................................... 68
11 ANEXOS .............................................................................................................. 83
ANEXO 1................................................................................................................... 84
CRITÉRIOS CLASSIFICATÓRIOS PARA ARTRITE REUMATÓIDE 2010
ACR/EULAR .............................................................................................................. 84
ANEXO 2................................................................................................................... 86
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO DO LES DO COLÉGIO AMERICANO DE
REUMATOLOGIA REVISADOS EM (HOCHBERG, 1997) ....................................... 86
ANEXO 3................................................................................................................... 87
CRITÉRIOS DO COLÉGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA 1987 PARA
CLASSIFICAÇÃO DA ARTRITE REUMATOIDE ....................................................... 87
ANEXO 4................................................................................................................... 88
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP ............................................................. 88
ANEXO 5................................................................................................................... 89
CARTA DE ANUÊNCIA INSTITUCIONAL ................................................................ 89
ANEXO 6................................................................................................................... 91
MODELO DE FICHA QUE FOI UTILIZADA DURANTE AVALIAÇÃO DE PACIENTES
COM ARTRITE REUMATOIDE ................................................................................. 91
ANEXO 7................................................................................................................... 92
xviii
MODELO DE FICHA QUE FOI UTILIZADA DURANTE AVALIAÇÃO DE PACIENTES
COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO ............................................................. 92
ANEXO 8................................................................................................................... 93
Tabela 01– Procedência dos pacientes portadores de Artrite Reumatoide ............... 93
ANEXO 9................................................................................................................... 94
Tabela 02 – Infecções mais frequentes no último ano investigado nos pacientes com
Artrite Reumatoide .................................................................................................... 94
ANEXO 10................................................................................................................. 95
Tabela 03 – Medicamentos utilizados na primeira infecção nos pacientes com Artrite
Reumatoide ............................................................................................................... 95
ANEXO 11................................................................................................................. 96
Tabela 04– Procedência dos pacientes portadores de Lúpus Eritematoso Sistêmico.
.................................................................................................................................. 96
ANEXO 12................................................................................................................. 97
Normas da Revista Brasileira de Reumatologia ........................................................ 97
ANEXO 13...............................................................................................................101
Artigo 01 ..................................................................................................................101
1
1 INTRODUÇÃO
A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória sistêmica
caracterizada pelo comprometimento da membrana sinovial, de etiologia
desconhecida, provavelmente multifatorial e relacionada a fatores genéticos,
hormonais, infecciosos e ambientais (DA MOTA et al., 2012). A prevalência da AR é
estimada em 0,5 a 1%, com predomínio em mulheres e maior incidência na faixa
etária de 30-50 anos (SENNA et al., 2004).
No Brasil estima-se a prevalência da AR em 0,46%, representando cerca de
1 milhão pessoas (SENNA et al., 2004). O aparecimento ocorre durante os anos
mais produtivos da vida adulta, podendo desenvolver-se uma condição crônica
incapacitante, causando dor e deformidade. Durante os 10 anos iniciais, pelo menos
50% dos pacientes em países desenvolvidos são incapazes de manter um emprego
em período integral em decorrência da doença (WHO, 2014).
A classificação da AR na fase inicial é possível devido aos novos critérios
elaborados pelo Comitê do European League Against Rheumatism-Liga Europeia
Contra o Reumatismo (EULAR) e pelo American College of Rheumatology- Colégio
Americano de Reumatologia (ACR) (ALETAHA et al., 2010; ANEXO 1). O
diagnóstico dessa doença envolve a avaliação da história clínica, exame físico e a
utilização de testes laboratoriais como a detecção de presença de anticorpos
antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) e fator reumatoide (FUNOVITS et al.,
2010).
Nos últimos anos houve um grande avanço no conhecimento dos
mecanismos fisiopatológicos da AR o que propiciou o desenvolvimento de novas
classes terapêuticas e a implementação de diferentes estratégias de tratamento e de
acompanhamento dos pacientes, como o controle intensivo da doença e intervenção
na fase inicial dos sintomas (SMOLEN et al.,2010; DA MOTA et al., 2012).
Com o diagnóstico precoce e o uso de vários medicamentos
antecipadamente no curso da doença, questiona-se se estas novas condutas
poderiam predispor e se correlacionar com surgimento de um maior número de
doenças infecciosas, havendo assim necessidade de estudos.
Contudo, em se tratando da AR, o número de internações, as comorbidades
2
e a mortalidade ainda são elevados. Várias comorbidades associadas a AR como a
hipertensão arterial sistêmica, Diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerose,
síndrome metabólica, trombose venosa, embolia pulmonar, neoplasias e
osteoporose apresentam recomendações pela Sociedade Brasileira de
Reumatologia para o seu manejo (PEREIRA et al., 2012).
Não há referências de recomendações da Sociedade Brasileira de
Reumatologia para a grande parte das doenças infecciosas comuns, ou fatores de
risco associados às infecções que necessitariam de uma observação cuidadosa dos
profissionais que assistem estes doentes (PEREIRA et al., 2012). A partir destas
observações, justifica-se a necessidade de maiores estudos sobre os processos
infecciosos nessa população, já que são frequentes e que poderão determinar a
morte do paciente juntamente com as mortes associadas a causas cardiovasculares
(SONGCHAROEN et al., 2012; UEDA et al., 2012; PUNTIS et al., 2013;
YURKOVICH et al., 2014)
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES ou lúpus) é uma doença autoimune
com inflamação em diferentes órgãos, apresentando autoanticorpos reativos. Essa
doença é classificada através de critérios clínicos e laboratoriais definidos pelo
American College of Rheumatoloy para lúpus eritematoso sistêmico, revisados em
1997 e 1982 (HOCHBERG, 1997; TAN et al.,1982; ANEXO 2).
Apesar da etiologia ser desconhecida, acredita-se que haja interação dos
hormônios, meio ambiente, infecções e predisposição genética em sua
imunopatogênese (CRISPIN; TSOKOS, 2011). A doença apresenta-se com
manifestações em múltiplos órgãos como: pele, articulações, rins, sistema
cardiovascular, sistema neurológico, sistema hematopoiético, renal, além da
presença de anticorpos antinucleares circulantes, anticorpos anti DNA, anticorpos
anticardiolipina anticoagulante lúpico e outros (LANNA; FERREIRA; TELLES, 2014).
A imunossupressão nos pacientes está relacionada à própria doença, como
alterações do sistema imunológico (CARRILLO-CORDOVA; AMEZCUA-GUERRA,
2012), depressão das proteínas do complemento, anomalias na função do sistema
monocítico-fagocitário e deficiência na capacidade de opsonização (STRASSER et
al., 2012) ou com a sua terapêutica que envolve o uso de corticóides, drogas
imunossupressoras e atualmente o uso de imunobiológicos (DANZA; RUIZ-
IRASTORZ, 2013).
3
A infecção é o fator de risco mais comum para hospitalização, sendo uma
importante causa de morbidade e uma das primeiras causas de mortalidade nos
pacientes com LES, ao lado do envolvimento renal e neurológico (FENG et al., 2011;
MARTINEZ-MARTINEZ et al., 2012).
Os estudos demonstraram que pacientes com doenças reumáticas
autoimunes têm maior risco de desenvolverem infecções, quando comparados à
população em geral, seja pela própria doença ou pelo tratamento imunossupressor
(DAO et al., 2012; SONGCHAROEN et al., 2012).
Atualmente, atribui-se às infecções a principal causa de morte nos pacientes
com LES. Vinte a cinquenta e cinco por cento dos óbitos e 23% das hospitalizações
em pacientes com LES são atribuídas a doenças infecciosas ou são secundárias a
complicações destas. A mortalidade do LES associadas com atividade da doença
tem diminuído ao longo do tempo, ao passo que as infecções, frequentemente
atribuídas ao uso de corticosteroides e imunossupressores tem aumentado
gradualmente (FEI et al., 2014; ABU-SHAKRA et al., 1995; NAVARRO-ZARZA et al.,
2010).
No Brasil, tanto no âmbito regional como nacional, são escassos os dados
epidemiológicos referentes à incidência de doenças infecciosas comuns em
pacientes com artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, fazendo-se oportuna
a realização de mais estudos para avaliar os processos infecciosos nessa população
e caracterizar associações que predispõem a essas infecções
(LERTCHAISATAPORN et al., 2013).
Nesse sentido, os dados fornecidos por esse estudo poderão servir como
ferramenta para a diminuição da incidência de infecções nestas populações baseado
na identificação de associações que possam predispor a ocorrência de infecções.
Esse é um estudo retrospectivo, transversal e observacional que se propõe a
avaliar os processos infecciosos em pacientes com Artrite Reumatoide e Lúpus
Eritematoso Sistêmico, atendidos nos últimos cinco anos na Clínica São Rafael.
Para a análise dos processos infecciosos, o último ano de acompanhamento foi
considerado como referência.
4
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 ARTRITE REUMATOIDE
2.1.1 Considerações gerais e epidemiologia
A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica, com potencial dano
articular irreversível, acarretando altos custos para o indivíduo e para a sociedade
(SOKKA, 2003). As características demográficas e clínicas da AR variam de acordo
com a população acometida em função das diferenças culturais, sócio econômicas e
políticas sociais instituídas entre as diferentes sociedades (SOKKA et al., 2010; DA
MOTA et al., 2012). A maior parte das informações disponíveis provém da Europa,
assim tornam-se necessários mais estudos realizados na população brasileira
(PINTO et al., 2014).
Estudo brasileiro realizado em Montes Claros-MG, envolvendo 3038
pessoas estimaram a prevalência da doença em 0,5% (SENNA et al., 2004). Um
outro estudo multicêntrico brasileiro em amostras populacionais das macroregiões
do país- norte, nordeste, centro oeste e sul, encontrou prevalência de 0,2 a 1% na
população adulta (MARQUES-NETO et al.,1993).
A AR acomete pacientes em idade produtiva e pode determinar importantes
limitações na capacidade funcional e perda da capacidade laboral, assim, como
custos elevados relacionados com o diagnóstico e tratamento dessa doença
(SCHOELS et al., 2010).
2.1.2 Etiopatogênese
A patogênese da AR é complexa e multifatorial, com participação de fatores
genéticos, hormonais, infecciosos e ambientais. O início da resposta imune levando
à inflamação reumatoide parece acontecer na membrana sinovial, sendo mediada
por macrófagos, neovascularização e migração de linfócitos e de leucócitos
polimorfonucleares no fluido sinovial. Desde a fase inicial pré articular da doença há
perda da autotolerância e consequente autoimunidade traduzidas por ativação
linfocitária e pela produção de auto-anticorpos, tais como fator reumatoide (FR) e
anti CCP (PINTO et al., 2014).
5
Fatores neuroendócrinos, genéticos e ambientais determinam a perda de
tolerância e o aparecimento das manifestações articulares. Há um desequilíbrio
entre citocinas pró e anti-inflamatórias e o recrutamento de macrófagos, células T,
células B e outras, com produção de citocinas tais como fator de necrose tumoral
alfa (TNFα), interleucinas (IL) 1, 17, prostaglandinas e metaloproteinases (MPs).
Essas citocinas ativariam outras citocinas e células criando uma rede de citocinas
pró inflamatórias. O que culmina com a ativação de fibroblastos, condrócitos e
osteoclastos determinando a degradação da cartilagem articular e erosão óssea
(PINTO et al., 2014).
Embora seja uma doença propriamente da articulação, pode causar
manifestações extra-articulares, sendo capaz de acometer vários órgãos como os
pulmões, olhos, vasos sanguíneos, coração e outros. Em alguns casos há produção
de FR com formação de imunocomplexos que fixam complemento e contribuem para
estas manifestações extra- articulares (TURESSON et al., 2002).
Novos conhecimentos tem surgido sobre como fatores ambientais interagem
com genes de suscetibilidade da doença e sistema imunológico na patogênese da
AR (KLARESKOG; CATRINA; PAGET, 2009). A interação entre a predisposição
genética e fatores ambientais é, provavelmente, a responsável pelo início da AR.
Até o momento, o fator de risco estabelecido para o desenvolvimento da AR
é o tabagismo (PEDERSEN et al., 2006). O tabaco e outros agressores brônquicos
levam à transformação de resíduos de arginina em citrulina, a citrulinização, e ocorre
então a perda de tolerância e reação contra as proteínas citrulinadas, que pode ser
documentado pela identificação de anticorpos contra essas proteínas (PINTO et al.,
2014).
Os pacientes que compartilham a frequência do alelo HLA-DRB1 (Antígeno
leucocitário humano) são aqueles em que o tabagismo parece determinar um risco
maior de aparecimento da AR (PINTO et al., 2014; USNAYO et al., 2011).
Mecanismos biológicos para a ação de vários agentes infecciosos específicos na
etiopatogenia da AR tem sido sugerido através da demonstração do aumento dos
títulos de anticorpos para o vírus Epstein Barr, Parvovírus B19 e citomegalovírus na
AR (MEHRAEIN et al., 2004; DRABORG; DUSS; HOUEN, 2013; CHRISTEN et al.,
2010).
Estudos genéticos evidenciam uma forte ligação entre AR e a presença
6
principalmente dos alelos HLA-DRB1*0404, HLA-DRB1*0401 e HLA DRB1*0405 do
complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II. Estudos em gêmeos,
mostram uma contribuição de fatores genéticos na ordem de 50% (CHOY; PANAYI,
2001), sendo que o alelo HLA-DRB1*0404 é o principal marcador genético de
suscetibilidade para AR e encontra-se associado à produção de anticorpos anti
proteínas citrulinadas (USNAYO et al., 2011).
Assim, somente a presença de alelos de HLADRB1 (presença do epítopo
compartilhado-EC) e dos genes PTPN22 (Protein tyrosine phospatases, non receptor
22) são alterações genéticas que sugerem estar associadas à ocorrência da AR. A
interação entre HLA-DRB1, tabagismo e anti CCP determina um perfil de doença
mais grave e de pior prognóstico (SALLIOT et al., 2011; TAYLOR et al., 2013).
A AR pode ser iniciada por um antígeno “artritogênico” exógeno, endógeno
ou uma combinação de ambos. Os antígenos endógenos são representados,
principalmente, pelos peptídeos citrulinados e os agentes exógenos podem ser
bactérias e vírus como o Epstein-Barr, micoplasma, parvovírus e micobactérias
(ALARCON; ANDRADE, 2007).
A resposta do organismo a esses antígenos promoveria uma resposta
autoimune mediada por linfócitos T, que continuariam a responder aos antígenos
próprios, perpetuando o processo inflamatório, mesmo sem a persistência da
exposição ao antígeno, o que poderia ser explicado pelo mimetismo molecular
(PINTO et al., 2014).
O TNF α e a IL1 são considerados as citocinas chave na patogênese da AR.
Estas citocinas induzem a síntese e a secreção de IL6, IL8, proteases, prostanoides
e fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (CHOY; PANAYI,
2001), além de aumentarem as concentrações de metaloproteinases que levam a
destruição tecidual e estímulo à reabsorção óssea (SMITH; HAYNES, 2002).
As erosões ósseas decorrem de um desequilíbrio entre o ligante receptor
ativador do fator nuclear kB (RANKL), a osteoprotegerina e o receptor ativador do
fator nuclear kB (RANK), os quais participam na maturação e ativação dos
osteoclastos. O RANKL se liga ao seu receptor nos osteoclastos permitindo que eles
se tornem maduros e ativos (HAYNES, et al., 2001) e a osteoprotegerina inibe a
maturação de osteoclastos. Observa-se na membrana sinovial inflamada de
pacientes com AR e nos locais de erosões ósseas uma maior expressão de RANKL
7
(KLARESKOG; CATRINA; PAGET, 2009).
Além dos linfócitos T, os linfócitos B apresentam importância na AR
(KLARESKOG; CATRINA; PAGET, 2009). Os linfócitos TCD4 estimulam as células
B a produzir imunoglobulinas como o fator reumatoide que, por sua vez, ativariam
complemento, estimulando a inflamação e corroborando para o aparecimento da
sinovite crônica (PINTO et al., 2014).
O mecanismo da localização articular, que se segue à perda de tolerância e
autoimunidade sistêmica, não está esclarecido. Seria possível imaginar que um
antígeno articular pudesse explicar a resposta imunológica e consequente migração
celular inflamatória para a membrana sinovial, mas, apesar de inúmeros esforços,
nenhum antígeno articular tem sido relacionado com a AR (PIERINGER;
STUDNICKA-BENKE, 2013).
2.1.3 Manifestações clínicas
Na AR, a artrite se manifesta de forma simétrica e com rigidez de várias
articulações, principalmente das articulações de mãos e pés, evolui com rigidez
matinal, edema de pequenas articulações de mãos e diminuição da força de
apreensão (BRASINGTON, 2011).
O envolvimento pode ser poliartrite de pequenas articulações de mãos, ou
acometer apenas uma articulação inicialmente. O desenvolvimento dos sintomas
pode ser rápido ou evoluir ao longo de vários meses. Sintomas gerais como febre,
astenia, fadiga, mialgia e perda ponderal podem preceder ou acompanhar o início
das manifestações articulares (SCOTT; WOLF; HUIZINGA, 2010).
A característica universal dos pacientes com AR é a dor nas articulações.
Nota-se acometimento de interfalangeanas proximais (IFP), metacarpofalangeanas
(MCF), punhos, cotovelos, quadris, joelhos, tornozelos e metatarsofalangeanas
(MTF). As interfalangeanas distais (IFD) são raramente envolvidas na AR, talvez por
apresentar menos tecido sinovial (WOOLF, 2003)
Os nódulos reumatoides ocorrem em 20% dos pacientes e são
característicos na AR, sendo marcadores de doença mais grave, condição na qual
se encontra títulos elevados de FR. Tais nódulos ocorrem em superfícies
extensoras, articulações e em locais com irritação mecânica crônica, como
8
cotovelos, pododáctilos, calcanhares e tecidos subcutâneos de quirodáctilos e de
outros tecidos (TURESSON et al., 2002) .
As manifestações articulares da AR podem ser reversíveis em sua fase
inicial, porém uma sinovite persistente não controlada determina a destruição óssea
e cartilaginosa, além de lesões tendinosas e ligamentares irreversíveis. Em fases
tardias aparecem as deformidades nos dedos, tais como dedos em pescoço de
cisne, deformidades em ‘’botoeira”, subluxações em MCF(s) com desvio ulnar dos
dedos, artelhos em martelo e punho em dorso de camelo (FLEMING; CROWN;
CORBETT, 1976).
Os punhos estão envolvidos na maioria dos pacientes com AR e, a
proliferação sinovial em torno dos punhos pode comprimir o nervo mediano,
causando a síndrome do túnel do carpo. A proliferação sinovial do punho pode
invadir tendões extensores, levando a ruptura e perda da função dos dedos (PINTO,
et al, 2014). Os cotovelos, ombros, quadris e tornozelos podem ser acometidos,
produzindo sintomas mecânicos que determinam limitações importantes destas
articulações. O comprometimento da coluna na AR limita-se à coluna cervical, sendo
o envolvimento mais grave na articulação atlantoaxial, podendo ocorrer a
subluxação (WOOLF, 2003).
Manifestações extra-articulares podem acontecer, incluindo quadros
cutâneos, oculares, pleuropulmonares (BESTAEV; KARATEEV; NASONOV, 2013),
cardíacos, hematológicos, neurológicos, osteometabólicos e envolvimento da laringe
(BEIRITH; IKINO; PEREIRA, 2013; RICHMAN et al., 2013).
2.1.4 Diagnóstico
O diagnóstico de AR depende das manifestações clínicas da doença. O
objetivo é estabelecer o diagnóstico nos primeiros doze meses de sintomas (AR
inicial), pois o diagnóstico precoce constitui uma “janela de oportunidade
terapêutica”, quando o estabelecimento de terapia adequada ainda pode modificar a
evolução da doença e o prognóstico sendo melhor em relação a fases mais tardias
da evolução (DA MOTA et al., 2010; SMOLEN et al., 2013).
As provas de atividade inflamatória, velocidade de hemossedimentação
(VHS) e proteína C reativa (PCR) são importantes no diagnóstico e no
9
monitoramento da atividade da doença, mas são inespecíficas (DA MOTA et al.,
2010).
Os autoanticorpos importantes no diagnóstico da AR são o FR e o anti CCP,
que fazem parte dos critérios de classificação ACR/EULAR (ANEXO 1). O FR,
quando presente em altos títulos, é marcador de mau prognóstico articular e maior
probabilidade de visceralização (NAM et al., 2010). O anti CCP é um marcador com
sensibilidade semelhante, mas com especificidade superior ao FR (DA MOTA et al.,
2011).
Os métodos de imagem mais empregados no diagnóstico são a radiografia
convencional (Rx), a ultrasonografia (USG) e a ressonância magnética (RM). O Rx é
o mais utilizado, tanto no diagnóstico como na monitorização da progressão da
doença, contudo não são observadas erosões no primeiro ano de evolução dos
sintomas. A USG tem maior sensibilidade para detecção precoce de erosões em
relação ao Rx, mas há dificuldade de reprodutibilidade, pois depende de um
examinador experiente. A RM é o exame com maior sensibilidade na detecção de
erosões (DA MOTA et al., 2011).
A classificação da AR era baseada nos critérios introduzidos pelo Colégio
Americano de Reumatologia (ACR) em 1987, conforme apresentado no ANEXO 3.
Esses critérios foram desenvolvidos com base em indivíduos com AR de longa
duração, e eram considerados o padrão para a seleção de pacientes para estudos
clínicos. No entanto, eles incluem características menos frequentes na AR de início
recente, como alterações radiográficas (erosões) e nódulos reumatoides, não sendo
considerados adequados para a identificação de indivíduos com AR em estágio
inicial.
Tornou-se, então, necessário o estabelecimento de novos critérios de
classificação para a AR, com foco na fase precoce da doença, estabelecendo-se
novos critérios classificatórios segundo ACR /EULAR no ano de 2010 (NEOGI et al.,
2010), conforme ANEXO 1. E podem ser aplicados a qualquer paciente, desde que
esteja presente sinovite clínica ativa, em pelo menos uma articulação, no momento
do exame e que essa sinovite evidenciada não possa ser explicada por outros
diagnósticos.
Os critérios propostos ACR / EULAR em 2010 se baseiam em um sistema de
pontuação por meio de um escore de soma direta. As manifestações são divididas
10
em quatro domínios: acometimento articular, sorologia, duração dos sintomas e
provas de atividade inflamatória. Uma pontuação maior ou igual a 6 classifica o
paciente como apresentando AR (ALETAHA et al., 2010, ANEXO 1). Esses novos
critérios definidos, também, não são diagnósticos, e sim classificatórios. Cuja função
é definir populações homogêneas para finalidade de estudo (DA MOTA et al., 2011).
No entanto, é importante ressaltar que o diagnóstico clínico é extremamente
complexo, e inclui diversos aspectos que dificilmente poderiam ser resumidos na
forma de um escore de critério. Os critérios formais podem servir como um guia para
o estabelecimento do diagnóstico clínico (DA MOTA et al., 2011).
2.1.5 Tratamento
O tratamento da AR envolve uma equipe multidisciplinar, pois inclui medidas
educativas para o paciente e familiares, terapia medicamentosa, reabilitação física,
apoio psicossocial e medidas cirúrgicas. Os medicamentos utilizados incluem o uso
de anti-inflamatórios não hormonais (AINH), corticoides, drogas modificadoras do
curso da doença (DMCD) sintéticas e biológicas (DA MOTA et al., 2012).
Os AINH são utilizados no início do tratamento para diminuir o processo
inflamatório e a dor, enquanto aguarda-se a ação das DMCD (ACR, 2002). Os
corticoides são também utilizados para melhora do processo inflamatório e da dor, e
atualmente têm sido indicados como atuantes na modificação do curso da doença
quando associados com as DMCD (SMOLEN et al., 2010).
As DMCD sintéticas utilizadas no Brasil incluem o metotrexato (MTX) (7,5 a
30 mg/ semana), sulfassalazina (de1-3g/dia), leflunomida (20 mg/dia ou em dias
alternados), sulfato de hidroxicloroquina (6 mg/Kg/dia), difosfato de cloroquina
(4mg/Kg/dia) e os sais de ouro (50mg/semana intra muscular e iniciando com
25mg/semana). As drogas imunossupressoras utilizadas no tratamento da AR são a
azatioprina (1-3mg/Kg/dia), ciclofosfamida (2-2,5 mg/Kg/dia ou pulsoterapia mensal)
e ciclosporina (3-5mg/Kg/dia) (DA MOTA et al., 2012). A utilização de tratamento
com DMCD no primeiro ano de AR, determina a redução da progressão radiológica e
a remissão sustentada (KYBURZ et al., 2011).
O MTX é considerado o fármaco padrão no tratamento da AR, pela sua
capacidade de reduzir sinais e sintomas da atividade da AR, melhorar o estado
11
funcional e reduzir a progressão radiológica (PINCUS et al., 2010).
De acordo com o fluxograma apresentado para o tratamento da AR a droga
inicial para monoterapia é o MTX. Caso não haja resposta em três meses ou pela
presença de intolerância a esse medicamento, faz-se a troca por outras DMCDs
sintéticos ou utiliza-se a combinação dessas drogas. Na falha deste esquema segue-
se o uso de DMCD biológica, sendo os anti TNF a primeira opção ou abatacepte ou
tocilizumabe. Aguarda-se três a seis meses e, havendo falha ou intolerância
terapêutica mantém-se o DMCD sintético e muda-se a DMCD biológica para outro
anti-TNF ou abatacepte ou rituximabe ou tocilizumabe (Figura-1; DA MOTA et al.,
2012).
Figura1- Fluxograma para tratamento medicamentoso da Artrite Reumatoide. ABAT: abatacept; AINH: antiinflamatórios não hormonais, DMCD: droga modificadora do curso da doença; ICAD: índices compostos de atividade da doença; MTX: metotrexato, RTX: rituximabe; TOCI: tocilizumabe. Fonte: DA MOTA et al., 2012
12
2.1.6 Artrite Reumatoide e Infecções
Pacientes com doenças reumáticas autoimunes têm maior risco de
desenvolverem infecções quando comparados à população em geral, seja pela
própria doença ou pelo tratamento imunossupressor. Já é conhecido um risco maior
para algumas infecções específicas em pacientes imunossuprimidos tais, como:
listeriose, estrongiloidíase disseminada, risco de reativação de hepatite B, herpes
zoster, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii
e infecções fúngicas como pelo Trichosporon asahii e outros (ALAWNEH et al.,
2014).
A infecção pelo Pneumocistii jiroveci acomete 5% dos pacientes com LES
(TSAI et al., 2012) e 2% dos pacientes com AR. Diferentemente dos pacientes com o
vírus da imunodeficiência humana (HIV), nos pacientes com doenças reumáticas
esta infecção tem curso mais agudo e maior morbimortalidade, com mortalidade de
30,8% na AR (TSAI et al., 2012).
A corticoterapia continua sendo amplamente utilizada no tratamento de
pacientes com AR e, embora eficaz, existem preocupações em relação às infecções.
DIXON et al (2012) observaram que pacientes com AR tratados com corticoides
desenvolveram a primeira infecção grave após uma média de 3,8 anos de
seguimento. Doses administradas até 2,5 anos também foram associadas com o
aumento do risco para infecção, embora em menor extensão (DIXON et al., 2012).
Dixon et al (2012) relataram que um usuário de 5 mg de prednisolona
apresenta um aumento no risco de infecção grave de 30%, 46% ou 100% quando
usado continuamente nos últimos três meses, seis meses ou três anos,
respectivamente, comparado a um não usuário de corticoides. O risco associado ao
uso de 5mg de prednisolona utilizada durante os últimos três anos foi semelhante ao
associado com 30 mg tomadas no último mês. A interrupção do curso de dois anos
de 10mg de prednisolona por seis meses diminuiu pela metade o risco em relação
ao uso contínuo. Da mesma maneira, Grijalva et al. (2010) demonstraram que os
corticoides, também, estão associados com maior risco de infecções e que tal
fenômeno é dose dependente.
O uso de corticoides durante um tempo prolongado por via oral foi associado
com um maior risco de infecção urinária de 6,8 vezes, sendo que culturas positivas
13
para Escherichia coli foram encontradas em 51% dos pacientes, com recorrência
frequente de infecção do trato urinário em um ano (PUNTIS et al., 2013). Em outro
estudo observou-se que o corticoide administrado por via oral predispõe a infecções
do trato respiratório inferior, assim como um risco maior para hospitalização em
decorrência deste tipo de infecção (COYNE et al., 2007).
No ano de 2010, Grijalva e colegas demonstraram que o tratamento inicial
da AR com leflunomida, sulfassalazina ou hidroxicloroquina não aumentou o risco
para infecções graves quando comparado com o metotrexato (MTX). A associação
do uso do MTX em pacientes com AR e infecções pelo vírus da varicela zoster e
vírus herpes zoster tem sido motivo de estudo e, até o presente momento, não foi
encontrada relação entre o uso de MTX e a infecção pelo vírus da varicela zoster,
contudo o desenvolvimento de herpes zoster e uso de MTX em pacientes com AR é
conflitante (FEI et al., 2014).
Com o avanço terapêutico e o desenvolvimento de novas drogas na
reumatologia, principalmente no que concerne a drogas imunobiológicas,
especialmente os anti-TNF, descreve-se a ocorrência de infecções bacterianas,
fúngicas, incluindo pneumocistose, histoplasmose, aspergilose e criptococose
(ALAWNEH et al., 2014).
O TNF tem uma importante função na defesa do hospedeiro, assim a terapia
com anti TNF pode aumentar o risco para infecções graves. Infecções comuns como
resfriado, influenza, infecção do trato urinário são mais comuns em pacientes com
doenças autoimunes (HUGLE; DAIKELER; TYNDAL, 2014). No entanto, ainda há
pouco conhecimento sobre o impacto da imunossupressão, particularmente da droga
imunobiológica anti-TNF nessas infecções.
Recentemente o uso de anti-TNFα tem sido descrito como risco para doença
por Legionella pneumophila, e este patógeno deverá ser considerado no diagnóstico
de pneumonia grave adquirida na comunidade, em pacientes que fazem uso de anti
TNFα (KAKU et al., 2013).
Os mecanismos que explicam a associação da AR e infecções ainda são
obscuros, mas acredita-se que há geração e repertório diminuído de linfócitos T, há
similaridade com o que acontece com a imunosenescência e são importantes os
fatores associados ao hospedeiro, tais como destruição da face articular, inflamação
pulmonar determinando um maior risco para infecções (WINTHROP, 2012).
14
2.2 LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
2.2.1 Considerações gerais e epidemiologia
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória sistêmica,
crônica e autoimune de etiologia desconhecida que apresenta diversas
manifestações clínicas e laboratoriais; com curso e prognóstico variáveis. É uma
doença complexa caracterizada pela perda da tolerância aos antígenos próprios e
pela deposição de imunocomplexos. Apresenta alterações da resposta imunológica,
com presença de anticorpos dirigidos contra proteínas do próprio organismo com
persistência de linfócitos B e T autorreativos e ativação da resposta imune inata,
sendo o dano tecidual causado pela presença de autoanticorpos autorreativos e pelo
depósito de imunocomplexos (CRISPIN; TSOKOS, 2011).
O LES é descrito em todo o mundo, com uma incidência de
aproximadamente 1 a 10 novos casos para 100.000 habitantes/ ano e com uma
prevalência que varia de 20 a 150 casos por 100.000 habitantes (PONS-ESTEL et
al., 2010) e acomete, principalmente, as mulheres na proporção de nove a dez
mulheres para cada homem, com pico de incidência entre 15 e 45 anos (SIMARD;
COSTENBADER, 2011).
2.2.2 Etiopatogênese
Na patogênese do LES tem-se estudado o papel da interação de fatores
genéticos, hormonais e ambientais no desenvolvimento de anormalidades
imunológicas (COOPER et al., 2002).
Fatores genéticos contribuem para a susceptibilidade à doença e estudos de
associação do genoma humano identificaram mais de 40 loci que predispõem ao
LES. E as combinações de defeitos dos genes resultam em respostas imunológicas
e patológicas diferentes, com expressões clínicas distintas (MOSER et al., 2009).
Estudos em gêmeos e em familiares dos pacientes com lúpus mostram que
5 a 12% dos parentes de pacientes com LES desenvolvem a doença, assim como os
gêmeos monozigóticos apresentam maior concordância na frequência de lúpus que
os gêmeos dizigóticos (HUNNANGKUL et al., 2008).
15
Uma complexa interação entre genes e exposição ambiental é necessária
para o desenvolvimento da doença. Acredita-se que fatores genéticos podem
predispor a doença pela perda de tolerância ao próprio e desenvolvimento de
autoimunidade, com produção de autoanticorpos autorreativos (CRISPIN; TSOKOS,
2011).
Vários genes estão envolvidos no risco para o desenvolvimento do lúpus,
incluindo HLA-DR, FCGR3A, FCGR2A, componentes do complemento C4A e C2,
IRF5 (do inglês interferon regulatory fator 5), STAT4 (do inglês- activator of
transcription 4), ITGAM (do inglês- integrin alpha-M) e BLK (B lymphoid Tyrosina
Kinase), genes HLA classe II (CRISPIN; TSOKOS, 2011). A maioria de
polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) associados com LES foram definidos
como ocorrendo em genes cujos produtos podem contribuir para a função anormal
da célula T (TSOKOS, 2011; BARCELLOS et al., 2009).
Há genes que possuem variantes envolvidas na predisposição para o
desenvolvimento do LES e estão associados à imunidade inata e muitos deles são
controlados pelo interferon-alfa (KARIUKI et al., 2009). Outros genes associados a
predisposição ao LES estão envolvidos com sinalização de linfócitos e cada um
desses genes desempenha um papel na ativação e supressão das células T e B
(YANG et al., 2007).
Com exceção da rara mutação para TREX1 (three prime repair exonuclease
1) ou das deficiências dos componentes iniciais do complemento, não há um único
polimorfismo do gene responsável pelo risco de desenvolvimento de LES, mas uma
combinação de genes de susceptibilidade ou a presença de genes de
susceptibilidade associado à ausência de genes protetores são necessárias para
permitir o desenvolvimento da doença (LANNA; FERREIRA; TELLES, 2014).
Fatores ambientais têm sido implicados na etiologia do LES por seus efeitos
sobre o sistema imune. As infecções podem determinar respostas imunes
indesejáveis e a possibilidade de que os vírus possam desencadear o LES é
demonstrada pela rápida soroconversão para o herpesvírus humano 4, ou vírus
Epstein-Barr nas pacientes lúpicas como desencadeadores da doença (POOLE et
al.,2006).
Infecções por micobactérias e tripanossoma podem determinar a formação
de anticorpos anti-DNA ou mesmo os sintomas lúpus-símile e infecções bacterianas
16
podem induzir a ativação do LES (STEINBERG, 1995).
Medicamentos podem causar alterações no DNA, que são marcadores
epigenéticos da doença (BALLESTAR; ESTELLER; RICHARDSON, 2006). O
tabagismo e o consumo de álcool também são considerados fatores de risco
(GHAUSSY; SIBBITT; QUALIS, 2001). A exposição à luz ultravioleta pode induzir e
exacerbar as lesões cutâneas no LES (KUHN; BEISSERT, 2005).
O pó de sílica, encontrado em material de limpeza, no solo, em materiais de
cerâmica, em cimento e em fumaça de cigarro, pode aumentar o risco de
desenvolvimento de LES, especialmente em mulheres afro americanas (FINCKH et
al., 2006)
A maior prevalência em mulheres sugere que fatores hormonais possam
contribuir na etiopatogênese, sendo que o cromossomo X parece participar de forma
independente do hormônio (SMITH-BOUVIER et al., 2008).
No LES, há deficiência na regulação do sistema imune e consequente perda
do mecanismo de autotolerância por parte das células B aos autoantígenos. As
células B estão persistentemente ativadas e induzidas à maturação pelo estimulador
de linfócitos B (BLyS). Observa-se deficiência de fagocitose, clearance de
imunocomplexos e das células apoptóticas, permitindo a persistência de antígenos e
de imunocomplexos, com produção de autoanticorpos pelas células B que
determinam o dano tecidual, sendo as células B fundamentais na expressão da
doença (TSOKOS, 2011; MUÑOZ et al., 2009; ARBUCKLE et al., 2003).
A sinalização anormal promove a transcrição do gene defeituoso e a
produção de interleucinas alteradas, contribuem para o fenótipo aberrante de células
T. As células T infiltram os tecidos, incluindo a pele e o rim, que levam ao dano
tecidual (MOULTON; TSOKOS, 2011).
Participam também da patogênese várias citocinas tais como a IL-12, IL-17,
IL-18, IL-23 e IL-33. Assim, sua imunopatogênese é complexa envolvendo a
interação de várias citocinas, quimiocinas e moléculas sinalizadoras (YU et al., 2014).
Há interações entre interleucinas e os hormonios, e alguns destes participam da
lesão tecidual (CUTOLO et al., 1998).
As alterações autoimunes são caracterizadas pela presença de
autoanticorpos reativos, antinucleares, anticitoplasmáticos e antifosfolipídicos além
de linfócitos autorreativos. Esses autoanticorpos formam imunocomplexos que
17
depositam nos tecidos causando inflamação e dano tecidual. Além disso, o
mecanismo regulatório que deveria interromper o processo não funciona
adequadamente (RAMANUJAM; DAVIDSON, 2008).
Vários autoanticorpos são detectados no LES como o fator antinuclear (FAN),
anticorpos contra antígenos nucleares extraíveis (anti ENA): antígeno Smith (anti
Sm), anti RNP (anti Ribo Núcleo Proteína), anti Ro/SSA (anticorpo contra antígeno
Ro), anti La/SSB (anticorpo contra o antígeno La); Anti DNA, anti P ribossomal e os
antifosfolípides (REEVES; LI; ZHUANG, 2011).
Diversos genes associados à predisposição genética para o
desenvolvimento do LES estão localizados no MHC, sendo importante para o
desenvolvimento de autoimunidade (BARCELOS et al., 2009). Associações dos
alelos HLA-DRB1* 03:01 e HLA-DRB1* 15:015 com LES estão bem estabelecidos
em populações europeias (MOSER et al., 2009).
2.2.3 Manifestações clínicas
Queixas constitucionais como mal estar, fadiga, febre, anorexia e perda de
peso são comumente observadas no LES (LANNA; FERREIRA; TELLES, 2014).
Artralgias, artrite ou ambas são manifestações comuns da doença. A artrite
raramente é erosiva e acomete predominantemente mãos, punhos e joelhos. Podem
ocorrer quadros de miopatia por drogas, mialgias, miosite ou fibromialgia
(VASUVEVAN; GINZLER, 2011).
O comprometimento cutâneo é bastante comum, sendo três destas
manifestações critérios do American College of Rheumatology: lesões discóides,
eritema malar e fotossensibilidade. O eritema malar, também conhecido como lesão
em asa de borboleta, é o mais característico. Outras manifestações incluem eritema
subagudo, eritema periungueal, alopecia e Fenômeno de Raynaud (SONTHEIMER,
1997).
Anormalidades nos elementos formadores do sangue, da coagulação e do
sistema fibrinolítico são comuns nos pacientes com LES. As principais
manifestações são: anemia, leucopenia, linfopenia trombocitopenia e síndrome do
anticorpo antifosfolípide. Cinquenta por cento dos pacientes com LES têm anemia, e
as causas mais comuns são anemia por doença crônica e anemia ferropriva,
18
seguidas de anemia hemolítica autoimune (LANNA; FERREIRA; TELLES, 2014;
BAEK et al., 2011).
O envolvimento renal é frequente e é uma das manifestações mais graves
do LES com aumento da morbidade e mortalidade. Várias formas de
glomerulonefrite podem ocorrer, incluindo mesangial mínima (classe I), a mesangial
proliferativa (classe II), a nefrite lúpica focal (classe III), a nefrite lúpica difusa (classe
IV), membranosa (classe V) e a esclerose avançada (classe VI), que é considerada
a fase final (WEENING et al., 2004). Apesar dos avanços no tratamento da nefrite,
10% dos pacientes evoluem para insuficiência renal e doença renal terminal
(COSTENBADER et al., 2011).
O acometimento pulmonar caracteriza-se por comprometimento do
parênquima pulmonar, da circulação pulmonar, da pleura e do diafragma e inclui
pleurite aguda e crônica, pneumonite, hemorragia pulmonar, hipertensão pulmonar,
disfunção de vias aéreas superiores e envolvimento diafragmático (KAMEL et al.,
2011).
O sistema cardiovascular é afetado no LES e inclui o envolvimento do
pericárdio, endocárdio miocárdio e das artérias coronárias. Pode-se observar
pericardite e ou derrame pericárdico, doença valvar cardíaca, miocardite,
hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva, doença coronariana
isquêmica e hipertensão pulmonar. Pericardite e derrame pericárdico são
manifestações comuns, contudo o tamponamento cardíaco é raro (KUMAR et al.,
2012).
As manifestações neuropsiquiátricas compreendem diversas síndromes
neurológicas, envolvendo o sistema nervoso central, periférico e autonômico, e
síndromes psiquiátricas e psicofuncionais (JARPA et al., 2011). Em 750 pacientes
com LES estudados, o lúpus neuropsiquiátrico ocorreu em 13% dos pacientes,
sendo que as convulsões, as psicoses e as doenças cerebrovasculares foram as
três características neuropsiquiátricas mais comuns nos pacientes
(CHIEWTHANAKUL et al., 2012; LANNA; FERREIRA; TELLES, 2014).
Os sintomas gastrintestinais são comuns, como náuseas, vômitos e
dispepsia. A pancreatite aguda é uma manifestação rara, mas representa
diagnóstico diferencial importante na avaliação de dor abdominal e às vezes simula
abdômen agudo (CAMPOS et al., 2010).
19
2.2.4 Diagnóstico
O diagnóstico do LES baseia-se na presença de manifestações clínicas
características e de auto anticorpos. Critérios para classificação dos indivíduos com
lúpus foram estabelecidos pelo Colégio Americano de Reumatologia em 1972 e
revisados em 1997 e 1982 (HOCHBERG, 1997; TAN et al.,1982). Qualquer
combinação de quatro ou mais dos onze critérios, bem documentado em qualquer
momento da evolução da história do indivíduo, torna muito mais provável o
diagnóstico de LES, com especificidade e sensibilidade de 95 e 75%
respectivamente (ANEXO 2).
Em 2012, os critérios de classificação do ACR foram revisados e validados
pelo grupo Internacional de Colaboração Clínica em Lúpus Sistêmico (Systemic
Lupus International Collaborating Clinics – SLICC), com o objetivo de melhorar a
relevância clínica e incorporar novos conhecimentos sobre imunologia no LES. De
acordo com esses novos critérios há um aumento de sensibilidade e é possível um
diagnóstico e tratamento precoces, em contrapartida há diminuição da especificidade
e necessidade de diagnósticos diferenciais (PETRI et al., 2012.).
2.2.5 Tratamento
O tratamento do lúpus tem como objetivo reduzir a atividade da doença,
prevenir e tratar as exacerbações, diminuir complicações de órgãos e sistemas,
tratar as complicações da doença e da terapêutica utilizada. A atividade da doença é
avaliada pela história, exame clínico, exames laboratoriais e utilização de Índices de
Atividade de doença, sendo o mais utilizado o Systemic lupus Erythematosus
Disease Activity Index (SLEDAI) (LANNA; FERREIRA; TELLES, 2014; GRIFFITHS;
MOSCA; GORDON, 2005).
São fundamentais para o sucesso do tratamento do LES evitar exposição
aos raios ultravioletas, controlar a obesidade e a dislipidemia, abolir o uso do tabaco,
evitar o álcool, praticar atividade física regular, manter dieta equilibrada e ingerir
quantidades adequadas de cálcio e vitaminas. O tratamento medicamentoso difere
de um paciente para o outro e depende dos órgãos e sistemas acometidos e da
gravidade das manifestações (MCCUNE; CAGNOLI; GONZALEZ-RIVERA, 2011).
Os antimaláricos são utilizados no LES com a finalidade de reduzir a
20
atividade da doença, poupar uso de corticoide, diminuir as recidivas e melhorar o
perfil lipídico, glicêmico e reduzir o risco de trombose. Os corticoides são usados
para controlar a maioria das manifestações clínicas no LES. A pulsoterapia de
metilprednisolona é utilizada no comprometimento renal, neuropsiquiátrico, mielite
transversa, comprometimento hematológico severo, peritonite crônica, vasculite
gastrointestinal e comprometimento pulmonar severo (SACHET et al., 2007;
MCCUNE; CAGNOLI; GONZALEZ-RIVERA, 2011).
Os imunossupressores podem ser utilizados nas anemias hemolíticas auto-
imunes, comprometimento cardíaco, pneumonite aguda, hemorragia pulmonar,
nefrite proliferativa e membranosa. Na nefrite proliferativa está indicado o uso de
pulsoterapia com ciclofosfamida ou micofenolato de mofetil inicialmente e na fase de
manutenção pode-se utilizar a azatioprina ou micofenolato mofetil (BORBA et al.,
2008; HAHN et al., 2012).
As terapias biológicas surgem como uma grande esperança para tratamento
mais eficaz e seguro no LES. O rituximabe, anticorpo monoclonal quimérico dirigido
contra antígeno CD20 de linfócitos B tem sido usado em casos refratários, indicado
para manifestações graves (REDDY et al., 2013). O belimumabe, anticorpo
monoclonal IgG recombinante totalmente humano contra estimulador solúvel do
linfócito B (BLys) utilizado para formas cutâneas e articulares (NAVARRA et al.,
2011). Outras intervenções biológicas em estudo incluem o epratuzumabe, atacicept,
ocrelizumabe, abatacept, anticorpos monoclonais contra IFN (interferon) alfa e gama
e contra IL6 e IL10 (BEZALEL et al., 2012; WALLACE et al., 2014; GINZLER et al.,
2012; MERRIL et al., 2010).
2.2.6 Lúpus Eritematoso e Infecções
Sabe-se atualmente que a infecção é a maior causa de morbidade e
mortalidade em pacientes com LES, pois há disfunções imunológicas, que
predispõem ao aumento de susceptibilidade a infecções, assim como o uso de
corticoides e imunossupressores que também predispõem a processos infecciosos.
A literatura demonstra casos de sepses por organismos incomuns, contudo as
infecções mais frequentes são atribuídas aos organismos piogênicos tais como
Staphylococcus sp. e Escherichia coli e patógenos oportunistas tais como bactérias,
21
fungos, vírus e protozoários (GINZLER; DVORKINA, 2007).
Estudo retrospectivo realizado na China identificou a infecção como o fator
mais frequentemente relacionado com morte no lúpus, seguido pelas desordens
renal, cerebral, multissistêmica e cardíaca (ZHEN et al., 2013). Outro estudo
retrospectivo realizado na Índia no período de 1998 a 2007 mostrou que atividade
lúpica e ou a infecção são as maiores causas de morte em pacientes hospitalizados
com lúpus (SHARMA et al., 2013).
No Brasil a insuficiência renal e doenças infecciosas, ainda são as causas
mais frequentes de morte nos pacientes com lúpus. No período avaliado de 1985 a
2007 observou-se um aumento do número de mortes associadas à infecção,
especialmente pneumonia e septicemia (SOUZA; SANTO; SATO, 2012). Outro
estudo realizado no Brasil mostrou uma frequência elevada de mortalidade tardia
nestes pacientes devido à própria doença e a infecção (TELLES et al., 2013).
Um estudo retrospectivo em um centro de referência canadense mostrou
que as infecções nos pacientes com LES são apontadas como uma das principais
causas de internações, correspondendo a 16,2% de todas as internações (LEE;
DHILLON; POPE, 2012).
O uso de corticoides e as manifestações de atividade da doença
desempenham importante função na susceptibilidade dos pacientes com LES a
processos infecciosos (LE MOING; LEPORT, 1998). O uso de prednisona foi o
principal fator de risco para o desenvolvimento de infecções oportunistas, sendo os
organismos mais comuns a Salmonella, a Candida, o Strongyloides e o Aspergillus
sp. (GINZLER; DVORKINA, 2007).
Agentes imunossupressores, especialmente azatioprina e ciclofosfamida
têm sido implicados como fatores de risco para infecções (MOHAMED, et al., 2014).
Contudo, um aspecto interessante é que mesmo na ausência de tratamento com
corticosteroides, as infecções são mais comuns em pacientes com LES. Mesmo
quando se usa corticoide com moderação e não se usa agentes imunossupressores,
os pacientes apresentam infecções graves durante o curso da doença (LANNA;
FERREIRA; TELLES, 2014).
Staples et al. (1974) verificaram que a elevação da ureia tem uma forte
associação com infecção, sugerindo que uma função renal prejudicada seja mais
importante que a inflamação renal ativa para uma maior susceptibilidade a
22
processos infecciosos. Ainda nesse estudo, observou-se que mesmo entre os
pacientes em remissão clínica há um aumento da tendência de se desenvolver
infecções bacterianas e oportunistas. Neste sentido, os pesquisadores compararam
as taxas de infecções com LES, AR e síndrome nefrótica idiopática e demonstraram
que as infecções são dez vezes mais frequentes em pacientes com lúpus
comparado aos outros grupos.
Muitas anormalidades, incluindo deficiência de imunoglobulinas, deficiências
do complemento, defeitos de quimiotaxia e atividade fagocítica são responsáveis
pela susceptibilidade a infecções. Linfopenia, tratamento com prednisona e baixos
níveis de C3 são fatores de risco independentes para o desenvolvimento de
infecções graves em pacientes com LES, incluindo diversos microorganismos, não
apenas infecções oportunistas (BARRERA-VARGAS et al., 2014).
A associação entre leucopenia e infecção severa permanece controversa
nessa doença. A linfopenia e neutropenia estão associadas com infecção no LES,
contudo não consegue demonstrar a função da leucopenia como fator predisponente
para infecção grave (LERTCHAISATAPORN et al., 2013).
A proteína C reativa (PCR) é um indicador para o diagnóstico de infecção
bacteriana no LES, sendo que os níveis de PCR são mais altos em pacientes com
infecção quando comparados com pacientes com recidivas da doença, e os níveis
de PCR diminuem após a resolução da infecção (KIM et al., 2012).
Anormalidades na imunidade celular no lúpus parecem contribuir para o
risco de infecções oportunistas. A incidência de Herpes zoster (HZ) está aumentada
em pacientes com LES e esta é a infecção viral mais comum nos pacientes com
lúpus (WALLACE; HAHN, 2007). É uma complicação tardia da doença, cujo principal
fator desencadeante desta infecção no LES é o uso concomitante de corticoides e
imunossupressores e não a atividade da doença (BORBA et al., 2010).
Os sítios mais frequentes para infecções bacterianas no LES são o trato
urinário, respiratório e pele (STAPLES et al., 1974). Um estudo realizado mostrou
que as infecções mais comumente encontradas foram infecções bacterianas,
seguidas por infecções virais, e os organismos mais comumente isolados foram
Staphylococcus aureus, seguido por espécies de salmonella, pseudomonas e
klebsiella (GONZALEZ-IBARRA et al. 2014).
O Citomegalovírus é incomum, contudo a infecção pulmonar por este agente
23
pode ser fatal. Sendo assim, é sempre necessário pensar nesta infecção em
pacientes apresentando febre, e a sorologia viral precisa ser rotineiramente
solicitada, principalmente quando a terapia imunossupressora está sendo instituída
(STRASSER et al., 2012).
Ribeiro, et al (2010) em seu estudo forneceram evidências que pacientes
com lúpus tem alta prevalência de Papilloma vírus humano (HPV) e essa infecção
tem sido associada à terapia imunossupressora. Há relato de caso de condilomatose
disseminada no LES associada com uso de corticosteroides e imunossupressores,
em que diferentes tipos de HPV foram identificados nas lesões (COSTAPINTO et al.,
2012).
Infecção por Cândida é uma complicação frequente em pacientes com LES,
principalmente a candidíase oral. A infecção pode-se estender para esôfago com
invasão da mucosa, associada ao tratamento com corticoides e terapia citotóxica. Há
também o relato de candidíase mucocutânea crônica em pacientes com lupus,
caracterizada pela susceptibilidade à infecção por cândida na pele, unhas e
mucosas (DE MORAES-VASCONCELOS et al., 2012).
O desenvolvimento de infecções fúngicas profundas é geralmente associado
ao uso de corticosteroides e imunossupressores (SILVA et al., 2012). Infecções
fúngicas invasivas podem ocorrer, com elevada morbidade e mortalidade, os fatores
de riscos foram descritos como sendo o nível elevado de PCR, atividade da doença,
ventilação mecânica, tratamento com antibióticos, hemodiálise, uso de altas doses
de corticoides e tratamento com micofenolato de mofetil (MARTINEZ-MARTINEZ et
al., 2012).
Infecção pelo cryptococcos não é comum no LES, o início dos sintomas
pode ser insidioso e as manifestações dessa infecção podem ser confundidas com
sintomas neurológicos do LES (ZIMMERMANN; SPIEGEL; LALLY, 1992) e
usualmente causa de meningite terminal. Uma cefaleia de início insidioso e
persistente frequentemente é a manifestação precoce da doença.
Estudos têm mostrado a ocorrência de pneumonia por Pneumocystis jirovecii
nos pacientes com lúpus após uso de imunobiológicos, tais como rituximabe. É
mencionado que susceptibilidade ocorre na dependência das características
imunológicas da doença, dos mecanismos de ação do rituximabe, de fatores
ambientais e das características biológicas dos fungos (BONILLA-ABADIA et al.,
24
2014). Essa infecção tem sido documentada em pacientes com LES em uso de altas
doses de corticoides e drogas citotóxica (WAINSTEIN; NEIRA; GUZMÁN, 1993).
Hiperinfecção com Strongyloides stercoralis pode ocorrer em pacientes
imunossuprimidos (POTTER; STEPHENS; DE KEULENAER, 2003). Leishmaniose
visceral tem sido relatada nesses pacientes (GARG et al., 2012; MOORE; BROWN,
2013).
25
3 JUSTIFICATIVA
Tendo em vista que os trabalhos avaliando os dados epidemiológicos,
clínicos e processos infecciosos associados a AR e LES no Brasil são escassos,
especialmente no sudoeste goiano, justifica-se este estudo na região.
Especialmente no que diz respeito aos processos infecciosos nesses
pacientes, é necessário determinar frequências e associações epidemiológicas,
clínicas, laboratoriais e do tratamento, bem como as possíveis comorbidades, a fim
de se buscar fatores que estejam relacionados à infecção que ocorre em pacientes
com AR e LES.
26
4 OBJETIVOS
4.1 OBJETIVO GERAL
Verificar a prevalência de infecções nos pacientes com diagnóstico de AR e
LES.
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
4.2.1 Identificar a frequência das regiões anatômicas mais infectadas.
4.2.2 Investigar os dados demográficos e aspectos clínicos mais associados
aos processos infecciosos na AR e LES.
4.2.3 Investigar a frequência e associação de tabagismo e de comorbidades
nessa população.
4.2.4 Investigar associação e frequência dos processos infecciosos com
alterações hematológicas na AR e no LES, respectivamente.
4.2.5 Estudar a associação da presença de infecção com as drogas
utilizadas no curso da AR (corticoides, antimaláricos, metotrexato, sulfassalazina,
azatioprina, leflunomida, ciclosporina, etanercepte, adalimumabe, tocilizumabe).
4.2.6 Investigar a frequência de infecção com as drogas utilizadas no curso
do LES (corticóides, antimaláricos, azatioprina, metotrexato e ciclofosfamida).
27
5 MATERIAL E MÉTODOS
5.1 DESENHO E LOCAL DO ESTUDO
Foi realizado um estudo retrospectivo, transversal e descritivo, no qual se
inclui uma coorte de pacientes com artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico
atendidos ambulatorialmente, em uma clínica privada no município de Jataí-Goiás,
com pacientes referendados de outras cidades do sudoeste goiano, no período de
2008 a 2012. Para a realização do estudo foram revisados retrospectivamente 329
prontuários de pacientes com AR e 103 prontuários de pacientes com LES.
5.2 ASPECTOS ÉTICOS
O presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de Goiás - UFG (CEP/ UFG nº 555.556 - ANEXO 4) e foi
isento da aplicação do TCLE visto que este é um estudo retrospectivo, envolvendo
apenas a coleta de dados já arquivados em ficha e prontuários eletrônicos.
5.3 PACIENTES
5.3.1 Critérios de inclusão para pacientes
Idade igual ou superior a 18 anos;
Diagnóstico de LES baseado nos critérios de classificação Colégio
Americano de Reumatologia de 1997 (HOCHBERG, 1997) ou 1982
(TAN et al., 1982; ANEXO 2).
Diagnóstico de AR estabelecido pelos critérios de classificação para AR
do American College of Rheumatology definido em 1987 para
classificação da Artrite Reumatoide ou os critérios estabelecidos pelo
Comitê do Eular (European League Against Rheumatism-Liga Europeia
Contra o Reumatismo) e pelo American College of Rheumatology, em
2010 (ANEXO 3 e 1).
28
Pacientes com tempo de acompanhamento maior ou igual a um ano.
Pacientes de Jataí e demais cidades do sudoeste goiano.
5.3.2 Critérios de exclusão para pacientes
Pacientes menores de 18 anos;
Pacientes com período de acompanhamento menor que um ano;
Pacientes com Síndrome de Superposição e outros diagnósticos.
Pacientes oriundos de outras regiões e Estados
Dentre os 329 prontuários avaliados, 227 foram descartados, pois 117 não
preenchiam os critérios diagnósticos de Artrite Reumatoide ou apresentavam
diagnóstico de Síndrome de Superposição, 99 pacientes não completaram um ano
de tratamento e 11 pacientes eram procedentes de outras regiões e Estado.
Foram avaliados 103 prontuários de pacientes portadores de Lúpus
Eritematoso Sistêmico e selecionados 43 para o estudo. Vinte e nove pacientes
foram excluídos por não completarem um ano de tratamento, 30 pacientes por não
preencherem os critérios diagnósticos e um paciente era procedente de Goiânia.
Portanto, foram considerados elegíveis para o estudo, de acordo com os
critérios de inclusão e exclusão, 102 pacientes com AR e 43 pacientes com LES, de
ambos os sexos, atendidos na Clínica São Rafael localizada na Rua Sete de
Setembro, 88, Jataí-GO (Conforme autorização do responsável, Carta de Anuência –
ANEXO 5).
Foram avaliados pacientes de ambos os sexos que preenchiam os critérios
de classificação para AR e LES.
O diagnóstico, o tratamento e monitorização de todos os pacientes foram
realizados pelo mesmo médico, em uma clínica privada no município de Jataí Goiás.
Após aprovação do Comitê de Ética, foram obtidos os dados demográficos,
manifestações clínicas no LES e AR, comorbidades associadas, dados laboratoriais
(hemograma), medicamentos e as infecções que acometeram os pacientes no último
ano de acompanhamento ambulatorial.
29
5.4 COLETA DOS DADOS
5.4.1 Coleta de dados e extração
Foram realizadas pesquisas em prontuários escritos e eletrônicos. Os dados
para avaliação dos pacientes com AR e LES foram coletados utilizando uma ficha
para AR (ANEXO 6) uma ficha para LES (ANEXO 7). Nestas, foram registrados:
dados epidemiológicos, manifestações clínicas, comorbidades, exames laboratoriais,
tratamento e infecções nos pacientes selecionados.
5.4.2 Definição dos dados registrados
5.4.2.1 Dados Epidemiológicos
O grupo étnico foi autorreferido pelo paciente. O nível educacional dos
pacientes foi escalonado em Ensino Fundamental, Ensino Médio e Superior e,
também, autorreferido pelo paciente.
Quanto à procedência foram considerados pacientes do sudoeste Goiano
(Figura 2 e 3), baseados nas definições de Regiões de Planejamento do Estado de
Goiás-2006, que incluem 26 municípios, descritos pelo IMB - Instituto Mauro Borges
de Estatísticas e Estudos Socioeconômicos/ SEGPLAN (IBM, 2006).
30
Figura 2 – Mapa do Estado de Goiás e a microrregião do Sudoeste Goiano, em vermelho. Fonte – http://pt.wikipedia.org/wiki/fichero:goias_ micro_sudoestedegoias.svg
31
Figura 3 – Estado de Goiás, Regiões de planejamento da Região Sudoeste Goiano.
Fonte – Instituto Mauro Borges de Estatísticas e Estudos Sócio Econômicos/ SEGPLAN
(IBM) -(http:www.seplan.go.gov.br/sepin/viewcad.asp?id_cad=5100&id_not=9)
5.4.2.2 Dados Clínicos
A artrite foi descrita pela presença de dor, edema e limitação funcional de
qualquer articulação. O relato do paciente e ou queixas de artralgia e ou fadiga foi o
que definiu a descrição de piora da doença.
Nefrite foi definida de acordo com os critérios do Colégio Americano de
32
Reumatologia para classificação do LES, revisados em 1997, que se caracteriza por
proteinúria persistente (> 500mg em vinte e quatro horas ou cilindros celulares).
5.4.2.3 Dados laboratoriais
Foram coletados os dados do hemograma no momento da infecção ou até
30 dias antes do processo infeccioso, através da revisão de dados do prontuário.
Para os pacientes que não tiveram infecção, elegeu-se o hemograma da última
consulta ou o mais próximo da última consulta. A anemia foi definida nos adultos
com hematócrito menor que 41% e ou hemoglobina menor que 13,5 g/dL para os
homens e hematócrito menor que 37% e ou hemoglobina menor que 12 g/dL para
mulheres (LINKER; DAMON, 2013).
A leucopenia foi considerada nos casos que demonstraram um número de
leucócitos menor que 4.000/ mL, sendo a leucopenia considerada severa quando o
paciente apresentava leucócitos menores que 2.000/ mL e leucopenia persistente
quando o paciente apresentava leucopenia em período maior ou igual a 75% do
período de observação (LERTCHAISATAPORN et al., 2013). Os limites normais de
plaquetas foram considerados entre 150 e 350.000/ mm³ e plaquetopenia foi definida
com plaquetas inferiores a 150.000/ mm³ (ROBERTI et al., 2014).
5.4.2.4 Dados referentes à comorbidades
Para os pacientes com AR foram avaliadas as seguintes comorbidades:
tabagismo, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), diabetes, obesidade,
depressão, incontinência urinária e hipertensão. E para os pacientes com LES foram
avaliados as comorbidades tabagismo, diabetes, obesidade e hipertensão.
Em relação à hipertensão, foi considerado hipertenso o paciente que havia
relato de uso de medicação antihipertensiva ou que apresentava pressão sistólica
maior ou igual a 140 mmHg e pressão diastólica maior ou igual a 90mmHg em
pacientes que não estavam sob uso de medicação, considerando para o diagnóstico
a média de duas ou mais medidas em diferentes visitas, com técnica adequada,
aparelho calibrado e com o indivíduo na posição sentada (SUTTERS, 2013).
O Diabetes mellitus tipo 2 foi considerado no paciente com glicemia de jejum
maior ou igual a 126 ou teste de tolerância à glicose maior ou igual a 200, duas
33
horas após ingestão de 75 g de glicose ou pela presença de glicemia casual maior
ou igual a 200 mg/ dL, com sintomas clássicos da doença como poliúria, polidipsia e
perda de peso ou hemoglobina glicada maior ou igual a 6,5 % (MASHARANI, 2013).
A obesidade foi determinada através do índice de massa corpórea (IMC),
que pode ser calculado de acordo com a razão entre peso em quilogramas e o
quadrado da altura em metros (peso Kg/ altura m²). O paciente foi considerado
obeso ao apresentar IMC maior ou igual a 30 Kg/m² (PINHO; PORTO, 2014).
Tabagista foi definido como os que fumaram no mínimo um cigarro por dia,
durante um período contínuo de pelo menos 6 meses (QUIAN et al., 2010).
Já a incontinência urinária foi estabelecida de acordo com a definição de um
ou mais episódios de perda urinária involuntária nas últimas semanas descritas pelo
paciente (BRETAS, 2004). DPOC foi catalogada quando referida pelo paciente como
portador ou usuário de medicações específicas para essa doença. Depressão foi
definida quando o paciente referiu ser portador dessa doença.
5.4.2.5 Dados pesquisados referentes às infecções
Naqueles pacientes com mais de um episódio de infecção, o primeiro
episódio foi utilizado como referência.
Infecção urinária foi definida através de sinais e sintomas clínicos e ou
alterações no exame de urina tipo I e urocultura positiva para o microorganismo
causador, não sendo essencial a contagem de colônias acima de 100.000 para um
ou outro paciente (MENG; STOLLER; WALSH, 2013).
Candidíase oral foi determinada clinicamente pela presença em cavidade
oral de placas brancas, cremosas com aspecto de leite talhado, aderentes e
indolores recobrindo uma área de mucosa eritematosa. Candidíase vulvovaginal foi
estabelecida pelo resultado da colpocitologia oncoparasitária (EDWARDS, 2008).
Foram consideradas infecções de vias aéreas superiores as seguintes
entidades: infecções no nariz e nos seios paranasais, tonsilites e faringites.
Bronquites e pneumonias foram consideradas infecções de vias aéreas inferiores
(LUSTIG; SCHINDLER, 2013).
Síndromes Influenza foram definidas clinicamente como quadro clínico de
início abrupto com febre, calafrios, mal estar, tosse não produtiva, coriza, congestão
34
nasal e mialgias com exclusão de outras doenças infecciosas (PATEL; SHANDERA,
2013).
Infecção gastrintestinal foi estabelecida clinicamente pela presença de
diarreia associada a sintomas locais de cólicas abdominais, náusea e tenesmo e
quando possível a associação de pesquisa de leucócitos fecais e coprocultura
(CHIN-HONG; GUGLIELMO, 2013).
Infecção grave foi definida como aquela que gerou internação e ou que fez
necessário uso de antimicrobiano endovenoso ou causou ameaça de vida ou ainda
que causou incapacidade significante ou persistente (VAN DARTEL et al., 2013).
5.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA
As variáveis quantitativas contínuas foram apresentadas na forma de
medidas descritivas de tendência central e de dispersão. A associação entre as
variáveis categóricas foram medidas por meio do teste qui-quadrado de Pearson. As
diferenças estatísticas entre proporções de variáveis dicotômicas foram definidas
pelo teste binomial para proporções. O nível de significância adotado foi de 5%. Os
dados foram analisados utilizando o programa SPSS versão 18 (Statistical Package
for The Social Sciences) para Windows.
35
6 RESULTADOS
6.1 RESULTADOS DOS PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE
Foram incluídos no estudo 102 pacientes com AR selecionados de 2008 a
2012.
Dentre os 102 pacientes com AR observou-se 52 pacientes com infecção
(50,98 %) e 50 pacientes sem infecção. Houve um predomínio do gênero feminino
(76,47%) na população, sendo a associação de infecção significativamente maior no
sexo feminino (Tabela 1).
Houve predomínio dos pacientes nas faixas etárias entre 40-59 anos
(54,90%) com a média de idade dos pacientes de 52,50 anos, DP=14,13 anos,
sendo a idade mínima 19 e máxima 89 anos. Quanto ao grupo étnico observou-se
um predomínio da etnia branca (59,80%) (Tabela 1).
Houve associação entre sexo feminino e infecção (p=0,048; Tabela 1).
Tabela 1 – Distribuição da frequência de pacientes portadores de Artrite Reumatoide
e variáveis demográficas.
Variáveis AR (n=102)
n (%) Sem infecção
n (%) Com Infecção
n (%) P*
Gênero 0,048
Feminino 78 (76,47) 34 (43,59) 44 (56,41)
Masculino 24 (23,53) 16 (66,67) 08 (33,33) Faixa Etária (anos)** 0,06
18-29 04 (3,92) 03 (75,00) 01 (25,00) 30-39 13 (12,75) 07 (53,85) 06 (46,15) 40-49 28 (27,45) 16 (57,14) 12 (42,86) 50-59 28 (27,45) 12 (42,86) 16 (57,14) 60-69 17 (16,67) 06 (35,29) 11 (64,71) 70 ou mais 12 (11,76) 06 (50,00) 06 (50,00)
Raça 0,96
Branca 61 (59,80) 30 (49,18) 31 (50,82) Parda 28 (27,45) 13 (46,43) 15 (53,57)
Negra 13 (12,75) 07 (53,85) 06 (46,15)
*Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05) **Média de idade=
52,50 anos. DP=14,13.
Quanto às ocupações, 33,33% eram do lar, seguidos por pacientes
aposentados com 10,78%, comerciantes e professores com 5,88% cada um dos
36
grupos e agropecuarista com 4,90%. As demais profissões correspondem a
39,22%. A maioria dos pacientes cursou o Ensino Fundamental com 54 pacientes
(53,92%), sendo nove pacientes sem escolaridade (8,82%). Não houve associação
entre profissão ou entre a escolaridade e a presença da infecção (Tabela 2). De
acordo com o registro dos prontuários foram caracterizados o nível de escolaridade,
sem definição completa de cada fase escolar, incluindo pacientes que cursaram ou
estavam cursando determinada fase.
Tabela 2 – Dados Demográficos dos pacientes com Artrite Reumatoide com e sem
infecção.
Variáveis AR (n=102)
n (%) Sem infecção
n (%) Com Infecção
n (%) P*
Ocupação 0,140
Do lar 34 (33,33) 12 (35,29) 22 (64,71) Aposentado 11 (10,78) 07 (63,64) 04 (36,36) Professor 06 (5,88) 04 (66,67) 02 (33,33) Comerciante 06 (5,88) 04 (66,67) 02 (33,33) Agropecuarista 05 (4,90) 04 (80,00) 01 (20,00) Outras 40 (39,22) 19 (47,50) 21 (52,50)
Escolaridade 0,341
Fundamental 55 (53,92) 23 (41,82) 32 (58,18) Médio 20 (19,61) 13 (65,00) 07 (35,00) Superior 16 (15,69) 08 (50,00) 08 (50,00) S/ escolaridade 09 (8,82) 05 (55,55) 04 (44,45)
* Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05).
Quarenta e nove por cento dos pacientes eram procedentes de Jataí,
seguidos de 20,60% de Rio Verde e 10,80% de Mineiros. Os demais pacientes
(19,61%) eram procedentes de Aparecida do Rio Doce, Cachoeira Alta, Caçu,
Caiapônia, Itarumã, Montividiu, Paranaiguara, Quirinópolis e Serranópolis (Figura 3 e
Tabela 1 no ANEXO 8).
37
Figura 4- Procedência dos Pacientes com Artrite Reumatoide Teste qui-quadrado de Pearson. p=0,243.
Quanto às manifestações clínicas da Artrite Reumatoide, durante a infecção
não observou-se piora da doença (p<0,001), e não houve diferença significativa na
presença ou ausência da artrite no grupo (Tabela 3). Somente o prontuário de um
paciente não tinha relato quanto a piora ou não da doença no momento da infecção,
o que explica somente 51 pacientes na Tabela 3.
Tabela 3 – Manifestações clínicas durante a primeira infecção nos pacientes com
Artrite Reumatoide.
Variáveis Com Infecção
n (%) P*
Piora da Doença <0,001
Não 40 (78,40) Sim 11 (21,60)
Artrite 0,262
Não 30 (58,80) Sim 21 (41,20)
p*Teste binomial para proporções. ** Um paciente não tem dados.n=51
Todos os pacientes apresentaram infecções comunitárias, não havendo
registros de infecções hospitalares. A maioria dos pacientes não necessitou
internação e ou do uso de antibióticos endovenosos, apenas quatro pacientes
apresentaram infecção grave (7,24%).
Os locais de acometimentos mais frequentes foram o trato urinário com
43,75%, as vias aéreas superiores 25%, infecção cutânea com 11, 25% e infecção
6,86
20,59
0,98
0,98
2,94
10,78
49,02
1,96
1,96
0,98
0,98
1,96
0 10 20 30 40 50 60
Serranópolis
Rio Verde
Quirinópolis
Paranaiguara
Motividiu
Mineiros
Jataí
Itarumã
Caiapônia
Caçu
Cachoeira Alta
Aparecida do Rio Doce
38
gastrintestinal com 6,25% (Figura 4). Foram descritas outras infecções: dentária,
ginecológica, em gengiva, infecção prostática, influenza, candidíase, infecção pelo
Helicobacter pylori e dengue. (Figura 4 e Tabela 2 no ANEXO 9). Trinta um
pacientes tiveram uma infecção por ano, quinze pacientes tiveram duas infecções,
cinco pacientes tiveram três infecções e um paciente teve quatro infecções por ano.
Na avaliação da infecção urinária observou-se infecção por E. coli e
Staphylococos em 17, 15% para cada agente, infecção por estreptococos, proteus e
Klebsiela em 5,71, para cada um dos agentes e em 48,57% não foi isolado o agente
etiológico.
Figura 5- Infecções nos Pacientes com Artrite Reumatoide. Outras= Dentária, influenza, gengiva, ginecológica, próstata, H. pylori, candidíase e dengue. n=80
Em relação ao hemograma, este foi avaliado em noventa pacientes com AR,
pois não havia relato de hemograma nos demais prontuários no momento da
infecção. Foi detectado anemia em dezessete pacientes (18,89%), sendo que oito
pacientes eram portadores de infecção e nove pacientes não apresentaram
infecção. Sendo assim não houve diferença estatisticamente significante (p= 0,890).
Já a leucopenia foi demonstrada em 6,67% dos pacientes avaliados e não houve
associação entre leucopenia e infecção. Plaquetopenia não foi observada neste
estudo no momento que o hemograma foi avaliado (Tabela 4).
35 (43,75%)
20 (25%)
9 (11,25%)
5 (6,25%)
11 (13,75%)
Infecção urinária
Infecção de vias aéreassuperiores
Infecção cutânea
Infecção gastrintestinal
Outras
39
Tabela 4 – Alterações do hemograma nos pacientes com Artrite Reumatoide.
Variáveis
AR (n=90)
n (%)
Sem infecção
n (%)
Com Infecção
n (%)
P*
Anemia 17 (18,89) 09 (52,94) 08 (47,06) 0,890
Leucopenia 06 (6,67) 01 (16,67) 05 (83,33) 0,054
Plaquetopenia 00 (0,00) 00 (0,00) 00 (0,00)
*Teste qui-quadrado Pearson. Valor estatisticamente significativo (p < 0,05).
A Tabela 5 mostra que dentre os 102 pacientes com AR, 15,69% eram ex-
fumantes, 17,65% eram fumantes e 66,67% eram não fumantes. Foram detectados
3,92% pacientes com DPOC, 7,84% com diabetes, obesidade em 21,82%,
depressão em 25,49%, incontinência urinária em 1,96% e a hipertensão arterial em
56,86% dos pacientes. Das comorbidades avaliadas o diabetes e a hipertensão
mostraram-se associadas à presença de infecção.
Tabela 5 – Comorbidades nos pacientes com Artrite Reumatoide e sua associação
com infecção.
Variáveis AR n (%)
Sem infecção n (%)
Com Infecção n (%)
P*
Tabagismo1 0,210
Ex-Fumante 16 (15,69) 05 (31,25) 11 (68,75)
Fumante 18 (17,65) 11 (61,11) 07 (38,89)
Não fumante 68 (66,67) 34 (50,00) 34 (50,00)
DPOC¹ 04 (3,92) 00 (0,00) 04 (100,00) 0,450
Diabetes¹ 08 (7,84) 01 (12,50) 07 (87,50) 0,031
Obesidade² 12 (21,82) 05 (41,67) 07 (58,33) 0,660
Depressão¹ 26 (25,49) 15 (57,69) 11 (42,31) 0,305
Inc.Urinária¹ 02 (1,96) 00 (0,00) 02 (100,00) 0,161
Hipertensão¹ 58 (56,86) 23 (39,66) 35 (60,34) 0,030
*Teste qui-quadrado de Pearson Valor estatisticamente significativo (p < 0,05).Inc.
urinária= incontinência urinária. ¹n=102 pacientes avaliados. ² n=55 pacientes avaliados
A Tabela 6 apresenta os medicamentos utilizados no tratamento da AR
durante a infecção. Dos 52 pacientes com infecção, 4 não estavam usando
medicações. Os corticoides utilizados para o tratamento dos pacientes com AR
foram a prednisona ou prednisolona. A utilização de corticoides foi observada em
40
81,25% os pacientes. Mais de oitenta por cento dos pacientes estavam em uso de
doses baixas de corticoides, ou seja, menor ou igual a 10 mg/dL.
Os antimaláricos utilizados foram a difosfato de cloroquina na dose de 150
mg/d ou sulfato de hidroxicloroquina na dose de 400 mg/dia. O metotrexato foi
utilizado na dose de 7,5 mg a 15 mg/semana, a sulfassalazina foi utilizada na dose
de 1 a 3 g/dia, a leflunomida na dose de 20 mg/dia, a azatioprina na dose de 1 a
3mg /Kg/dia. Aproximadamente quarenta e dois por cento dos pacientes usaram
antimaláricos e 35,42% metotrexato.
As drogas biológicas utilizadas foram: adalimumabe na dose 40 mg (SC) a
cada 15 dias, etanercepte na dose de 50mg/ semana e tocilizumabe na dose de 8
mg/Kg/dose (IV) a cada quatro semanas.
Oitenta e sete por cento dos pacientes utilizaram associação de
medicamentos durante o processo infeccioso, sendo que a associação de
medicametos mais frequente foi metotrexato e corticoide com 15,38%, seguido de
corticoide e antimaláricos com 13,46% (Tabela 3 no ANEXO 10).
Tabela 6 – Tratamento medicamentoso prescrito para os pacientes diagnosticados
com Artrite Reumatoide e infecção.
Drogas Nº de Pacientes (n=48) Percentual
Corticoide 39 81,25
Antimalárico 20 41,67
Metotrexato 17 35,42
Leflunomida 09 18,75
Azatioprina 06 12,50
Biológicos 05 10,42
Sulfassalazina 03 6,25
Ciclosporina 01 2,08
Na Tabela 7 podemos observar que o uso dos corticoides, antimaláricos,
sulfassalazina e de metotrexato mostraram associação negativa com a infecção
(p<0,05), ou seja, a prevalência de infecção foi significantemente maior nos
pacientes que não usaram esses medicamentos.
41
Tabela 7 – Associação da infecção em pacientes com Artrite Reumatoide com as
medicações em uso.
Variáveis Sem infecção
(n=50)
n (%)
Com infecção
(n=52)
n (%)
P*
Corticoide 0,021
Não 4 (8) 13 (25,00)
Sim 46 (92) 39 (75,00)
Antimaláricos 0,030
Não 16 (32) 32 (61,54)
Sim 34 (68) 20 (38,46)
Sulfassalazina 0,031
Não 40 (80) 49 (94,23)
Sim 10 (20) 3 (5,77)
Leflunomida 0,727
Não 40 (80) 43 (82,69)
Sim 10 (20) 9 (17,31)
Azatioprina 0, 802
Não 45 (90) 46 (88,46)
Sim 5 (10) 6 (11,54)
Metotrexato <0,001
Não 7 (14) 35 (67,31)
Sim 43 (86) 17 (32,69)
Biológicos 0,698
Não 44 (88) 47 (90,38)
Sim 6 (12) 5 (9,62)
*Teste qui-quadrado de Pearson.
6.2 RESULTADOS NOS PACIENTES COM LÚPUS ERITEMATOSO
SISTÊMICO
Foram selecionados 43 prontuários de pacientes com LES para o estudo,
sendo observado 69,77% pacientes com infecção e 30,23% sem infecção. A maioria
era do gênero feminino (86,5%) e quanto à faixa etária, 20,93% dos pacientes
tinham entre 18 e 29 anos, 23,26% entre 30 e 39, 20,93% entre 40 e 49 e 27,91%
entre 50 e 59. A média de idade observada foi de 42,09 anos, DP=12,94, com idade
mínima de 20 anos e a máxima de 71 anos. Observou-se predominância do grupo
étnico branco (60,47%) (Tabela 8).
Não houve associação significativa entre o gênero, faixa etária e infecção,
porém houve entre o grupo étnico branco e infecção com p<0,05 (Tabela 8).
42
Tabela 8 – Dados Demográficos dos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico
com e sem infecção.
Variáveis LES (n=43)
n (%)
Sem infecção
n (%)
Com Infecção
n (%) P*
Gênero 0,256
Feminino 37 (86,05) 10 (27,03) 27 (72,97)
Masculino 06 (13,95) 03 (50,00) 03 (50,00)
Faixa Etária (anos)** 0,758
18-29 09 (20,93) 03 (33,33) 06 (66,67)
30-39 10 (23,26) 02 (20,00) 08 (80,00)
40-49 09 (20,93) 03 (33,33) 06 (66,67)
50-59 12 (27,91) 05 (41,67) 07 (58,33)
60-69 02 (4,65) 00 (0,00) 02 (100,00)
70 ou mais 01 (2,32) 00 (0,00) 01 (100,00)
Raça 0,047
Branca 26 (60,47) 11 (42,31) 15 (57,69)
Parda 15 (34,88) 01 (6,67) 14 (93,33)
Negra 02 (4,65) 01 (50,00) 01 (50,00)
* Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05).** Média de idade de 42,09 anos (DP=12,94).
A ocupação do lar foi a predominante com 34,88%, seguido por
estudantes com 18,60% e as demais profissões descritas na Tabela 9. Observou-se
que o nível educacional predominante na população foi o Ensino Fundamental com
46,52%, seguido do Ensino Médio e Superior, com 23,26% e 25,58%
respectivamente. Não houve relação estatisticamente significativa da ocupação e do
nível educacional com a infecção (Tabela 9).
Tabela 9 – Dados Demográficos dos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico
com e sem infecção.
Variáveis LES (n=43)
n (%) Sem infecção
n (%) Com Infecção
n (%) P*
Ocupação 0,381
Do lar 15 (34,88) 03 (20,00) 12 (80,00) Estudante 08 (18,61) 03 (37,50) 05 (62,50) Professor 04 (9,30) 01 (25,00) 03 (75,00) Serviços gerais 02 (4,65) 00 (0,00) 02 (100,00) Doméstica 03 (6,98) 01 (33,33) 02 (66,67) Outras 11 (25,58) 05 (45,45) 06 (54,55)
Escolaridade 0,726
Fundamental 20 (46,52) 05 (25,00) 15 (75,00) Médio 10 (23,26) 04 (40,00) 06 (60,00) Superior 11 (25,58) 04 (36,36) 07 (63,64) Sem escolaridade 01 (2,32) 00 (0,00) 01 (100,00) Não Informado 01 (2,32) 00 (0,00) 01 (100,00)
*Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05).
43
Quanto à procedência, a maioria dos pacientes era procedente de Jataí
(67,44%), seguido por Rio Verde com 16,28% e demais cidades, conforme Figura 5.
Não foi observada significância estatística entre procedência e infecção (Figura 5 e
Tabela 4 no ANEXO 11).
Figura 6- Procedência dos Pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico. Teste qui quadrado de Pearson. P=0,381
Na Tabela 10 observa-se a artrite e nefrite durante a primeira infecção nos
portadores de LES. A artrite foi observada em 26,67% dos pacientes com infecção e
em 38,46% daqueles sem infecção. Quando avaliamos a nefrite, encontramos
43,33% dos pacientes com infecção e sem infecção em 30,77%. Houve uma
frequência significativa da nefrite com infecção (p< 0,05).
4,65
2,33
16,28
2,33
2,33
2,33
67,44
2,33
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Serranópolis
Santa Helena
Rio Verde
Quirinópolis
Montividiu
Mineiros
Jataí
Aporé
44
Tabela 10 – Manifestações clínicas durante a primeira infecção nos pacientes com
Lúpus Eritematoso Sistêmico.
Variáveis Com infecção n=30
n (%)
Sem infecção n=13
n (%)
p *
Artrite 8 (26,67) 5 (38,46) 0,581
Nefrite 13 (43,33) 4 (30,77) 0,049
*Teste binomial para proporções. Valor significativo p<0,05
Na população estudada, os locais de infecções mais frequentes foram: o
trato urinário com 32,65%, seguido pelas infecções cutâneas com 16,33%, as vias
aéreas superiores com 14,29% e vias aéreas inferiores com 12,24%. Candidíase
ocorreu em 14,29% dos pacientes. Outras infecções descritas foram infecção por
Gardnerella, sepse e influenza (Figura 7). Dezenove pacientes tiveram uma infecção
por ano, oito pacientes tiveram duas infecções, dois pacientes tiveram quatro
infecções e um paciente teve seis infecções por ano.
Figura 7- Infecções nos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico. n=49
Nas infecções do trato urinário, 25% foram causadas por E. coli, 12,5% para
cada um dos seguintes agentes: Enterococcus, Staphylococos aureus e
Staphlylococos coagulase negativa, e 6,25% por Proteus. Em cerca de 31,25% dos
16 (32,65%)
7 (14,29%)
8 (16,33%)
7 (14,29%)
6 (12,24%)
5 (10,20%)
Infecção urinária
Infecção de vias aéreassuperiores
Infecção cutânea
Candidíase
Infecção de vias aéreasinferiores
Outras
45
pacientes com infecção, não isolou-se o agente etiológico e 9,30% dos pacientes
apresentaram quadro grave de infecção.
Na Tabela 11 observa-se as alterações hematológicas, comparando os
pacientes sem infecção com aqueles com a primeira infecção. Não houve
prevalência significativa de anemia, leucopenia e linfopenia e infeção nos pacientes
estudados.
Tabela 11 – Alterações hematológicas nos pacientes com LES (n=41).
Variáveis Sem infecção n=13 n (%)
Com Infecção n=28 n (%)
P*
Anemia 03 (23,08) 05 (17,86)
0,727
Leucopenia 01 (7,69) 03 (10,71)
0,625
Plaquetopenia 00 (0,00) 00 (0,00)
Linfopenia 00 (0,00) 04 (14,28)
0,125
*Teste binomial para proporções. p < 0,05 estatisticamente significativo.
Na Tabela 12 observam-se as comorbidades como o tabagismo, o diabetes
Mellitus, a obesidade e a hipertensão. Dos pacientes com LES, 18,60% eram
fumantes, não sendo descritos ex fumantes. O diabetes Mellitus foi verificado em
9,30% dos pacientes. A variável obesidade foi avaliada em 25 pacientes e esteve
presente em 4,65%. A hipertensão arterial sistêmica foi detectada em 39,53%.
Dentre as variáveis estudadas a hipertensão apresentou frequência significante nos
pacientes com infecção.
Tabela 12 – Comorbidades nos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico e
associação com infecção.
Variáveis
LES n (%)
Sem infecção n (%)
Com Infecção n (%)
P*
Tabagismo (n=43)
Fumante 8 (18,60) 2 (25,00) 6 (75,00) 0,721
Não Fumante 35 (81,40) 11 (31,43) 24 (68,57)
P**
Diabetes¹ 04 (9,30) 00 (0,00) 4 (100) 0,125
Obesidade² 02 (8,00) 01 (50,00) 01 (50,00) 1,000
Hipertensão¹ 17 (39,53) 4 (23,53) 13 (76,47) 0,049
*Teste qui-quadrado de Pearson.** Teste binomial para proporções. ¹ n=43 pacientes avaliados. ² n=25 pacientes avaliados
46
Das drogas utilizadas no tratamento do lúpus, no surgimento da primeira
infecção, a associação mais frequente foi dos antimaláricos e corticoides em 44,44%
dos pacientes, seguida pela associação de corticoides, antimaláricos e azatioprina
em 14,81%. A associação de pulsoterapia combinada com succinato sódico de
metilprednisolona e ciclofosfamida observada em 11,11% dos pacientes (Figura 8).
Figura 8- Associação de drogas nos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico durante a primeira infecção. Mal= antimalárico, Cort= corticoide, Aza= azatioprina, MTX=metotrexato, pc=pulso de corticoide, pcomb= pulso combinada, n=27 Três pacientes estavam em uso de apenas uma droga (1cort, 2mal). Sete pacientes fizeram uso de pulsoterapia
O antimalárico foi a droga mais utilizada, em 90% dos pacientes com LES
durante a primeira infecção, seguido pelo corticoide em 86,67% dos pacientes e pela
azatioprina 36,67%. A pulsoterapia combinada foi utilizada em 13,33% dos
pacientes, pulsoterapia com corticoide e metotrexato em 10% (Tabela 13).
12(44,45)%
2(7,41%)1(3,70%)
4 (14,82%)
1 (3,70%)
3 (11,11%)
1 (3,70%)
1 (3,70%)
2 (7,41)%
Mal/Cort
Mal/Aza
Cort/MTX
Mal/Aza/Cort
Mal/Cort/MTX
pcomb/ mal/ aza/cort
pcomb/aza/cort
pc/mal/MTX/cort /aza
pc/cort/mal
47
Tabela 13 – Medicamentos utilizados nos pacientes com Lúpus Eritematoso
Sistêmico durante a infecção.
Medicamentos Nº de Pacientes (n=30) Percentual
Antimalárico 27 90
Corticoide 26 86,67
Azatioprina 11 36,67
Metotrexato 03 10,00
Pulso Combinada 04 13,33
Pulso de Corticoide 03 10,00
A Tabela 14 apresenta os medicamentos utilizados no tratamento do LES. O
uso de antimaláricos, corticoide e azatioprina mostraram uma frequência significante
com a infecção (p=0,014, p= 0,011 e p<0,001, respectivamente). E não houve
associação de infecção com uso de metotrexato e pulsoterapia. Na pulsoterapia de
corticoide utilizou-se a metilprednisolona na dosagem de 500mg a 1g por via
endovenosa por três dias e na pulsoterapia combinada utilizou-se a
metilprednisolona na dosagem acima descrita por um dia seguida da ciclofosfamida
na dose de 500mg a 1g (750 mg/m² de superfície corporal) por via endovenosa por
um dia.
Tabela 14 – Proporção de infecção presente nos vários tratamentos dos pacientes
com Lúpus Eritematoso Sistêmico.
Variáveis
Com infecção n=30
n (%)
Sem infecção n=13
n (%) p *
Antimaláricos 27 (90) 11 (84,61) 0,014
Corticoide 26 (86,67) 10 (76,92) 0,011
Azatioprina 11 (36,67) 0 <0,001
Metotrexato 3 (10) 2 (15,38) 1,000
Pulso de corticoide 3 (10) 1 (7,69) 0,625
Pulso combinada 4 (13,33) 0 0,125
*Teste binomial para proporções. Valores < 0,05 são significantes.
48
7 DISCUSSÃO
7.1 DISCUSSÃO ARTRITE REUMATOIDE
Na maioria das áreas pobres do mundo observa-se um número escasso de
pesquisas sobre a epidemiologia da AR, o que limita a compreensão de sua
epidemiologia. A maioria dos estudos epidemiológicos sobre AR são provenientes de
países desenvolvidos, sendo a real incidência dessa doença nos países em
desenvolvimento ainda desconhecida (ALAMANOS; VOLGARI; DROSOS, 2006).
Considerando a falta de dados epidemiológicos da AR no Brasil, Goiás e
sudoeste goiano, este trabalho buscou analisar a prevalência desta entidade em
uma coorte de pacientes desta região e averiguar a associação desta doença com
os processos infecciosos, visto que há uma elevada susceptibilidade e risco
aumentado de infecção nos portadores de AR devido a fatores inerentes a
patogênese da AR, bem como em decorrência das comorbidades crônicas e
complicações dos diversos medicamentos utilizados (WINTHROP, 2012; MICHAUD;
WOLFE, 2007).
Ao analisar a miscigenação e a diversidade genética da população brasileira,
impõe-se a necessidade de estudos regionais para que possamos comparar com os
dados obtidos na literatura europeia, norte americana e de outras regiões do Brasil e
assim entender a epidemiologia dessa doença e a sua relação com diferentes
infecções em nosso meio, justificando a relevância desse estudo no sudoeste
goiano.
O Sudoeste Goiano é composto por vinte e seis municípios, que foram
definidos pela Secretaria de Estado de Gestão e Planejamento (IMB, 2006). Essa
coorte de pacientes com AR provem de doze desses municípios, sendo que 49,02%
dos indivíduos da pesquisa foram procedentes de Jataí, seguidos pelos municípios
de Rio Verde e Mineiros. Essa maior preponderância do município de Jataí ocorre
pelo fato do atendimento médico ser realizado nesta cidade e no caso de Rio Verde
e Mineiros, por estes municípios estarem localizados nas proximidades de Jataí.
Com isso é possível vislumbrar a necessidade de outros especialistas para essa
região e regiões afins permitindo um atendimento do indivíduo no próprio município
onde vive. Não foi observada associação entre procedência e infecção, que
49
julgamos ser devido ao não encontro de doenças infecciosas epidêmicas.
Noventa e nove pacientes foram excluídos do estudo por ter menos de um
ano de acompanhamento e isso nos possibilita indagar sobre a não aderência ao
tratamento. Dentre esses questionamentos inclui-se a dificuldade de realização de
acompanhamento pelos pacientes em rede privada e problemas de deslocamento
entre as cidades, fazendo-se necessária a adoção de políticas públicas que visem
ao atendimento dos portadores de AR na região, bem como o diagnóstico precoce
da doença culminando com a realização de um tratamento adequado e assim evitar
as complicações inerentes da evolução da doença.
Essa preocupação com a melhoria da qualidade de atendimento dos
pacientes com AR já é um consenso do GLADAR- Grupo Latino Americano de
Estudo de Artrite Reumatoide e da Liga Pan Americana de Associações de
Reumatologia, que em 2009 definiu que a AR e doenças reumáticas devem ser
prioridades de Saúde Pública na América Latina, devido a sua prevalência e impacto
na qualidade de vida, com esforços globais para melhorar o atendimento de
pacientes com AR (CARDIEL et al., 2012).
A Sociedade Brasileira de Reumatologia, em 2012, estabeleceu o consenso
sobre o manejo de comorbidades em pacientes com Artrite Reumatoide, incluindo a
Hipertensão Arterial Sistêmica, Diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerose,
síndrome metabólica, trombose venosa, embolia pulmonar e neoplasias (PEREIRA
et al., 2012). Os protocolos para investigação de tuberculose, hepatites virais e HIV
estão bem definidos pela comunidade científica, em função da utilização de drogas
modificadoras da doença biológicas (MALAKAUSKAS et al., 2011; HUGLE;
DAIKELER; TYNDAL, 2014).
Contudo, apesar de outras infecções como as do trato urinário, das vias
aéreas superiores, cutâneas e outras serem frequentes entre os pacientes com AR,
ainda não se dispõe de protocolos clínicos bem definidos. Impõe-se a necessidade
do estudo dessas infecções com o intuito de tentar estabelecer associações com
outras situações clínicas, laboratoriais e ou do tratamento da AR a fim de definir
associações de risco para infecções e posteriormente organizar protocolos de
conduta visando a redução dessas comorbidades tão importantes entre os pacientes
com AR.
No presente estudo mais da metade da população estudada com AR
50
(50,9%) apresentou pelo menos uma infecção e concordante com o presente
estudo, Doran et al. (2002) ao comparar pacientes de Rochester, Minnesota com e
sem AR, encontraram risco duas vezes maior para infecção nos pacientes com AR e
Winthrop (2012) em seus estudos demonstrou risco de infecções graves também
duas vezes maiores nos portadores de AR.
Na da literatura encontramos estudos evidenciando que os pacientes
portadores de doenças do tecido conjuntivo tem risco de desenvolver infecções
(LISTING; GERHOLD; ZINK, 2013; FALAGAS et al., 2006). Em uma revisão
sistemática e meta-análise realizada por Zhu e colaboradores (2014) de Janeiro de
1980 a Março de 2014 demonstraram que a AR foi fator de risco para infecção após
artroplastias.
Considerando os dados demográficos como sexo, faixa etária, raça,
profissão, escolaridade e procedência; o sexo feminino mostrou-se predominante na
população estudada, com uma proporção de 3,25 mulheres para cada homem.
Esses dados estão de acordo com estudos da Europa, Estados Unidos, América
Latina e no Piauí no Brasil, que demonstram que a doença AR acomete ambos os
sexos, com predomínio do feminino (ALMEIDA; ALMEIDA; BERTOLO, 2014;
CARDIEL et al., 2012).
Dentre os dados demográficos, o único que mostrou associação
estatisticamente significativa com infecção foi o sexo feminino. Concordante esse
estudo Puntis e colaboradores (2013) encontraram 89% de infecção urinária no sexo
feminino em pacientes com AR.
Conforme descrito na literatura o pico de incidência da AR ocorre após a
quarta década de vida (PINTO et al., 2014), e no presente estudo houve um
predomínio dos pacientes nas faixas etárias entre 40-49 anos e entre 50-59 anos.
Doran et al (2002), em estudo retrospectivo por mais de dez anos,
encontraram a média de idade de 58 anos nos pacientes com AR, uma média
ligeiramente maior ao do presente estudo que foi de 52,50 anos. Moura et al (2012)
encontraram média de idade entre os pacientes com AR de 44 anos.
Neste estudo não houve associação entre idade dos pacientes com AR e
infecção, contrariamente Coyne e colaboradores (2007) constataram que a idade
avançada esteve associada a uma maior incidência de pneumonia.
Em relação ao grupo étnico, nesse estudo, houve um predomínio do grupo
51
étnico branco em 59,80% dos pacientes. Esses resultados diferem das
características étnicas da população brasileira, na qual 47,7% são brancos, de
acordo com dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) e da
coorte de AR inicial do Hospital Universitário de Brasília (DA MOTA et al., 2010). Por
outro lado, um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional desenvolvido pelo
GLADAR identificou os mestiços como principal grupo étnico (CARDIEL et al., 2012).
No entanto, considerando que existem dificuldades de se determinar com
clareza a etnia nessa população extremamente miscigenada, e que o critério
utilizado foi o da autorreferência, essa predominância de brancos no nosso meio é
questionável. Neste sentido, estudos da variabilidade genética e diversidades
étnicas tem sido demonstrados em pacientes com AR (KIM et al., 2014). Nessa
coorte de AR, não houve associação entre grupo étnico e infecção, e até o
momento, não foram encontrados estudos avaliando essas variáveis.
No presente estudo observou-se baixo nível de escolaridade nos pacientes
com AR, o mesmo sendo encontrado no Piauí e Curitiba (ALMEIDA; ALMEIDA;
BERTOLO, 2014; MOURA et al., 2012). Demonstrando que a doença é mais
prevalente em pessoas com baixos níveis educacionais. Nesse estudo não foram
identificadas associações entre escolaridade e infecção nos pacientes com AR,
assim como não há trabalhos, até a presente data, comparando essas variáveis.
Nesta coorte não houve associação de ocupação e infecção nos pacientes
com AR, isso pode ser explicado pelo fato da ocupação do lar não apresentar riscos
de contato com patógenos contagiosos causadores das infecções mais prevalentes
entre os pacientes desse estudo. E não foi evidenciado, até o momento, estudos
avaliando essas variáveis nos pacientes com AR.
Os sítios de infecções mais frequentes encontrados, no presente estudo,
foram o trato urinário, seguido pelas de vias aéreas superiores e infecções cutâneas.
Diferentemente dessa população, Doran et al. (2002a) detectaram sítios de infecção
mais prevalentes como os ossos, articulações, pele, infecções de partes moles e
infecções no trato respiratório inferior (DORAN et al., 2002a).
Essas diferenças de sítios de acometimento podem ser explicadas porque o
estudo de Doran et al. (2002) ocorreu em uma população geograficamente definida
em Rochester, Minnesota, em que 90% da população era branca, as infecções
foram avaliadas em um período maior, de 1955 a 1994. Já no presente estudo
52
houve avaliação de pacientes de diferentes cidades e as infecções foram avaliadas
em um período de curta duração, correspondendo ao último ano de
acompanhamento, podendo não refletir o risco real de infecções em pacientes com
AR a longo prazo. Assim as populações são geneticamente distintas, com fatores de
riscos singulares, como tratamentos e agentes etiológicos diferentes, justificando a
ocorrência de infecções em sítios diferentes.
De acordo com a ANVISA (2015) estima-se que cerca de 10 a 20% da
população feminina apresenta, pelo menos, uma infecção urinária em algum
momento da vida. Já estudos na população norte americana mostram que 40 a 50%
da população feminina terão um quadro de infecção urinária nesse mesmo intervalo
de tempo (SOBEL; KAYE, 2010). Contudo não é possível comparar esses dados
com o presente estudo, no qual a amostra não é aleatória e não foram feitos testes
estatísticos.
Considerando o agente etiológico da infecção urinária, houve infecção por E.
coli em 17,15% dos pacientes no presente estudo, diferentemente de Puntis e
colaboradores (2013) que encontraram culturas positivas para E. coli em 51% dos
pacientes com AR. Já a infecção pelo Proteus mirabilis, no presente estudo, ocorreu
em 5,71% dos pacientes. Como ocorreu uma alta taxa de infecções sem isolamento
do agente etiológico, esse percentual referente a E. coli e Proteus mirabilis pode não
ser real, sendo essa uma limitação do presente estudo.
Neste estudo não houve piora da doença durante a infecção, sendo esta
uma frequência significativa. Essa variável é autorreferida e sofre influência de
muitos fatores, tais como: condição emocional, apoio dos familiares, uso de
medicamentos para controle da dor nos portadores de AR e outros, assim a piora da
doença avaliada por apenas um índice é um fator limitante desse estudo. Para
melhor análise dessa associação, são necessários estudos posteriores com a
utilização dos índices compostos da atividade da doença, em que são avaliados
parâmetros clínicos, avaliação global do paciente e do médico, assim como exames
laboratoriais (DA MOTA et al., 2010).
O diabetes tipo 2 esteve presente em 7,84% dos pacientes avaliados nesta
população, semelhante ao da população de pacientes com AR do Piauí que foi de
6,1% (ALMEIDA; ALMEIDA; BERTOLO, 2014).
Observou-se uma associação positiva entre a comorbidade diabetes e
53
infecção no presente estudo. Em consonância com o presente estudo, Doran et al.
(2002b) descreveram o diabetes como fator de risco para infecção nos pacientes
com AR. Ainda Puntis e colaboradores (2013), avaliando infecções urinárias em
pacientes com AR, detectaram que diabetes tipo 2 e o uso de cateteres contribuíram
para o aparecimento de infecção urinária nesses pacientes (PUNTIS et al., 2013).
A hipertensão esteve presente em 56,86 % dos pacientes com AR nesta
coorte, sendo concordante com alguns trabalhos publicados que mostram uma alta
prevalência desta comorbidade em indivíduos portadores de AR, variando entre 53%
e 73% (KITAS; GABRIEL, 2011; PANOULAS et al., 2007). Ainda, Panoulas e
colaboradores (2007) encontraram uma frequência de 70,5% de hipertensão na
população de quatrocentos pacientes avaliados com AR.
Nesta coorte observou-se uma associação da hipertensão com infecção.
Concordante com esses dados, um estudo retrospectivo avaliando artrite séptica e
comorbidades, no período entre 2006 a 2012, detectou a hipertensão arterial
sistêmica (HAS), diabetes e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana como
comorbidades associadas a esse tipo específico de infecção (DE SOUZA
MIYAHARA et al., 2014).
A AR cursa com maior expressão do TNF-α, IL1 e IL6, aumento da
expressão de moléculas de adesão, do receptor de angiotensina II tipo 1, da
endotelina e menor expressão de óxido nítrico, e esse desequilíbrio pode contribuir
com a hipertensão arterial (KITAS; GABRIEL, 2011).
Ainda, considerando que a maioria dos pacientes do estudo utilizaram
corticoides, a hipertensão poderia estar associada ao uso de corticoides como
demonstraram Mazzantini et al. (2010) em seu estudo onde pacientes com AR
tratados com baixas doses de corticoides mostraram uma alta prevalência de
hipertensão comparados com pacientes que não fizeram uso deste medicamento
(MAZZANTINI et al., 2010). Outro trabalho demonstra que o uso de glicorticoides por
período maior que seis meses e em dose maior que 7,5 mg/dia está associado a
HAS nos pacientes com AR (PANOULAS et al., 2008).
O uso corticoide nessa coorte, mesmo em doses baixas, ou seja, menor que
10mg/ dia, poderia estar influenciando o aparecimento da hipertensão. E esse
medicamento poderia ser considerado um fator de confusão e a hipertensão não ter
uma associação direta com infecção. Contudo não foi possível estudos estatísticos
54
considerando apenas os pacientes hipertensos sem usar corticoide, pois a amostra
ficou muito pequena e inviabilizou os estudos.
Em relação às demais comorbidades investigadas nesta coorte como o uso
de tabaco, DPOC, obesidade, depressão e incontinência urinária não demonstraram
associação com a infecção. O pequeno número de pacientes apresentando as
comorbidades DPOC e incontinência urinária inviabilizou os estudos estatísticos.
Além disso, visto que não foram feitas investigações diagnósticas para DPOC, pode
ser que tenham indivíduos com DPOC não relatados no estudo, pois muitos
pacientes fumantes poderiam estar com a doença em suas fases iniciais, sendo este
um fator de limitação do estudo.
A condição de ser fumante não esteve associada a infecções no presente
estudo, ao contrário dos resultados obtidos por Duran et al. (2002b), que
demonstraram o hábito de fumar como um fator de risco para a infecção. Essas
diferenças podem ser decorrentes da variabilidade genética das populações
estudadas e momentos diferentes de avaliação, pois atualmente há uma maior
proteção para doenças das vias aéreas, pela utilização de vacinas para influenza e
pneumococos reduzindo, assim, as doenças infecciosas do trato respiratório e
finalmente pode-se imputar que amostra de fumantes nessa casuística foi pequena.
A obesidade não mostrou associação relevante com infecção neste trabalho,
provavelmente porque o número de pacientes com infecção e obesidade mostrou-se
muito pequeno. Contrariamente ao presente estudo a literatura evidencia a
obesidade como fator de risco para infecção em pacientes com AR, após artroplastia
total de joelhos e quadris (SOMAYAJI; BARNABE; MARTIN, 2013). A obesidade foi
considerada fator de risco independente para a letalidade em pacientes com
bacteremia avaliados por Huttunen e colaboradores (2007).
Sabendo-se que a depressão pertence ao espectro de desordens
inflamatórias e degenerativas e está fortemente associada com aumento da
morbidade e mortalidades (MAES et al., 2011), esperava-se associação com
infecção. No entanto, como o número de indivíduos apresentando AR e depressão
foi pequeno, torna-se difícil concluir sobre a existência ou não dessa associação,
sendo esse um ponto para futuras pesquisas.
A anemia não esteve associada a infecção, nessa coorte, concordante com
o presente estudo Bloxham e colaboradores (2011) que pesquisaram anemia em
55
2000 pacientes com AR e foram identificados 10% como tendo anemia. A principal
causa de anemia neste estudo foi por deficiência de ferro, não havendo relato de
anemia associada à infecção. Embora no presente estudo não foram feitas
pesquisas para investigação das causas de anemia, não observou-se associação da
anemia com infecção.
Doran et al. (2002b), que descreveram a leucopenia como preditor de
infecção grave, a amostra do presente estudo não observou associação significativa
de leucopenia nos pacientes com AR e infecção, mas apresentou próximo da
significância. A leucopenia também pode ser explicada pelo uso de medicamentos,
tais como o metotrexato, sendo descrita a associação de infecção severa e citopenia
em 9,7% dos pacientes associado ao uso deste medicamento (GISPEN et al.,1987).
Sabe-se que uma parcela dos portadores de AR necessita de combinações
de múltiplas drogas modificadoras do curso da doença para controle da atividade
inflamatória reumatoide. A história farmacológica, nessa população, foi de difícil
análise, pois durante avaliação os pacientes estavam sendo medicados com
associação de diferentes fármacos de segunda linha para AR (DA MOTA et al.,
2013).
No presente estudo, os corticoides foram utilizados em 81,25% dos
pacientes no momento da infecção, e mostrou uma associação negativa com
infecção, ou seja, a prevalência de infecção foi maior nos que não usaram
corticoides. Contrariamente a esse estudo, Dixon et al., (2012) mostraram que o
corticoide apresenta-se como um importante fator de risco modificável para
infecções graves, com risco semelhante ou maior em relação aos fármacos
biológicos. Também Doran et al. (2002b) relataram o uso de corticoide como um
fator preditor importante de infecções em pacientes portadores de AR. E Winthrop et
al. (2002) demonstraram que os glicocorticoides aumentam o risco de infecções
graves em até 4 vezes dependendo da dose utilizada e para aqueles pacientes que
necessitam de doses elevadas de corticoides associados ao uso de drogas
modificadoras do curso da doença (DMCDs) biológicos o risco de infecção é
considerável. Esse resultado inesperado sobre corticoide apresentar associação
negativa com infecção no presente estudo, poderia ser explicado pela dose de
corticoide utilizada ter sido pequena na maioria dos pacientes, assim como a
utilização do corticoide associado a outros medicamentos.
56
Nessa coorte os antimaláricos foram utilizados em 41,67% dos pacientes
com AR, seguido do MTX em 35,42%. Já no tratamento da AR inicial na experiência
do GLADAR, o corticoide foi utilizado em 64% dos pacientes, seguido pelo MTX em
60,5% e antimaláricos em 32,1% (CARDIEL et al., 2012).
No presente estudo os antimaláricos, sulfassalazina e metotrexato
apresentaram associação negativa com infecção, indicando que a prevalência de
infecção foi significativamente maior nos que não usaram esses medicamentos.
Concordante com essa população estudada, Puntis et al. (2013) demonstraram que
os pacientes que não utilizaram DMCDs apresentaram maior incidência de infecção
(PUNTIS et al, 2013). Em outro estudo, também, concordante com essa coorte
analisada, há descrição de segurança dos DMCDs sintéticos quando comparados
com os biológicos anti TNF, demonstrando maior risco para infecções graves e
tuberculose quando utiliza-se os biológicos (RAMIRO et al., 2014).
Uma revisão sistemática da literatura sobre a segurança a longo prazo do
metotrexato, utilizado como monoterapia durante mais de dois anos, no tratamento
da artrite reumatoide, mostrou que esta droga não foi fator de risco para infecções
graves (SALLIOT; VAN DER HEIJDE, 2009).
Muito se tem estudado sobre a associação entre infecção e uso de DMCDs
biológicos. Contudo, nesta amostra, o número de pacientes usando esses
medicamentos foi pequeno e sem significado estatístico. Em concordância Winthrop
et al. (2012), definem que os trabalhos com uso de DMARDs biológicos nem sempre
são estatisticamente significantes, e o risco de infecção com terapia biológica não é
simples de entender ou calcular, sendo influenciado por fatores de risco que variam
com o tempo e com fatores não modificáveis do paciente como a idade, doença
pulmonar crônica e outras comorbidades (WINTHROP, 2012).
Com a utilização dos imunobiológicos na AR descreve-se a ocorrência de
infecções bacterianas, fúngicas, incluindo pneumocistose, histoplasmose,
aspergilose e criptocose (ALAWNEH et al., 2014). Mas há estudos mostrando
resultados conflitantes referente ao uso de anti TNF e infecções e uma possível
explicação para esses resultados pode ser a diferente duração de tratamento com
anti TNF (GOH et al., 2013)
Em 2005, Listing e colaboradores avaliando infecções em pacientes com AR
em uso de biológicos relataram uma frequência de infecção de 15%. Já o Registro
57
Nacional do uso de biológicos (BiobadaBrasil) avaliaram 1037 pacientes, 750
tratados com biológicos, sendo a maioria portadores de AR e detectou 23% de
infecções com uso destes medicamentos. Especulou-se que essa maior taxa de
infecção encontrada poderia estar relacionada com aumento de exposição a outros
imunossupressores, comorbidades, uso de corticosteroides e atividade da doença
(TITTON et al., 2011).
7.2 DISCUSSÃO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Ao se considerar a epidemiologia do lúpus e infecções são necessários
estudos na população brasileira, incluindo as suas diferentes regiões para o
entendimento da doença no Brasil, como um estudo clínico epidemiológico de
pacientes com LES realizado no sul do Brasil em Cascavel-PR (NAKASHIMA et al.,
2011). Devido a essa escassez de dados epidemiológicos sobre o LES no sudoeste
goiano e a necessidade de maiores conhecimentos sobre infecções nestes
pacientes, esse estudo tem relevância para o conhecimento clínico-epidemiológico
do LES nessa região.
No presente estudo, 28,15% dos pacientes com LES abandonaram o
tratamento. Neste sentido em estudo realizado em Natal-RN detectou-se baixa
aderência em 27,5% e 15% de boa adesão ao tratamento. As justificativas para
aderência ao tratamento alegada pelos pacientes desse estudo foram as
perspectivas do tratamento em prevenir os riscos de complicações da doença
(FARIA et al., 2014).
Essa coorte verificou a prevalência das doenças infecciosas em indivíduos
com LES e relacionou com dados demográficos, manifestações clínicas, alterações
do hemograma, comorbidades e tratamento medicamentoso, com intuito de definir
frequências e associações que possam facilitar decisões clínicas, visto que as
infecções podem mimetizar exacerbações do LES causando dificuldade para
diagnóstico e tratamento apropriados.
Considerando-se os dados demográficos da amostra de LES, observa-se
que a maioria dos pacientes são procedentes de Jataí, as demais cidades do
sudoeste apresentam menor número de pacientes. Acredita-se que esse resultado
da procedência tenha ocorrido em função da localização da clínica no município de
58
Jataí. Não observou-se associação significativa entre procedência e infecção, como
também foi o encontrado por Zonana-Nacach e colaboradores em 2001, que não
correlacionaram fatores sociodemográficos com infecção.
Nesse estudo 60,47% dos pacientes se declaram pertencer ao grupo étnico
branco, o que está de acordo com estudo realizado no sudeste do Brasil, onde
documentaram uma incidência aumentada de LES em caucasianos (CHAHADE et
al., 1995). Diferente dos dados dessa coorte, o IBGE em censo 2000/2010 mostrou
que no estado de Goiás 47,9% declararam serem brancos (IBGE). Os dados do
presente estudo diferem da literatura, que mostra que a incidência e a prevalência
da doença são maiores entre os afro-caribenhos, asiáticos e populações latino
americanas em comparação aos caucasianos (GONZALEZ et al., 2013).
Para os demais dados demográficos estabelecidos: sexo, faixa etária, grupo
étnico, profissão e escolaridade, somente o grupo étnico mostrou-se
significantemente associado com infecção.
Corroborando achados da literatura, o presente estudo mostra um
predomínio do sexo feminino nos pacientes com LES, equivalente a 86,05% dos
pacientes (SIMARD; COSTENBADER, 2011).
A faixa etária dos pacientes considerada para o estudo foi a do momento da
infecção, assim observou-se nessa população que a maioria dos pacientes estavam
entre 40-49 anos e entre 50-59 anos. Mas a doença acomete, também, mulheres
mais jovens, com 20,93% dos pacientes entre 18-29 anos. Tais achados são
concordantes com a descrição da literatura, cujo pico de incidência da doença está
entre 15 e 40 anos (SIMARD; COSTENBADER, 2011).
Observou-se, nesse estudo, que os pacientes têm como ocupação principal
os afazeres do lar, seguidos por estudantes e essas ocupações não estiveram
relacionadas com maior risco para processos infecciosos descritos. Até a presente
data não encontramos associação destas ocupações e infecções.
No presente estudo, no entanto, não foi observada associação significativa
entre o nível educacional e infecção na população estudada. Sabe-se que os países
desenvolvidos têm melhores taxas de sobrevivência do LES em função do maior
índice de desenvolvimento humano, melhores taxas de alfabetização e maior
expectativa de vida (VASUDEVAN; GINZLER 2011).
Em relação as infecções no lúpus, esse estudo mostrou que 69,77% dos
59
pacientes com LES desenvolveram infecção durante o último ano de
acompanhamento clínico. E esses dados estão de acordo com a maioria dos
trabalhos publicados, que tem registrado número de infecções semelhantes aos
achados neste estudo (MOHAMED et al., 2014; ZONANA-NACACH et al., 2001).
Em um estudo prospectivo em que 200 pacientes com LES foram
acompanhados por um ano, Mohamed et al. (2014) mostraram que 55% dos
pacientes desenvolveram infecção, sendo que 45% tiveram um episódio de infecção
durante o período da pesquisa e 55% tiveram várias infecções. Zonana-Nacach et al.
(2001), em estudo prospectivo acompanharam 200 pacientes ambulatoriais com
lúpus por três meses e detectaram que 32% dos pacientes tiveram infecção.
No presente estudo, o trato urinário foi o local mais comumente envolvido
com 16 infecções (32,65%) e a E. coli foi o agente infeccioso mais comumente
isolado em 25% dos casos, seguidos por dois casos de infecção por enterococos
(12,5%) e dois casos pelo Staphylococcus (12,5%). Resultados semelhantes foram
encontrados por Mohamed et al. (2014) que detectaram o trato urinário como
topografia mais frequente de infecção com 31,8% e a E. coli como agente infeccioso
mais frequentemente isolado com 35,1%, seguidos pela Klebsiella com 14,9%.
Concordante com o presente trabalho, Bosch et al. (2006) mostraram em
estudo caso controle prospectivo de pacientes com LES avaliados por três anos os
processos infecciosos ocorridos nesses pacientes, e observaram que a incidência de
infecção urinária, pneumonia e bacteremia foi significativamente maior no LES, e a
E. coli foi o microrganismo isolado em 21,3% das infecções.
Embora sejam descritos pacientes com lúpus, apresentando infecções
graves em outros locais, tais como infecções sistêmicas associadas ao uso de
cateter intravenoso em 31,8%, infecções do trato respiratório em 27,2%; o trato
urinário também tem sua importância nessas infecções graves correspondendo a
13,6% dessas infecções (BARRERA-VARGAS et al., 2014).
As outras infecções descritas nesta coorte foram as infecções cutâneas em
16,33%, seguido por infecções das vias aéreas superiores e candidíase com sete
pacientes para cada tipo de infecção (14,29%) e por infecções de vias aéreas
inferiores em seis pacientes (12,24%). Zonana-Nacach et al. (2001), encontraram
infecções urinárias em 26%, infecção cutânea com 23%, infecção sistêmica com
12% e infecção vaginal com 9%.
60
Este estudo também está de acordo com o realizado no México que mostrou
o trato genitourinário como principal sítio de infecção nos pacientes com LES,
correspondendo a 25,84%, seguidos por infecção de partes moles e pele com
23,59%, bacteremia em 19,10% e pneumonia em 15,73% (BARRERA-VARGAS et
al., 2014).
A candidíase foi a infecção oportunista descrita no presente estudo e tem
sido demonstrado que a infecção por Cândida spp corresponde ao quarto agente
infeccioso isolado em pacientes internados nos estados Unidos. Entre 2000 a 2005,
a incidência de hospitalizações relacionadas com candidemia por 100.000
habitantes aumentou em 52%, mostrando que a infecção por esse agente tem
aumentado abruptamente (EDWARDS, 2010).
Quando avaliada as manifestações clínicas como nefrite e artrite, observou-
se uma frequência estatisticamente significativa de nefrite com infecção. O
envolvimento renal constitui-se num dos principais determinantes da
morbimortalidade nos pacientes com LES. Em consonância com esse estudo, está a
descrição na literatura de que as infecções são comuns nos pacientes com LES,
especialmente naqueles portadores de doença renal crônica, tanto por bactérias
típicas quanto pelas atípicas (VASUDEVAN; GINZLER, 2011).
Embora o envolvimento das articulações seja uma das manifestações mais
precoces e mais comuns no lúpus, não houve frequência estatisticamente
significativa entre artrite e infecções. Nesse sentido, num estudo retrospectivo
avaliando 105 pacientes com LES e infecção pelo citomegalovírus humano, não
relacionou-se o processo infeccioso a artrite e sim com a atividade clínica da doença
(ZHANG et al., 2014).
Ao avaliar as alterações hematológicas, não observou-se frequência
significativa entre anemia, leucopenia, linfopenia e infecção. Diferentemente de
Merayo-Chalico et al. (2013) que, ao revisarem 167 prontuários de pacientes com
LES, num período de cinco anos, encontraram a linfopenia como um fator de risco
independente para o desenvolvimento de infecções graves em pacientes com LES.
Outro estudo descreve a linfopenia como fator de risco para infecção pelo Herpes
zoster em pacientes portadores de LES (HU et al., 2013). Por outro lado, assim
como observado neste estudo, Barrera-Vargas et al. (2014) não associaram a
linfopenia como fator de risco para infecções graves nos pacientes com lúpus.
61
Em relação a leucopenia, Lertchaisataporn et al. (2013) não demonstraram
sua associação a infecções graves nos pacientes com LES, assim como nessa
coorte. Diferentemente dessa coorte, Mohamed et al. (2014) encontraram uma alta
taxa de leucopenia e linfopenia no grupo de pacientes com lúpus e infecção e
recomendaram manter suspeita de infecção para os pacientes que apresentarem
essas alterações do hemograma.
Embora a leucopenia e neutropenia sejam achados comuns no lúpus, essas
condições são transitórias e variam com o tempo, a atividade da doença e ao
tratamento que vão se modificando ao longo do curso da doença. Desta maneira a
contagem de leucócitos em apenas um momento não pode prever uma infecção em
momentos posteriores (LERTCHAISATAPORN et al., 2013).
Dentre as várias citopenias associadas ao LES, a anemia é a mais comum e
Newman et al. (2013) revisando as diferentes etiologias para a anemia no LES
encontraram anemia relacionada a cronicidade da doença, secundária a
insuficiência renal, devido à perda sanguínea, induzida por drogas, em decorrência
de hemólise autoimune, decorrente de anemia aplásica, anemia microangiopática e
infecção. A ausência de frequência estatisticamente significativa entre infecção e
anemia no presente estudo, sugere futuras pesquisas para elucidar a etiologia da
anemia nesses pacientes.
Embora este estudo não tenha encontrado associação significativa entre o
tabaco e infecção nos pacientes com LES na coorte, estudo recente mostra que o
tabaco aumenta a susceptibilidade à infecção pulmonar bacteriana, mesmo em
fumantes passivos, além de estar associado a doença periodontal e infecções virais
do trato respiratório superior (ALMIRALL; BLANQUER; BELLO, 2014).
Na investigação das comorbidades no presente estudo, a hipertensão
arterial ocorreu em uma parcela expressiva dos pacientes, com frequência
estatisticamente significativa nos processos infecciosos. A importância de estudar
essas duas variáveis no LES justifica-se, visto que tanto as infecções quanto as
doenças cardiovasculares são causas importantes de morte nos pacientes com
lúpus (YURKOVICH et al., 2014; MEROLA et al., 2014). A literatura mostra que a
hipertensão, a idade avançada, a elevação da creatinina e níveis elevados de LDL
colesterol foram fatores de risco para mortalidade por qualquer causa nos pacientes
com lúpus (WU, et al., 2014).
62
Na população estudada não encontrou-se frequências significativas entre o
diabetes, obesidade e infecções nos indivíduos com LES, o que pode ser explicado
pela pequena amostra estudada. Porém, tais comorbidades são condições em que
há inflamação e o mecanismo dessas interrelações necessitam de maiores
pesquisas. É descrito que o corpo reage a obesidade como faria em um processo
infeccioso (ESCARCEGA, et al., 2006). Até o momento não encontramos estudos
associando lúpus e infecções ao diabetes e a obesidade.
Ao analisar os medicamentos utilizados observou-se que noventa por cento
dos pacientes com lúpus estavam em uso de combinação de drogas durante o
momento da infecção. A associação mais frequente foi do antimaláricos e
corticoides, seguido pela associação de antimaláricos, azatioprina e corticoides.
Sendo difícil a análise de cada medicamento em individual.
Noventa por cento dos pacientes com LES e infecção estavam em uso de
antimaláricos, sendo essa uma prevalência significativa. Diferentemente deste
estudo, Merayo-Chalico et al. (2013) demonstraram que o tratamento com a
hidroxicloroquina está relacionado com proteção para infecção nos pacientes com
LES. Recentemente em estudo realizado mostrou que a hidroxicloroquina parece
melhorar a imunogenicidade das vacinas, sendo descrito como uma das medidas
preventivas de infecções nos pacientes com LES (PASOTO; RIBEIRO; BONFA,
2014). Semelhante a esse estudo, Barrera-Vargas et al. (2014) avaliaram infecções
sistêmicas em pacientes com lúpus e não demonstraram efeito protetor da
hidroxicloroquina contra bactérias resistentes aos antibióticos. Essa discordância em
relação aos achados em que os antimaláricos apresentaram prevalência significativa
com infecção pode ter ocorrido em função da associação com outras drogas.
Diferentemente dos antimaláricos, os corticoides apresentam múltiplos
efeitos colaterais, dentre eles um maior risco de infecções (BARRERA-VARGAS et
al., 2014). Nessa amostra houve uma frequência significativa entre o uso de
corticoide e a apresentação de infecção.
Consonante com essa casuística, um estudo recente em pacientes com LES
demonstrou que baixos níveis de complemento (C3), hospitalização recente e dose
de prednisona no momento da infecção são fatores de risco independentes para
infecção com bactérias resistentes (BARRERA-VARGAS et al., 2014). Sendo assim,
deve-se utilizar uma dose efetiva para controle da atividade da doença, e assim que
63
possível, promover a retirada gradual da mesma.
Estudo realizado para avaliar os fatores de risco para infecção na nefrite
lúpica mostrou que a incidência de infecção nessa população foi de 22,68% e que a
dose de prednisona maior ou igual a 20 mg/ dia, diminuição de CD4 e hiperglicemia
foram fatores preditores independentes para infecção nesses pacientes (YU, et al.,
2014). Candidíase oral em pacientes com lúpus esteve associada ao uso de
corticoides, uso de imunossupressores, leucocitose, atividade da doença
(FANGTHAM; MAGDER; PETRI, 2014).
Ao contrário do observado neste trabalho, Mohamed et al. (2014)
demonstraram em seus estudos que o uso de metilprednisolona e ciclofosfamida
endovenosa constituiu-se em risco significativo para infecção. Isso não foi
demonstrado neste estudo, pois a coorte de pacientes foi muito pequena,
necessitando da realização de estudos posteriores.
Diferentemente dessa casuística, Mohamed et al. (2014) observaram que
não houve riscos de infecções em usuários de azatioprina ou micofenolato de
mofetila. Ainda, um estudo demonstrou que a azatioprina age como poupadora de
esteroide nos pacientes com LES, e está associado a menores taxas de mortalidade.
Já esse estudo mostrou uma frequência importante entre infecção e uso de
azatioprina e questiona-se se as associações de drogas utilizadas poderiam dificultar
o entendimento do risco específico de infecção para pacientes em uso de
azatioprina (SIRIPAITOON et al., 2014).
7.3 COMPARAÇÂO ENTRE ARTRITE REUMATOIDE E LÚPUS
ERITEMATOSO SISTÊMICO
Como os processos infecciosos são uma preocupação de todos os
profissionais que atuam junto com os pacientes que têm diagnóstico de AR ou
Lúpus, o aprendizado constante e inovações na pesquisa clínica auxiliam no melhor
entendimento destas duas doenças, bem como nos fatores de risco para as
infecções, possibilitando uma atuação de forma precoce e segura, diminuindo essas
comorbidades e, finalmente reduzindo a mortalidade por infecções (BARRERA-
VARGAS, et al., 2014).
A maioria dos pacientes são provenientes do município de Jataí e cidades
64
vizinhas. Quando compara-se os índices de infecção nas duas doenças, observa-se
que na Artrite Reumatoide o índice foi de 50,98% e no Lúpus de 69,77%. Esse
índice maior de infecção no lúpus pode ser explicado por uma maior
imunossupressão necessária para controle da doença quando comparado ao
tratamento da AR.
O local de infecção mais acometido em ambas as doenças foi o trato
urinário. Sendo o agente etiológico mais frequente desta infecção nos pacientes com
lúpus foi a E. coli e nos pacientes com AR foram E.coli e Staphylococos.
Quanto aos dados demográficos, para AR o sexo feminino foi predominante
e o grupo étnico branco mostrou-se preponderante nos pacientes com LES. No
lúpus os pacientes são acometidos mais precocemente, durante a idade fértil, já a
faixa etária de acometimento da AR ocorre após a quarta década de vida.
É importante considerar que nos indivíduos mais velhos há
comprometimento das funções imunes, com diminuição dos linfócitos T funcionais,
sendo essas células menos ativas na presença de proteínas estranhas e há uma
resposta humoral menos vigorosa e de menor duração, o que pode contribuir para o
aumento de infecções neste grupo de pacientes com AR (MORAES; MORAES;
LIMA, 2010).
Na AR não houve piora da doença durante a infecção, com valor estatístico
significante. Para o LES a variável clínica nefrite apresentou frequência significativa
com infecção.
As comorbidades diabetes e hipertensão na AR apresentaram-se
associadas com infecção. Dentre as comorbidades no lúpus, apenas a hipertensão
apresentou frequência significativa com processos infecciosos.
Em ambas doenças as alterações do hemograma não tiveram relação com
infecção nessa coorte. Quanto aos medicamentos utilizados no tratamento, nas duas
entidades houve um uso importante do corticoide. A análise do tratamento efetuado
em ambas doenças mostrou-se difícil, em função das variadas associações de
drogas utilizadas (BOSCH, et al., 2006).
7.4 RELEVÂNCIA
Este foi o primeiro estudo em amostra do sudoeste goiano, avaliando a
65
prevalência de infecções em pacientes com AR e Lúpus, contribuindo assim para
uma melhor compreensão destas doenças em nossa região. Nesse estudo a
obtenção dos dados foi realizada por fichas bem completas, que contemplavam
diversas variáveis. E, ao final do estudo, os resultados confirmaram alguns aspectos
já publicados em outras coortes e revelaram associações e frequências de infecções
com variáveis ainda não estudadas.
7.5 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
Este estudo apresentou algumas limitações. Em primeiro, por se tratar de
um estudo retrospectivo, em algumas situações não sendo possível obter as
variáveis propostas para tal. Da mesma forma como não foi possível o estudo dos
índices compostos da atividade da doença, tanto para o Lúpus Eritematoso
Sistêmico quanto para a AR. Ainda, pelo tamanho da amostra ser pequeno, houve
limitação de algumas conclusões do estudo.
7.6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O papel das infecções nas doenças autoimunes como a AR e lúpus
permanece como um desafio na abordagem clínica pela dificuldade de diagnóstico,
visto que as manifestações clínicas se sobrepõem e tem-se urgência para um
tratamento adequado e precoce, tanto para as infecções quanto para as
manifestações de atividade da doença, pois os pacientes são imunossuprimidos pela
própria doença e pelo uso de medicamentos. Sendo assim, fazem-se necessários
estudos das diversas infecções nesses pacientes, com objetivo de determinar
associações que facilitem o diagnóstico e tratamento precoce dos processos
infecciosos.
Este estudo despertou o interesse para novas pesquisas sobre infecções
associadas ao uso de drogas biológicas e de outros marcadores clínicos e
laboratoriais associados aos processos infecciosos nas duas doenças. Sendo assim
faz-se necessárias pesquisas futuras para responder alguns questionamentos que
surgiram durante a execução desse trabalho.
66
8 CONCLUSÃO
1. A prevalência de infecção foi considerável nos pacientes com AR e LES.
2. Em ambas as doenças o local principal de infecção foi o trato urinário.
3. A infecção se associou ao gênero feminino na AR e ao grupo étnico
branco no LES.
4. Nos pacientes com AR não houve piora da doença durante a infecção. Já
no LES, a nefrite apresentou frequência significativa com infecção.
5. O tabagismo não esteve associado com infecção tanto na AR como no
LES.
6. Houve associação entre a diabetes e hipertensão com infecção nos
pacientes com AR.
7. Foi detectada frequência significante entre a hipertensão e infecção nos
pacientes com LES.
8. Nenhuma alteração hematológica associou-se à infecção na AR e não
apresentou frequência significativa no LES.
9. Os corticoides, antimaláricos, sulfassalazina e metotrexato tiveram
associação negativa com infecção nos pacientes com AR.
10. Corticoides, azatioprina e antimaláricos apresentaram frequência
significante com infecção com pacientes com LES.
.
67
9 CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO
Atividade
2013 2014 2015
Jul Ago Set Out Nov Dez Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez Jan Fev
Aprovação no Comitê de Ética
X X X
Revisão Bibliográfica
X X X X X X X X X
Coleta dos dados
X X X
Análise dos dados
X X
X
Redação, revisão bibliográfica e apresentação em congressos
X X
X
Exame de qualificação
X
Preparo e submissão de manuscrito em periódico da área especializada
X
Defesa
X
68
10 REFERÊNCIAS
ABU-SHAKRA, M., et al. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. I. Causes of death. J Rheumatol, v.22, n.7, Jul, p.1259-64. 1995. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum, v.46, n.2, Feb, p.328-46.2002. AKBARIAN, M., et al. Systemic lupus erythematosus in Iran: a study of 2280 patients over 33 years. Int J Rheum Dis, v.13, n.4, Oct, p.374-9. 2010. ALARCON, R. T.; ANDRADE, L. E. C. Anticorpos antiproteínas citrulinadas e a artrite reumatoide. Rev Bras Reumatol, v. 47, n.3, p. 146-159, Sep 2001. ALAMANOS, Y.; VOLGARI, P.V.; DROSOS, A. A. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum, v.36, n.3, Dec, p.182-8. 2006. ALAWNEH, K. M., et al. Anti-TNF therapy in Jordan: a focus on severe infections and tuberculosis. Biologics, v.8, p.193-8. 2014. ALETAHA, D., et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis, v.69, n.9, Sep, p.1580-8. 2010. ALMEIDA, M. S. T. M.; ALMEIDA, J. V. M.; BERTOLO, M. B. Demografic and clinical features of patients with rheumatoid arthritis in Piauí, Brasil - evaluation of 98 patients. Rev Bras Reumatol, v.54, n.5, p.360-365. 2014. ALMIRALL, J., BLANQUER, J.; BELLO, S. Community-acquired pneumonia among smokers. Arch Bronconeumol, v.50, n.6, Jun, p.250-4. 2014. ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/atm_racional/modulo3/trato_urinario.htm. Acesso em:14 de fevereiro de 2015 ARBUCKLE, M. R., et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N. Engl J Med, v.349, n.16, Oct 16, p.1526-33. 2003. ARNETT, F. C.; EDWORTHY, S. M.; BLOCH, D. A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, v.31, n.3, p.315-24, Mar 1988. BAEK, S. W., et al. Clinical features and outcomes of autoimmune hemolytic anemia: a retrospective analysis of 32 cases. Korean J Hematol, v.46, n.2, Jun, p.111-7.
69
2011. BALLESTAR, E.; ESTELLER, M.; RICHARDSON, B.C. The epigenetic face of systemic lupus erythematosus. J Immunol, v.176, n.12, Jun 15, p.7143-7. 2006. BARCELLOS, L. F., et al. High-density SNP screening of the major histocompatibility complex in systemic lupus erythematosus demonstrates strong evidence for independent susceptibility regions. PLoS Genet, v.5, n.10, Oct, p.e1000696. 2009. BARRERA-VARGAS, A., et al. Risk factors for drug-resistant bloodstream infections in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, v.41, n.7, Jul, p.1311-6. 2014. BEIRITH, S. C.; IKINO, C.M.Y.; PEREIRA, I. A. Laryngeal involvement in rheumatoid arthritis. Braz J Otorhinolaryngol, v.79, n.2, Mar-Apr, p.233-8. 2013. BESTAEV, D. V.; KARATEEV, D.E.; NASONOV, E.L. [Diagnosis and problems in therapy of interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis]. Ter Arkh, v.85, n.5, p.84-91. 2013. BEZALEL, S., et al. Novel biological treatments for systemic lupus erythematosus: current and future modalities. Isr Med Assoc J, v.14, n.8, Aug, p.508-14.2012. BLOXHAM, E., et al. Anaemia in rheumatoid arthritis: can we afford to ignore it? Postgrad Med J, v.87, n.1031, Sep, p.596-600. 2011. BONILLA-ABADIA, F., et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in two patients with systemic lupus erythematosus after rituximab therapy. Clin Rheumatol, v.33, n.3, Mar, p.415-8. 2014. BORBA, E. F., et al. Incidence, risk factors, and outcome of Herpes zoster in systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol, v.16, n.3, Apr, p.119-22. 2010. BOSCH, X., et al. Infections in systemic lupus erythematosus: a prospective and controlled study of 110 patients. Lupus, v.15, n.9, p.584-9. 2006. BRASINGTON, R. D. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg, M. C. et al. Rheumotology. 5 th ed. Philadelphia: Elsevier LTD, 2011. p.829-838. BRETAS, F. F. H. Urologia. In: López M; Laurentys-Medeiros, J. Semiologia Médica- As Bases do diagnóstico Clínico. 5 ed. Rio de Janeiro: Livraria e Editora REVINTER Ltda, 2004. p.941-957. CAMPOS, C. F., et al. [Acute pancreatitis and spontaneous rupture of pancreatic pseudocyst in systemic lupus erythematosus]. Acta Reumatol Port, v.35, n.2, Apr-Jun, p.236-40. 2010. CARDIEL, M. H., et al. Treatment of early rheumatoid arthritis in a multinational inception cohort of Latin American patients: the GLADAR experience. J Clin
70
Rheumatol, v.18, n.7, Oct, p.327-35. 2012. CARRILLO-CÓRDOVA, J. R.; AMEZCUA-GUERRA, L. M. Autoimmunity asa possible predisposing factor for Stenotrophomonas maltophilia endocarditis. Arch Cardiol Mex, v.82, n.3, Jul-Sep, p.204-7. 2012. CHAHADE, W. H., et al. Systemic lupus erythematosus in Sao Paulo/Brazil: a clinical and laboratory overview. Lupus, v.4, n.2, Apr, p.100-3. 1995. CHIEWTHANAKUL, P., et al. Clinical features and predictive factors in neuropsychiatric lupus. Asian Pac J Allergy Immunol, v.30, n.1, Mar, p.55-60. 2012. CHIN-HONG, P. V.; GUGLIELMO, B. J. Problemas comuns em doenças infecciosas. In: Mcphee, S. J.; Papadakis, M. A.; Robow, M. W. Current Medicina Diagnóstico e tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH Editora LTDA, 2013. p.1201-1239. CHOY, E. H.; PANAYI, G. S.. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, v.344, n.12, Mar 22, p.907-16. 2001. CHRISTEN, U., et al. Viral triggers for autoimmunity: is the 'glass of molecular mimicry' half full or half empty? J. Autoimmun., v.34, n.1, Feb, p.38-44. 2010. COOPER, G. S., et al. Risk factors for development of systemic lupus erythematosus: allergies, infections, and family history. J. Clin Epidemiol, v.55, n.10, Oct, p.982-9. 2002. COSTAPINTO, L., et al. Giant disseminated condylomatosis in SLE. Lupus, v.21, n.3, Mar, p.332-4. 2012. COSTENBADER, K. H., et al. Trends in the incidence, demographics, and outcomes of end-stage renal disease due to lupus nephritis in the US from 1995 to 2006. Arthritis Rheum, v.63, n.6, Jun, p.1681-8. 2011. COYNE, P., et al. Acute lower respiratory tract infections in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, v.34, n.9, Sep, p.1832-6. 2007. CRISPIN, J.C.; TSOKOS, G.C. Pathogenesis of lupus. In: Hochberg, M.C et al. Rheumatology. 5 th ed. Philadelphia: Elsevier Ltd, 2011. p. 1289-1293. CUTOLO, M., et al. Relations between steroid hormones and cytokines in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, v.57, n.10, Oct, p.573-7. 1998. DA MOTA, L. M., et al. 2011 Consensus of the Brazilian Society of Rheumatology for diagnosis and early assessment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.51, n.3, May-Jun, p.199-219. 2011.
71
DA MOTA, L. M., et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the treatment of rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.52, n.2, Mar-Apr, p.152-74. 2012. DA MOTA, L. M., et al. Laboratory characteristics of a cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.50, n.4, Jul-Aug, p.375-88. 2010. DA MOTA, L. M.; LAURINDO, I. M.; DOS SANTOS NETO, L. .L. Demographic and clinical characteristics of a cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.50, n.3, May-Jun, p.235-48. 2012. DANZA, A.; RUIZ-IRASTORZA, G. Infection risk in systemic lupus erythematosus patients: susceptibility factors and preventive strategies. Lupus, v.22, n.12, Oct, p.1286-94, 2013. DAO, K. H.; HEBERT, M.; HABAL, N.; CUSH, J.J. Nonserious infections: should there be cause for serious concerns? Rheum Dis Clin North Am, v.38, n.4, Nov, p.707-25. 2012. DE MORAES-VASCONCELOS, D.; et al. Chronic mucocutaneous candidiasis and systemic lupus erythematosus: a new variant of chronic mucocutaneous candidiasis? Med Mycol, v.50, n.4, May, p.399-403. 2012. DE SOUZA MIYAHARA, H., et al. Clinical and epidemiological characteristics of septic arthritis of the hip, 2006 to 2012, a seven-year review. Clinics (Sao Paulo), v.69, n.7, Jul, p.464-8. 2014. DIXON, W. G., et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Ann Rheum Dis, v.71, n.7, Jul, p.1128-33. 2012. DORAN, M. F., et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum, v.46, n.9, Sep, p.2287-93. 2002a. DORAN, M. F., et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, v.46, n.9, Sep, p.2294-300. 2002b. DRABORG, A. H.; DUSS, K.; HOUEN, G. Epstein-Barr virus in systemic autoimmune diseases. Clin Dev Immunol, v.2013, p.535738. 2013. EDWARDS, J. E. Candidíase. In: Fauci, A. S. et al. Harrison Medicina Interna. 17 ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill Interamericana do Brasil, 2008.p. 1254-1256. EDWARDS, J. E. Candida Species. In: Mandell, G. L; Bennett, J. E; Dolin, R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Inc, 2010.p. 3225-3240. ESCÁRCEGA, R. O., et al. Insulin resistance, chronic inflammatory state and the link
72
with systemic lupus erythematosus-related coronary disease. Autoimmun Rev, v.6, n.1, Nov, p.48-53. 2006. FALAGAS, M. E., et al. Infection-related morbidity and mortality in patients with connective tissue diseases: a systematic review. Clin Rheumatol, v.26, n.5, May, p.663-70. 2007. FANGTHAM, M.; MAGDER, L.; PETRI, M. Oral candidiasis in systemic lupus erythematosus. Lupus, Mar 5. 2014. FARIA, D. A., et al. Resilience and treatment adhesion in patients with systemic lupus erythematosus. Open Rheumatol J, v.8, p.1-8. 2014. FEI, Y., et al. Death causes and pathogens analysis of systemic lupus erythematosus during the past 26 years. Clin Rheumatol, v.33, n.1, Jan, p.57-63. 2014. FENG, X., et al. Prognostic indicators of hospitalized patients with systemic lupus erythematosus: a large retrospective multicenter study in China. J Rheumatol, v.38, n.7, Jul, p.1289-95. 2011. FINCKH, A. , et al. Occupational silica and solvent exposures and risk of systemic lupus erythematosus in urban women. Arthritis Rheum, v.54, n.11, Nov, p.3648-54. 2006. FLEMING, A.; CROWN, J.M.; CORBETT, M. Early rheumatoid disease. I. Onset. Ann Rheum Dis, v.35, n.4, Aug, p.357-60. 1976. FUNOVITS, J., et al. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: methodological report phase I. Ann Rheum Dis, v.69, n.9, Sep, p.1589-95. 2010. GARG, S., et al. Visceral leishmaniasis or systemic lupus erythematosus flare? Case Reports Immunol, v.2012, p.523589. 2012. GHAUSSY, N. O.; SIBBITT, W. L. Jr.; QUALIS, C.R. Cigarette smoking, alcohol consumption, and the risk of systemic lupus erythematosus: a case-control study. J Rheumatol, v.28, n.11, Nov, p.2449-53. 2001. GINZLER, E. M., et al. Atacicept in combination with MMF and corticosteroids in lupus nephritis: results of a prematurely terminated trial. Arthritis Res Ther, v.14, n.1, p.R33. 2012. GINZLER, E. M; DVORKINA, O. Infections in Systemic Lupus Erythematosus. In Wallace, D.J.; Hahn, B. H. Dubois' Lupus Erythematosus. 7 th ed. Los Angeles: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. p.901-910. GISPEN, J. G., et al.Toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, v.14, n.1, Feb, p.74-9.1987.
73
GOH, L., et al. A systematic review of the influence of anti-TNF on infection rates in patients with rheumtoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.53, n.6, Nov-Dec, p.501-15. 2013. GONZALEZ-IBARRA, F., et al. Strongyloidiasis and diffuse alveolar hemorrhage in a patient with systemic lupus erythematosus. Case Rep Med, v., p.278390, 2014. GONZÁLEZ, L. A.; et al. Ethnicity in systemic lupus erythematosus (SLE): its influence on susceptibility and outcomes. Lupus, v.22, n.12, Oct, p.1214-24. 2013.
GRIFFITHS, B.; MOSCA, M.; GORDON, C. Assessment of patients with systemic lupus erythematosus and the use of lupus disease activity indices. Best Pract Res Clin Rheumatol, v.19, n.5, p.685-708, Oct 2005. GRIJALVA, C. G., et al. Initiation of rheumatoid arthritis treatments and the risk of serious infections. Rheumatology (Oxford), v.49, n.1, Jan, p.82-90. 2010. HAHN, B. H. et al. American college of rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res, v. 64, n. 6, p. 797-808, Jun 2012. HAYNES, D. R., et al. Osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclast formation by cells in the human rheumatoid arthritic joint. Rheumatology (Oxford), v.40, n.6, Jun, p.623-30. 2001. HOCHBERG, M. C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, v.40, n.9, Sep, p.1725. 1997. HOPKINSON, N. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, v.51, n.12, Dec, p.1292-4. 1992. HU, S. C., et al. Lymphopaenia, anti-Ro/anti-RNP autoantibodies, renal involvement and cyclophosphamide use correlate with increased risk of herpes zoster in patients with systemic lupus erythematosus. Acta Derm Venereol, v.93, n.3, May, p.314-8. 2013. HUGLE, T.; DAIKELER, T.; TYNDALL, A. [Biologics and infections in rheumatic diseases]. Ther Umsch, v.71, n.1, Jan, p.45-53. 2014. HUNNANGKUL, S., et al. Familial clustering of non-nuclear autoantibodies and C3 and C4 complement components in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, v.58, n.4, Apr, p.1116-24. 2008. HUTTUNEN, R., et al. Obesity and smoking are factors associated with poor prognosis in patients with bacteraemia. BMC Infect Dis, v.7, p.13. 2007. ILIOPOULOS, A. G; TSOKOS, G.C. Immunopathogenesis and spectrum of infections in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum, v.25, n.5, Apr, p.318-36.
74
1996. IMB. Instituto Mauro Borges de Estatísticas e Estudos Sócio econômicos/ SEGPLAN Governo de Goiás. 2006. www.seplan.go.gov.br/ sepin/viewcad.asp?id_cad=5100 (acessado em 23/ nov/2014). Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo Demográfico 2010. Disponível em: www.ibge.gov.br/home/estatística/populacão/censo2010/. Acesso em: 23 de janeiro de 2015. JARPA, E., et al. Common mental disorders and psychological distress in systemic lupus erythematosus are not associated with disease activity. Lupus, v.20, n.1, Jan, p.58-66. 2011. KAKU, N., et al. Detection of Legionella pneumophila serogroup 1 in blood cultures from a patient treated with tumor necrosis factor-alpha inhibitor. J Infect Chemother, v.19, n.1, Feb, p.166-70. 2013. KAMEL, S. R., et al. Asymptomatic pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord, v.4, p.77-86. 2011. KARIUKI, S. N., et al. Cutting edge: autoimmune disease risk variant of STAT4 confers increased sensitivity to IFN-alpha in lupus patients in vivo. J Immunol, v.182, n.1, Jan 1, p.34-8. 2009. KIM, H., et al. Semantic Modeling for SNPs Associated with Ethnic Disparities in HapMap Samples. Genomics Inform, v.12, n.1, Mar, p.35-41. 2014. KIM, H. A., et al. C-reactive protein is a more sensitive and specific marker for diagnosing bacterial infections in systemic lupus erythematosus compared to S100A8/A9 and procalcitonin. J Rheumatol, v.39, n.4, Apr, p.728-34. 2012. KITAS, G. D.; GABRIEL, S. E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis, v.70, n.1, Jan, p.8-14. 2011. KLARESKOG, L.; CATRINA, A.L; PAGET, S. Rheumatoid arthritis. Lancet, v.373, n.9664, Feb 21, p.659-72. 2009. KUMAR, M. A., et al. Systemic lupus erythematosus presenting as cardiac tamponade-a case report. Indian Heart J, v.64, n.1, Jan-Feb, p.106-7. 2012. KYBURZ, D., et al. The long-term impact of early treatment of rheumatoid arthritis on radiographic progression: a population-based cohort study. Rheumatology (Oxford), v.50, n.6, Jun, p.1106-10. 2011. LANNA, C. C. D.; FERREIRA, G.A.; TELLES, R. W. Lúpus eritematoso sistêmico. In: Carvalho, M.A.P. et al. Reumatologia Diagnóstico e Tratamento. 4 ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p.378-410.
75
LE MOING, V.; LEPORT, C. [Infections and lupus]. Rev Prat, v.48, n.6, Mar 15, p.637-42. 1998. LEE, J.; DHILLON, N.; POPE, J. All-cause hospitalizations in systemic lupus erythematosus from a large Canadian referral centre. Rheumatology (Oxford), v.52, n.5, May, p.905-9. 2012. LERTCHAISATAPORN, K., et al. An evaluation of the association of leukopenia and severe infection in patients with systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol, v.19, n.3, Apr, p.115-20. 2013. LINKER, C. A; DAMON, L.E. Distúrbios do Sangue. In: Mcphee, S. J.; Papadakis, M. A.; Rabow, M.W. Current Medicina Diagnóstico e Tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH editora LTDA, 2013. p.458. LISTING, J.; GERHOLD, K; ZINK, A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford), v.52, n.1, Jan, p.53-61. 2013. LUSTIG, L. R.; SHINDLER, J. S. Distúrbios de orelha, nariz e garganta. In: Mcphee, S. J.; Papadakis, M.A.; Robow, M.W. Current Medicina Diagnóstico e tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH Editora LTDA, 2013. p. 186-227. MAES, M., et al. Depression's multiple comorbidities explained by (neuro)inflammatory and oxidative & nitrosative stress pathways. Neuro Endocrinol Lett, v.32, n.1, p.7-24. 2011. MALAKAUSKAS, K., et al. [Recommendations for the prevention and management of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor alpha inhibitors: a consensus of lithuanian pulmonologists and rheumatologists]. Medicina (Kaunas), v.47, n.3, p.187-91. 2011. MARQUES-NETO, J. F., et al. Multicentric study of the prevalence of adult rheumatoid arthritis in Brazilian population samples. Rev Bras Reumatol, v.33, n.5, Sep, p.169-73. 1993. MARTINEZ-MARTINEZ, M. U., et al. Invasive fungal infections in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, v.39, n.9, Sep, p.1814-8. 2012. MASHARANI, U. Diabetes Melito e hipoglicemia. In: Mcphee, S. J.; Papadakis, M.A.; Rabow, M. W. Current Medicina Diagnóstico e Tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH Editora LTDA, 2013.p. 1118- 1169. MASSARDO, L., et al. Management of patients with rheumatoid arthritis in Latin America: a consensus position paper from Pan-American League of Associations of Rheumatology and Grupo Latino Americano De Estudio De Artritis Reumatoide. J Clin Rheumatol, v.15, n.4, Jun, p.203-10. 2009.
76
MAZZANTINI, M., et al. Incident comorbidity among patients with rheumatoid arthritis treated or not with low-dose glucocorticoids: a retrospective study. J Rheumatol, v.37, n.11, Nov, p.2232-6. 2010. MCCUNE, W. J.; CAGNOLI, P.C.; GONZALEZ-RIVIERA, T. Treatment of non-renal lupus. In: HOCHEBERG, M. C.; SILMAN, A. J.; SMOLEN, J. S., et al (Ed.). Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011. p.1307-16. MEHRAEIN, Y., et al. Latent Epstein-Barr virus (EBV) infection and cytomegalovirus (CMV) infection in synovial tissue of autoimmune chronic arthritis determined by RNA- and DNA-in situ hybridization. Mod Pathol, v.17, n.7, Jul, p.781-9. 2004. MENG, M. V.; STOLLER, M. L.; WALSH, T. J. Distúrbios urológicos. In: Mcphee, S. J; Papadakis, M.A.; Rabow, M. W. Current Medicina Diagnóstico e Tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH Editora LTDA, 2013. p.879-901. MEROLA, J., et al. Clinical manifestations and survival among adults with (SLE) according to age at diagnosis. Lupus, v.23, n.8, Mar 7, p.778-784. 2014. MERRIL, J.T., et al. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, v.62, n.10, Oct, p.3077-87.2010. MICHAUD, K.; WOLFE, F. Comorbidities in rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol, v.21, n.5, Oct, p.885-906. 2007. MOHAMED, D. F., et al. Incidence and risk of infection in egyptian patients with systemic lupus erythematosus. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord, v.7, p.41-8. 2014. MOORE, J.; BROWN, K. Sun, sangria and sandflies: Leishmaniasis in an immunosuppressed patient returning from Spain. Travel Med Infect Dis, v.11, n.2, Mar-Apr, p.119-22. 2013. MORAES, E. N., MORAES, F. L., LIMA, S. P. Aging biological and psychological characteristics. RMMG, v.20, n.1. 2010. MOSER, K. L., et al. Recent insights into the genetic basis of systemic lupus erythematosus. Genes Immun, v.10, n.5, Jul, p.373-9. 2009. MOULTON, V. R.; TSOKOS, G. C. Abnormalities of T cell signaling in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther, v.13, n.2, p.207. 2011. MOURA, M. C., et al. Epidemiological profile of patients with extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis from the city od Curitiba, south of Brazil. Rev Bras Reumatol, v. 52, n.5, Oct, p.679-94. 2012. MUNOZ, L. E., et al. Remnants of secondarily necrotic cells fuel inflammation in
77
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, v.60, n.6, Jun, p.1733-42. 2009. NAKASHIMA, C. A., et al. Incidence and clinical-laboratory aspects of systemic lupus erythematosus in a Southern brazilian city. Rev Bras Reumatol, v.51, n.3, May-Jun, p.231-9. 2011. NAM, J. L., et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis, v.69, n.6, Jun, p.976-86. 2010. NAVARRA, S. V., et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a rondomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, v.377, n.9767, Feb 26, p.721-31. 2011. NAVARRO-ZARZA, J. E., et al. Prevalence of community-acquired and nosocomial infections in hospitalized patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, v.19, n.1, Jan, p.43-8. 2010. NEOGI, T., et al. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Phase 2 methodological report. Arthritis Rheum, v.62, n.9, Sep, p.2582-91. 2010. PANOULAS, V. F., et al. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), v.46, n.9, Sep, p.1477-82. 2007. PANOULAS, V. F., et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), v.47, n.1, Jan, p.72-5. 2008. PASOTO, S. G.; RIBEIRO, A.C.; BONFA, E. Update on infections and vaccinations in systemic lupus erythematosus and Sjogren's syndrome. Curr Opin Rheumatol, v.26, n.5, Sep, p.528-37. 2014. PATEL, S.; SHANDERA, W. X. Infecções virais e por riquétsias. In: Mcphee, S. J.; Papadakis, M. A.; Robow, M.W. Current Medicina Diagnóstico e Tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH Editora LTDA, 2013. p.1269-1327. PEDERSEN, M., et al. Environmental risk factors differ between rheumatoid arthritis with and without auto-antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Res Ther, v.8, n.4, p.R133. 2006. PEREIRA, I. A., et al. 2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on the management of comorbidities in patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.52, n.4, Aug, p.474-95. 2012. PETRI, M., et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus.
78
Arthritis Rheum, v.64, n.8, Aug, p.2677-86, 2012. PIERINGER, H.; STUDNICKA-BENKE, A. What is causing my arthritis, doctor? A glimpse beyond the usual suspects in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. QJM, v.106, n.3, Mar, p.219-28. 2013. PINCUS, T., et al. Methotrexate--the anchor drug--an introduction. Clin Exp Rheumatol, v.28, n.5 Suppl 61, Sep-Oct, p.S1-2. 2010. PINHO, F. M. O.; PORTO, C. C. Técnicas Básicas do Exame Físico. In: Porto, C.C. et al. Semiologia Médica. 7 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p.81-126. PINTO, M. R. C. et al. Artrite Reumatoide. In: Carvalho, M. C. P. et al. Reumatologia Diagnóstico e Tratamento. 4 ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p. 304-328. POOLE, B. D., et al. Epstein-Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity, v.39, n.1, Feb, p.63-70. 2006. POTTER, A.; STEPHENS, D.; DE KEULENAER, B. Strongyloides hyper-infection: a case for awareness. Ann Trop Med Parasitol, v.97, n.8, Dec, p.855-60. 2003. PUNTIS, D., et al. Urinary tract infections in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, v.32, n.3, Mar, p.355-60. 2013. QUIAN, J., et al. Trends in smoking and quitting in China from 1993 to 2003: National Health Service Survey data. Bull World Health Organ, v.88, n.10, Oct 1, p.769-76. 2010. RAMANUJAM, M.; DAVIDSON, A. Targeting of the immune system in systemic lupus erythematosus. Expert Rev Mol Med, v.10, p.e2. 2008. RAMIRO, S. et. al. Safty of synthetic and biological DMARDS: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, v. 73, n.3, Mar, p. 529-35. 2014. REDDY, V., et al. B-cell depletion in SLE: clinical and trial experience with rituximab and ocrelizumab and implications for study design. Arthritis Res Ther, v.15 Suppl 1, p.S2. 2013 RIBEIRO, F. M., et al. Can lupus flares be associated with tuberculosis infection? Clin Rev Allergy Immunol, v.38, n.2-3, Apr, p.163-8. 2010. RICHMAN, N. C., et al. Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis in a multiethnic cohort of predominantly Hispanic and Asian patients. Medicine (Baltimore), v.92, n.2, Mar, p.92-7. 2013. ROBERTI, M. R. F., et al. Exames Complementares. In: Porto, C. C. et al. Semiologia Médica. 7ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 1001-1011.
79
SACHET, J. C., et al. Chloroquine increases low-density lipoprotein removal from plasma in systemic lupus patients. Lupus, v.16, n.4, p.273-8. 2007. SALLIOT, C.; VAN DER HEIJDE, D. Long - term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature reserarch. Ann Rheum Dia, v.68, n.7, Jul, p. 100-4. 2009. SALLIOT, C., et al. PTPN22 R620W genotype-phenotype correlation analysis and gene-environment interaction study in early rheumatoid arthritis: results from the ESPOIR cohort. Rheumatology (Oxford), v.50, n.10, Oct, p.1802-8. 2011. SATO, E.I., et al. - Lúpus eritematoso sistêmico: acometimento cutâneo/articular. Rev Assoc Med Bras, V. 52, n.6, Nov-Dec, p.375-88. 2006. SCHOELS, M., et al. Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, v.69, n.6, Jun, p.995-1003. 2010. SCOTT, D. L..; WOLFE, F.; HUIZINGA, T.W. Rheumatoid arthritis. Lancet, v.376, n.9746, Sep 25, p.1094-108. 2010. SENNA, E. R., et al. Prevalence of rheumatic diseases in Brazil: a study using the COPCORD approach. J Rheumatol, v.31, n.3, Mar, p.594-7. 2004. SHARMA, A., et al. Causes of mortality among inpatients with systemic lupus erythematosus in a tertiary care hospital in North India over a 10-year period. Lupus, v.22, n.2, p.216-22. 2013. SILVA, M. F., et al. Invasive aspergillosis: a severe infection in juvenile systemic lupus erythematosus patients. Lupus, v.21, n.9, Aug, p.1011-6. 2012. SIMARD, J. F.; COSTENBADER, K. H. Epidemiology and classification of systemic lupus erythematosus. In. Hochberg, M. C. et al. Rheumatology. 5 th. ed. Philadelphia: Elsevier Ltd, 2011. p.1223-1228. SIRIPAITOON, B., et al. A study of Thai patients with systemic lupus erythematosus in the medical intensive care unit: epidemiology and predictors of mortality. Lupus, v. 24, n.1, Jan, p.98-106. 2015. SMITH-BOUVIER, D. L., et al. A role for sex chromosome complement in the female bias in autoimmune disease. J Exp Med, v.205, n.5, May 12, p.1099-108. 2008. SMOLEN, J. S., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis, v.73, n.3, Mar, p.492-509, 2013. SMOLEN, J. S., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid
80
arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, v.69, n.6, Jun, p.964-75. 2010. SOBEL, J. D.; KAYE, D.Urinary Diseases. In: Mandell, G.L.; Bennett, J.E.; DOLIN, R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Inc, 2010. p.957-985. SOKKA, T. Work disability in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, v.21, n.5 Suppl 31, Sep-Oct, p.S71-4. 2003. SOKKA, T., et al. Work disability remains a major problem in rheumatoid arthritis in the 2000s: data from 32 countries in the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther, v.12, n.2, p.R42. 2010. SOMAYAJI, R.; BARNABE, C.; MARTIN, L. Risk factors for infection following total joint arthroplasty in rheumatoid arthritis. Open Rheumatol J, v.7, Nov 29, p.119-24. 2013. SONGCHAROEN, S., et al. T. asahii pulmonary infection as a complication of TNF-inhibitor and steroids: posaconazole pharmacotherapy and risk analysis. J Miss State Med Assoc, v.52, n.11, Nov, p.339-43. 2012. SONTHEIMER, R. D. The lexicon of cutaneous lupus erythematosus--a review and personal perspective on the nomenclature and classification of the cutaneous manifestations of lupus erythematosus. Lupus, v.6, n.2, p.84-95. 1997. SOUZA, D. C.; SANTO, A. H; SATO, E.I. Mortality profile related to systemic lupus erythematosus: a multiple cause-of-death analysis. J Rheumatol, v.39, n.3, Mar, p.496-503. 2012. STAPLES, P. J., et al. Incidence of infection in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, v.17, n.1, Jan-Feb, p.1-10. 1974. STEINBERG, A. D. Insights into the basis of systemic lupus. J Autoimmun, v.8, n.6, Dec, p.771-75. 1995. STRASSER, C., et al. Opportunistic cytomegalovirus infection causing colonic perforation in a patient with systemic lupus erythematosus. Lupus, v.21, n.4, Apr, p.449-51. 2012. SUTTERS, M. Hipertensão arterial sistêmica. In: Mcphee, S. J.; Papadakis, M. A; Rabow, M. W. Current Medicina Diagnóstico e Tratamento. 51 ed. São Paulo: AMGH Editora LTDA, 2013. p. 404-434 TAN, E. M. et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, v. 25, n.11, p.1271-7, Nov 1982. TAYLOR, L. H., et al. Metaanalysis of the Association of Smoking and PTPN22 R620W Genotype on Autoantibody Status and Radiological Erosions in Rheumatoid
81
Arthritis. J Rheumatol, v.40, n.7, Jul, p.1048-53. 2013. TELLES, R. W., et al. Causes and predictors of death in Brazilian lupus patients. Rheumatol Int, v.33, n.2, Feb, p.467-73. 2013. TITTON, D. C., et al. Brazilian biologic registry: BiobadaBrasil implementation process and preliminary results. Rev Bras Reumatol, v.51, n.2, Mar-Apr, p.152-60. 2011. TSAI, M. J., et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with systemic lupus erythematosus after rituximab therapy. Lupus, v.21, n.8, Jul, p.914-8. 2012. TSOKOS, G. C. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, v.365, n.22, Dec 1, p.2110-21. 2011. TURESSON, C., et al. Occurrence of extraarticular disease manifestations is associated with excess mortality in a community based cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, v.29, n.1, Jan, p.62-7. 2002. UEDA, Y., et al. [A case of rheumatoid arthritis involving disseminated torichosporonosis]. Kansenshogaku Zasshi, v.85, n.5, Sep, p.532-6. 2012. USNAYO, M. J., et al. Study of the frequency of HLA-DRB1 alleles in Brazilian patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol, v.51, n.5, Sep-Oct, p.474-83. 2011. VAN DARTEL, S. A., et al. Difference in the risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, infliximab and etanercept: results from the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Ann Rheum Dis, v.72, n.6, Jun, p.895-900. 2013. VASUDEVAN, A. R.; GINZLER, E.M. Ed. Clinical Features of Systemic Lupus Erythematosus. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Rheumatology. St. Louis: Mosby Elsevier, p.1229-46, 5 ed. 2011. WAINSTEIN, E.; NEIRA, O.; GUZMÁN, L.[Lupus erythematosus disseminatus and Pneumocystis carinii pneumonia]. Rev Med Chil, v.121, n.12, Dec, p.1422-5. 1993. WALLACE, D. J. Antimalarial agents and lupus. Rheum Dis Clin North Am, v.20, n.1, Feb, p.243-63. 1994. WALLACE, D. J., et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe active systemic lupus erythematosus: results from EMBLEM, a phase IIb, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Ann Rheum Dis, v.73, n.1, Jan, p.183-90.2014. WEENING, J. J., et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol, v.15, n.2, Feb, p.241-50. 2004.
82
WINTHROP, K. L. Infections and biologic therapy in rheumatoid arthritis: our changing understanding of risk and prevention. Rheum Dis Clin North Am, v.38, n.4, Nov, p.727-45. 2012. WOOLF, A. D. How to assess musculoskeletal conditions. History and physical examination. Best Pract Res Clin Rheumatol, v.17, n.3, Jun, p.381-402. 2003. World Health Organization. Chronic diseases and health promotion.http://www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/ (acessado em 21/Nov/2014). WU, G., et al. Survival rates and risk factors for mortality in systemic lupus erythematosus patients in a Chinese center. Clin Rheumatol, v.33, n.7, Jul, p.947-53. 2014. YANG, Y., et al. Gene copy-number variation and associated polymorphisms of complement component C4 in human systemic lupus erythematosus (SLE): low copy number is a risk factor for and high copy number is a protective factor against SLE susceptibility in European Americans. Am J Hum Genet, v.80, n.6, Jun, p.1037-54. 2007. YU, X. X., et al. The expression of renal Epstein-Barr virus markers in patients with lupus nephritis. Exp Ther Med, v.7, n.5, May, p.1135-1140, 2014. YURKOVICH, M., et al. Overall and cause-specific mortality in patients with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Care Res (Hoboken), v.66, n.4, Apr, p.608-16. 2014. ZHANG, J., et al. Clinical characteristics and therapy exploration of active human cytomegalovirus infection in 105 lupus patients. Lupus, v.23, n.9, May 16, p.889-897. 2014. ZHEN, J., et al. Death-related factors of systemic lupus erythematosus patients associated with the course of disease in Chinese populations: multicenter and retrospective study of 1,958 inpatients. Rheumatol Int, v.33, n.6, Jun, p.1541-6. 2013. ZIMMERMANN, B.; SPIEGEL, M.; LALLY, E.V. Cryptococcal meningitis in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum, v.22, n.1, Aug, p.18-24. 1992. ZONANA-NACACH, A., et al. Infections in outpatients with systemic lupus erythematosus: a prospective study. Lupus, v.10, n.7, p.505-10. 2001. ZHU, Y., et al. Risk factors for periprosthetic joint infection after total joint arthroplasty: a systematic review and meta-analysis. J Hosp Infect, Dec 4. 2014.
83
11 ANEXOS
84
ANEXO 1
CRITÉRIOS CLASSIFICATÓRIOS PARA ARTRITE REUMATÓIDE 2010 ACR/EULAR.
Fonte: NAM et al. (2010)- FR= fator reumatoide, ACPA=anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico, PCR=proteína c reativa
85
86
ANEXO 2
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO DO LES DO COLÉGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA REVISADOS EM (HOCHBERG, 1997).
Eritema malar lesão eritematosa fixa em região malar, plana ou em relevo.
Lesão discóide lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas
aderidas e tampões foliculares, que evolui com cicatriz atrófica
e discromia.
Fotossensibilidade exantema cutâneo como reação não usual à exposição à luz
solar, de acordo com a história do paciente ou observado pelo
médico.
Úlceras Orais úlceras orais ou nasofaríngeas, usualmente indolores,
observadas pelo médico.
Artrite não erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas,
caracterizadas por dor e edema ou derrame articular.
Pleurite ou pericardite pleuris (caracterizada por história convincente de dor
pleurítica, atrito auscultado pelo médico ou evidência de
derrame pleural) ou pericardite (documentado por
eletrocardiograma, atrito ou evidência de derrame pericárdico).
Envolvimento renal com proteinúria persistente (> 0,5 g/dia ou 3+) ou cilindros celulares.
Envolvimento neurológico
com convulsão (na ausência de outra causa) ou psicose (na ausência de outra causa).
Envolvimento hematológico
com pelo menos 1 dos seguintes: anemia hemolítica leucopenia <4000/mm3 (em duas ou mais ocasiões)
linfopenia <1500/mm3 (em duas ou mais ocasiões) trombocitopenia <100.000/mm3 (na ausência de outra causa)
Alteração imunológica com pelo menos 1 dos seguintes: presença de Anti-DNA presença de Anti-Sm presença de um anticorpo antifosfolípides (Anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulante lúpico e VDRL falso positivo)
Anticorpo antinuclear positivo
título anormal de anticorpo antinuclear por imunofluorescência
indireta ou método equivalente, em qualquer época, e na
ausência de drogas conhecidas por estarem associadas a
síndrome do lúpus induzido por drogas.
87
ANEXO 3
CRITÉRIOS DO COLÉGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA 1987 PARA CLASSIFICAÇÃO DA ARTRITE REUMATOIDE
Fonte: Modificado a partir de ARNETT et al.(1988)
88
ANEXO 4
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
89
ANEXO 5
CARTA DE ANUÊNCIA INSTITUCIONAL
SERVIÇO PÚBLICO FEDERAL
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
CÃMPUS JATAÍ
90
91
ANEXO 6
MODELO DE FICHA QUE SERÁ UTILIZADA DURANTE AVALIAÇÃO DE PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE
92
ANEXO 7
MODELO DE FICHA QUE SERÁ UTILIZADA DURANTE AVALIAÇÃO DE PACIENTES COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
93
ANEXO 8
Tabela 01– Procedência dos pacientes portadores de Artrite Reumatoide.
Procedência AR (n=102) Sem infecção Com Infecção P**
Aparecida do Rio Doce 02 (1, 96) 01 (0,98) 01 (0,98) 0,243
Cachoeira Alta 01 (0, 98) 00 01 (0,98)
Caçu 01 (0, 98) 00 01 (0,98)
Caiapônia 02 (1,96) 01 (0,98) 01 (0,98)
Itarumã 02 (1, 96) 01 (0,98) 01 (0,98)
Jataí 50 (49, 02) 21 (20,59) 29 (28,43)
Mineiros 11 (10,78) 07 (6,86) 04 (3,92)
Montividiu 03 (2, 94) 03(2,94) 00
Paranaiguara 01 (0, 98) 01 (0,98) 00
Quirinópolis 01 (0,98) 01 (0,98) 00
Rio Verde 21 (20, 59) 13 (12,74) 08 (7,84)
Serranópolis 07 (6, 86) 01 (0,98) 06 (5,88)
**Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05).
94
ANEXO 9
Tabela 02 – Infecções mais frequentes no último ano investigado nos
pacientes com Artrite Reumatoide.
Infecções Frequência Percentual
Infecção urinária 35 43,75
Infecção de vias aéreas superiores 20 25,00
Infecção cutânea 09 11,25
Infecção gastrintestinal 05 6,25
Outras 11 13,75
Total 80 100%
*Considerar que alguns pacientes tiveram mais de uma infecção por ano (n= 80); Outras: influenza, genital, candidíase, dentária, próstata, gengiva, Helicobacter pylori e dengue.
95
ANEXO 10
Tabela 03 – Medicamentos utilizados na primeira infecção nos pacientes com
Artrite Reumatoide.
Cort - corticoide, Mal - antimaláricos, MTX - metotrexato, Lef - leflunomida, biol -drogas modificadoras do curso da doença biológicas, aza - azatioprina, cicl - ciclosporina, S -sulfassalazina
Drogas Nº de Pacientes Percentual
Cort, mal 07 13,46
Cort, MTX 08 15,38
Cort, lef 06 11,54
Cort, biol 02 3,85
Mal 03 5,77
Cort, aza 03 5,77
mal, MTX 03 5,77
Cort 02 3, 85
Cort, cicl 01 1,92
Cart, mal, aza 01 1,92
Cort, lef, MTX 01 1,92
Cort, S, aza 01 1,92
Cort, S, aza, MTX 01 1,92
Cort, mal, lef 01 1,92
Cort, mal, MTX 02 3,85
MTX 01 1,92
mal + lef 01 1,92
mal + S 01 1,92
Cort, mal, adal 01 1,92
Cort,MTX, et 01 1,92
Cort, MTX, Toc 01 1,92
Drogas não descritas 0 4 7,69
Total 52 100,00
96
ANEXO 11
Tabela 04– Procedência dos pacientes portadores de Lúpus Eritematoso
Sistêmico.
Procedência
LES (n=43)
n (%)
Sem infecção
n (%)
Com Infecção
n (%)
P**
0,381
Aporé 01 (2,33)* 00 (0,00) 01 (2,33)
Jataí 29 (67,44) 10 (23,26) 19 (44,19)
Mineiros 01 (2,33) 0 (0,00) 01 (2,33)
Montividiu 01 (2,33) 0 (0,00) 01 (2,33)
Quirinópolis 01 (2,33) 0 (0,00) 01 (2,33)
Rio Verde 07 (16,28) 02 (4,65) 05 (11,63)
Santa Helena 01 (2,33) 00 (0,00) 01 (2,33)
Serranópolis 02 (4,65) 01 (2,33) 01 (2,33)
**Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05).
97
ANEXO 12
Normas da Revista Brasileira de Reumatologia
A Revista Brasileira de Reumatologia, órgão oficial da Sociedade Brasileira de Reumatologia, foi fundada em 1957 e é publicada bimestralmente. A revista publica artigos originais, artigos de revisão, comunicações breves, relatos de casos e cartas aos editores. O manuscrito deve ser submetido online através do site: http://ees.elsevier.com/bjr/ Secretaria Editorial RBR Revista Brasileira de Reumatologia Av. Brigadeiro Luiz Antonio, 2.466 – conjs. 93-94 CEP: 01402-000 – São Paulo – SP – Brasil Tel./fax: (11) 3289-7165 e-mail: [email protected]. APRESENTAÇÃO DO MANUSCRITO O manuscrito pode ser submetido em português ou inglês, em espaço duplo, com margens de 2,5 cm. No texto não devem ser empregadas abreviaturas não convencionais, gírias (jargões) médicas ou redação tipo telegráfica. A citação de medicamentos e produtos farmacêuticos deve ser feita utilizando-se apenas a nomenclatura farmacológica, sem menção do nome comercial. ESTRUTURA DO MANUSCRITO Manuscript*, Title Page*, Cover Letter e Author Agreement* devem ser enviados em arquivos individuais. Tabelas e figuras devem ser numeradas conforme citadas no texto e enviadas em arquivos separados, com títulos e legendas correspondentes. (*arquivos obrigatórios) Página do título Deve conter: a) título do artigo; b) nome completo dos autores e sua titulação mais importante; c) departamento(s) e instituição(ões) onde se originou o trabalho; d) nome, endereço completo e e-mail válido do autor responsável para correspondência; e) conflito de interesse e agências financiadoras relevantes; f) título resumido com no máximo 60 caracteres. Author Agreement É o documento no qual os autores declaram a originalidade do manuscrito, além de aprovarem o artigo objeto da submissão, a autoria e a ordem da lista de autores. Deve ser assinado por todos os autores. A seguir é apresentado um modelo. Caro Editor, Os autores, abaixo assinados, declaram que este manuscrito é original, não foi publicado antes e não se encontra submetido para qualquer outra publicação. Gostaríamos de pedir a atenção do Editor para a presente publicação de nós autores, referente a aspectos do presente manuscrito submetido. Confirmamos que o manuscrito foi lido e aprovado por todos os autores signatários e que não há nenhum outro autor a fazer parte senão os listados. Confirmamos também que a ordem dos autores listada no manuscrito foi aprovada por todos. Entendemos que o Autor para Correspondência será o único contato para o processo editorial. Ele será o único responsável pela comunicação com os demais autores acerca do progresso da submissão, da revisão do manuscrito e de sua aprovação final. (Assinatura de todos os autores) Artigo Original Deve conter: página do título, página de resumo com palavras-chave, introdução, material e métodos ou pacientes e métodos, resultados e discussão, agradecimentos, referências, tabelas, figuras e legendas das figuras. Não deve exceder 5.000 palavras, incluindo-se as referências e excluindo-se a página do título, resumo, tabelas e legendas. Pode exibir até seis figuras ou tabelas e até 50 referências. Página de resumo Deve conter: a) objetivo, métodos, resultados e conclusões, não excedendo 250 palavras; b) três a cinco palavras-chave. Introdução A finalidade dessa seção é definir o propósito e as razões para a realização do trabalho. Não se recomenda extensa revisão da literatura. Pacientes e métodos ou Material e métodos Deve incluir informações suficientes que permitam a reprodução do trabalho e, quando pertinente, a aprovação pelo Comitê de Ética institucional. Os métodos empregados na análise estatística devem sempre ser citados.
98
Resultados Devem ser claros e concisos. Tabelas e gráficos não devem duplicar informações. Discussão Deve ser concisa, interpretando os resultados no contexto da literatura atual. É conveniente não ultrapassar a metade do número de páginas do trabalho completo. Agradecimentos Apenas às pessoas que contribuíram, por exemplo, com técnicas, discussão e envio de pacientes. Auxílio financeiro deve ser referido na página do título. Referências Devem ser citadas no texto em algarismos arábicos, sobrescritos e depois da pontuação, sem parênteses ou colchetes. A numeração deve ser sequencial, de acordo com a ordem de citação no texto. Nas referências com mais de seis autores, devem ser citados os seis primeiros, seguidos pela expressão et al. Sugere-se a utilização dos programas Reference Manager ou Endnote, seguindo-se o estilo Vancouver. Exemplos de referência para diferentes formatos são apresentados a seguir. Os autores devem consultar o NLM’s Citing Medicine para mais informações sobre os formatos das referências. Artigo de revista 1. Rivero MG, Salvatore AJ, Gomez-Puerta JA, Mascaro JM, Jr., Canete JD, Munoz-Gomez J et al. Accelerated nodulosis during methotrexate therapy in a patient with systemic lupus erythematosus and Jaccoud’s arthropathy. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(12):1587-8. Artigo extraído de endereço eletrônico 2. Cardozo JB, Andrade DMS, Santiago MB. The use of bisphosphonate in the treatment of avascular necrosis: a systematic review. Clin Rheumatol 2008. Available from: http://www.springerlink.com.w10069.dotlib.com.br/content/l05j4j3332041225/fulltext.pdf. [Accessed in February 24, 2008]. Livro 3. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002. Tabelas e Figuras Cada tabela ou figura deverá ser numerada em algarismo arábico e enviada em arquivo separado (.jpg, .tif, .png, .xls, .doc) com 300 dpi no mínimo. Título e legenda devem estar no mesmo arquivo da figura ou tabela a que se referem. Tabelas e ilustrações devem ser autoexplicativas, com informações suficientes para sua compreensão sem que se tenha de recorrer ao trabalho. Fotomicrografias devem incluir a escala apropriada. Artigo de Revisão Revisões, preferencialmente sistemáticas, podem ser submetidas à RBR, devendo abordar com profundidade um tema de interesse para o reumatologista. Não apresentam estruturação padronizada, prescindindo de introdução ou discussão. Devem apresentar resumo sem subdivisões, com três a cinco palavras-chave, e não devem exceder 6.000 palavras, incluindo-se as referências e excluindo-se a página do título, resumo, tabelas e legendas. Podem exibir até cinco figuras ou tabelas e até 70 referências. Relato de Caso Deve incluir resumo e palavras-chave, sem necessidade de subdivisões. O texto, porém, apresenta as seguintes seções: introdução, que deve ser concisa; relato de caso, contendo a descrição e a evolução do quadro clínico, exames laboratoriais, ilustrações e tabelas (que substituem as seções material e métodos e resultados); e discussão. Deve conter no máximo seis autores, e não deve exceder 1.500 palavras, incluindo-se as referências e excluindo-se a página do título, resumo, tabelas e legendas. Pode exibir até duas figuras ou tabelas e até 15 referências. Comunicação breve Aborda um ponto ou detalhe específico de um tema. Deve incluir resumo com no máximo 250 palavras, e três a cinco palavras-chave. O texto não necessita subdivisões, deve ter até 2.500 palavras incluindo-se as referências e excluindo-se a página do título, resumo, tabelas e legendas. Pode exibir até três figuras ou tabelas e até 25 referências.
99
Regras para aplicar tempos verbais apropriados de acordo com o contexto ou seção
Contexto ou seção Tempo verbal apropriado
Resumo Passado
Introdução Presente, quando se referir a fatos estabelecidos e conhecimento prévio
Métodos, materiais e resultados
Passado
Discussão/Conclusão Combinado de passado (quando se referir a resultados obtidos no trabalho) e presente (quando se referir a fatos estabelecidos e conhecimento prévio); às vezes pode ser utilizado o futuro (especialmente quando se referir a perspectivas de trabalhos a serem realizados)
Atribuições Passado Ex.: Andrade et al. relataram...
Descrição de Tabelas e Figuras
Presente
Conhecimento estabelecido e resultados prévios
Presente
Regras gerais para se obter uma boa escrita em um artigo científico: 1. Prefira a voz ativa. 2. As sentenças devem ser curtas, claras e objetivas. 3. A unidade de medida deve ser abreviada quando empregada com valores numéricos (p. ex., 1 mg), mas escrita por extenso quando separada de valor numérico. Utilize o Sistema Internacional de Unidades (SI units) para definir as unidades de medida. Lembre-se de deixar um espaço entre o número e a unidade (p. ex., 10 mg/dL), exceto quando for porcentagem, que deve estar junto (p. ex., 70%). O plural das unidades de medida é a mesma forma do singular (p. ex., 1 mL, 10 mL; 1 h, 10 h). Quando iniciarem a frase, os números devem estar por extenso, e não em algarismo arábico. 4. Defina a abreviação na primeira vez que aparecer no texto principal. Após a definição, use sempre a abreviação em vez da forma por extenso. Evite o uso de abreviações no título e no resumo. 5. Ao escrever em inglês, não utilize contrações (p. ex., prefira does not em vez de doesn't). Livro recomendado: Rogers SM. Mastering scientific and medical writing: a self-help guide. Berlin: Springer; 2007. Considerações éticas e legais A RBR segue as normas do Uniform Requirements for Manuscripts (URM) Submitted to Biomedical Journals desenvolvidas pelo The International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – fevereiro de 2006. Conflito de interesse A confiança pública no processo de revisão por pares e a credibilidade dos artigos publicados dependem, em parte, de como o conflito de interesse é administrado durante a redação, a revisão por pares e a decisão editorial. O conflito de interesse existe quando um autor (ou instituição do autor), revisor ou editor tem relações financeiras ou pessoais que influenciem de forma inadequada (viés) suas ações (tais relações são também conhecidas como duplo compromisso, interesses conflitantes ou fidelidades conflitantes). Essas relações variam entre aquelas com potencial insignificante até as com grande potencial para influenciar o julgamento, e nem todas as relações representam verdadeiro conflito de interesse. O potencial conflito de interesse pode existir dependendo se o indivíduo acredita ou não que a relação afete seu julgamento científico. Relações financeiras (tais como emprego, consultorias, posse de ações, testemunho de especialista pago) são os conflitos de interesse mais facilmente identificáveis e os mais suscetíveis de minar a credibilidade da revista, dos autores e da própria ciência. No entanto, podem ocorrer conflitos por outras razões, tais como relações pessoais, competição acadêmica e paixão intelectual. Consentimento informado Os pacientes têm o direito à privacidade, que não deve ser infringida sem o consentimento informado. A identificação de informações, incluindo os nomes dos pacientes, iniciais ou números no hospital, não devem ser publicadas em descrições, fotografias e genealogias, a menos que a informação seja essencial para os propósitos científicos e o paciente (ou responsável) dê o consentimento livre e esclarecido para a publicação. O consentimento informado para este propósito requer que o manuscrito a ser publicado seja mostrado ao paciente. Os autores devem identificar os indivíduos que
100
prestam assistência a escrever e divulgar a fonte de financiamento para essa assistência. Detalhes identificadores devem ser omitidos se não são essenciais. O anonimato completo é difícil de se conseguir; no entanto, no caso de qualquer dúvida, o consentimento deve ser obtido. Por exemplo, mascarar a região ocular em fotografias de pacientes é uma proteção de anonimato inadequada. Se as características de identificação são alteradas para proteger o anonimato, como na linhagem genética, os autores devem garantir que as alterações não distorçam o significado científico. Quando o consentimento informado foi obtido, ele deve ser indicado no artigo publicado. Princípios éticos Ao relatar experimentos em seres humanos, os autores devem indicar se os procedimentos seguidos estiveram de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por experimentação humana (institucional e nacional) e com a Declaração de Helsinki de 1975, revisado em 2000. Se houver dúvida se a pesquisa foi realizada em conformidade com a Declaração de Helsinki, os autores devem explicar a razão para sua abordagem e demonstrar que o corpo de revisão institucional aprovou explicitamente os aspectos duvidosos do estudo. Ao relatar experimentos com animais, os autores devem indicar se as orientações institucionais e nacionais para o cuidado e a utilização de animais de laboratório foram seguidas. Registro de ensaios clínicos Os ensaios clínicos devem ser registrados segundo recomendação da OMS em www.who.int/ictrp/en/. A definição de ensaios clínicos incluem ensaios preliminares (fase I): um estudo prospectivo com o recrutamento de indivíduos submetidos a qualquer intervenção relacionada à saúde (medicamentos, procedimentos cirúrgicos, aparelhos, terapias comportamentais, regime alimentar, mudanças nos cuidados de saúde) para avaliar os efeitos em desfechos clínicos (qualquer parâmetro biomédico e de saúde, inclusive medidas farmacocinéticas e reações adversas). A RBR tem o direito de não publicar trabalhos que não cumpram estas e outras normas legais e éticas explicitadas nas diretrizes internacionais. Financiamento e apoio Os autores devem, também, informar se receberam financiamento ou apoio de instituições como CNPq, CAPES, Fundos Remanescentes da SBR, instituições universitárias, laboratórios etc.
101
ANEXO 13
Artigo 01
Identificação de Fatores predisponentes e prevalência de doenças
infecciosas em pacientes com diagnóstico de Artrite Reumatoide
no Sudoeste do Estado de Goiás no período de 2008 a 2012
Rosane Gouveia Vilela Machado¹, Antônio Carlos Ximenes2, Vitalina de Souza
Barbosa 3 Ricardo de Mattos Santa Rita4
1Professora Auxiliar de Semiologia do Departamento de Clínica Médica, Faculdade
de Medicina, Universidade Federal de Goiás-FM/ UFG Regional Jataí.
2Doutor em Reumatologia pela Universidade de São Paulo USP, Chefe do
Departamento de Medicina Interna do Hospital Geral de Goiânia HGG
3Professora Adjunta do Serviço de Reumatologia do Departamento de Clínica
Médica Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás-FM/UFG
4Professor Adjunto III da Universidade Federal de Goiás, Chefe do Instituto de
Biociências, Universidade Federal de Goiás-CCB/ UFG Regional Jataí.
Endereço para correspondência para: 1
102
Clínica São Rafael, Rua 07 de Setembro,
88- Setor Centro. CEP: 75.000046
Jataí, GO, Brasil.
E-mail: [email protected]
Não há conflitos de interesse e agências financiadoras relevantes.
Artigo submetido a Revista Brasileira de Reumatologia (Normas de Publicações -
ANEXO 13).
103
RESUMO
Objetivos: verificar a prevalência de infecções nos pacientes com diagnóstico de
artrite reumatoide (AR) e os sítios anatômicos mais frequentes. Materiais e
métodos: Foram analisados 102 prontuários de pacientes com AR atendidos em
Clínica privada de Jataí-Goiás de 2008 a 2012. Foram coletados dados
epidemiológicos, manifestações clínicas, comorbidades, hemograma, tratamento e
infecções do último ano de acompanhamento desses pacientes. Resultados:
Infecções ocorreram em 52 pacientes (50,98%), com predomínio de mulheres
(76,47%), na faixa etária entre 40 a 59 anos (55%), maioria da etnia branca
(59,80%), 53,92% cursaram o Ensino Fundamental, a ocupação predominante foi do
lar (33,33%) e 49,02% eram procedentes de Jataí. Não houve piora da doença
durante a infecção em 78,40% dos pacientes. Os locais de infecção mais frequentes
foram o trato urinário (43,75%), seguido pelas as vias aéreas superiores (25%), a
pele (11,25%). Das comorbidades estudadas diabetes e hipertensão arterial
apresentaram associação com infecção. O uso de corticoides, antimaláricos,
sulfassalazina e metotrexato mostraram associação negativa com infecção.
Conclusão: A prevalência de infecção foi elevada nos pacientes com AR. Houve
associação do sexo feminino, de comorbidades como diabetes e hipertensão com
infecção e associação negativa do uso de corticoides, antimaláricos, sulfassalazina e
metotrexato com infecção nessa coorte. Infecções comuns como a urinária são
muito frequentes entre os pacientes com AR, sendo necessária maior atenção para
tais infecções.
Palavras-chaves: Artrite reumatoide; infecção e comorbidades.
ABSTRACT
104
Aims: Verify the prevalence of the occurrence of infections on patients with diagnosis
of rheumatoid arthritis (RA) and the most prevalent anatomical sites. Material and
methods: Records of 102 patients with RA assisted in a private health clinic in Jataí-
Goiás from 2008 to 2012 were analyzed. Epidemiological data, clinical manifestation,
comorbidities, hemogram, treatment and infections of the last year follow-up of these
patients were collected. Results: The infection occurred in 52 patients,
predominantly women (76,47%), aged between 40 and 59 years old (55%), mostly
Caucasians (59,80%), 53,92% attended elementary school, the predominant
occupation was housework (33,33%) and 49,02% came from Jataí. There was no
worsening of the disease during the infection in 78,40% of the patients. The most
frequent sites of infection were the urinary tract, with 43,75% of the infections,
followed by upper airways in 25% and skin in 11,25%. From the studied
comorbidities, diabetes and high blood pressure showed association with infection.
The use of corticosteroids, antimalarial drugs, sulfasalazine and methotrexate
showed negative association with infection. Conclusion: The prevalence of infection
was high in patients with RA. There was association of female gender, of
comorbidities as diabetes and high blood pressure with infections in patients with RA
and negative association in use of corticosteroids, antimalarial drugs, sulfasalazine
and methotrexate with infections in these patients. Common infections, as urinary
tract, are very frequent among patients with RA, being necessary higher attention in
these patients.
Keywords: Rheumatoid Arthritis, infections and comorbidities.
105
INTRODUÇÃO
Artrite Reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória sistêmica
caracterizada pelo comprometimento da membrana sinovial, de etiologia
desconhecida, multifatorial e relacionada a fatores genéticos, hormonais, infecciosos
e ambientais. A prevalência da AR é estimada em 0,5 a 1% da população, com
predomínio em mulheres e maior incidência na faixa etária de 30-50 anos. No Brasil
estima-se a prevalência da AR em 0,46%, representando cerca de 1 milhão
pessoas.1
Pacientes com doenças reumáticas autoimunes têm maior risco de
desenvolverem infecções quando comparados à população em geral, seja pela
própria doença ou pelo tratamento imunossupressor.2 Já é conhecido um risco maior
para algumas infecções específicas em pacientes imunossuprimidos tais, como:
listeriose, estrongiloidíase disseminada, risco de reativação de hepatite B, herpes
zoster, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii
e infecções fúngicas como pelo Trichosporon asahii e outros.3
Com avanço terapêutico e o desenvolvimento de medicamentos
imunobiológicas, especialmente os anti-TNF, descreve-se a ocorrência de infecções
bacterianas, fúngicas, incluindo pneumocistose, histoplasmose, aspergilose e
criptococose.3,4
Não há referências de recomendações da Sociedade Brasileira de
Reumatologia para a grande parte das doenças infecciosas comuns ou fatores de
risco associados às infecções que necessitariam de atenção dos profissionais que
assistem estes doentes.5 E no Brasil, são escassos os dados epidemiológicos
referentes à prevalência de doenças infecciosas comuns em pacientes com artrite
106
reumatoide. Assim, justifica-se a necessidade de estudos sobre os processos
infecciosos e caracterização de associações que predispõem a essas infecções
nessa população, já que são frequentes e que poderão determinar a morte do
paciente.6,7
Esse trabalho teve como objetivos verificar a prevalência das infecções nos
pacientes com AR nos últimos cinco anos e os locais de infecção mais prevalentes,
assim como identificar se há associação de infecção com dados epidemiológicos,
características clínicas, tabagismo, comorbidades, alterações hematológicas e
medicamentos utilizados no tratamento do AR.
PACIENTES E MÉTODOS
Foi realizado um estudo transversal e descritivo, no qual se inclui uma coorte
de pacientes com artrite reumatoide atendidos no ambulatório, em uma clínica no
município de Jataí-Goiás, com pacientes referendados de outras cidades do
sudoeste goiano, no período de 2008 a 2012.
Foram avaliados pacientes de ambos os sexos que preenchem os critérios
de classificação para AR pelo critério do American College of Rheumatology definido
em 1987 para classificação da Artrite Reumatoide8 ou os critérios estabelecidos pelo
Comitê do Eular (European League Against Rheumatism) e pelo American College
of Rheumatology.9
Os critérios de exclusão para o presente estudo foram: pacientes menores
de 18 anos; período de acompanhamento menor que um ano; pacientes com
Síndrome de Superposição e pacientes oriundos de outras regiões e Estados.
Foram obtidos os dados demográficos, manifestações clínicas na AR,
107
comorbidades associadas, dados do hemograma, medicamentos e as infecções que
acometeram os pacientes no último ano de acompanhamento ambulatorial, através
da utilização de uma ficha com registro destes itens.
As variáveis quantitativas contínuas foram apresentadas na forma de
medidas descritivas de tendência central e de dispersão. À associação entre as
variáveis categóricas foram medidas por meio do teste qui-quadrado de Pearson. As
diferenças estatísticas entre proporções de variáveis dicotômicas foram definidas
pelo teste binomial para proporções. O nível de significância adotado foi de 5%. Os
dados foram analisados utilizando o programa SPSS versão 18 para Windows.
O presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de Goiás - UFG (CEP/ UFG nº 555.556).
RESULTADOS
Foram considerados elegíveis para o estudo 102 pacientes com AR e a
infecção ocorreu em 52 pacientes (50,98%). Das variáveis demográficas estudadas,
apenas o gênero feminino apresentou associação com infecção (p< 0.05) (Tabela1).
Quarenta e nove por cento dos pacientes eram procedentes de Jataí,
seguidos de 20,60% de Rio Verde e 10,80% de Mineiros. E não foi observada
associação significativa entre procedência e infecção (p=0,243).
Quanto as manifestações clínicas da Artrite Reumatoide durante a infecção
não se observou-se piora da doença (p<0,001), e não houve diferença significativa
na presença ou ausência da artrite no grupo.
108
Todos os pacientes apresentaram infecções comunitárias, não havendo
registros de infecções hospitalares. Apenas quatro pacientes apresentaram infecção
grave (7,24%).
Os locais de acometimentos mais frequentes foram o trato urinário com 43,
75%, as vias aéreas superiores em 25% e infecção cutânea com 11,25% (Figura 1).
Os agentes da infecção urinária foram E. coli (17,15%) e Staphylococos (17, 15%),
estreptococos (5,71%), proteus (5,71%) e Klebsiela (5,71). Em 48,57% não foi
isolado o agente etiológico.
Em relação ao hemograma, este foi avaliado em noventa pacientes com AR
e foi detectado anemia em dezessete pacientes (18,89%) e leucopenia em 6,67%.
Não houve associação entre anemia, leucopenia e infecção (p= 0,890, p=0,054,
respectivamente). Plaquetopenia não foi observada neste estudo.
Das comorbidades descritas nos pacientes com AR, diabetes e hipertensão
estiveram associadas com infecção (p< 0,05) (Tabela 2).
Os corticoides foram utilizados no tratamento da AR durante a infecção em
81,25%. As DMCDs não biológicas utilizadas no tratamento da AR foram os
antimaláricos, metotrexato, sulfassalazina, leflunomida e azatioprina. As DMCD
biológicas prescritas foram o adalimumabe, etanercepte e tocilizumabe (Tabela 3).
Oitenta e sete por cento dos pacientes utilizaram associação de
medicamentos durante o processo infeccioso, e a associação mais frequente foi
metotrexato e corticoide com 15,38%.
Observou-se que o uso dos corticoides, antimaláricos, sulfassalazina e de
metotrexato mostraram associação negativa com a infecção (p<0,05), ou seja, a
prevalência de infecção foi significantemente maior nos que não usaram esses
medicamentos. (Tabela 4).
109
DISCUSSÃO
Ao se considerar a falta de dados epidemiológicos da AR no Brasil, Goiás e
sudoeste goiano, e a grande miscigenação e a diversidade genética da população
brasileira, este trabalho analisou a prevalência de infecção em uma coorte de
pacientes com AR desta região, visto que há risco aumentado de infecção nos
portadores de AR devido a fatores inerentes a patogênese da doença, bem como
em decorrência das comorbidades crônicas e complicações dos diversos
medicamentos utilizados.10,11,12,13 A coorte de pacientes foi escolhida de forma
aleatória no período de 2008 a 2012.
O Sudoeste Goiano é composto por vinte e seis municípios, e essa coorte
de pacientes com AR provem de doze desses municípios, sendo que a maioria dos
indivíduos foram procedentes de Jataí, seguidos pelos municípios de Rio Verde e
Mineiros. Essa maior preponderância do município de Jataí ocorre pelo fato do
atendimento médico ser realizado nesta cidade e no caso de Rio Verde e Mineiros,
por estes municípios estarem localizados nas proximidades de Jataí. Não foi
observada associação entre procedência e infecção, que julgamos ser devido ao
não encontro de doenças infecciosas epidêmicas no presente estudo.
Noventa e nove pacientes foram excluídos do estudo, porque não
completaram um ano de acompanhamento, evidenciando baixa aderência ao
tratamento e tendo como possíveis causas a dificuldade de realização do tratamento
pelos pacientes em rede privada e problemas de deslocamento entre as cidades.
Justificando a necessidade de adoção de políticas públicas que visem ao melhor
atendimento dos portadores de AR na região.
E esta preocupação com a melhoria da qualidade de atendimento dos
110
pacientes com AR é um consenso do GLADAR- Grupo Latino Americano de Estudo
de Artrite Reumatoide e da Liga Pan Americana de Associações de Reumatologia,
que em 2009 definiu que a AR e doenças reumáticas devem ser prioridades de
Saúde Pública na América Latina, devido a sua prevalência e impacto na qualidade
de vida, com esforços globais para melhorar o atendimento de pacientes com AR.14
A Sociedade Brasileira de Reumatologia, em 2012, estabeleceu o consenso
sobre o manejo de comorbidades em pacientes com Artrite Reumatoide, incluindo a
Hipertensão Arterial Sistêmica, Diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerose,
síndrome metabólica, trombose venosa, embolia pulmonar e neoplasias.5 Os
protocolos para investigação de tuberculose, hepatites virais e HIV estão bem
definidos pela comunidade científica, em função da utilização de drogas
modificadoras da doença biológicas.15, 16
Contudo, apesar de outras infecções como as do trato urinário, das vias
aéreas superiores, cutâneas e outras serem frequentes entre os pacientes com AR,
ainda não se dispõe de protocolos clínicos bem definidos. Impõe-se a necessidade
do estudo dessas infecções com o intuito de tentar estabelecer associações com
outras situações clínicas, laboratoriais e ou do tratamento da AR a fim de definir
associações de risco para infecções, com objetivo de reduzir as infecções entre os
pacientes com AR.
No presente estudo mais da metade da população estudada com AR
apresentou pelo menos uma infecção e concordante com o presente estudo, Doran
et al.13 (2002) ao comparar pacientes de Rochester, Minnesota com e sem AR,
encontraram risco duas vezes maior para infecção nos pacientes com AR e Winthrop
(2012)10 em seus estudos demonstrou risco de infecções graves também duas
vezes maiores nos portadores de AR.
111
No presente estudo mais da metade da população estudada com AR
apresentou pelo menos uma infecção. Nesse sentido, estudos observacionais têm
mostrado um risco de infecção séria duas vezes maior nos portadores de AR.10 Em
uma revisão sistemática e meta-análise realizada por Zhu et al.17 (2014) de Janeiro
de 1980 a Março de 2014 demonstraram que a AR foi fator de risco para infecção
após artroplastias.
Considerando os dados demográficos, o sexo feminino mostrou-se
predominante na população estudada, com uma proporção de 3,25 mulheres para
cada homem. Esses dados estão de acordo com estudos da Europa, Estados
Unidos, América Latina.18
Dentre os dados demográficos o único que mostrou associação
estatisticamente significativa com infecção foi o sexo feminino. Concordante com
este estudo Puntis et al.2 (2013) encontraram 89% de infecção urinária no sexo
feminino.
Conforme descrito na literatura o pico de incidência da AR ocorre após a
quarta década de vida, e no presente estudo houve um predomínio dos pacientes
nas faixas etárias entre 40-59 anos.
Doran et al13 (2002), em sua coorte, encontraram média de idade de 58 anos
nos pacientes com AR, uma média ligeiramente maior ao do presente estudo que foi
de 52,50 anos. Moura et al 23 (2012) encontraram média de idade entre os pacientes
com AR de 44 anos.
Porém, neste estudo não houve associação entre idade dos pacientes com
AR e infecção. Contrariamente aos dados da amostra do presente estudo, Coyne et
al.19 (2007) constataram que a idade avançada esteve associada a uma maior
incidência de pneumonia.
112
Houve um predomínio, neste estudo, do grupo étnico branco em 59,80% dos
pacientes. Esses resultados diferem das características étnicas da população
brasileira, na qual 47,7% são brancos, de acordo com dados do Instituto Brasileiro
de Geografia e Estatística (IBGE)20 e da coorte de AR inicial do Hospital
Universitário de Brasília.21 Por outro lado, um estudo multicêntrico, prospectivo e
observacional desenvolvido pelo GLADAR identificou os mestiços como principal
grupo étnico.18
No entanto, considerando que existem dificuldades de se determinar com
clareza a etnia nessa população extremamente miscigenada, e que o critério
utilizado foi o da autorreferência, essa predominância de brancos no nosso meio é
questionável. Neste sentido, estudos da variabilidade genética e diversidades
étnicas tem sido demonstradas em pacientes com AR.22 Nessa coorte de AR, não
houve associação entre grupo étnico e infecção, e até o presente momento, não
foram encontrados estudos avaliando essas variáveis.
No presente estudo observou-se baixo nível de escolaridade nos pacientes
com AR, o mesmo sendo encontrado em Curitiba23. Demonstrando que a doença é
mais prevalente em pessoas com baixos níveis educacionais. Nesse estudo não
foram identificadas associações entre escolaridade e infecção nos pacientes com
AR, assim como não há trabalhos, até a presente data, comparando essas variáveis.
Nesta coorte não houve associação de ocupação e infecção nos pacientes
com AR, isso pode ser explicado pelo fato da ocupação do lar não apresentar riscos
de contato com patógenos contagiosos causadores das infecções mais prevalentes
entre os pacientes deste estudo. E não foi evidenciado, até o presente momento,
estudos entre essas variáveis.
Os locais de acometimento mais frequentes encontrados foram o trato
113
urinário, seguido pelas de vias aéreas superiores e infecções cutâneas.
Diferentemente dessa população, Doran et al.13 (2002a) detectaram sítios de
infecção mais prevalentes como os ossos, articulações, pele, infecções de partes
moles e infecções no trato respiratório.13
Essas diferenças de sítios de acometimento podem ser explicadas porque o
estudo de Doran et al.13 (2002) ocorreu em uma população geograficamente definida
em Rochester, Minnesota, em que 90% da população era branca e as infecções
foram avaliadas em um período maior, de 1955 a 1994. Já no presente estudo
houve avaliação de pacientes de diferentes cidades e as infecções foram avaliadas
em um período de curta duração, correspondendo ao último ano de
acompanhamento, podendo não refletir o risco real de infecções em pacientes com
AR a longo prazo. Assim as populações são geneticamente distintas, com fatores de
riscos singulares, como tratamentos e agentes etiológicos diferentes, justificando a
ocorrência de infecções em sítios diferentes.
Considerando o agente etiológico da infecção urinária, houve infecção por E.
coli em 17,15% dos pacientes no presente estudo, diferentemente de Puntis et al.2
(2013) que encontraram culturas positivas para E. coli em 51% dos pacientes com
AR. Já a infecção pelo Proteus mirabilis tem sido associada ao mecanismo
etiopatogênico da AR24, contudo no presente estudo foi detectado 5,71% dessa
infecção. Um fator limitante do estudo foi a alta taxa de infecções sem isolamento do
agente etiológico, impossibilitando definir as reais taxas de infecções por esses
agentes.
Neste estudo não houve piora da doença durante a infecção, sendo essa
uma frequência significativa. Contudo como essa variável é autorreferida e sofre
influência de muitos fatores, tais como: condição emocional, apoio dos familiares,
114
uso de medicamentos para controle da dor nos portadores de AR e outros, assim a
piora da doença avaliada por apenas um índice é um fator limitante desse estudo.
Para melhor análise dessa associação, são necessários estudos posteriores com a
utilização dos índices compostos da atividade da doença, em que são avaliados
parâmetros clínicos, avaliação global do paciente e do médico, assim como exames
laboratoriais.21
Observou-se uma associação positiva entre a comorbidade diabetes e
infecção no presente estudo. Em consonância com o presente estudo, Doran et al.25
(2002b) descreveram o diabetes como fator de risco para infecção nos pacientes
com AR. Ainda Puntis et al.2, avaliando infecções urinárias em pacientes com AR,
detectaram que diabetes tipo 2 e o uso de cateteres contribuíram para o
aparecimento de infecção urinária nesses pacientes.2
A hipertensão esteve presente em 56,86 % dos pacientes com AR nesta
coorte, sendo concordante com alguns estudos publicados que mostram uma alta
prevalência desta comorbidade em indivíduos portadores de AR, variando entre 53%
e 73%.26,27 Ainda, Panoulas et al.27 (2007) encontraram uma frequência de 70,5% de
hipertensão na população estudada com AR.
Neste estudo observou-se uma associação da hipertensão com infecção.
Concordante com esses dados, um estudo retrospectivo avaliando artrite séptica e
comorbidades, como a hipertensão arterial no período entre 2006 e 2012, detectou a
hipertensão arterial, diabetes e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
como comorbidades associadas a esse tipo específico de infecção.28
A AR cursa com maior expressão do TNF-α, IL1 e IL6, aumento da
expressão de moléculas de adesão, do receptor de angiotensina II tipo 1, da
endotelina e menor expressão de óxido nítrico, e esse desequilíbrio pode contribuir
115
para a Hipertensão.26
Ainda, considerando que a maioria dos pacientes do estudo utilizaram
corticoides, a hipertensão poderia estar associada ao uso de corticoides como
demonstraram Mazzantini et al.29 (2010) em seu estudo onde pacientes com AR
tratados com baixas doses de corticoides mostraram uma alta prevalência de
hipertensão comparados com pacientes que não fizeram uso deste medicamento.29
Outro estudo demonstra que o uso de glicorticoides por período maior que seis
meses e em dose maior que 7,5 mg/dia está associado a hipertensão nos pacientes
com AR.30 O uso corticoide nessa coorte, poderia estar influenciando o aparecimento
da hipertensão e não somente a presença de infecção. Sendo que o corticoide
poderia ser um fator de confusão e a hipertensão não ter uma associação direta com
a infecção.
Em relação às demais comorbidades investigadas neste estudo como o uso
de tabaco, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obesidade, depressão e
incontinência urinária não demonstraram associação com a infecção. O pequeno
número de pacientes apresentando as comorbidades DPOC e incontinência urinária
inviabilizou os estudos estatísticos. Além disso, visto que não foram feitas
investigações diagnósticas para DPOC, muitos pacientes fumantes poderiam estar
com a doença em suas fases iniciais, sendo este outro fator de limitação do estudo.
A condição de ser fumante não esteve associada a infecções no presente
estudo, ao contrário dos resultados obtidos por Doran et al.25 (2002b), que
demonstraram o hábito de fumar como um fator de risco para a infecção. Essas
diferenças podem ser decorrentes da variabilidade genética das populações
estudadas e momentos diferentes de avaliação, pois atualmente há uma maior
proteção para doenças das vias aéreas, pela utilização de vacinas para influenza e
116
pneumococos reduzindo, assim, as doenças infecciosas do trato respiratório.
A obesidade não mostrou associação relevante com infecção neste estudo,
provavelmente porque o número de pacientes com infecção e obesidade mostrou-se
muito pequeno. Contrariamente ao presente estudo a literatura evidencia a
obesidade como fator de risco para infecção em pacientes com AR, após artroplastia
total de joelhos e quadris.31 A obesidade foi considerada fator de risco independente
para a letalidade em pacientes com bacteremia avaliados por Huttunen et al.32
(2007)
Sabendo-se que a depressão pertence ao espectro de desordens
inflamatórias e degenerativas e está fortemente associada com aumento da
morbidade e mortalidades,33 esperava-se associação com infecção. No entanto,
como o número de indivíduos apresentando AR e depressão foi pequeno, torna-se
difícil concluir sobre a existência ou não dessa associação, sendo esse um ponto
para futuras pesquisas.
A anemia não esteve associada a infecção, nessa coorte, concordante com
o presente estudo Bloxham e colaboradores 34 (2011) avaliando causas de anemia
em pacientes com AR não encontraram associação de anemia e infecção.
Diferentemente dessa coorte, em que foi evidenciado 18,89% de anemia,
Bloxham et al.34 (2011) pesquisaram anemia em 2000 pacientes com AR e foram
identificados 10% como tendo anemia. A principal causa da anemia neste estudo foi
por deficiência de ferro, não havendo relato de anemia associada à infecção.
Embora no presente estudo não foram feitas pesquisas para investigação das
causas da anemia, não observou-se associação da anemia com infecção.
Diferentemente de Doran et al.25 (2002b), que descreveram a leucopenia
como preditor de infecção grave, a amostra do presente estudo não observou
117
associação significativa entre anemia e leucopenia nos pacientes com AR e
infecção. A leucopenia também pode ser explicada pelo uso de medicamentos, tais
como o metotrexato, sendo descrita a associação de infecção severa e citopenia em
9,7% dos pacientes associado ao uso desse medicamento.35
A história farmacológica, nessa população, foi de difícil análise, pois os
pacientes estavam sendo medicados com associação de diferentes fármacos, de
acordo com o consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o tratamento
da AR.
No presente estudo, os corticoides foram utilizados em 81,25% dos
pacientes no momento da infecção, e mostrou uma associação negativa com
infecção, ou seja, a prevalência de infecção foi maior nos que não usaram
corticoides. Contrariamente a esse estudo, Dixon et al.36 (2012) mostraram que o
corticoide apresenta-se como um importante fator de risco modificável para
infecções graves, com risco semelhante ou maior em relação aos fármacos
biológicos. Também Doran et al.25 (2002b) relataram o uso de corticoide como um
fator preditor importante de infecções em pacientes portadores de AR. E Winthrop et
al.10 (2002) demonstraram que os glicocorticoides aumentam o risco de infecções
graves em até 4 vezes dependendo da dose utilizada e para aqueles pacientes que
necessitam de doses elevadas de corticoides associados ao uso de drogas
modificadoras do curso da doença (DMCDs) biológicos o risco de infecção é
considerável. Essa divergência da literatura no presente estudo, em relação ao uso
de corticoide poderia ser explicada pela dose de corticoide utilizada ter sido pequena
na maioria dos pacientes, assim como a utilização do corticoide associado a outros
medicamentos ter influenciado esse resultado.
O uso de antimaláricos esteve presente nos pacientes com AR em 41,67%
118
seguido do MTX em 35,42%, no presente estudo. Já no tratamento da AR inicial na
experiência do GLADAR, o corticoide foi utilizado em 64% dos pacientes, seguido
pelo MTX em 60,5% e antimaláricos em 32,1%.18
No presente estudo os antimaláricos, sulfassalazina e metotrexato
apresentaram associação negativa com infecção, indicando que a prevalência de
infecção foi significativamente maior nos que não usaram esses medicamentos.
Concordante com essa população estudada, Puntis et al.2 (2013) demonstraram que
os pacientes que não utilizaram DMCDs apresentaram maior incidência de
infecção.2 Em outro estudo, também, concordante com essa coorte estudada, há
descrição de segurança dos DMCDs sintéticos quando comparados com os
biológicos anti TNF, demonstrando maior risco para infecções graves e tuberculose
quando utiliza-se os biológicos.37
Em uma revisão sistemática da literatura sobre a segurança a longo prazo
do metotrexato, utilizado como monoterapia durante mais de dois anos, no
tratamento da artrite reumatoide, mostrou que esta droga não foi fator de risco para
infecções graves.38
Muito se tem estudado sobre a associação entre infecção e uso de DMCDs
biológicos. Contudo, nesta amostra, o número de pacientes usando esses
medicamentos foi pequeno e sem significado estatístico. Em concordância Winthrop
et al.10 (2012), definem que os trabalhos com uso de DMCDs biológicos nem sempre
são estatisticamente significantes, e o risco de infecção com terapia biológica não é
simples de entender ou calcular, sendo influenciado por fatores de risco que variam
com o tempo e com fatores não modificáveis do paciente como a idade, doença
pulmonar crônica e outras comorbidades10 ou pelas diferenças de duração do
tratamento com anti TNF.3
119
Em 2005, Listing et al.12 (2013) avaliando infecções em pacientes com AR
em uso de biológicos relataram uma frequência de infecção de 15%. Já o Registro
Nacional do uso de biológicos (BiobadaBrasil) detectou 23% de infecções com uso
destes medicamentos. Especulou-se que essa maior taxa de infecção encontrada
pelo BiobadaBrasil poderia estar relacionada com aumento de exposição a outros
imunossupressores, comorbidades, uso de corticosteroides e atividade da doença.39
A prevalência de infecção foi alta nos pacientes com AR e houve associação
do sexo feminino, de comorbidades como diabetes e hipertensão com infecção nos
pacientes com AR. O uso de corticoides, antimaláricos, sulfassalazina e MTX
apresentaram associação negativa com infecção nessa coorte. Infecções comuns
como a urinária são muito frequentes entre os pacientes com AR, sendo necessária
maior atenção para tais infecções.
CONFLITOS DE INTERESSE
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
REFERÊNCIAS
1. Senna ER, De Barros AL, Silva EO, Costa IF, Pereira LV, Ciconelli RM, et al.
Prevalence of rheumatic diseases in Brazil: a study using the COPCORD approach. J
Rheumatol. 2004 Mar;31(3):594-7.
2. Puntis D, Malik S, Saravanan V, Rynne M, Heycock C, Hamilton J, et al. Urinary tract
infections in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2013 Mar; 32(3):355-60.
120
3. Alawneh KM, Ayesh MH, Khassawneh BY, Saadeh SS, Smadi M, Bashaireh K. Anti-
TNF therapy in Jordan: a focus on severe infections and tuberculosis. Biologics. 2014;8:193-
8.
4. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et
al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and
biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):964-75.
5. Pereira IA, Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Fronza LS, Bertolo MB, et al. 2012
Brazilian Society of Rheumatology Consensus on the management of comorbidities in
patients with rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012 Aug;52(4):474-95.
6. Songcharoen S, Cleary JD, Jenkins J, DeShazo M. T. asahii pulmonary infection as a
complication of TNF-inhibitor and steroids: posaconazole pharmacotherapy and risk analysis.
J Miss State Med Assoc. 2012 Nov;52(11):339-43.
7. Ueda Y, Yamashita H, Yoshida Y, Takahashi Y, Mimori A. [A case of rheumatoid
arthritis involving disseminated torichosporonosis]. Kansenshogaku Zasshi. 2012
Sep;85(5):532-6.
8. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for
the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9):1725.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, 3rd, et al. 2010
Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European
League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-
81.
10. Winthrop KL. Infections and biologic therapy in rheumatoid arthritis: our changing
understanding of risk and prevention. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Nov;38(4):727-45.
11. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid
arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review.
Semin Arthritis Rheum. 2006 Dec;36(3):182-8.
121
12. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid
arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford). 2013 Jan;52(1):53-61.
13. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O'Fallon WM, Gabriel SE. Frequency of infection
in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study.
Arthritis Rheum. 2002 Sep;46(9):2287-93.
14. Massardo L, Suarez-Almazor ME, Cardiel MH, Nava A, Levy RA, Laurindo I, et al.
Management of patients with rheumatoid arthritis in Latin America: a consensus position
paper from Pan-American League of Associations of Rheumatology and Grupo Latino
Americano De Estudio De Artritis Reumatoide. J Clin Rheumatol. 2009 Jun;15(4):203-10.
15. Hugle T, Daikeler T, Tyndall A. [Biologics and infections in rheumatic diseases]. Ther
Umsch. 2014 Jan;71(1):45-53.
16. Malakauskas K, Zablockis R, Venalis A, Butrimiene I, Baranauskaite A, Nargela RV,
et al. [Recommendations for the prevention and management of tuberculosis in patients
treated with tumor necrosis factor alpha inhibitors: a consensus of lithuanian pulmonologists
and rheumatologists]. Medicina (Kaunas). 2011;47(3):187-91.
17. Zhu Y, Zhang F, Chen W, Liu S, Zhang Q, Zhang Y. Risk factors for periprosthetic
joint infection after total joint arthroplasty: a systematic review and meta-analysis. J Hosp
Infect. 2014 Dec 4.
18. Cardiel MH, Pons-Estel BA, Sacnun MP, Wojdyla D, Saurit V, Marcos JC, et al.
Treatment of early rheumatoid arthritis in a multinational inception cohort of Latin American
patients: the GLADAR experience. J Clin Rheumatol. 2012 Oct;18(7):327-35.
19. Coyne P, Hamilton J, Heycock C, Raravanan V, Coulson E, Kelly CA. Acute lower
respiratory tract infections in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007
Sep;34(9):1832-6.
20. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo Demográfico 2010. Disponível
em: www.ibge.gov.br/home/estatística/população/censo2010/. Acesso em: 23 de janeiro de
2015.
122
21. da Mota LM, dos Santos Neto LL, Burlingame R, Menard HA, Laurindo IM.
Laboratory characteristics of a cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Rev Bras
Reumatol. 2010 Jul-Aug;50(4):375-88.
22. Kim H, Yoo WG, Park J, Kim H, Kang BC. Semantic Modeling for SNPs Associated
with Ethnic Disparities in HapMap Samples. Genomics Inform. 2014 Mar;12(1):35-41.
23. Moura MC, Zakszewski PT, Silva MB, Share TL. Epidemiological profile of patients
with extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis from the city of Curitiba, south of
Brazil. Rev Bras reumatol. 2012 Oct;52(5):679-94.
24. Ebringer A, Rashid T. Rheumatoid arthritis is caused by a Proteus urinary tract
infection. Apmis. 2013 May;122(5):363-8.
25. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O'Fallon WM, Gabriel SE. Predictors of infection
in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002 Sep;46(9):2294-300.
26. Kitas GD, Gabriel SE. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: state of the art
and future perspectives. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):8-14.
27. Panoulas VF, Douglas KM, Milionis HJ, Stavropoulos-Kalinglou A, Nightingale P, Kita
MD, et al. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1477-82.
28. de Souza Miyahara H, Helito CP, Oliva GB, Aita PC, Croci AT, Vicente JR. Clinical
and epidemiological characteristics of septic arthritis of the hip, 2006 to 2012, a seven-year
review. Clinics (Sao Paulo). 2014 Jul;69(7):464-8.
29. Mazzantini M, Talarico R, Doveri M, Consensi A, Cazzato M, Bazzichi L, et al.
Incident comorbidity among patients with rheumatoid arthritis treated or not with low-dose
glucocorticoids: a retrospective study. J Rheumatol. 2010 Nov;37(11):2232-6.
30. Panoulas VF, Douglas KM, Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Nightingale P,
Kita MD, et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with
hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2008
Jan;47(1):72-5
123
31. Somayaji R, Barnabe C, Martin L. Risk factors for infection following total joint
arthroplasty in rheumatoid arthritis. Open Rheumatol J. 2013 Nov 29;7:119-24.
32. Huttunen R, Laine J, Lumio J, Vuento R, Syrjanen J. Obesity and smoking are factors
associated with poor prognosis in patients with bacteraemia. BMC Infect Dis. 2007;7:13.
33. Maes M, Kubera M, Obuchowiczwa E, Goehler L, Brzeszcz J. Depression's multiple
comorbidities explained by (neuro)inflammatory and oxidative & nitrosative stress pathways.
Neuro Endocrinol Lett. 2011;32(1):7-24.
34. Bloxham E, Vagadia V, Scott K, Francis G, Saravanan V, Heycock C, et al. Anaemia
in rheumatoid arthritis: can we afford to ignore it? Postgrad Med J. 2011 Sep;87(1031):596-
600.
35. Gispen JG, Alarcon GS, Johnson JJ, Acton RT, Barger BO, Koopman WJ. Toxicity of
methotrexate in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1987 Feb;14(1):74-9.
36. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, et al.
Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in
older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Ann Rheum Dis.
2012 Jul;71(7):1128-33.
37. Ramiro S, GAujoux-Viala C, Nam JL, Smolen JS, Buch M, Gossec L, et al. Safety of
synthetic and biological DMARDS: a systematic literature review informing the 2013 update
of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2014 Mar;73(3):529-35.
38 Salliot C, Dawidowicz K, Lukas C, Guedj M, Paccard C, Benessiano J, et al. PTPN22
R620W genotype-phenotype correlation analysis and gene-environment interaction study in
early rheumatoid arthritis: results from the ESPOIR cohort. Rheumatology (Oxford). 2011
Oct;50(10):1802-8.
39. Titton DC, Silveira IG, Louzada-Junior P, Hayata AL, Carvalho HM, Ranza R, et al.
Brazilian biologic registry: BiobadaBrasil implementation process and preliminary results.
Rev Bras Reumatol. 2011 Mar-Apr;51(2):152-60.
124
Tabela 1 – Distribuição da frequência de pacientes portadores de Artrite Reumatoide e
variáveis demográficas.
Variáveis
AR (n=102)
n (%)
Sem infecção
n (%)
Com Infecção
n (%)
P**
Gênero 0,048
Feminino 78 (76,47)* 34 (43,59) 44 (56,41)
Masculino 24 (23,53) 16 (66,67) 08 (33,33)
Faixa Etária (anos)*** 0,060
18-29 04 (3,92) 03 (75,00) 01 (25,00)
30-39 13 (12,75) 07 (53,85) 06 (46,15)
40-49 28 (27,45) 16 (57,14) 12 (42,86)
50-59 28 (27,45) 12 (42,86) 16 (57,14)
60-69 17 (16,67) 06 (35,29) 11 (64,71)
70 ou mais 12 (11,76) 06 (50,00) 06 (50,00)
Raça 0,960
Branca 61 (59,80) 30 (49,18) 31 (50,82)
Parda 28 (27,45) 13 (46,43) 15 (53,57)
Negra 13 (12,75) 07 (53,85) 06 (46,15)
Ocupação 0,140
Do lar 34 (33,33) 12 (35,29) 22 (64,71)
Aposentado 11 (10,78) 07 (63,64) 04 (36,36)
Professor 06 (5,88) 04 (66,67) 02 (33,33)
Comerciante 06 (5,88) 04 (66,67) 02 (33,33)
Agropecuarista 05 (4,90) 04 (80,00) 01 (20,00)
Outras 40 (39,22) 19 (47,50) 21 (52,50)
Escolaridade 0,341
Fundamental 55 (53,92) 23 (41,82) 32 (58,18)
Médio 20 (19,61) 13 (65,00) 07 (35,00)
Superior 16 (15,69) 08 (50,00) 08 (50,00)
S/ escolaridade 09 (8,82) 05 (55,55) 04 (44,45)
** Teste qui quadrado de Pearson. Valor estatisticamente significativo (p<0,05).*** Média de idade=
52,50 anos. DP= 14,12.
125
Tabela 2 – Comorbidades nos pacientes com Artrite Reumatoide e sua associação com
infecção.
Variáveis
AR
n (%)
Sem infecção
n (%)
Com Infecção
n (%)
P**
Tabagismo (n=102) 0,210
Ex-Fumante 16 (15,69)* 05 (31,25) 11 (68,75)
Fumante 18 (17,65) 11 (61,11) 07 (38,89)
Não fumante 68 (66,67) 34 (50,00) 34 (50,00)
DPOC¹ 04 (3,92) 00 (0,00) 04 (100,00) 0,450
Diabetes¹ 08 (7,84) 01 (12,50) 07 (87,50) 0,031
Obesidade² 12 (21,82) 05 (41,67) 07 (58,33) 0,660
Depressão¹ 26 (25,49) 15 (57,69) 11 (42,31) 0,305
Inc.Urinária¹ 02 (1,96) 00 (0,00) 02 (100,00) 0,161
Hipertensão¹ 58 (56,86) 23 (39,66) 35 (60,34) 0,030
**Teste qui-quadrado de Pearson Valor estatisticamente significativo (p < 0,05).Inc. urinária=
incontinência urinária. ¹-102 pacientes avaliados. ²-55 pacientes avaliados
126
Tabela 3 – Tratamento medicamentoso prescrito para os pacientes diagnosticados com
Artrite Reumatoide e infecção.
Drogas Nº de Pacientes (n=48) Percentual
Corticoide 39 81,25
Antimalárico 20 41,67
Metotrexato 17 35,42
Leflunomida 09 18,75
Azatioprina 06 12,50
Biológicos 05 10,42
Sulfassalazina 03 6,25
Ciclosporina 01 2,08
127
Tabela 4 – Associação da infecção em pacientes com Artrite Reumatoide com as
medicações em uso.
Variáveis Sem infecção (n=50)
n (%)
Com infecção (n=52)
n (%)
P*
Corticoide 0,021
Não 4 (8) 13 (25,00)
Sim 46 (92) 39 (75,00)
Antimaláricos 0,030
Não 16 (32) 32 (61,54)
Sim 34 (68) 20 (38,46)
Sulfassalazina 0,031
Não 40 (80) 49 (94,23)
Sim 10 (20) 3 (5,77)
Leflunomida 0,727
Não 40 (80) 43 (82,69)
Sim 10 (20) 9 (17,31)
Azatioprina 0, 802
Não 45 (90) 46 (88,46)
Sim 5 (10) 6 (11,54)
Metotrexato <0,001
Não 7 (14) 35 (67,31)
Sim 43 (86) 17 (32,69)
Biológicos 0,698
Não 44 (88) 47 (90,38)
Sim 6 (12) 5 (9,62)
**Teste qui-quadrado de Pearson Valor estatisticamente significativo (p < 0,05).
128
Figura 1 - Infecções nos Pacientes com Artrite Reumatoide.
Outras= Dentária, influenza, gengiva, ginecológica, próstata, H. pylori, candidíase e dengue.
n=80
35 (43,75%)
20 (25%)
9 (11,25%)
5 (6,25%)
11 (13,75%)
Infecção urinária
Infecção de vias aéreassuperiores
Infecção cutânea
Infecção gastrintestinal
Outras
