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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
LUCIANA SOUZA CRUZ CAMINHA
EVOLUÇÃO A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CÂNCER
DIFERENCIADO DE TIREOIDE QUE APRESENTARAM PESQUISA DE CORPO
INTEIRO NEGATIVA NA PRIMEIRA AVALIAÇÃO APÓS TRATAME NTO INICIAL
RIO DE JANEIRO
2012
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Luciana Souza Cruz Caminha
EVOLUÇÃO A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CÂNCER
DIFERENCIADO DE TIREOIDE QUE APRESENTARAM PESQUISA DE CORPO
INTEIRO NEGATIVA NA PRIMEIRA AVALIAÇÃO APÓS TRATAME NTO INICIAL
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em
Medicina (Endocrinologia), Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos
requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Orientadores: Profa. Rossana Corbo e Prof. Mário Va isman
Rio de Janeiro
2012
3
Evolução a longo prazo de pacientes com carcinoma d iferenciado da
tireóide que apresentam pesquisa de corpo inteiro n egativa na primeira
avaliação após tratamento inicial
Luciana Souza Cruz Caminha
Orientadores: Rossana Corbo e Mario Vaisman
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em
Medicina (Endocrinologia), Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos
requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Aprovada por:
Prof. Flavia Lucia Conceição
Prof. Alice Dutra Violante
Prof. Leonardo Vieira Neto
4
Dedicatória
Dedico minha dissertação de mestrado aos meus pais, Ivana e Milton, pelo
incentivo e apoio.
5
Agradecimentos
A Deus, por possibilitar todas as conquistas.
À minha família: meus pais, Milton e Ivana; irmãos, Milton, Paula e João
Paulo; e sobrinhos: Milton Neto, Marcus Vitor e Maria Paula; pelo amor, alegria,
admiração, incentivo e ajuda. Aos meus tios, avós e primos; pelo incentivo. E ao
meu marido, Rodrigo, pelo amor e companheirismo.
Aos professores Mário Vaisman e Rossana Corbo pela oportunidade de
conhecê-los, acompanhá-los e ser orientada por eles.
À Denise Momesso, companheira de arquivo médico, pela ajuda e amizade.
6
Resumo da dissertação de Mestrado em Endocrinologia .
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Rio de Jane iro, 2012.
Evolução a longo prazo de pacientes com câncer dife renciado de
tireóide que apresentaram pesquisa de corpo inteiro negativa na primeira
avaliação após tratamento inicial
Luciana Souza Cruz Caminha
Introdução: A avaliação dos pacientes com carcinoma diferenciado da
tireóide tem comumente se baseada na medida sérica da tireoglobulina estimulada e
na realização da pesquisa de corpo inteiro com I131 (PCI). O primeiro controle é
realizado cerca de 6 a 12 meses após tratamento inicial e mostra a resposta ao
tratamento, um fator prognóstico.
Objetivo: Descrever a evolução a longo prazo dos pacientes com a primeira
PCI negativa e avaliar características clinicas e histológicas relacionadas aos
eventos nesta população. Método: Análise retrospectiva de 209 pacientes em dois
hospitais no Brasil.
Resultados: Durante um acompanhamento mínimo de dez anos, cerca de
20% dos pacientes apresentaram recorrência. Ao final, 21% da população total,
tinha doença persistente. Dentre os fatores analisados, metástase linfonodal ao
diagnóstico, alto risco pela estratificaçao da ATA e resposta incompleta ao
tratamento foram associadas a desfecho desfavorável (doença persistente ou
recorrente. Tireoglobulina estimulada > 1ng/ml na primeira avaliação também
mostrou associação com desfecho desfavorável.
Conclusâo: A PCI negativa na primeira avaliação não deve ser usada como
fator prognóstico de maneira isolada, mas deve ser analisada juntamente com outros
fatores clínicos e laboratoriais.
7
Abstract
Resumo da dissertação de Mestrado em Endocrinologia .
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Rio de Jane iro, 2012.
Evolução a longo prazo de pacientes com câncer dife renciado de
tireóide que apresentaram pesquisa de corpo inteiro negativa na primeira
avaliação após tratamento inicial
Luciana Souza Cruz Caminha
Introduction: The evaluation of patients with differentiated thyroid cancer has
been commonly based on TSH-stimulated serum thyroglobulin measurement and
131I whole body scan. The first control (6-12 months after initial treatment) shows the
response to therapy, a prognostic factor.
Aim: To describe the evolution over long term of patients with negative 131I
whole-body scan (WBS) in the first evaluation and to assess clinical and histological
characteristics related to outcome in this population.
Methods: This retrospective study reviewed data from 209 patients followed
at 2 Brazilian hospitals. A minimum of 10 years of follow-up was required.
Results: During follow up, 20% of patients developed recurrence. At end of
follow-up, 21% of patients have persistent disease. The clinical and histological
characteristics related to adverse outcome (recurrence or persistent disease) was
lymph node metastases at diagnosis, high risk at ATA classification, incomplete
response to treatment. Stimulated thyroglobulin > 1ng/ml at first evaluation also
showed association to adverse outcome.
8
Conclusion: negative WBS at first evaluation should not be used as
prognostic factor alone. This must be analyzed together with others clinical and
laboratory characteristics.
9
Sumário
Lista de tabelas..............................................................................................xii
Lista de siglas e abreviaturas........................................................................xiv
Capítulos:
1 Introdução...............................................................................................1
2 Objetivos.................................................................................................4
3 Revisão da literatura
3.1 Classificação e epidemiologia.................................................................5
3.2 Apresentação e evolução........................................................................6
3.3 Etiologia..................................................................................................8
3.4 Avaliação de risco.................................................................................11
3.5 Tratamento
3.5.1 Tratamento cirúrgico. .........................................................................22
3.5.2 Terapia com iodo radioativo..............................................................26
3.5.3 Terapia supressiva com hormônio tireoidiano..........................33
3.5.4 Outras modalidades de tratamento..........................................37
3.6 Acompanhamento.................................................................................40
4 Pacientes e métodos
10
4.1 Desenho do estudo...............................................................................50
4.2 Pacientes..............................................................................................50
4.3 Protocolo...............................................................................................51
4.4 Análise estatística.................................................................................53
5 Resultados............................................................................................54
6 Discussão..............................................................................................62
7 Conclusão.............................................................................................67
8 Referencia Bibliográfica........................................................................68
ANEXOS
1. Protocolo registrado nos Centro de Ética em Pesquisa da UFRJ e
INCA...........................................................................................................................77
2. Ficha de coleta de dados......................................................................78
3. Artigo submetido a revista Clinical Nuclear Medicine entitulado: “Long
term follow-up of patients with differentiated thyroid cancer who had negative I-131
whole body scan at first evaluation after
treatment”………..…………………….……………………………………….……………79
11
Lista de tabelas
Tabela 1: Estadiamento AJCC/UICC.........................................................................12
Tabela 2: Classificação TNM - 6º edição..................................................................13
Tabela 3. Sistemas de estadiamento do CDT e método de cálculo........................................................................................................................14
Tabela 4: Estratificação de risco proposta pela ATA..................................................16
Tabela 5: Classificação de resposta ao tratamento, segundo Tuttle et al.................................................................................................................................20
Tabela 6: Indicação de terapia com iodo radioativo proposta por Sacks et al.................................................................................................................................31
Tabela 7: Característica da amostra..........................................................................54
Tabela 8: Características histopatológicas.................................................................55
Tabela 9: Tratamento inicial instituído........................................................................56
Tabela 10: Desfecho..................................................................................................57
Tabela 11: Fatores clínico-patológicos e associação com desfecho ........................59
Tabela 12: Valor da tireoglobulina estimulada na primeira avaliação após tratamento inicial e distribuição em relação ao desfecho.............................................................60
Tabela 13: Valor da tireoglobulina suprimida na primeira avaliação após o tratamento inicial e distribuição em relação ao desfecho.............................................................60
Tabela 14: Comparação entre os grupos com doença bioquímica e estrutural.........61
12
Lista de siglas e abreviaturas
AJCC/UICC- American Joint Committee on Cancer/Internacional Union
against Câncer
AMES- Age, Metastases, Extend, Size
ATA: American Thyroid Association
BRAF- v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1
CDT- Carcinoma diferenciado da tiroide
CFT- Carcinoma folicular da tireoide
CPT- Carcinoma papilífero da tireóide
Col: colaboradores
cm: centímetros
ETA: European Thyroid Association
ESMO- European Society for Medical Oncology
HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
I131: iodo 131
IMA- Método imunométrico
INCa: Instituto Nacional do Câncer
LT4- Levotiroxina
MACIS:Metastases, age, completeness of ressection, Invasion, Size
OMS- Organização mundial da saúde
13
PAAF- Punção aspirativa por agulha fina
PAX 8/ PPAR-gamma: paired box 8/ peroxisome proliferator-activated
receptor gamma
PET- FDG- positron Emission Computed Tomography com
Fludeoxyglucose
PCI- Pesquisa de corpo inteiro com Iodo 131RAS: rat sarcoma mutante gene
PVE- proportion of variation in survival time explained
RIA- Radioimunoensaio
RT- Radioterapia externa
RET: receptor tirosine kinase proto- oncogene
RM- Ressonância magnética
SBEM- Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
TC- Tomografia computadorizada
TSH- Hormônio tireoestimulante
TSH rh- Hormônio tireoestimulante recombinante
TNM - tumor, node, metastasis
USG- Ultrassonografia
UFRJ- Universidade Federal do Rio de Janeiro
X2- Qui- quadrado
14
1 INTRODUÇÃO
Os tumores malignos de tireóide são raros e apresentam evolução altamente
variável. O câncer diferenciado da tireóide (CDT) é o tipo mais comum (corresponde
a 94% dos tumores) e inclui dois subtipos: papilífero e folicular (1,2,3).
Apesar de raro (cerca de 1 % dos cânceres), representa a neoplasia
endócrina mais comum e é um dos cânceres que apresentou mais rápido aumento
de sua incidência em varias partes do mundo (4). De acordo com o resultado do
SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results, Estados Unidos da América), a
incidência anual deste tipo de câncer nos EUA é de 11 por 100.000 (5). Análise
desses dados mostrou aumento de cerca de duas vezes na sua incidência e este
aumento parece estar relacionado a melhora nas técnicas diagnósticas e por isso
maior detecção de microcarcinomas papilíferos (<1cm) (6). Entretanto, análises mais
recentes também mostraram aumento dos carcinomas de todos os tamanhos,
incluindo os maiores de 4 cm e com doença a distância, sugerindo aumento real na
incidência com a participação de fatores ambientais além de aumento na detecção
de tumores pequenos (7, 8). No Brasil, a estimativa de incidência também mostra
aumento nesta taxa especialmente a partir dos 30 anos de idade (9).
O CDT é um dos tumores malignos que apresenta a maior taxa de cura,
com bom prognóstico e uma taxa de mortalidade < 10%. Apesar do aumento de sua
incidência, a mortalidade tem se mantido estável ou com pequena tendência a
diminuição que pode ser explicada pelo aumento dos casos de microcarcinoma
(tumores < 1 cm), que possui um excelente prognóstico em longo prazo (6, 10).
O prognóstico favorável é resultado das propriedades biológicas da maioria
dos carcinomas e da eficácia da terapêutica inicial (que consiste em tireoidectomia
total seguida da administração de iodo radioativo para ablação do remanescente, na
maioria dos casos). Após tratamento inicial, quase 80% dos pacientes vão ser
considerados livres de doença. No entanto, cerca de 30% dos pacientes vão
apresentar recorrência da doença: na grande maioria dos casos, a recorrência
acontece nos primeiros cinco anos após o diagnóstico, mas pode acontecer mesmo
15
após vinte anos do tratamento inicial. Por isso, é necessário o acompanhamento
regular e permanente (8, 10, 11).
O acompanhamento deve ser realizado baseado no risco da paciente:
existem alguns sistemas de classificação para o câncer de tireóide, sendo o TNM o
mais utilizado. Este sistema é capaz de predizer mortalidade, mas não recorrência,
portanto outras classificações vêm sendo propostas para serem avaliadas em
conjunto (8, 12).
Por muitos anos, o seguimento do câncer de tireóide tem sido baseado no
exame clínico, medida da tireoglobulina sérica e na cintilografia para pesquisa do
corpo inteiro com iodo 131 (PCI).
A PCI é usada para avaliar presença de doença residual no pescoço ou
metástase a distância, além de avaliar a avidez pelo iodo. Este exame está indicado
após ablação do remanescente tireoidiano (PCI pós dose), usualmente 5 a 7 dias
após a terapia com iodo radioativo, já que nesta situação é capaz de aumentar a
detecção de metástase a distância em 10-26%. Além disso, um exame de controle
(PCI diagnóstica) é indicado na reavaliação 6 a 12 meses após a terapia ablativa em
pacientes com risco intermediário ou alto de doença persistente. Em pacientes
considerados de baixo risco, sem doença clinicamente evidente, a PCI diagnóstica
não está indicada já que nesta situação tem baixa sensibilidade e não parece ser
melhor que a tireoglobulina na avaliação de doença residual/recidiva (12, 13, 14).
Com o aumento da incidência de CDT e um maior número de pacientes
sendo diagnosticados no estágio inicial, a apresentação clínica dos pacientes mudou
de casos avançados para casos iniciais que talvez necessitem de tratamento e
acompanhamento menos agressivos. Essas considerações mostram a necessidade
de mais dados para se obter um seguimento mais efetivo, menos invasivo e,
portanto melhora da qualidade de vida para estes pacientes que possuem uma
doença com baixa mortalidade, mas que necessitam de seguimento permanente (4).
Apesar da publicação de diretrizes de manejo do CDT por diversas
sociedades médicas, o diagnóstico e conduta no CDT ainda tem sido objeto de
16
ampla discussão na literatura: o acompanhamento subseqüente dos pacientes
considerados livres de doença na primeira avaliação ainda é controverso. Portanto,
avaliar a evolução da doença após dez anos de acompanhamento pode ajudar a
decidir o melhor seguimento a ser feito nesta população.
17
2 OBJETIVOS
• Descrever a evolução dos pacientes com carcinoma diferenciado da
tireóide que, na primeira avaliação após tratamento inicial,
apresentaram a pesquisa de corpo inteiro negativa, em um
acompanhamento mínimo de 10 anos.
• Identificar fatores que possam estar associados à recorrência ou
doença persistente neste grupo.
18
3 REVISÃO DA LITERATURA: CARCINOMA DIFERENCIADO DA TIREÓIDE
3.1 CLASSIFICAÇÃO E EPIDEMIOLOGIA:
Os tumores malignos de origem epitelial da tireóide podem ser classificados
histologicamente como tumor de célula folicular: papilífero e folicular (diferenciados);
pobremente diferenciado e indiferenciado (anaplásico). Há ainda os tumores de
células C: carcinoma medular e carcinoma folicular-medular misto. Os tumores de
origem não-epitelial são representados por linfoma, sarcoma e outros (15).
De acordo com a classificação mais recente da Organização Mundial da
Saúde (OMS), os tumores malignos da tireóide são classificados em carcinoma
papilífero, folicular, carcinoma pobremente diferenciado (padrão insular, trabecular e
sólido), indiferenciado (anaplásico). Além de tipos mais raros como: carcinoma de
células escamosas, carcinoma mucoepidermóide, mucoepidermóide esclerosante
com eosinofilia, mucinoso, folicular-medular misto e carcinoma com diferenciação
thymus-like. (3)
Existem vários subtipos de carcinoma papilífero da tireóide (CPT) e estes
correspondem a 20% de todos os CPT. São eles: variante folicular, esclerosante
difusa, de células altas, de células colunares. Sabe-se que as variantes de células
altas e colunares apresentam maior agressividade e é controverso se a variante
esclerosante difusa também apresenta pior prognóstico (15). Segundo a OMS, há
ainda as variantes macrofolicular, oncocítica e de células claras (3).
O carcinoma folicular da tireóide (CFT) pode ser dividido em 2 grupos:
minimamente invasivo ou encapsulado (quando há invasão focal da cápsula ou vaso
sanguíneo) e invasivo (quando há ampla invasão do teido peritireoidiano e/ou vaso).
A OMS considera o carcinoma de células de Hurthle como uma variante oxifílica do
carcinoma folicular, enquanto que o Armed Forces Institute of Pathology (AFIP),
considera ser uma entidade que merece uma classificação separada (3, 15).
19
As lesões de origem folicular correspondem a mais de 95% dos tumores e o
restante é representado principalmente por carcinoma medular da tireóide (15).
O carcinoma papilífero da tireóide representa a neoplasia mais comum,
correspondendo a 50-90% dos casos, seguido do carcinoma folicular que representa
de 10-15%, sendo mais comum em áreas deficientes de iodo. (3, 6, 15).
3.2 APRESENTAÇÃO E EVOLUÇÃO:
O CDT é mais comum em mulheres e se apresenta na maioria das vezes
como nódulo tireoidiano indolor associado ou não a linfonodomegalia. Os sintomas
compressivos também podem ser a queixa principal (1).
Nódulo tireoidiano é uma condição muito comum, sua freqüência aumenta
com a idade, deficiência de iodo, após irradiação e nas mulheres. Numerosos
estudos sugerem a prevalência de nódulo na população geral de 2-6% na palpação,
19-35% com ultrassonografia (USG) e até 65% em estudos de autopsia (16).
O diagnóstico do CPT é geralmente feito através da análise citopatológica do
material obtido por uma punção aspirativa por agulha fina (PAAF), realizada durante
investigação do nódulo. Entretanto, não é possível distinguir entre adenoma e
carcinoma folicular através da PAAF sendo necessária análise histológica que
mostre invasão de cápsula ou vascular. Portanto, na análise citopatológica, eles são
classificados no grupo de resultados indeterminados ou de neoplasia folicular
suspeita (neste grupo a taxa de malignidade é cerca de 20%) (1).
A idade de apresentação no CPT é em torno dos 30-50 anos (apesar de
poder acontecer em qualquer idade) enquanto o carcinoma folicular da tiróide
costuma se apresentar mais tardiamente, após os 50 anos (15). Diferente do CPT, o
CFT raramente acomete crianças (3).
O CPT é frequentemente multifocal e bilateral (20-80% dos casos). A
disseminação é primariamente por via linfática: um terço dos pacientes apresenta
20
clinicamente envolvimento linfonodal na apresentação. Cerca de 15% dos pacientes
tem extensão extratireoideana. Apenas 1-7% dos pacientes apresentam metástase a
distância ao diagnóstico. Já os CFT são maiores em relação ao CPT, e possui a via
hematogênica como sua principal via de disseminação: 5-20% já se apresentam
com metástase a distância (principalmente pulmão e osso) e raramente apresentam
envolvimento linfonodal (apenas 2-4%). A presença de metástase linfonodal é
considerada tão excepcional que deve-se pensar em diagnóstico alternativos como:
variante folicular do carcinoma papilífero, carcinoma oncocítico ou pobremente
diferenciado (15).
Apenas uma parte dos pacientes com CPT vão desenvolver recorrência da
doença (em torno de 15%) e cerca de5% tem evolução para óbito. Em pacientes
acompanhados por 20 anos na Clínica Mayo, a recorrência linfonodal mostrou-se a
mais comum (9%), seguido da recorrência local (5%) e a distância (4%). No CFT, a
recorrência é mais comum: 20% apresentam recorrência local e 23% apresentem
metástase a distância (15).
Em relação a mortalidade, o carcinoma folicular também supera o papilífero:
em 25 anos, a taxa de sobrevida é de 95% para papilífero e 66% para folicular (15).
Vários fatores estão associados ao pior prognóstico, que serão discutidos a frente.
A sobrevida dos pacientes com microcarcinoma papilífero é próxima a da população
normal da mesma maneira que a mortalidade do carcinoma folicular minimamente
invasivo é baixa com curvas de sobrevivência se assemelhando a população normal
(diferentemente do invasivo que apresenta taxas de mortalidade próxima a 50%) (3).
O microcarcinoma é definido pela OMS como tumor < 1 cm, achado
incidentalmente na avaliação histopatológica após tireoidectomia indicada por um
adenoma maior ou hiperplasia nodular (3). Em sua grande maioria é um carcinoma
papilífero (69-99%), sendo menos freqüente o achado de microcarcinoma folicular
(0,3-23%). A prevalência em autópsia varia de acordo com a população de 0,01 a
35,6% (17).
21
Uma metanálise publicada por Roti E et al. mostrou que a apresentação do
microcarcinoma varia muito de acordo com os estudos: multicentricidade pode ser
observado de 2,9-48%; invasão extracapsular de 2-62,1% e metástase linfonodal de
0-64%; metástase a distância foi raramente encontrada: 0,37%. A presença de
metástase linfonodal ao diagnóstico foi mais comum nos tumores maiores (>5-8mm)
e nos CPT variante folicular. Recorrência local ou linfonodal também apresenta taxa
bastante variável de acordo com os estudos: 0,3-37% (o valor combinado de 9379
pacientes de diferentes estudos foi 2,4%). Metástase à distância e morte foram
eventos raros: 0,27 e 0,34%, respectivamente. Nesta meta-análise, os fatores
associados à recorrência foram: idade < 45 anos, tumor clinicamente evidente,
multicentricidade, envolvimento de linfonodo ao diagnóstico. O tamanho e a
presença de invasão extratireoidena não foram associados à recorrência (17).
Ito Y et al. avaliaram a história natural de 162 pacientes com microcarcinoma
não submetidos a tratamento: mais de 70% permaneceram com tamanhos estáveis,
10,2% aumentaram mais de 10mm; o aparecimento de metástase linfonodal no
compartimento lateral, durante o acompanhamento de 5 anos foi de apenas 1,2%
(18).
3.3 ETIOLOGIA:
É amplamente aceito que o câncer de tireóide é fortemente determinado
pelo background genético do indivíduo: é o tumor que apresenta o maior risco entre
os parentes de primeiro grau (desconsiderando as neoplasias que possuem herança
mendeliana clássica). Esse risco é calculado em cerca de 8 a 10,3 vezes mais
chance de desenvolver tumor tireoidiano (19). Além disso, cerca de 5% dos casos
de carcinoma de origem folicular mostram agregação familiar (1). Vários possíveis
loci susceptíveis foram relatados, mas com resultado não reprodutível em outros
estudos e nenhum gene de alta penetrância foi localizado possivelmente pelo fato de
que o chamado câncer papilífero familiar representar, na verdade, várias entidades
diferentes (19).
22
O CDT também pode ser herdado como componente da polipose
adenomatosa familiar, síndrome de Gardner e doença de Cowden., através de
mutação germinativa nos genes APC no cromossomo 5 (nos dois primeiros) e
mutação no gene supressor tumor PTEN na última entidade(1).
Entretanto, a grande maioria dos casos de CDT é esporádico e considerado
uma doença complexa onde variações genéticas em genes de baixa penetrância
podem interagir entre si e com o ambiente modulando a susceptibilidade do
indivíduo ao câncer (19).
O único fator ambiental que está relacionado, de maneira bem estabelecida,
com CPT é a radiação ionizante (radioterapia externa ou exposição acidental). Sabe-
se ainda que o CFT é mais comum em áreas deficientes em iodo (19).
Diversas alterações genéticas envolvendo o eixo RET/PTC, RAS, BRAF da
via de sinalização da MAP kinase tem sido descritas como mutações somáticas
responsáveis pelo CPT e CFT. Apesar de envolver a mesma via de sinalização,
alterações especificas e mutuamente exclusivas foram descritas em cada subtipo de
CDT: rearranjo RET, NTRK1 e mutações pontuais em BRAF no CPT e rearranjo
PPARgama e mutação no RAS associada a CFT (15, 19).
Em relação ao CPT, ativação da via MAP kinase (RET/PTC, RAS, BRAF)
ocorre em aproximadamente 80% dos casos esporádicos ou induzidos por radiação
e são consideradas eventos iniciais. Anormalidades estruturais ocorrem em pelo
menos 50% dos tumores e freqüentemente envolvem o braço longo do cromossomo
10, onde se localiza o protooncogene RET (10q11-12) (15).
Uma única mutação ativadora do gene BRAF é encontrada em 40 % dos
CPT de adultos (29 a 69%). É uma mutação ativadora do gene da isoforma B da Raf
kinase, localizada no éxon 15, que foi vista resultar da substituição da valina por
ácido glutâmico na posição 600 (BRAF V600E): isso faz com que esta se torne
constitutivamente ativada e promove tumorigênese através da via MAPK A2. É mais
freqüentemente encontrada em tumores agressivos e na variante de células altas.
Não ocorre associada a rearranjo RET/PTC bem como não foi encontrado em outro
23
tipo de tumor tireoidiano e é raramente encontrada em crianças ou após radiação do
pescoço (15).
As formas ativadas do RET protooncogenes são conseqüência dos
rearranjos oncogênicos que levam a fusão do domínio do gene RET com o domínio
5’ de outro gene (que age como promotor), que resulta em expressão permanente
do gene RET; além disso, esses genes também induzem a ativação do RET por
dimerização permanente (15).
Três classes principais de RET/PTC foram identificadas, sendo semelhante
a freqüência do RET/PTC 1 e 3, e menor a do 2. A freqüência do rearranjo
RET/PTC varia de 2,5 a 35% dos casos de CPT, mas é mais comumente encontrado
nos tumores em crianças ou em pessoas expostas a radiação na infância (até 80%).
O rearranjo RET/PTC 1 é associado a tumores menos agressivos e com diagnóstico
mais tardio, enquanto que o RET/PTC3 são mais freqüentemente encontrados em
tumores agressivos que ocorrem precocemente e os que ocorrem após acidente
com radiação. A presença deste rearranjo em microcarcinomas sugere que este
constitui um evento precoce na carcinogênese (15).
Em até 10% dos CPT, existe uma mutação pontual ativadora do gene RAS,
principalmente na variante folicular. Muitos outros oncogenes podem estar
envolvidos na oncogenese do CPT, incluindo NTRK (15).
No CFT, a patogênese não esta bem esclarecida. Não é universalmente
aceita a transformação de adenoma em carcinoma folicular como é visto em outros
cânceres. Mas sabe se que é provavelmente de origem monoclonal e que a mutação
no oncogene RAS ocorre tanto em adenoma (20%) como carcinoma (40%). As
anormalidades citogenéticas e evidência de perda genética são mais comuns no
CFT que no CPT e também ocorre no adenoma folicular (15).
As anormalidades citogenéticas descritas mais comumente no CFT são
deleções, deleções parciais, deleções-rearranjo envolvendo o braço curto do
cromossomo 3. A translocação t(2;3)(q13;p25) foi detectada em 30 % (11-63%) dos
CFT e 10% dos adenomas foliculares; esta translocação resulta na fusão do domínio
24
do fator de transcrição PAX8 ao domínio do receptor peroxissoma proliferador-
ativado (PPAR gama 1). A proteína resultante pode retardar a inibição do
crescimento e diferenciação celular que é normalmente induzido pelo PPAR gama1
(15).
3.4 AVALIAÇÃO DE RISCO:
Tanto fatores relacionados ao tumor quanto ao paciente são
reconhecidamente preditores de recorrência/morte no CDT: idade ao diagnóstico,
tamanho do tumor primário, histologia do tumor, doença invasiva localmente,
ressecabilidade e presença de metástase a distância. Envolvimento linfonodal tem
sido associado em alguns estudos a aumento do risco de recorrência, mas sem
impacto na mortalidade relacionada a doença. Entretanto, outros estudos mostraram
aumento na mortalidade específica (11).
Diferente da maioria dos tumores sólidos, o risco de recorrência e risco de
morte pela doença nem sempre são concordantes em pacientes com CDT: as
crianças têm uma alta taxa de recorrência (normalmente maior que 30-40%), mas
com taxa de mortalidade específica menor que 1-2%; em pacientes mais velhos, há
maior taxa de recorrência que se associa a maior mortalidade. Essa diferença
provavelmente reflete tanto a diferença na biologia do tumor quanto a diferença na
resposta a terapia: os mais jovens apresentam com mais freqüência CPT clássico,
com avidez por iodo enquanto que em mais velhos há maior chance de tumores
pobremente diferenciados e refratários a iodo (11).
Diversos sistemas de estadiamento são propostos para o câncer de tireóide.
Estes são usados para: avaliar prognóstico individualmente (risco de recorrência e
mortalidade), decidir sobre necessidade de tratamento adjuvante, sobre a freqüência
e intensidade do seguimento, melhor comunicação sobre o paciente entre os
profissionais envolvidos (12).
25
Apesar do bom prognóstico do CDT, até 10% dos pacientes podem morrer
da doença e cerca de 30% sofrem as morbidades associadas à doença recorrente.
Por isso, numerosos estudos vêm identificando preditores clinico-patológicos para
CDT e criando estratificações de risco ou sistema de estadiamento para selecionar
aqueles com alto risco de morrer pela doença que necessitam de tratamento
cirúrgico e adjuvante mais agressivo; enquanto que os pacie
ntes de baixo risco seriam poupados de tratamentos agressivos (20).
O mais difundido é o estadiamento do American Joint Committee on
Cancer/Internacional Union against Câncer (AJCC/UICC) que é baseado no sistema
de classificação TNM (tumor, node, metastasis) associado à idade (Tabela1 e 2).
Este sistema não leva em consideração diversas variáveis que também têm valor
prognóstico independente, e foi desenvolvido para predizer mortalidade e não
recorrência. Então, vários outros sistemas foram propostos na tentativa de melhora
na acurácia da estratificação de risco: CAEORTIC (European Organization for
Research and Treatment of Cancer), AGES (Age, Grade, Extent, Size), AMES (Age,
Metastases, Extent, Size), U of C, MACIS (Metastases, Age, Completeness of
ressection, Invasion, Size), OSU, MSKCC, NTCTCS. (12). (Tabela 3)
Tabela 1: Estadiamento AJCC/U ICC
<45 anos > 45 anos
Estádio I M0 (qualquer T e N) T1 N0 M0
Estádio II M1 (qualquer T e N) T2 N0 M0
Estádio III T3 N0 M0
T 1,2,3 N1a M0
Estádio IVA T 1,2,3 N1b M0
T4a M0
Estádio IVB T4b M0
Estádio IVC M1 (qualquer T, N)
26
Tabela 2: Classificação TNM - 6º edição
T (tumor) T1 Tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão,
limitado à tireóide.
T2 Tumor com mais de 2 cm até 4 cm em sua maior dimensão,
limitado à tiróide.
T3 Tumor com mais de 4 cm em sua maior dimensão,
limitado à tiróide, ou qualquer tumor com extensão
extratireoidiana mínima (p. ex., extensão ao músculo esterno-
tiroideano ou partes moles peri-tiroidianas).
T4 T4a: Tumor que se estende além da cápsula da tiróide e invade
qualquer uma das seguintes estruturas: tecido
subcutâneo mole, laringe, traquéia, esôfago, nervo laríngeo
recurrente.
T4b Tumor que invade fáscia pré-vertebral, vasos mediastinais ou
adjacente artéria carótida.
N
(linfonodo)
N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais
N1 N1a Metástase no nível VI (linfonodos pré-traqueal e paratraqueal,
incluindo pré-laríngeo e o de Delphian)
N1b Metástase em outro linfonodo cervical unilateral, bilateral ou
contralateral, ou em linfonodo mediastinal superior.
M
(metástase)
M0 Ausência de metástase à distância
M1 Metástase à distância
27
28
Tabela 3. Sistemas de estadiamento do CDT e método de cálculo.
CAEORTIC
(European Organization for Research and Treatment of Cancer)
Idade, + 12 se masculino, +10 se CFT pobremente indiferenciado, +10 se invade capsula tireoidiana, +15 se uma metástase a distância, +30 se 2 ou mais metástase. Grupo 1: < 50 pontos Grupo 2: 50-65 Grupo 3: 66-83 Grupo 4: 84-108 Grupo 5: > 108
AGES
(Mayo Clinic)
0,05 x idade (se maior que 40) ou + 0 (se <40 anos) + 1 (se tumor grau 2) ou + 3 (se tumor grau 3 ou 4) + 1 (se invasão extratireoideana) + 3 (se metástase a distância) + 0,2 x tamanho do tumor em cm. Grupo 1: <4 pontos Grupo 2: 4-4,99 Grupo 3: 5-5,99 Grupo 4: >6
AMES
(Lahey Clinic)
Baixo risco: Paciente sem metástase e (<41 anos-homem; <51 anos-mulher); Mais velhos com CPT intratireoidiano ou CFT minimamente invasivo; tumor < 5 cm e sem metástase. Alto risco: todos com metástase a distância; mais velhos com CPT com envolvimento da capsula ou CFT invasivo e tumor maior que 5 cm.
Clinical Class
(Universityof Chicago)
Classe I: tumor limitado a glândula tireoidiana Classe II: metástase locorregional Classe III: invasão extratireoidiana Classe IV: metástase à distância
MACIS
(Mayo Clinic)
3,1 (se <39 anos de idade) ou 0,08 x idade (se > 40 anos), + 0,3 x tamanho do tumor em cm, + 1 (se não foi ressecado completamente), +1 (se localmente invasivo), +3 (se metástase a distância)
OSU
(University Ohio State)
Estádio 1: tumor < 1,5 cm Estádio 2: 1,5-4,4cm ou presença de metástase ganglionar ou mais de 3 foco de tumor intratireoidiana Estádio 3: tumor > 4,5cm ou invasão extratireoidiana. Estádio 4: metástase a distância
GAMES: Grade, Age, Metastases, Extend, Size)
(Memorial Sloan Kettering)
Baixo risco: < 45 anos, sem metástase a distância, <4 cm, CPT. Intermediário: <45 anos, com metástase a distância, tumor > 4 cm ou CFT; >45 anos, sem metástase a distância, tumor < 4 cm e CPT. Alto: > 45 anos, com metástase a distância, tumor>4 cm, ou CFT.
NTCTCS
(National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study)
4 estádios dependendo da idade (45 anos); tamanho do tumor (<1cm,
>4 cm), descrição histopatológica: multifocal, invasão micro ou
macroscópica; metástase cervical ou a distância.
Adaptado das referências: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 2 7, 28.
29
Os estudos que compararam estes sistemas mostram que todos eles
oferecem informações prognósticas úteis em relação a sobrevida. Os trabalhos
utilizam a medida do PVE (proportion of variation in survival time explained), um
número que vai de 0-100%, sendo que o maior PVE representa o melhor preditor do
tempo de sobrevida.
Lang et al avaliaram pacientes com CPT e concluíram que o MACIS
apresentou o maior PVE entre os testados (18,7%) (20). O mesmo grupo mostrou
que entre pacientes com CFT, o TNM apresenta o maior PVE (22,4%) (29);
D'Avanzo et al mostraram que o MACIS é o preditor mais acurado (PVE: 48%) (30).
Entretanto, alguns consideram que como não houve clara superioridade dos
sistemas estudados sobre o TNM, e levando em consideração que este é um
sistema universalmente disponível e amplamente aceito inclusive para outros
tumores, este deve ser o método utilizado nos estudos sobre tratamento e
prognóstico dos pacientes com CDT para facilitar comparação entre diferentes
centros (31). Esta conduta é adotada pela maioria das sociedades como mostram as
diretrizes da American Thyroid Association (ATA), European Thyroid Association
(ETA), e da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) que
orientam o uso do TNM como sistema de estadiamento para o CDT (4, 12, 32).
Pelos valores de PVE relativamente baixos, está claro que os sistemas de
estadiamento estão longe da perfeição e que há espaço para melhorias já que
nenhum sistema foi capaz identificar uma pequena proporção de pacientes do grupo
considerado de “baixo risco” e que evoluem para morte relacionada a doença (20,
33). Talvez fatores biológicos, que tenham o poder prognóstico melhor, devam ser
incluídos aos sistemas já existentes para melhorar o sistema de predição (20).
30
Para estratificação de risco para recorrência, a ATA propõe uma
classificação em:
Tabela 4: Estratificação de risco proposta pela ATA ( referência 12)
Baixo risco Pacientes sem metástase local ou à
distância; todo tumor macroscópico foi
ressecado; não há invasão tumoral
locorregional a estruturas ou tecidos; o
tumor não tem histologia agressiva (de
células altas, insular, colunar) ou invasão
vascular; se foi feito iodo radioativo, não há
captação fora do leito tireoidiano no primeiro
PCI.
Risco intermediário Paciente com uma das seguintes
características: invasão microscópica no
tecido peritireoidiano na cirurgia inicial;
metástase linfonodal ou captação fora do
leito tireoidiano no PCI pós-dose
terapêutica; tumor com histologia agressiva
ou invasão vascular.
Alto risco Invasão tumoral macroscópica; ressecção
incompleta; metástase a distância e
possivelmente, tireoglobulina sérica num
valor desproporcional ao que é visto na PCI
pós-tratamento.
A ETA também propõe, no consenso europeu, uma classificação de risco
baseada nas características clínicas e patológicas após tratamento inicial:
• Muito baixo risco: tumor <1 cm, unifocal e sem extensão além da
cápsula tireoidiana, N0M0.
31
• Baixo risco: tumor T1 > 1 cm, N0M0 ou T2N0M0 ou multifocal
T1N0M0.
• Alto risco: Qualquer T3 e T4 ou qualquer T, N1 ou M1 (4).
Além disso, o mesmo consenso propõe uma estratificação de risco para
indicar tratamento com iodo radioativo:
• Muito baixo risco: microcarcinoma multifocal sem extensão
extratireoideana e sem metástase linfonodal (sem indicação).
• Alto risco: doença persistente documentada (metástase à distância ou
ressecção incompleta) ou com alto risco de doença persistente:
extensão tumoral extratireoideana, T3-T4 ou metástase linfonodal
(indicado iodo radioativo).
• Baixo risco: todos os pacientes que não se encaixam nos grupos
anteriores (sem consenso para indicar iodo radioativo) (4).
Da mesma maneira, o consenso brasileiro também orienta complementar o
TNM com a estratificação de risco baseado no exame anátomo-patológico e na
descrição da cirurgia, conforme segue:
• Muito baixo risco: T1a ou T1b, único, N0M0, ressecção tumoral
completa.
• Baixo risco: T1 multifocal ou T2, N0M0, ressecção tumoral completa.
• Alto risco: T3 ou T4, N1, M1, ressecção tumoral incompleta (32).
Em relação aos fatores moleculares, a detecção das seguintes mutações
somáticas já vem sendo aplicadas nas análises das punções de nódulos
indeterminados: BRAF V600E, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, e
rearranjo PAX8/PPAR. Esse painel tem se mostrado útil em determinar nódulos com
maior chance de malignidade (34).
Além disso, apesar de controverso, vem sendo atribuído valor prognóstico a
algumas alterações genéticas, como o BRAF, já que tem sido associado a CPT com
curso mais agressivo e metástase linfonodal (34).
32
A relação entre a presença da mutação e características clínicas e
histopatológicas do CPT continua controversa. Alguns autores demonstraram a
maior prevalência desta mutação entre CPT que se apresentam em estádios mais
avançados, enquanto em outros estudos essa relação não se confirmou ou se
confirmou apenas parcialmente (35).
Um estudo com média de acompanhamento dos pacientes com CPT de 15
anos mostrou que a presença da mutação se correlacionou com pior prognóstico:
menor chance de cura e maior chance de morte pela doença. Neste trabalho, a
mutação mostrou ser um fator prognóstico independente de outros (35).
Uma meta-análise recente avaliou a mutação BRAF como fator prognóstico:
este estudo confirmou que os pacientes com mutação apresentam características
clínico-patológicas de alto risco ao diagnóstico (1,5-2,1 vezes mais extensão
extratireoideana, metástase linfonodal, e estadiamento TNM mais alto) e pior
prognóstico em longo prazo (2,1 vezes mais risco de doença recorrente ou
persistente). Nesta meta-análise, a taxa de mortalidade câncer-específica não foi
avaliada (36).
Em relação aos microcarcinomas, acredita-se que de acordo com os dados
já apresentados, esta entidade inclua duas subpopulações com comportamento
biológico distinto: tumores indolentes com mínimo ou nenhum potencial de
progressão e tumores com propensão a comportamento agressivo e disseminação.
Os fatores que mostram maior agressividade (como já discutido acima) não são
capazes de predizer, sozinhos, a presença de doença agressiva. Recentemente,
Niemeyer et al. sugeriram um escore patológico-molecular para microcarcinoma que
seria melhor preditor de agressividade. Este escore utiliza os seguintes fatores:
presença da mutação BRAF, localização superficial do tumor, multicentricidade e
fibrose (37).
Mais recentemente, a resposta ao tratamento inicial vem sendo incluído na
estimativa de risco dos pacientes, seguindo o conceito de avaliação contínua de
risco (“ongoing risk assessment”) (11, 38).
33
Em 2008, Tuttle e Leboeuf propuseram um sistema de acompanhamento
dos pacientes baseado no risco adaptado. A integração das informações da
estratificação de risco inicial com as informações que vem a partir do seguimento foi
chamada de “ongoing risk estratification”. Inicialmente, classificam em relação ao
risco de morte pela doença em (11):
• Muito baixo risco: <45 anos, tumor <1cm, sem histologia agressiva,
confinado a glândula, sem invasão vascular, ressecção completa,
sem metástase aparente.
• Baixo risco: <45 anos, 1-4cm, confinado a glândula, sem invasão
vascular, ressecção completa, com metástase linfonodal presente ou
ausente (em pacientes mais velhos este fator pode representar mais
risco mas provavelmente não em jovens).
• Intermediário: em pacientes < 45 anos: papilífero clássico >4cm ou
invasão vascular ou extensão microscópica mínima, histologia
agressiva. Em pacientes >45 anos: papilífero clássico <4cm ou
histologia agressiva; ressecção completa, sem metástase aparente.
• Alto risco: > 45 anos, papilífero clássico > 4cm ou > 1-2cm com
histologia agressiva (variantes de células altas, colunar, insular,
pobremente diferenciados), ressecção incompleta, metástase à
distância.
Há ainda uma classificação em relação ao risco de recorrência da doença:
• Baixo risco: tumor <1cm, histologia clássica, confinada a glândula, sem
envolvimento linfonodal aparente.
• Intermediário: 20-60 anos, 1-4cm, com mínima extensão
extratireoideana ou invasão vascular; envolvimento linfonodal
presente ou ausente.
• Alto: <20 ou> 60 anos, >4cm, histologia agressiva ou extensão
extratireoideana ou invasão vascular, metástase linfonodal presente.
34
Finalmente, a resposta ao tratamento foi classificada em excelente, aceitável
e incompleta, conforme tabela 5:
O
Tabela 5: Classificação de resposta ao tratamento, segundo Tuttle et al.
(referência 11).
Excelente:
Tireoglobulina suprimida e estimulada indetectáveis; curva
de tireoglobulina mantida indetectável; anticorpo anti-
tireoglobulina negativo.
USG sem evidência de doença;
PCI, RM, TC, PET, se realizados, sem evidência de doença.
Aceitável:
Tireoglobulina suprimida <1 ng/ml ou estimulada < 10ng/ml;
curva de tireoglobulina em queda com anticorpo ausente ou
em queda.
USG com alteração não específica no leito tireoidiano;
linfonodo provavelmente inflamatório; linfonodo cervical
milimétrico, estável, mesmo que anormal por critérios
ultrassonográficos.
PCI: sem captação anormal, PET: alterações não
específicas consistentes com doença inflamatórias ou
variantes do normal.
Incompleta:
Tireoglobulina suprimida >1ng/ml ou estimulada> 10ng/ml;
curva de tireoglobulina estável ou em ascensão, anticorpo
estável ou em ascensão.
USG com evidência estrutural de doença recorrente ou
persistente no leito tireoidiano (>1cm); linfonodo cervical
>1cm ou metástase a distância, particularmente se
progressiva ou positivo no PET.
PCI: doença persistente ou recorrente, PET: imagens ávidas
no FDG RM: ressonância magnética; PET: positron emission computed tomography; TC: tomografia computadorizada
35
Os autores acreditam que esta reavaliação de risco (“secundary risk
estratification”), deva ser feita após 2 anos do tratamento inicial, já que neste
momento, mais dados estão disponíveis como: um ou dois USG cervicais, várias
tireoglobulinas suprimidas, tireoglobulina estimulada, PCI (11).
Em 2010, o mesmo autor e colaboradores validaram a estratificação de risco
para recorrência proposta pela ATA (ver acima), além de verificar se a avaliação da
resposta a terapia modifica esta estimativa inicial, em um total de 588 pacientes com
CDT com tempo de acompanhamento médio de 7 anos. O PVE da estratificação da
ATA é de 34% enquanto que o da avaliação a resposta foi de 84% (33).
A estratificação da ATA é uma representação estática das características
clínico-patológicas disponível na avaliação inicial. Associando a resposta ao
tratamento, uma estimativa mais acurada, útil e dinâmica pode ser utilizada para
refinar a estratificação a cada visita do paciente. Eles demonstraram que a
estratificação da ATA efetivamente define o risco de doença persistente/recorrente e
que deve ser usada para guiar o manejo nos primeiros 1-2 anos. Entretanto, a
intensidade e o tipo de acompanhamento devem ser definidos baseando-se também
na reestratificação, para incluir a resposta ao tratamento (33).
Verburg et al. analisaram 509 pacientes que apresentaram sucesso no
tratamento inicial (definido por tireoglobulina estimulada indetectável e PCI negativo
na primeira avaliação feita 6-12 meses após o tratamento inicial) e demonstraram
que este foi mais importante como fator prognóstico de recorrência do que a
classificação inicial em baixo ou alto risco (de acordo com a classificação da ETA):
se houve sucesso na ablação, o risco de recorrência é comparável entre os grupos
categorizados inicialmente como alto ou baixo risco (3,7 versus 3,4%, p=0,68) (39).
Castagna et al. também analisaram a estratificação de risco adiada para
incluir a resposta ao tratamento inicial (“delayed risk stratification - DRS”). Este
grupo considerou em remissão clínica aqueles que tinham tireoglobulina basal e
estimulada indetectáveis, anticorpo anti-tireoglobulina negativos e não tinham
36
evidência de doença (exame clínico, USG, PCI negativos) na primeira avaliação 8-
12 meses após tratamento inicial. Pacientes com qualquer evidência de doença
foram considerados como tendo doença persistente, representando grupo de alto
risco. A remissão clínica completa ocorreu em 87,8% e 87,2% dos pacientes
considerados de baixo risco pela classificação da ETA e da ATA, respectivamente e
em 53,3 e 52,2% dos pacientes considerados de alto risco. Portanto, quase 50% dos
pacientes de alto risco passaram para o grupo de baixo risco de acordo com a
resposta ao tratamento (DRS), mostrando concordância entre as classificações da
ATA e da ETA e a diferença na classificação proposta. Em relação ao prognóstico, o
PVE das classificações mostrou-se semelhante para as classificações da ATA e ETA
(25,4 e 19,1%) e maior para a DRS (62,1%), mostrando maior habilidade em
predizer recorrência. Estes resultados reforçaram a proposta de integrar
continuamente a estratificação inicial com as informações clínicas que surgem
durante o acompanhamento. Apesar da estratificação de risco proposta pela ETA e
ATA ser um bom sistema para iniciar a avaliação, elas são menos acuradas em
predizer o prognóstico em longo prazo: ambos tem valor preditivo positivo muito
baixos devido ao fato de que a maioria pacientes (cerca de 60%) considerados de
risco intermediário/alto estão em remissão completa no final do seguimento. Além
disso, a taxa de recorrência no grupo com remissão completa foi muito baixa (2,7%)
e não variou entre os grupos, sugerindo que estes pacientes têm bom prognóstico
independente do risco (38).
3.5 TRATAMENTO
3.5.1 TRATAMENTO CIRÚRGICO
O tratamento inicial para a maioria dos pacientes com CDT consiste em
tireoidectomia total seguido de ablação com iodo radioativo (4, 12, 32). Entretanto,
muita controvérsia ainda existe a respeito da extensão/tipo de cirurgia e indicação de
iodo radioativo, dada ausência de estudos prospectivos sobre o assunto. Levando
em consideração o curso indolente do CDT associado ao bom prognóstico, a
37
realização de estudos prospectivos necessitaria de uma amostra numerosa seguida
por um longo período de tempo o que torna quase impraticável a realização destes
(40, 41).
De acordo com os guidelines mais recentes, a tireoidectomia total ou near
total está indicada em todos os casos de CDT com tumor maior que 1 cm. Além
disso, também deve ser feita se há nódulo contralateral, metástase regional ou à
distância, história de radioterapia prévia em cabeça/pescoço, história familiar em
parente de primeiro grau de CDT. Idade maior que 45 anos também pode ser
indicador de tireoidectomia total por apresentar maior risco de recorrência (4, 8, 12).
O consenso brasileiro indica tireoidectomia total em todos os casos independente do
tamanho (32).
Esta conduta encontra suporte nos seguintes dados: carcinoma papilífero
multifocal/bilateral pode ser visto em 60-85% dos casos, 5-10% das recorrências
acontecem no lobo contralateral (1). O consenso brasileiro destaca ainda que
mesmo em relação aos microcarcinomas, a recorrência linfonodal pode alcançar 5%
e metástase à distância 2,5% (32). Além disso, a possibilidade do tratamento com
iodo radioativo e a especificidade da tireoglobulina como marcador tumoral para
acompanhamento em longo prazo dependem da ressecção de maior tecido possível
(1, 4, 8, 12).
Entretanto, a maioria das sociedades aceita a tireoidectomia subtotal para
casos de: tumor menor que 1 cm, baixo risco, unifocal, sem extensão
extratireoideana na ausência de história prévia de irradiação ou metástase linfonodal
(4, 12) e com histologia favorável (papilífero clássico ou variante folicular ou
carcinoma folicular minimamente invasivo) (8, 41).
A maior extensão da cirurgia parece melhorar a sobrevida e diminuir a
chance de recorrência em pacientes de alto e baixo risco. Através do National
Cancer Data Base- EUA, Bilimoria et al. analisaram 52.173 pacientes com o
diagnóstico de carcinoma papilífero de tireóide com acompanhamento mínimo de 5
anos. 82,9% foram submetidos a tireoidectomia total e 17,1% a lobectomia. A
38
recorrência variou tanto em relação ao tamanho quanto em relação ao tipo de
cirurgia realizada: quanto maior o tumor, maior a taxa de recorrência e analisando
tumores de todos os tamanhos, a lobectomia foi associado a maior taxa de
recorrência em 10 anos: 9,8% versus 7,7% (p< 0,05). A taxa de sobrevida em 10
anos também diminuiu com o aumento do tamanho do tumor, mas só foi
estatisticamente pior para tumores maiores que 4 cm; a sobrevida também foi maior
em quem foi submetido a tireoidectomia total (98,4 versus 97,1%, p< 0,05) (40).
Através de análise multivariada, o impacto do tipo da cirurgia e do tamanho
do tumor foi avaliado com controle de fatores confundidores como características do
tumor, do paciente, do tratamento: a lobectomia foi associada a um aumento de 57%
no risco de recorrência e de 21% de mortalidade. Para tumores menor que 1 cm,
não houve diferença estatisticamente significativa entre lobectomia ou
tireoidectomia. Para todos os outros intervalos de tamanho de tumor, incluindo
quando tumores de 1-2 cm foram analisados separadamente, houve maior risco de
recorrência e morte. As seguintes limitações são apontadas neste trabalho e podem
ter sido fonte de viés nos resultados: não houve informação sobre extensão
extratireoideana, não há informação sobre terapia supressiva no pós operatório e
somente 56,2% foram submetidos a terapia com iodo radioativo. Finalmente, os
autores concluem que o modesto benefício sobre o desfecho mostrado neste
trabalho deve ser pesado contra o risco potencial das complicações de uma
tireoidectomia total e interpretado no contexto da experiência e taxa de complicação
do cirurgião. Os autores sugerem que se a taxa de complicação do cirurgião é maior
que 1-2%, a lobectomia pode ser melhor para um paciente de baixo risco. Este foi o
primeiro trabalho a demonstrar claramente a vantagem da tireoidectomia total para o
tratamento do CDT (40).
Em relação ao carcinoma folicular minimamente invasivo, apesar de
controverso, a tireoidectomia subtotal pode ser adequada para tumores que exibem
apenas invasão de cápsula tumoral. Apesar de invasão vascular não parecer
diminuir sobrevida em todos os trabalhos, a maioria dos cirurgiões prefere realizar
tireoidectomia total seguida de ablação com iodo radioativo nestes casos (41, 42).
39
Hassanain & Wexler mostraram a evolução de 180 pacientes com CDT > 1
cm tratados em um único centro, por um único cirurgião e acompanhamento médio
de 10 anos: a cirurgia conservadora (lobectomia + istmectomia ou
hemitireoidectomia) foi realizada em 70% dos pacientes e em 30% foi realizada a
cirurgia completa (tireoidectomia total ou near-total). Neste trabalho, a taxa de
recorrência e complicação foi maior nos pacientes submetidos a tireoidectomia total
mas isso reflete, indubitavelmente, um efeito do viés de seleção; os autores
concluíram que a cirurgia conservadora parece ser suficiente para pacientes de
baixo risco (definido pelos sistemas MACIS e AMES), além de evitar complicações
cirúrgicas sem aumentar significativamente o risco de recorrência local, regional ou a
distância (43).
Mais recentemente, Nixon et al demonstraram que para os pacientes
com estadiamento T1-T2, a cirurgia subtotal pode ser utilizada de maneira segura. O
grupo analisou 889 pacientes tratados no Memorial Sloan Kettering Cancer Center
de 1986 a 2005. 59% dos pacientes foram submetidos a tireoidectomia total e 41% a
lobectomia. Após um seguimento médio de 99 meses, não houve diferença na taxa
de recorrência local ou regional e na taxa de sobrevida. Os autores reforçam que
apesar de resultados semelhantes já tenham sido evidenciados em outros estudos
de grandes instituições, as diretrizes atuais mantêm a recomendação de
tireoidectomia total, exceto em tumores muito pequenos (44).
Há também controvérsia em relação à dissecção linfonodal. Sabe-se
que metástase linfonodal pode estar presente em 20-90% dos pacientes com CPT
ao diagnóstico, e em muitos pacientes os linfonodos do compartimento central não
parecem anormais nos exames de imagem do pré-operatório e nem durante a
inspeção na cirurgia. Entretanto, conforme já discutido, o impacto clínico desde fator
é controverso (12).
O consenso da ATA, através de recomendação nível B (existe evidência,
mas a força desta é limitada pelo tamanho, qualidade ou consistência dos estudos),
recomenda que a dissecção do compartimento central deva ser feita quando há
envolvimento clínico destes linfonodos. E como evidência nível C (baseada em
40
opinião de experts), a dissecção profilática pode ser feita em pacientes com CPT,
especialmente para tumores primários avançados (a tireoidectomia total sem
dissecção profilática parece ser adequada para os pacientes com CPT pequenos-
T1/T2, não invasivos, sem doença clínica evidente e para maioria dos CFT). Os
autores reforçam que essa escolha deve ser feita levando em consideração a
experiência do cirurgião, avaliando risco/benefício, dada maior taxa de complicação
cirúrgica (lesão do nervo laríngeo recorrente, hipoparatireoidismo) (12).
Essa recomendação também é proposta por outras sociedades (4, 8, 32).
Dralle & Machens, em uma revisão sobre manejo cirúrgico para CDT recomendam
dissecção rotineira do compartimento central para CPT maior que 1 cm (41).
Suliburk & Delbridge também relataram que realizam dissecção linfonodal
compartimento central ipsilateral ao tumor de maneira rotineira (42).
3.5.2 TERAPIA COM IODO RADIOATIVO
A terapia com iodo radioativo é realizada com iodo 131 (I131); este emite
raios beta e gamma com uma meia vida física de 8,1 dias. Pode ser utilizada para
ablação do remanescente tireoidiano no pós-operatório, tratamento de metástase
nas doenças avançadas ou recidivantes (45, 46, 47).
O tratamento ablativo do remanescente tireoidiano tem como objetivo a
redução de recorrência loco-regional, mortalidade, detecção de metástase através
do PCI pós-dose terapêutica, facilitar o acompanhamento através da dosagem da
tireoglobulina e PCI (45, 46).
Para ablação, é necessário que o hormônio tireoestimulante (TSH) esteja
maior que 30 mUI/L para induzir captação de iodo suficiente no remanescente; isso
pode ser conseguido através da indução do hipotireoidismo (suspensão da
reposição da levotiroxina por cerca de 3-4 semanas) ou através da administração do
TSH recombinante (0,9 mg de TSH rh, via intramuscular, por dois dias
consecutivos). As vantagens desta técnica seria evitar a morbidade de induzir
41
hipotireoidismo, menor exposição a radiação de tecidos extratireoidiano devido a
menor radioatividade no sangue (que pode ser explicado pela manutenção do
clearence renal, o que não acontece durante o hipotireoidismo) (45).
Para escolha da dose de I131, existem dois métodos disponíveis: empírico e
através da dosimetria. Se for escolhida de maneira empírica, deve se avaliar vários
fatores como: se o objetivo é ablação ou tratamento de doença metastática, a
extensão do tumor, a histologia, idade e, presença de metástase. É o método mais
utilizado e, portanto tem as vantagens de ser fácil, longa história de uso, e uma
aceitável freqüência e gravidade das complicações; também não é necessária a
realização do PCI diagnóstica evitando o stuning. A desvantagem é que não é
possível determinar a mínima quantidade para levar uma dose letal ao tumor ou a
máxima permitida para ser seguro; e se esta dose não for suficientemente efetiva,
outras doses serão necessárias, sendo que as doses fracionadas podem não ser
equivalente a mesma quantidade dada de uma só vez.
A dosimetria pode ser lesional ou de corpo inteiro. Na primeira, é
determinada a dose necessária para destruir a lesão, o que pode melhorar o
resultado do tratamento com a menor dose eficaz ou evitar um tratamento que não
trará resultado. A desvantagem é o custo e a dificuldade do método. A dosimetria de
corpo inteiro tem como objetivo determinar a máxima dose tolerável para um
determinado órgão crítico para prevenir complicações (46).
A dose suficiente para o sucesso da ablação varia de acordo com a
extensão da cirurgia e pode ser de 1-3,7GBq (30-100mCi). Em casos de histologia
mais agressiva ou suspeita de doença residual, a dose de 3,7-7,4GBq (100-200
mCI) pode ser usada sem precauções especiais (12, 45, 46). Se doses maiores são
consideradas para o tratamento, a dosimetria deve ser usada para estimar a dose
para assegurar que não exceda 2Gy, o limite tradicionalmente aceito para evitar
mielotoxicidade (45). Se a captação tireoidiana exceder 10-20%, o paciente deve ser
reencaminhado ao cirurgião para complementar a tireoidectomia (45, 46).
42
É importante que o paciente faça a dieta pobre em iodo por 2-3 semanas
antes do tratamento para melhorar a captação do iodo no remanescente (<50mcg de
iodo por dia) (12, 45). O tempo sugerido para a dieta pobre em iodo varia de 1-4
semanas anteriores ao tratamento ou PCI diagnóstica. De acordo com uma revisão
recente sobre a dieta pobre em iodo, uma dieta com < 50 mg de iodo por dia por 1-2
semanas, parece ser o mais estudado (apesar de não haver comparações head-to-
head com dietas menos restritivas e mais curtas). Não se sabe que a dieta pobre em
iodo pode melhorar o resultado no tratamento ou ablação do remanescente e se
pessoas que vão receber TSH Rh necessitam de um tempo maior de dieta. Deve-se
estar atento ao desenvolvimento de hiponatremia como efeito colateral da mesma
(48).
Deve ser recomendado o uso de método contraceptivo eficaz por 6-12
meses após o tratamento a mulheres em idade fértil; antes deste período, há
aumento da chance de aborto e parto prematuro. Em homens, a qualidade do
espermatozóide pode diminuir transitoriamente; como a meia vida do mesmo é de 4
meses, a procriação deve ser evitada neste período. Se doses maiores que 15Gbq
são esperadas, a crio-conservação de espermatozóide deve ser recomendada (45).
A realização do PCI 4-6 dias após a dose é mandatória para o estadiamento
definitivo do paciente. A sensibilidade do método após esta alta dose é cerca de 20-
30 vezes maior que quando realizada com atividade normal (PCI diagnóstica). Em
casos com remanescente grandes a alta captação pode aparecer na região cervical,
mediastinal e até no tórax, sendo recomendado rever em 3-6 meses para
estadiamento definitivo (45).
Para o tratamento de doença metastática, o resultado depende fortemente
da massa tumoral e do grau de diferenciação. O tratamento também tem um
potencial de paliação em tumores não operáveis, ou não completamente
ressecados, se apresentarem avidez por iodo. Se possível, as doses devem ser
escolhidas através da dosimetria individual, já que dose máxima deve ser
administrada para atingir efeitos curativos (45).
43
Em relação a metástase ganglionar, o tratamento primário é cirúrgico,
mesmo se captarem iodo. De fato, o debulking das lesões melhora o resultado do
tratamento subseqüente. Entretanto, pacientes com pequenos linfonodos, o iodo
pode ser realizado sem necessidade de repetir a cirurgia.
Para metástases pulmonares, a decisão de tratar com iodo radioativo
depende da captação, tipo e tamanho das lesões e resultados de tratamento
anteriores. Para lesão tipo micronodular que ocorre com mais freqüência em
pacientes jovens com CPT, a dose pode ser administrada repetidamente em
intervalos de 6-12 meses, se necessário; remissão completa pode ser alcançada
nestes casos, mas raramente pode acontecer fibrose ou pneumonite. Lesão
macronodular é mais comum em pacientes adultos com CFT, e necessita de mais de
uma modalidade terapêutica, sendo mais difícil alcançar remissão (45, 46).
Em metástase óssea, os critérios para definição do tratamento apropriado
são: risco de fratura patológica, complicação neurológica, dor, e avidez por iodo. Se
utilizado para paliação, deve ser realizado junto com radioterapia externa (aumenta
estabilidade óssea). Em metástase cerebral, o tratamento é cirúrgico, independente
da avidez pelo iodo. Se o tratamento com iodo for escolhido, profilaxia com
glicocorticóide deve ser feito para prevenir edema e suas complicações (45).
As contra indicações ao iodo radioativo são: gestação e lactação. A
amamentação deve ser suspensa 6-8 semanas antes do tratamento. As contra-
indicações relativas incluem: alto grau de supressão da medula óssea em casos de
tratamento com alta dose; fibrose pulmonar e diminuição considerável da função
pulmonar em pacientes com metástase pulmonar e alta captação de iodo;
xerostomia significativa devido à diminuição da função da glândula salivar (45)
Os efeitos colaterais precoces são: dor local, sialodenite e gastrite. São
freqüentes, dependem da dose administrada e não permanentes. O efeito colateral
permanente mais freqüente é: xerostomia, devido a sialadenite crônica com perda
do gosto e aumento do risco de cáries que pode ser acompanhada por diminuição
da função da glândula lacrimal. Outros efeitos tardios incluem: supressão da medula
44
óssea, fibrose pulmonar, hipo/azoospermia, oligo/amnorréia, aparecimento
secundário de malignidade ( apesar de controverso, parece ser dose dependente,
mais comum quando alcançado doses cumulativas elevadas de iodo, maiores que
600mCI) (45).
Não há ensaios clínicos randomizados, com longo acompanhamento,
provando a eficácia do tratamento com iodo radioativo em relação ao desfecho; as
melhores evidências disponíveis são de estudos observacionais (47, 49). De acordo
com uma revisão sobre o assunto conduzido por Sawka et al em 2008, que incluiu
estudos sobre eficácia com seguimento maior que 5 anos, apenas 3 dos 12 estudos
analisados mostraram benefício na mortalidade. Em relação a qualquer recorrência,
3 dos 6 estudos analisados mostraram benefício (3 dos 4 estudos para recorrência
loco-reginal e 2 dos 3 para metástase a distância). Com base nestes dados, os
autores não podem confirmar um significativo e consistente benefício da ablação na
diminuição da mortalidade câncer-específica ou recorrência em estágios precoces
do CDT. Entretanto, diminuiu significativamente o risco de metástase a distância
apesar de este ter sido um evento raro, da mesma maneira que morte é um evento
raro na evolução do paciente de baixo risco e por isso limita a habilidade de provar
benefício do tratamento (47).
Apesar do seu uso difundido, a eficácia do tratamento ablativo com iodo
radioativo é controversa, particularmente em pacientes de baixo risco. Mostrar
benefício deste tratamento tem sido desafiador, particularmente para tumores
pequenos; um crescente número de evidências sobre efeitos colaterais deste
procedimento, incluindo malignidades secundárias, também tem contribuído para o
debate. Em outra revisão mais recente sobre o assunto, Sacks et al revisaram
evidências disponíveis sobre a eficácia do uso de iodo radioativo para CDT de baixo
risco e relataram as dificuldades para avaliar o tratamento: falta de ensaios clínicos
randomizados, a maioria dos estudos analisam os diferentes tipos histológicos juntos
(apesar de apresentarem comportamento, prognóstico, captação de iodo diferentes),
tempo de acompanhamento variáveis, existência de muitos sistemas de
estadiamento (pelo menos 16), várias definições de alto e baixo risco, evolução nos
45
métodos de detecção de recorrência – o que dificulta comparação entre os estudos.
A revisão incluiu estudos que comparavam diretamente o uso ou não de iodo
radioativo. Na maioria dos trabalhos, o tratamento não foi associado a melhora
estatisticamente significativa da mortalidade ou sobrevida. Quando ajustado por
variáveis de risco, 4 trabalhos mostraram benefício na mortalidade, enquanto 13 não
mostraram. Quando analisado apenas estudos considerados com melhor desenho
metodológico, a maioria não mostrou benefício especialmente em análise de
subgrupo de baixo risco (como ausência de metástase ou invasão extratireoideana,
mas incluindo pacientes com metástase ganglionar), mas para os pacientes de alto
risco (consistente com estádio III, IV ou II em < 45 anos do AJCC) houve benefício
na mortalidade. Em relação à recorrência, os resultados são divididos: metade dos
trabalhos mostra significância estatística entre tratamento com iodo radioativo e
diminuição de doença recorrente; os resultados parecem favorecer a relação do
tratamento com recorrência, exceto no grupo de baixo risco onde não há melhora
significativa na taxa de recorrência. Nesta revisão, Sack et al. propuseram critérios
para indicação de iodo radioativo, baseado na idade, estadiamento AJCC/TNM e
MACIS (tabela 6)(49):
Tabela 6: Indicação de terapia com iodo radioativo proposta por Sacks et al.
(referência 49)
Risco < 45 anos >45 anos I131
Muito
baixo
Microcarcinoma: uni ou multifocal Tumor < 4cm confinado a glândula Estádio 1; MACIS<6
Microcarcinoma: uni ou multifocal Estádio 1; MACIS<6
Não
Baixo Tumor < 4 cm com ou sem metástase central microscópica Estádio 1; MACIS< 6
Tumor <4 cm confinado a glândula Estádio 2 (T2N0M0); MACIS<6
Não
46
Hay et al publicaram os resultados do acompanhamento de 2.444 pacientes
com CPT tratados em um único centro (Mayo Clinic) de 1940 a 1999. Nesta análise,
mostrou-se que ao longo das seis décadas estudadas, houve aumento da freqüência
de tireoidectomia total em relação a lobectomia e aumento dos pacientes
submetidos ao tratamento com iodo radioativo; entretanto nas últimas cinco décadas
não houve melhora significativa na mortalidade específica ou na taxa de recorrência
(para grupo de alto ou baixo risco). A maior freqüência do uso de iodo radioativo não
parece ter melhorado o prognostico em pacientes de baixo risco (MACIS<6) em
relação aos que eram tratados apenas com tireoidectomia near-total (50).
As recomendações para o tratamento ablativo com iodo radioativo nas
diretrizes mais recentes são as seguintes:
Moder ado Tumor > 4 cm Metástase ganglionar central ou lateral >1 cm Histologia agressiva (células de hurthle, insular, esclerosante, células altas, etc) Extensão extratireoideana mínima CFT minimamente invasivo < 4cm Estádio 1 (T1-T3, N1b, M0)
Histologia agressiva CFT minimamente invasivo <4 cm
Casos
selecionados
Alto Metástase a distância Extensão para músculo, invasão de fascia, tecido subcutâneo, laringe, traquéia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente, vasos mediastinais ou carótida Estádio1 (T4a, T4b) Estádio 2
Tumor > 4cm Extensão para músculo, invasão de fascia, tecido subcutâneo, laringe, traquéia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente, vasos mediastinais ou carótida Metástase ganglionar para compartimento central ou lateral Metástase a distância CFT macroscopicamente invasivo ou > 4 cm Estádio 3 ou 4
Sim
47
ATA, 2009: o tratamento ablativo com iodo radioativo é recomendado para
todos pacientes com metástase a distância, extensão extratireoideana macroscópica
independente do tamanho do tumor, tumor > 4 cm. Também é recomendado para
casos selecionados de pacientes com tumor de 1-4 cm confinado a tireóide, com
metástase linfonodal ou outro característica de risco quando a combinação da idade,
tamanho do tumor, linfonodo, histologia prediz um risco intermediário a alto de
recorrência ou morte. Não é recomendado para pacientes com microcarcinoma,
mesmo que multifocal, sem outra característica de risco (12).
ETA, 2007: Está indicado para pacientes com metástase à distância ou
ressecção incompleta ou extensão extratireoideana do tumor (T3-T4) ou
envolvimento linfonodal. Não está indicado em casos de cirurgia completa, histologia
favorável, tumor unifocal, N0, M0, sem extensão extratireoideana. Nos casos em que
a cirurgia foi menor que a total ou sem dissecção linfonodal ou idade < 18 anos ou
T1>1cm e T2, N0, M0, ou histologia desfavorável (células altas, colunares,
esclerosante difusa ou folicular invasivo ou pobremente diferenciado), é considerado
como provável indicação (4).
SBEM, 2007; ESMO (European Society for Medical Oncology), 2010: A
terapia está indicada em todos os pacientes submetidos à tireoidectomia total,
exceto nos casos de muito baixo risco (T1N0M0, único, com ressecção completa) (8,
32).
3.5.3 TERAPIA SUPRESSIVA COM HORMÔNIO TIREOIDIANO (LT4)
Tireoidectomia total, ablação com iodo radioativo seguido de supressão do
TSH com levotiroxina (LT4) em longo prazo é o tratamento tradicional para o CDT.
As células do CDT expressam receptores de TSH nas membranas celulares e
respondem a estimulação do TSH aumentando a produção de proteínas tireóide-
específicas (tireoglobulina, cotransportador de sódio-iodeto), captação de iodo e taxa
48
de crescimento celular. O tratamento com LT4 reduz o nível sérico de TSH, inibindo
o crescimento de tecido neoplásico tecidual. Em pacientes com CDT, a supressão
do TSH pode induzir a diminuição de recorrência e o aumento, endógeno ou
exógeno, do TSH pode ocasionalmente induzir progressão clínica. Por outro lado,
existe risco em induzir hipertireoidismo subclínico principalmente de doença
cardiovascular (particularmente fibrilação atrial, exacerbação da angina e outras
arritmias) e doença óssea (osteoporose em mulheres pós menopausa) (51, 52).
Supressão do TSH com dose supra-fisiológica de LT4 vem sendo usada
com objetivo de diminuir recorrência e até mortalidade relacionada ao câncer de
tireóide. O primeiro relato de uso de hormônio tireoidiano no manejo do CDT foi feito
por Dunhill em 1937 e em 1977, Mazzaferri et al. publicaram a análise dos dados de
10 anos de acompanhamento de 576 pacientes com CPT (52, 53). Neste estudo
retrospectivo, a terapia supressiva mostrou diminuição na taxa de recorrência (53).
Deste então, supressão do TSH por longo prazo vem sendo usado como terapia
padrão no CDT e numerosos relatos de casos, série de casos e estudos de coorte
têm reportado a eficácia desta terapia; entretanto, validação formal destes dados
com estudos que garanta alto nível de evidência estão faltando.(52).
Em 1998, Cooper et al. publicaram os resultados da análise do banco de
dados National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry: 683 pacientes com
CDT acompanhados por uma média de 4,5 anos. Em pacientes de baixo risco, os
dados não dão suporte ao conceito que uma maior supressão do TSH foi necessária
para prevenir progressão de doença. No entanto, no grupo de paciente de alto risco,
o nível de TSH (considerado supressão TSH<0,1mUI/L) foi um preditor
independente para progressão de doença (mas não quando tratamento com iodo foi
incluído na análise) (54).
Em 2002, McGriff et al. publicaram o resultado de uma meta-análise onde
foram incluídos 10 ensaios clínicos e mostraram que o grupo de pacientes sob
supressão teve menor risco de eventos adversos (progressão de doença,
recorrência, e morte). Como poucos estudos puderam ser incluídos e os maiores
coortes não era randomizados ou tinham controles apropriados, a avaliação de
49
relação causa-efeito entre supressão do TSH e diminuição de eventos sugeriu uma
associação provável e os autores concluíram que mais estudos são necessários
(55).
Não há um nível ótimo de supressão do TSH recomendado para redução de
recorrência e melhora da sobrevida sem piora da qualidade de vida e com mínimo
efeito colateral (51, 54). Sabe-se que doses de LT4 que suprimam TSH para um
nível de 0,4mU/L induzem supressão máxima da tireoglobulina. Biondo & Copper
então, propuseram uma divisão em nove potenciais grupos de pacientes
dependendo da idade, presença de co-morbidade cardiovascular preexistente, fator
de risco de doença óssea e a classificação de risco proposta pela ATA (ver acima);
para cada grupo foi definido alvo diferente de TSH. Os autores concluem que
supressão mais agressiva do TSH é indicada para pacientes de alto risco de
recorrência, enquanto que supressões menos agressivas são razoáveis para
pacientes de baixo risco. Em pacientes com CDT de alto risco e também de alto
risco de efeito adverso, o tratamento deve ser individualizado e reavaliado. Em
pacientes com risco intermediário de recorrência e alto risco de efeito colateral da
terapia, o grau de supressão deve ser reavaliado durante o seguimento. Eles
sugerem ainda que a normalização do TSH é aconselhável para o tratamento a
longo prazo de pacientes idosos livres de doença mas com co-morbidades
significativas (51).
Em 2010 foi publicado o resultado do que parece ser o primeiro estudo
clínico randomizado para avaliar a eficácia da terapia supressiva. Foi um trial
controlado, randomizado, conduzido em um único centro no Japão, e avaliou a
hipótese de que a taxa de sobrevida livre de doença não seria inferior para pacientes
sem terapia supressiva. Foram incluídos 433 pacientes, randomizados em 2 grupos:
manter os níveis de TSH < 0,01mU/L ou entre 0,4-5; os pacientes com
microcarcinomas foram excluídos e nenhum paciente foi submetido a ablação com
iodo radioativo. Considerados a taxa de sobrevida livre de doença em 5 anos,
mortalidade em 5 anos, recorrência total e local de recorrência, não houve diferença
estatisticamente significativa entre os grupos. A taxa de sobrevida livre de doença
não foi mais que 10% inferior para os pacientes sem supressão, conforme a
50
hipótese formulada. E esse resultado se manteve quando separado os grupos de
alto e baixo risco conforme o sistema AMES (52).
De acordo com o consenso da Sociedade Européia de Oncologia Médica
(2010), a duração da supressão permanece em debate e a recomendação atual em
pacientes com baixo risco, que foram considerados livres de doença após
tratamento inicial, é mudar o alvo para manter um TSH dentro do limite normal. Em
pacientes de alto risco mesmo considerado livre de doença, o TSH deve permanecer
suprimido (em torno de 0,1mU/L) por um período de 3-5 anos (8).
A ATA (2009) recomenda supressão para níveis menores que 0,1 mU/L em
pacientes de alto ou risco intermediário enquanto que níveis pouco abaixo ou no
limite inferior seria recomendável para pacientes de baixo risco. (0,1-0,5 mU/L) (12).
De acordo com o consenso brasileiro (2007), o alvo de TSH deve ser
reavaliado de acordo com resposta ao tratamento: se ressecção incompleta ou
metástase o alvo de vê ser <0,1mU/L; da mesma maneira deve ser mantido em
pacientes que durante o acompanhamento mantêm sinais de doença persistente
(tireoglobulina elevada). Se na primeira avaliação 6-12 meses após tratamento, o
paciente estiver sem doença aparente com tireoglobulina indetectável e é de baixo
risco este alvo pode ser aumentado para 0,5mU/L; se for de alto risco: 0,1-0,5mU/L.
Se for de muito baixo risco, o TSH pode ser mantido entre 0,5-2mU/L desde o
começo do acompanhamento (32).
O consenso da ETA (2006) recomenda supressão do TSH para níveis < 0,1
mU/L, mas esse alvo deve ser alterado para níveis normais se o paciente for
considerado livre de doença durante acompanhamento. A supressão é mandatória
para pacientes com doença persistente. Em pacientes de alto risco que são
considerados livre de doença, a supressão ainda deve ser mantida por 3-5 anos;
enquanto que pacientes de baixo risco considerados livre de doença o alvo do TSH
deve ser em torno de 0,5-1mU/L. (4).
51
3.5.4 OUTRAS MODALIDADES DE TRATAMENTO
• Radioterapia externa (RT)
A evidência para uso de radioterapia externa como parte do tratamento
inicial da doença (local) vem de estudos retrospectivos, com resultados conflitantes
no CDT. Entretanto, os últimos relatos foram suficientes para a ATA e a Associação
Britânica de Tireóide recomendar a RT adjuvante para certos pacientes de alto risco
(56).
Um estudo clínico randomizado foi iniciado, mas interrompido por
complicação séria; entretanto, nos últimos dois anos dois grandes centros (MD
Anderson e Memorial Sloan-Kettering) publicaram análises retrospectivas mostrando
uma alta taxa de pacientes de alto risco livre de recorrência após o tratamento com
RT para doença localmente agressiva (estudos sem grupo controle): 79% e 74% em
4 anos. Os autores concluíram que a RT parece ser uma opção efetiva, com
toxicidade aceitável para controle de doença locoregional. (57, 58).
Segundo Brierly, a conduta no Princess Margaret Hospital é realização
de RT em pacientes com estadiamento T4a e T4b, com mais de 50 anos. De acordo
com dados levantados nessa instituição, os pacientes T3 tem risco de recorrência
baixo e, portanto melhora no desfecho também pouco significativo comparando com
os efeitos colaterais do procedimento, não sendo este mais indicado como era no
passado para esse grupo de pacientes (56).
Como conclusão de uma recente revisão sobre uso da RT em CDT,
Brierly sugere que a experiência de grandes centros dá suporte ao uso de RT a
pacientes de alto risco selecionados principalmente com extensão extratireoidiana
ampla (ou recorrências cervicais repetidas). Apesar do avanço nas técnicas, a
escolha do paciente deve ser cuidadosa para os riscos de toxicidade não superar o
benefício de diminuição (56).
A ATA recomenda RT para doença residual ou recorrente ampla,
irressecável, metástase óssea dolorosa, lesão metastática em localização crítica
52
com possibilidade de fratura, complicação neurológica ou compressiva sem
condições cirúrgicas (por exemplo, metástase vertebral, sistema nervoso central,
pélvica, metástase mediastinal ou subcarinal em pacientes selecionadas) (12).
Segundo a ETA, a RT está indicada para tratamento inicial ou doença recorrente de
tumores irressecáveis ou invasão local com provável doença residual que não capta
iodo. Pode também ser indicado para metástase óssea e cerebral (4).
• Tratamento sistêmico
A maioria dos pacientes com CDT vão ser curados com tratamento
inicial padrão; outros vão sobreviver por décadas apesar de doença persistente e
poucos podem necessitar de uma modalidade de tratamento nova quando a carga
de doença é grande e em progressão. Esses raros casos de paciente com CDT
devem ser preferencialmente incluídos em ensaios clínicos que testam novas
drogas. Não há evidência se as novas modalidades terapêuticas são mais eficazes
em estágios mais precoces do que nos mais tardios, quando os tumores são
maiores e por isso a maioria dos pacientes só iniciam o tratamento sistêmico após
documentação da progressão de doença. Entretanto muitos pacientes com doença
metastática podem ficar estáveis e assintomáticos por longo período de tempo e,
nesses pacientes o benefício das novas terapias deve ser pesado contra as
toxicidades das drogas e rigor na participação dos ensaios clínicos (59).
Schlumberger & Sherman definiram doença refratária ao iodo quando
o paciente apresenta pelo menos uma lesão que não capta iodo ou que progrediu
em um ano após com tratamento com iodo ou que persista após administração de
uma dose cumulativa de mais de 600mCI. Estes pacientes têm uma sobrevidada
média de 3-6 anos após a detecção de metástase, mas crescimento tumoral lento é
comum principalmente em jovens com tumores bem diferenciado (59).
Os pacientes com doença metastática refratária ao iodo devem ser
avaliados para todos os indicadores de prognóstico clínicos (idade, performance
status, histologia, extensão, localização e progressão da doença) além de
procedimentos diagnósticos que incluem US cervical, tomografia computadorizada
53
pescoço, tórax, abdômen e crânio. Como as metástases ósseas lentamente
progressivas são difíceis de visualizar na cintilografia óssea, RM de coluna e pelve
deve ser considerada. Um PET FDG18 (positron emission computed tomography
com fludeoxyglucose) deve completar a avaliação, lembrando que as lesões com
maiores captações de FDG devem ser consideradas prioridades. Esses exames de
imagem são importantes para localizar e avaliar possibilidade de outra modalidade
de tratamento antes da sistêmica (radioterapia, embolização, cirurgia).
A terapia sistêmica padrão (quimioterapia) tem baixa taxa de
resposta em pacientes com doença avançada com alta toxicidade. O agente mais
freqüentemente testado é a doxorrubicina sozinho ou combinado com taxa de
resposta vaiando de 0-22% sendo parciais e pouco duradouras (59, 60). Novos
agentes como taxanos, gemcitabina ou irinotecam foram testados com número
pouco significativo de pacientes (59). Um esquema recentemente apresentado
(gemcitabina e oxaliplatina) mostrou-se tolerável e eficaz, mas também em uma
amostra pequena de paciente (61).
Muitas anormalidades moleculares têm sido descritas no CDT e
representam alvos potenciais para terapia. Conforme descrito acima, 80% dos
tumores papilíferos apresentam mutações ativadoras em genes que codificam
moléculas da via de sinalização da MAPKinase (rearranjo RET, mutação RAS e
BRAF) e acredita-se que seja o evento inicial. Lenvatinib (E7080), motesanib,
sorafenib, sunitinib e vandetanib são inibidores de multikinase que dividem a
habilidade de inibir RET e VEGFR (receptor de fatores de crescimento endotelial que
também estão super expressos no endotélio do tumor tireoidiano e potencial alvo de
terapia), e têm sido usados no CDT. Axitinib e pazopanib parecem agir somente com
evento anti-angiogênico (59, 60).
Estão disponíveis resultados de ensaios clínicos de fase 1 e 2 com
axitinib, lenvatinib, motesanib, pazopanib, sorafenib e vandetanib que confirmam o
benefício deste tratamento, com estabilização e resposta parcial na maioria dos
casos. Estudo de fase 3 está sendo conduzido com sorafenib (60). As agências
regulatórias (FDA e EMA) ainda não aprovaram o uso para pacientes com CDT fase
54
avançada e progressiva, mas algumas diretrizes recomendam o uso em pacientes
selecionados (12, 60). Os efeitos colaterais são significativos e incluem fadiga,
hipertensão, anorexia, diarréia, citopenias e toxicidade cutâneas, que podem levar a
diminuição de dose ou suspensão da medicação em número expressivo de
pacientes.
O uso de sorafenib e RO5185426 tem sido associado ao aparecimento de
câncer escamoso cutâneo e ceratoacantoma em mais de 21% dos pacientes
tratados (59).
3.6 ACOMPANHAMENTO:
O objetivo primário do acompanhamento é identificar e tratar cerca de 30%
dos pacientes que apresentarão recorrência da doença, aceitando-se que a
detecção e tratamento precoce podem diminuir morbidade e prolongar sobrevida;
dois terços deles acontecem na primeira década, mas pode acontecer 20-30 anos
após o tratamento inicial (11, 62). A frequência e intensidade no acompanhamento
são motivo de debate principalmente para pacientes de baixo risco, já que a chance
de doença recorrente ou recidiva é rara neste grupo (63); mas, infelizmente, mesmo
com os melhores sistemas de estadiamento/estratificação de risco, continua
existindo um risco de morte pela doença mesmo nestes pacientes, confirmando a
necessidade de acompanhamento longo e permanente (11, 63). Por outro lado, o
espectro de apresentação dos pacientes com CDT mudou nos últimos anos com
uma grande parte sendo descoberto nos estádios iniciais da doença e, portanto, o
acompanhamento deve seguir um protocolo com alto valor preditivo negativo para
reduzir o número de investigação desnecessária e identificar os poucos pacientes
com risco previamente não reconhecido de recorrência (4).
Durante muitos anos o acompanhamento do paciente com CDT foi baseado na
pesquisa de corpo inteiro com iodo (PCI) com objetivo de detectar doença recorrente
ou persistente; entretanto, a tireoglobulina mostrou-se mais sensível principalmente
quando aliada ao USG (63) de maneira que a base da detecção/acompanhamento
55
do paciente de baixo risco deixou de ser baseado somente no PCI e passou a
basear-se na tireoglobulina e USG (11).
Para escolher que testes são mais apropriados para detecção de doença
recorrente é importante definir os sítios mais prováveis da doença, além da
probabilidade desta captar iodo (ou fluorodeoxiglicose - FDG) e produzir quantidade
de tireoglobulina que permita a detecção da doença (11).
• Tireoglobulina
A tireoglobulina (Tg) é uma grande glicoproteína produzida por células
foliculares normais e neoplásicas. Determinar seu nível sérico (principalmente se
estimulada) é a melhor maneira de detectar tecido tireoidiano normal ou neoplásico
e monitorizar doença recorrente ou persistente já que não há outra fonte que possa
elevá-la falsamente (12, 62). Ela não deve ser detectável em pacientes que foram
submetidos a tireoidectomia total seguida de ablação da glândula, o que garante boa
sensibilidade e especificidade na detecção de doença recorrente.
A dosagem da tireoglobulina tem mudado nas últimas duas décadas:
tradicionalmente era realizada pelo método de radioimunoensaio competitivo (RIA) e
tem sido amplamente substituída pelos métodos não competitivos imunométricos
(IMA): que podem ser IRMA, IFMA, ILMA/ICMA ou ainda IEMA/ELISA (dependendo
de como o anticorpo é marcado para detecção: I125, componentes fluorescente ou
luminescente ou com uma enzima produzindo sinais colorimétricos ou
luminescentes, respectivamente). Apesar desta evolução, a tireoglobulina é um dos
testes bioquímicos mais difíceis em manter boa performance analítica e grandes
diferenças entre resultados podem ser encontradas entre diferentes métodos e
laboratórios. Isto se deve a heterogeneidade das isoformas de tireoglobulina (que é
amplificada em pacientes com CDT devido à biossíntese desregulada), já que cada
método usa um tipo diferente de anticorpo monoclonal; interferência com anticorpos
heterófilos, efeito gancho, diferenças na precisão e sensibilidade funcional (limite
mínimo de detecção) e principalmente a presença de anticorpos anti-tireoglobulina
(64,65,66). Os resultados devem ser padronizados com o padrão internacional CRM-
56
457 (o que diminui mas não elimina a variabilidade método-a-método). Entretanto,
mesmo padronizado, os valores podem ser diferentes em até duas vezes quando
medidos em ensaios diferentes levando a recomendação de realizar a dosagem
sempre no mesmo ensaio e laboratório em um dado paciente. (12, 66)
O anticorpo anti-tireoglobulina, que está presente em 10% da população e em
25% dos pacientes com CDT, pode induzir resultados falsamente negativos quando
a tireoglobulina é dosada com método imunométrico e, portanto devem ser avaliado
de maneira quantitativa a cada medida de tireoglobulina; de maneira inversa, se a
tireoglobulina estiver alta na presença do anticorpo, doença residual deve estar
presente (62, 12, 65). A dosagem através de método radioimunoensaio parece sofre
menor interferência com a presença do anticorpo, e o valor é geralmente aumentado
falsamente mas é pouco disponível e o significado, na prática ainda não é claro. (12,
15, 65). Da mesma maneira, também deve ser dosada por um mesmo método, no
mesmo laboratório, no acompanhamento de um dado paciente. Em pacientes em
completa remissão, os níveis do anticorpo devem declinar gradualmente para níveis
menores e indetectáveis em uma média de 3 anos; a persistência ou reaparecimento
deste deve ser considerado suspeito para doença recorrente (12, 11, 62).
O nível sérico de tireoglobulina se relaciona com a carga tumoral, o que pode
explicar valores indetectáveis em pacientes com metástase linfonodal isolada ou
com pequenas lesões pulmonares não visualizadas na radiografia de tórax. Isto
pode levar a falha em detectar pacientes com doença (falsos negativos); outras
causas de falso negativo são: presença de anticorpo anti-tireoglobulina ou, menos
comumente, por produção ou secreção defeituosa ou ausente da mesma (em
carcinomas pouco diferenciados, por exemplo) (12, 15). A produção da tireoglobulina
é em parte dependente do TSH; desse modo, para aumentar a sensibilidade deste
marcador em detectar doença, utiliza-se a tireoglobulina estimulada (pelo TSH). Há
duas maneiras de consegui-la: através da suspensão do hormônio tireoidiano por
cerca de 4 semanas objetivando um TSH> 25-30mU/L ou através da aplicação do
TSHrh onde pico da tireoglobulina acorre no terceiro dia após a segunda injeção.
Apesar do aumento da tireoglobulina ser freqüentemente menos importante após
TSHrh do que com o hipotireoidismo, a eficiência diagnóstica em identificar
57
pacientes com doença metastática do TSHrh é comparável a induzida pelo
hipotireoidismo na maioria dos pacientes com cut off de 2ng/ml. (12, 15, 65).
Nas últimas três décadas, a precisão e sensibilidade dos ensaios têm
melhorado de forma significativa (de 5ng/ml nos primeiros RIAs a 0,01ng/ml nos
imunoensaios mais recentes) às custas da diminuição da especificidade que pode
ser superado com a medida seqüencial da tireoglobulina suprimida para avaliar a
tendência desta (64).
O consenso sobre utilização da tireoglobulina no seguimento de pacientes de
baixo risco, publicado em 2004, sugere que o seguimento pode ser feito baseando
apenas na tireoglobulina estimulada e que a PCI pouco adiciona em identificar
pacientes com doença recorrente/persistente. Um cutoff de 2 ng/ml na tireoglobulina
estimulada e a presença de tireoglobulina suprimida detectável (>1ng/ml) na
avaliação cerca de um ano após tratamento com cirurgia e terapia ablativa já indica
investigação adicional; isto ocorre em cerca de 20% dos pacientes deste grupo. Se
tireoglobulina estimulada entre 0,6 e 2ng/ml: reavaliar periodicamente, até
estabilização ou negativação (que ocorre na maioria dos pacientes em um ou mais
anos). Sugerem ainda que se o paciente for considerado clinicamente livre de
doença com tireoglobulina suprimida e estimulada <1ng/ml (considerada indetectável
na época), o que ocorre com mais de 65% dos pacientes de baixo risco, este pode
ser seguido com exame clínico e tireoglobulina suprimida anualmente (66).
Com objetivo de identificar a minoria dos pacientes com tireoglobulina
suprimida indetectável, mas com tireoglobulina estimulada > 2ng/ml, Iervasi et al,
através do estudo de 160 pacientes com CDT , compararam a tireoglobulina medida
através de um método altamente sensível (sensibilidade funcional <0,1ng/ml) com
método padrão (sensibilidade funcional 0,9 ng/ml). 17% dos pacientes com
tireoglobulina suprimida detectável pelo método padrão e 100% detectável pelo
método altamente sensível apresentaram tireoglobulina estimulada (com TSHrh) >
2ng/ml. Os autores sugerem, então, a modificação do acompanhamento: pacientes
com tireoglobulina suprimida < 1 ng/ml na primeira avaliação deve ser submetido a
dosagem da tireoglobulina através de um método altamente sensível: se < 0,1ng/ml
58
não haveria necessidade de avaliar tireoglobulina estimulada (apenas se esta for de
0,1-1ng/ml) (A67). Em outro estudo semelhante, Smallridge et al. mostraram que
raramente um paciente com tireoglobulina ultra sensível < 0,1ng/ml tem
tireoglobulina estimulada > 2ng/ml e nenhum tem captação de iodo na PCI sugestivo
de doença recorrente. Nesse estudo também recomendam o seguimento de
pacientes com tireoglobulina supersensível indetectável com tireoglobulina
suprimida, exame clínico e USG; em caso desta tornar-se detectável durante o
acompanhamento ou alguma anormalidade seja detectada ao USG, este paciente
necessitará de investigação. (68).
Mais recentemente, Brassard et al publicaram os resultados de um estudo
prospectivo com 715 pacientes que apresentaram PCI pós dose positivo apenas em
região cervical anterior, e mostrou que os valor de tireoglobulina suprimida e
estimulada que apresentou melhor valor preditivo para doença recorrente foi de
0,27ng/ml e 1,4ng/ml, respectivamente (utilizando um ensaio com sensibilidade
funcional de 0,1ng/ml) (69). Malandrino et al, através da análise retrospectiva de 425
pacientes, sugeriram o valor de 0,15 ng/ml como tendo o melhor valor preditivo de
recorrência. (70)
• Pesquisa de corpo inteiro com I131
Este método depende da capacidade do tecido neoplásico em captar iodo na
presença de altos níveis de TSH que são alcançados por suspensão do hormônio
tireoidiano ou através do uso do TSHrh (com administração do iodo radioativo o dia
seguinte a segunda injeção). Para realizar PCI (“diagnóstica”), uma dose de 2 a 5
mCi é administrada e o scan realizado; a captação, se presente, é medida em 48 a
72 horas após. É necessário dieta pobre em iodo, e o paciente deve ser orientado a
evitar medicação contendo iodo além de excluir gravidez.
A PCI também pode ser realizada após dose terapêutica de iodo já que a dose
maior pode ser capaz de detectar lesões que não puderam ser detectados com a
dose de 2-5 mCI (PCI “pós-dose”). Desta maneira, a PCI pós-dose deve ser
realizado de rotina após 3 a 7 dias do tratamento. Este é o motivo da administração
59
de altas doses de I131 em pacientes com tireoglobulinas persistentemente elevadas
mesmo com a PCI diagnóstico negativa (15).
Durante muitos anos, o acompanhamento dos pacientes com CDT baseou-se
na realização de PCI periodicamente (74). Apesar de críticas, a PCI diagnóstica
ainda é realizada de maneira rotineira na primeira avaliação da doença que, em
geral, é feita 6-12 meses após o tratamento inicial, juntamente com tireoglobulina
estimulada (PCI de controle). Esta avaliação tem como objetivo pesquisar doença
persistente local ou à distância e, portanto, resposta ao tratamento inicial. De
maneira que níveis elevados de tireoglobulina estimulada sugerem fortemente a
presença de doença persistente que merece ser pesquisada e tratada. E nesses
casos, a imagem com I131 podem ajudar a localizar o sítio da doença (73).
Com evolução de outros métodos, principalmente a tireoglobulina e
ultrassonografia, a utilidade deste método vem sendo questionada. Alguns
trabalham mostram que a PCI acrescenta pouca informação ou não mudaria o
manejo do paciente, principalmente de baixo risco. (11, 63, 72, 73).
Pacini et al. analisaram a utilidade do PCI de controle em estudo retrospectivo
e concluíram que na presença de tireoglobulina estimulada negativa, a PCI não
acrescenta informações. Além disso, chama atenção para o fato de PCI positiva
nessa avaliação pode representar remanescente tireoideano normal e não
necessariamente indicar nova terapia; em até 1/3 deles houve negativação da
mesma sem necessidade de retratamento (73). Esse achado foi confirmado por
outros autores: Taylor et al. concluíram que a PCI adiciona pouca informação a
tireoglobulina estimulada e, na experiência deles, não influenciaram o manejo do
paciente. Eles reforçam que deve ser reservado para pacientes com anticorpo
positivo, ou quando há suspeita clínica de tumor (72). Mazzaferri & Klossor,
estudando 107 pacientes, concluíram que a PCI tem utilidade na avaliação do
sucesso da ablação e não da persistência do tumor, que foi melhor identificado com
tireoglobulina estimulada maior que 2ng/ml (75).
60
Entretanto esses achados não foram confirmados em todos os estudos:
Robbins et al., concluíram que a tireoglobulina estimulada sozinha não foi capaz de
detectar todos os pacientes com doença persistente; em sua população, 13% dos
pacientes com doença persistente tinham tireoglobulina estimulada < 2ng/ml e foram
detectados por PCI positiva. Quando analisado os pacientes de baixo risco, a PCI
não se mostrou útil (74).
Este método mostra-se útil na avaliação da resposta ao tratamento,
acompanhamento dos pacientes de alto risco, doença recorrente e em pacientes
com anticorpo positivo, onde a dosagem da tireoglobulina não é confiável; ou
quando a tireoglobulina estimulada não está disponível (11, 63, 72, 74, 75).
• Ultrassonografia (USG)
A USG é o principal método de acompanhamento para detecção de doença
recorrente local/ganglionar, já que o faz de maneira precoce.
Torlontano et al confirmaram a utilidade do USG e tireoglobulina estimulada na
detecção de doença recorrente durante o acompanhamento de 493 pacientes de
baixo risco. Nestes pacientes, o USG foi capaz de identificar os pacientes com
recidiva linfonodal, incluindo a minoria que apresentava PCI positiva e também os
que apresentavam tireoglobulina negativa. Além disso, foi possível correlacionar o
volume do linfonodo e o valor da tireoglobulina estimulada. Os autores então
concluem que é indicado fazer USG e tireoglobulina estimulada na primeira
avaliação mesmo com exame físico e tireoglobulina normais, já que o USG parece
detectar mais precocemente a recorrência (63).
• Recomendações sobre acompanhamento:
Tuttle & Leboeuf sugeriram que a intensidade e freqüência do
acompanhamento deveriam ser individualizadas de acordo com a estratificação de
risco inicial associado à avaliação da resposta ao tratamento na evolução do
paciente, conforme já discutido (“ongoing risk stratification”). Os autores têm como
objetivo identificar doença recorrente clinicamente significativa de maneira acurada
61
sem submeter todo paciente com câncer de tireóide a testes desnecessários, caros,
por vezes incômodos e com pouca probabilidade de descobrir doença clinicamente
significativa. Foram definidos grupos de risco baseado nos dados disponíveis logo
após diagnóstico, nos primeiros dois anos o seguimento é semelhante nestes:
tireoglobulina suprimida a cada seis meses com USG cervical anual. Exames de
imagem adicionais, PET-FDG, e PCI de rotina, ficam reservados a pacientes de alto
risco. Os pacientes de risco intermediário com USG indeterminada pode
ocasionalmente realizar PCI em busca de doença captante de iodo que possa se
beneficiar de uma segunda dose de iodo radioativo (ver página 18) (11).
Segundo esses autores, após dois anos, o acompanhamento deve ser baseado
na resposta ao tratamento (ver critérios na página 20): quem teve excelente resposta
pode ser acompanhado com mínima intensidade com exame clínico e tireoglobulina
suprimida; outras avaliações adicionais como USG cervical e tireoglobulina
estimulada apenas diante de suspeita clínica de doença recorrente/persistente.
Muitos serão considerados como tendo resposta aceitável com linfonodos anormais
mas pequenos ou com alterações pouco específicas em outros exames; neste
grupo, USG cervical deve ser mantido anualmente por mais tempo (mais de 5 anos).
Neste ponto, se não há progressão de doença estrutural, e a tireoglobulina
permanece estável em baixos níveis, parece razoável manter acompanhamento com
consultas anuais, tireoglobulina suprimida e ocasionalmente USG (11).
Pacientes com resposta incompleta, caracterizados por tireoglobulina em
ascensão, doença estrutural progressiva, doença persistentemente positiva ao PET-
FDG são de alto risco para doença clinicamente significativa e necessitam de
investigação contínua e agressiva com USG, exames de imagem como TC e RM, e
PET-FDG e provavelmente necessitarão de terapia adicional (11).
Os pacientes de muito alto risco como pacientes com metástase ao diagnóstico
ou ressecção incompleta, não se enquadram nesta estratégia já que freqüentemente
apresentam doença persistente ou progressiva e podem necessitar de terapia com
iodo radioativo adicional ou radioterapia externa e um acompanhamento mais
intensivo com PCI, PET-FDG e outros exames de imagem; dada variedade de
62
apresentação destes pacientes fica difícil estabelecer uma recomendação uniforme
para todos os pacientes. De uma maneira geral, exames de imagem a cada 6 meses
é apropriado com exames adicionais como PET-FDG e PCI indicado de acordo com
a situação clínica de cada paciente (11).
A recomendação dos consensos para o acompanhamento inicial é a
reavaliação do paciente em 3 meses para a avaliar a dose do hormônio tireodiano,
com a dosagem do TSH, T4L (se o PCI pós dose foi positivo apenas no
remanescente, sem captação fora do leito tireoidiano); 6-12 meses após o
tratamento inicial deve ser reavaliado com exame físico, USG e tireoglobulina em
supressão, seguida da tireoglobulina estimulada (em hipotireoidismo ou após TSH
recombinante; o consenso europeu sugere o uso de TSH recombinante de rotina,
sendo usado hipotireoidismo apenas quando este não for disponível), exceto nos
casos com anticorpo anti-tireoglobulina positivo nos quais deve se seguir os níveis
de anticorpos e considerar PCI diagnóstica. (4, 12, 32)
Se a tireoglobulina estimulada for <1-2ng/ml, seguir acompanhamento clínico
com tireoglobulina suprimida e USG a cada 6-12 meses com mesmo método (o
consenso europeu recomenda repetir tireoglobulina estimulada um ano após se esta
estiver em torno de 1-2ng/ml; se estiver detectável mas menor evolutivamente,
manter supressão e retestar em 1 ano; se for ascendente: investigar com exame de
imagem e avaliar novo tratamento com iodo radioativo) (4).
Se tireoglobulina >2ng/ml considerar PCI diagnóstica: se negativa e
tireoglobulina estimulada maior que 10 (ou maior que 5 com TSHrh), deve haver
investigação com TC, RM cervical ou PET TC. Se menor que 5-10ng/ml: monitorizar
tireoglobulina e USG: se ascendente, reinvestigar. (4, 12, 32).
O USG cervical para avaliar o leito tireoidiano e os linfonodos do
compartimento central e lateral deve ser realizado a cada 6-12 meses de acordo
com o risco do paciente e o valor da tireoglobulina. Se um resultado positivo for
mudar a conduta, os linfonodos cujo menor diâmetro for maior que 5-8mm, deve ser
63
realizado punção com análise citopatológica e dosagem de tireoglobulina no
aspirado (12).
Nos pacientes considerados de baixo risco, com tireoglobulina suprimida e
USG negativos que apresentaram PCI pós-dose sem captação fora do leito
tireoidiano, não há necessidade de PCI na rotina do follow-up. Nos pacientes de alto
ou intermediário risco de doença persistente, pode ser útil a realização de PCI no
acompanhamento (4, 12, 32).
64
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 DESENHO DO ESTUDO:
Trata-se de um estudo retrospectivo, realizado através de análise dos
prontuários dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide acompanhados no
Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho-
Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF-UFRJ) e no Instituto Nacional do
Câncer (INCa).
O protocolo de pesquisa foi aprovado no Comitê de ética e pesquisa (CEP)
dos dois centros envolvidos e registrado sob os números: 224/09 no CEP-HUCFF e
48/10 no CEP-INCA..
4.2 PACIENTES:
O tamanho da amostra foi de 209 pacientes, e inclui todos os pacientes com
os critérios abaixo que foram tratados antes de 2001 nos dois centros. O protocolo
de tratamento e seguimento dos pacientes com CDT é realizado de maneira
semelhante nos dois centros.
Foram avaliados todos os prontuários de pacientes com diagnóstico de CDT
que realizaram dose ablativa com iodo radioativo nestes serviços e mantiveram
acompanhamento por, no mínimo, 10 anos.
Os critérios de inclusão dos pacientes no estudo foram:
- Pacientes maiores que 18 anos de idade ao diagnóstico;
- Histologia de câncer papilífero ou folicular da tiróide.
- Em acompanhamento há 10 anos ou mais no HUCFF ou INCA; o paciente
que apresentou desfecho desfavorável foi incluído, mesmo com acompanhamento
menor que 10 anos.
65
- Apresentar a pesquisa de corpo inteiro, realizada de 6 a 12 meses após
tratamento inicial, negativa.
Foram excluídos os pacientes que não realizaram a dose ablativa com iodo
radioativo no tratamento inicial ou não se incluíam em todos os critérios acima.
4.3 PROTOCOLO:
Os seguintes dados foram coletados e analisados:
- Características clínicas ao diagnóstico: idade, sexo.
-Tipo histológico: carcinoma papilífero, carcinoma folicular além dos
subtipos: variante folicular e carcinoma de células de hurthle.
-Características tumorais: tamanho em centímetros (cm), presença de
invasão de cápsula, presença de invasão tecidual, multicentricidade, acometimento
linfonodal, presença de tireoidite.
- Tratamento instituído: tipo de cirurgia (tireoidectomia total, com ou sem
esvaziamento cervical ganglionar); Valor dose de iodo radioativo em mCI utilizado no
tratamento ablativo.
-Resultado da PCI realizado 3-5 dias após dose terapêutica (rastreamento
pós-dose): negativo, positivo em região cervical anterior, positivo em região
sugestiva de linfonodo cervical, osso, pulmão.
-Estadiamento de acordo com o sistema TNM (AJCC/UICC)- sexta edição:
estádio I, II, III, IV (ver tabela 1 e 2, -Estratificação de risco de recorrência de acordo
com a classificação da ATA: baixo, intermediário ou alto risco (conforme descrito na
secção estratificação de risco - tabela 4 - página 16).
Após tratamento inicial, o paciente foi avaliado cerca de 6-12 meses após
com PCI (negativa), tireoglobulina suprimida (em uso de hormônio tireoidiano) e
[P1] Comentário:
66
estimulada (realizada após suspensão do hormônio tireoidiano por quatro semanas),
além da dosagem sérica do anticorpo anti-tireoglobulina.
Como o estudo é retrospectivo com acompanhamento longo, o método de
dosagem da tireoglobulina mudou ao longo do tempo: de 1986 a 1997 os métodos
utilizados tinham uma sensibilidade funcional de aproximadamente 1 ng/ml. De 1998
a 2001, o método utilizado tinha sensibilidade funcional de 0,5 ng/ml. A partir de
2001, a tireoglobulina sérica foi quantificada através de ensaio imunométrico
(Immulite®) com sensibilidade funcional de 0,2 ng/ml.
De acordos com os dados desta primeira avaliação, os pacientes foram
classificados quanto a resposta ao tratamento inicial, de acordo com a classificação
proposta por Tuttle et al. em resposta incompleta, aceitável e excelente (tabela 5 -
página 20). Esta classificação não se aplica aos pacientes com anticorpos anti-
tireoglobulina, dada interferência nos valores de tireoglobulina.
Os pacientes foram acompanhados a cada 6-12 meses, com exame clínico,
USG, tireoglobulina em supressão e estimulada quando necessário. A tendência da
curva da tireoglobulina em pacientes sem resposta completa foi analisada, bem
como o tempo necessário para negativação da mesma além do tempo total de
acompanhamento.
A recidiva foi caracterizada com os seguintes dados: tempo de aparecimento
da recidiva e localização da doença (local, ganglionar, pulmão, osso). Foi
considerada recidiva a detecção de doença estrutural nova através de comprovação
histopatológica ou citológica; linfonodos altamente suspeito ou nódulo no leito
tireoidiano no USG; achados no PCI, ou outro exame de imagem altamente suspeito
para lesão metastática. O aparecimento de segunda recidiva com localização, a
necessidade de novos tratamentos (tratamento com iodo radioativo, cirurgia,
radioterapia externa) durante evolução também foram analisados.
Em relação ao desfecho, os pacientes foram classificados de acordo com
sua situação no final do acompanhamento em:
- Em remissão: sem evidência de doença bioquímica (tireoglobulina
indetectável), clínica ou em exames de imagem, durante todo acompanhamento.
67
- Recidiva seguida de cura
- Com evidência bioquímica de doença: mantêm tireoglobulina detectável,
sem correlação com doença estrutural (avaliados através de PCI, USG, TC e RM, de
acordo com cada caso; apenas 3 pacientes foram submetidos ao PET scan, já que
este exame estava disponível para o serviço público após 2009).
- Com doença estrutural.
Os dois últimos definem pacientes com doença persistente (bioquímica e
estrutural). E foram considerados desfechos desfavoráveis: recidiva e doença
persistente.
Os casos de óbito foram analisados e classificados em: pela doença ou por
causa secundária.
4.4. ANÁLISE ESTATÍSTICA
No presente estudo foram calculadas:
• Distribuições de freqüências simples e percentuais;
• Médias aritméticas, desvios padrões, medianas, valores mínimos e
valores máximos;
• Teste não-paramétrico de X2 (qui-quadrado), para avaliar associação
das variáveis do estudo.
Adotou-se o nível de significância de 5% de probabilidades (P<0.05)
Foi utilizado o programa SPSS, versão 17,0, para realização do trabalho.
5 RESULTADOS
68
Dos 209 pacientes analisados e incluídos, 84,2% eram do sexo feminino,
com idade média de 43,3 anos ao diagnóstico.
Em relação ao diagnóstico histopatológico, 178 (85,1%) pacientes
apresentavam carcinoma papilífero da tireóide sendo que destes, 8,4% tinham a
variante folicular. 31 (24,9%) apresentavam carcinoma folicular da tireóide com
19,3% destes apresentando o carcinoma de células de Hurthle.
O tempo de acompanhamento médio foi de 13,75 anos. As características
da população estudada estão descritas na Tabela 7.
Tabela 7: Característica da amostra (n=209)
Idade ao diagnóstico (anos)
Média (DP)
Mediana
43,3 (+/-14,45)
43 (18-85)
Sexo Feminino: 176 (84,2%)
Masculino: 33 (15,8%)
Tipo histológico CPT: 178 (85,1%)
CFT: 31 (14,9%)
Tamanho médio (DP):
Mínimo e máximo
De acordo com a TNM-AJCC/IUCC
2,79cm (+/-1,79cm)
0,3-12cm
T1: 55 (26,3%)
T2: 18 (8,6%)
T3: 87 (41,6%)
T4: 30 (14,35%)
Sem dados: 19 (9,05%)
Acometimento de linfonodo ao diagnóstico 77 (36,8%)
Estadiamento de acordo com AJCC/IUCC 1: 135 (64,6%)
2: 13 (6,2%)
69
3: 42 (20,1%)
4: 14 (6,7%)
Sem dados: 5 (2,4%)
Metástase ao diagnóstico 10 (4,8%)
Classificação segundo ATA Baixo risco: 50 (23,9%)
Intermediário: 120 (57,4%)
Alto: 32 (15,3%)
Sem dados para classificar: 7 (3,4%)
Tempo de acompanhamento
Médio
Mediano (mínimo-máximo)
13,75 anos
12 anos (10-25)
DP: desvio padrão
As características do tumor estavam disponíveis em 190 pacientes e
apresentadas na tabela 8.
Tabela 8 : Característica histopatológicas (n:190)
Presença de invasão de cápsula 95 (50%)
Presença de invasão vascular 25 (13,2%)
Presença de invasão tecidual 39 (20%)
Multicentricidade 52 (24,9%)
Presença de linfonodo acometido 77 (36,8%)
Tireoidite crônica associada 28 (14,4%)
Em relação ao tratamento inicial, todos os pacientes foram submetidas
a tireoidectomia total (TT), sendo que em 25 pacientes, foi realizado em 2 tempos
70
(tireoidectomia total seguido de complementação após diagnóstico histopatológico).
Em 27% dos pacientes, foi realizado esvaziamento cervical ganglionar associado.
Todos receberam dose ablativa de iodo radioativo, dose média de 111mCi (ver
tabela 9).
Tabela 9:Tratamento inicial instituído (n: 209)
Tipo de cirurgia Tireoidectomia total (TT): 152 (72,7%)
TT + dissecção linfonodal: 57 (27,3%) Dose ablativa I131 30mcI: 1%
100mcI: 73,6%
150mcI: 24%
200mcI: 1,4% PCI pós-dose Negativo: 8 (3,8%)
Positivo em cervical anterior: 180 (86,1%)
Positivo em linfonodo: 4 (1,9%)
Positivo em pulmão: 9 (4,3%)
Positivo em osso: 2 (1%)
Não realizado: 6 (2,9%) Resposta ao tratamento Excelente: 48 (23%)
Aceitável: 21 (10%)
Incompleta: 81 (38,8%)
Não foi possível classificar:
Falta de dados: 51-24%;
Anticorpo positivo: 8 (3,8%)
A avaliação do tratamento foi realizada de 6-12 meses após o tratamento
inicial. Todos apresentaram PCI negativa (critério de inclusão); a tireoglobulina
estimulada média foi de 44,1 ng/ml (mínimo de 0 e máximo de 659 ng/ml) e a
tireoglobulina suprimida média foi de 8,9 ng/ml (mínimo de 0 e máximo de 422
71
ng/ml). A maior parte dos pacientes apresentou negativação da tireoglobulina
suprimida no primeiro ano de acompanhamento: 91 (43,5%); no entanto, 41
pacientes 21% nunca negativaram tireoglobulina. 142 (67%) pacientes já haviam
negativado a tireoglobulina (67%) em 5 anos, 165 em 10 anos (78%).
Durante o acompanhamento, 20% (40 pacientes) apresentaram uma
recidiva, e 35% destes (14 pacientes) apresentaram uma segunda recidiva,
distribuídos conforme apresentado na tabela 10. A média de tempo da primeira
recidiva foi de 6,25 anos, variando de 1 a 20 anos.
Tabela 10: Desfecho
Ao final do acompanhamento (n:209)
Remissão 158 (75,6%)
Recidiva seguida de remissão 7 (3,4%)
Doença
Persistente
Bioquímica 26 (12,4%)
Estrutural 18 (8,6%)
Durante acompanhamento (n:209)
Sem recidiva 169 (80,9%)
Primeira Recidiva
n: 40 (19,1%)
Local 25 (12%)
Ganglionar 7 (3,3%)
Pulmão 7 (3,3%)
Osso 1 (0,5%)
Segunda Recidiva
n: 14 (6%)
Local 1 (0,5%)
Ganglionar 8 (3,8%)
Pulmão 5 (2,4%)
Óbito Pela Doença 1 (0,5%)
Outra causa 4 (1,9%)
No final do acompanhamento, 79% dos pacientes da população total foram
considerados livres de doença (destes, 75,6% nunca apresentaram recidiva e 3,4%
72
apresentaram), enquanto que 21% mantinham doença persistente: 12,4% apenas
com doença bioquímica persistente (tireoglobulina positiva), e 8,6% com doença
estrutural. Dos 40 pacientes que apresentaram recidiva, apenas 7 (17,5% deles)
foram considerados livres de doença no final do acompanhamento.
• Fatores associados ao desfecho:
Os fatores clínicos-patológicos que foram analisados em relação ao desfecho
estão apresentados na tabela 11.
A presença de linfonodo acometido ao diagnóstico foi associada a desfecho
desfavorável (recorrência ou doença persistente) com p<0,001. Além disso, dos
pacientes que apresentaram recidiva ou doença persistente, apenas 6% foram
considerados de baixo risco, segundo estratificação da ATA (versus 30% dos
pacientes que mantiveram sem evidência de doença, com p: 0,001). Da mesma
maneira, a resposta ao tratamento também apresentou diferença estatisticamente
significativa entre os grupos: 95,6% dos pacientes que apresentaram recidiva ou
doença persistente tiveram uma resposta incompleta ao tratamento (p: <0,001).
A idade, sexo, multicentricidade, tireoidite de Hashimoto associada, o
estadiamento ao diagnóstico não apresentaram associação estatisticamente
significativa com o desfecho.
73
Tabela 11: Fatores clínico-patológicos e associação com desfecho
Livre de doença (n:158)
Doença persistente/recorrente
(n:51)
P
Sexo
Feminino
Masculino
135 (85,4%)
23 (14,6%)
41(80,3%)
10 (19,4%)
0,38
Idade
<45 anos
>45 anos
88 (55,6%)
70 (44,4%)
29 (56,8%)
22 (43,2%)
0,88
Diagnóstico
Ca. Papilífero
Ca. Folicular
131 (82,9%)
27 (17,1%)
47 (92,1%)
4 (7,9%)
0,15
Linfonodo acometid o
Sim
Não
39 (26,5%)
108 (73,5%)
38 (77,5)
11(22,5%)
<0,001
Multicentricidade
36 (25,3%) 16 (32,6%) 0,32
Tireoidite associado 24 (16,5%) 4 (8%) 0,14
Estádio
1
2
3
4
106 (67,9%)
9 (5,7%)
33 (21,1%)
8 (5,1%)
29 (60,4%)
4 (8,3%)
9 (18,7%)
6 (12,5%)
0,21
Classificação de risco -ATA
Baixo
Intermediário
Alto
47 (30,7%)
87 (56,8%)
19 (12,4%)
3 (6,1%)
33 (67,3%)
13 (26,5%)
0,001
Resposta ao tratamento
Excelente
Aceitável
Incompleta
46 (43,8%)
21 (20%)
38 (36,1%)
2 (4,4%)
0
43 (95,6%)
P<0,001
74
Para estudar a associação da tireoglobulina na primeira avaliação com o
desfecho, foram selecionados os pacientes avaliados a partir de 1998, já que o
método utilizado tinha sensibilidade <0,5ng/ml, e portanto podem ser agrupada de
acordo com a classificação mais recentemente proposta por Tuttle at al (11): <1, 1-
10 e > 10 ng/ml. 104 pacientes foram incluídos nesta análise e distribuídos conforme
apresentados na tabela 12 (tireoglobulina estimulada) e 13 (tireoglobulina
suprimida). Nos dois casos houve diferença significativa entre os grupos (p<0,001).
Tabela 12: Valor da tireoglobulina estimulada na pr imeira avaliação após tratamento
inicial e distribuição em relação ao desfecho.
Tireoglobulina
estimulada (ng/ml)
Livre de doenç a
(n: 72)
Recorrente ou
persistente (n: 32)
Valor p
Menor ou igual a 1 62% 10%
<0,001 >1 a 10 30% 3%
Maior que 10 8% 87%
Tabela 13: Valor da tireoglobulina suprimida na primeira avaliação após o tratamento
inicial e distribuição em relação ao desfecho.
Tireoglobulina
suprimida (ng/ml)
Livre de doença
(n: 72)
Recorrente ou
persistente (n: 32)
Valor p
Menor ou igual a 1 90% 28%
<0,001 >1 a 10 8,5% 66,5%
Maior que 10 1,5% 5,5%
Dentre os pacientes que apresentam doença persistente ou recorrente
(total de 51 pacientes), foram comparados os dois subgrupos: os que mantiveram
doença bioquímica (26 pacientes) versus os que apresentaram doença estrutural (25
pacientes). Verificou-se que os grupos se diferenciam apenas em relação a idade
(p<0,001) e ao estadiamento: os pacientes com doença estrutural são mais velhos e
com estadiamento mais avançado (p:0,007). Entretanto em relação a sexo, presença
de linfonodopatia ao diagnóstico, resposta ao tratamento e classificação de risco da
ATA, esses grupos são semelhantes, conforme apresentado tabela 14.
75
Tabela 14: Comparação entre os grupos com doença bioquímica x estrutural
Doença estrutural (n:25)
Doença bioquímica (n: 26)
P
Sexo
Feminino
Masculino
72%
28%
88%
12%
0,13
Idade
<45 anos
>45 anos
32%
68%
84%
16%
<0,001
Histopatológico
Papilífero
Folicular
92%
8%
92%
8%
0,37
Linfonodopatia 28% 15% 0,26
Classificação da ATA
Baixo
Intermediário
Alto
8,3%
66,6%
25,1%
4%
68%
28%
0,81
Resposta ao tratamento
Excelente
Aceitável
Incompleta
10%
0%
90%
0
0
100%
0,10
Estadiamento
1
2
3
4
41%
5%
33%
21%
80%
12%
4%
4%
0,007
76
6 DISCUSSÃO
A avaliação padrão dos pacientes com CDT tem se baseado na dosagem da
tireoglobulina associada a realização do PCI, principalmente no início do
acompanhamento (11, 73, 74). A PCI negativa na primeira avaliação após o
tratamento é considerada um fator de bom prognóstico e indica resposta ao
tratamento inicial.
A utilidade deste exame no acompanhamento da maioria dos pacientes com
carcinoma diferenciado da tireóide tem sido questionada ultimamente, dada a
evolução de outros métodos de avaliação, principalmente a dosagem da
tireoglobulina (73, 75). Entretanto, a PCI realizada na primeira avaliação após a
terapia inicial, serve como auxiliar na avaliação da presença de doença residual e,
portanto faz parte da avaliação da resposta ao tratamento, reconhecidamente um
importante fator prognóstico. Essa avaliação com PCI, tireoglobulina estimulada
ainda é realizada de rotina na maioria dos centros (39, 74)
Na análise deste grupo de pacientes foi verificada uma taxa de recorrência
durante o acompanhamento de 19,1% e uma alta taxa de pacientes com doença
persistente ao final do acompanhamento (21%).
Em 1981, Mazzaferri & Young relataram a evolução de 576 pacientes com
CDT e acompanhamento médio de 10 anos e mostraram uma taxa de 14% de
recorrência, chamando atenção para o fato que 19% destes, não puderam ser
curados após a recorrência (53).
O primeiro autor publicou, em 1994 e 2004, a evolução dos pacientes
tratados nos hospitais da U.S. Air Force e da Ohio State University. Num seguimento
médio de 16,6 anos, a taxa de recorrência foi de 23,5% e a taxa em 30 anos foi em
torno de 30%. (26, 62).
Na série que incluiu todos os pacientes tratados na Mayo Clinic por seis
décadas, a taxa de recorrência em 25 anos foi de 14%. Não há descrição da
avaliação do pacientes ao final do acompanhamento (50).
77
Nos estudos que utilizaram a PCI como critério de inclusão dos pacientes,
encontramos 2 estudos principais:
No primeiro, publicado em 2010, Verburg et al, analisaram de modo
retrospectivo, 509 pacientes com CDT tratados em 3 hospitais europeus com PCI
diagnóstica e tireoglobulina estimulada indetectável (realizadas em média 8 meses
após tratamento inicial). Estes foram identificados como pacientes com sucesso na
ablação (“successfully ablated”); nesta população, a taxa de recorrência foi de
apenas 2,4% mas com seguimento médio menor (6,7 anos). Essa menor taxa de
recorrência provavelmente se explica pela seleção dos pacientes que apresentavam
tireoglobulina indetectável na primeira avaliação (ou seja, apenas os que tiveram
excelente resposta ao tratamento), diferente do presente estudo no qual os
pacientes foram acompanhados por 10 anos e eram selecionados apenas por PCI
negativa, apresentando valores variáveis de tireoglobulina estimulada. Além disso,
os pacientes de alto risco que foram incluídos apresentavam tumores responsivos
ao tratamento com iodo e, portanto já apresentam melhor prognóstico. Interessante
ressaltar que de todos os pacientes acompanhados nestes centros, ¼ apresentaram
sucesso na ablação e puderam ser incluídos neste estudo (no atual trabalho, 23%
também apresentavam tireoglobulina negativa). Os autores sugerem que a PCI pode
ser útil no início do acompanhamento (primeira avaliação) mas não durante.
No segundo estudo, Brassard et al avaliaram de maneira prospectiva,
multicêntrica, 715 pacientes que apresentavam a PCI, realizada 3-5 dias após
ablação do remanescente com iodo radioativo, sem captação fora do leito
tireoidiano. Estes pacientes foram acompanhados por uma média de 6,2 anos com
objetivo de estudar a taxa de recorrência e o valor preditivo da tireoglobulina. Os
autores reforçaram que esse foi o primeiro estudo prospectivo usando um método
sensível de tireoglobulina com pacientes com PCI pós-dose sem captação fora do
leito tireoidiano e que estes pacientes representam a grande maioria dos pacientes
com CDT (69).
Neste estudo, a taxa de recorrência em 5 anos foi baixa: 4,2%. Essa
diferença pode ser explicada pela seleção dos pacientes: o estudo acima excluiu os
78
pacientes com metástase a distância ao diagnóstico e apresenta tempo de
seguimento menor (69).
Em relação a quais fatores clínicos estavam associados ao desfecho na
população estudada, a presença de metástase ganglionar ao diagnóstico, a
classificação de risco, a classificação de acordo com a resposta ao tratamento e o
valor da tireoglobulina foram associadas de maneira estatisticamente significativa
com o desfecho desfavorável (doença recorrente ou persistente).
Esse resultado está de acordo com alguns estudos já publicados. Na
população estudada por Verburg et al (pacientes com PCI e tireoglobulina negativas
na primeira avaliação), a taxa de sobrevida livre de recorrência calculada foi de
96,6% em 10 anos e também não foi diferente quando comparados em relação a
sexo, e estadiamento TNM. Mas em contraste ao encontrado na população deste
estudo, a presença de metástase ganglionar não foi associada a recorrência e o
diagnóstico histopatológico de carcinoma folicular foi associado a pior taxa de
sobrevida livre de doença.
Esses autores conseguiram mostrar que entre pacientes com boa resposta
ao tratamento, a taxa de recorrência é semelhante independente da classificação
inicial em alto ou baixo risco, segundo a ETA.
No presente trabalho, os pacientes também foram definidos como alto/baixo
risco, de acordo com a classificação da ATA. Dos pacientes que apresentaram
doença persistente/recorrente, 26,5% foram considerados de alto risco na
estratificação inicial da ATA; enquanto que dos pacientes que mantiveram-se livre de
doença, 12,4% foram classificados como de alto risco; nos dois grupos, a maior
parte dos pacientes eram de risco intermediário. Essa diferença foi estatisticamente
significativa entre os grupos, mostrando que a estratificação de risco da ATA está
associada ao desfecho nesta população estudada, como em outras já publicadas na
literatura (33, 71). A discordância em relação aos resultados apresentado por
Verburg et al., pode ser explicada pelo sistema de estratificação utilizado (ATA
versus ETA), além da seleção de pacientes com tireoglobulina indetectável neste
último estudo.
79
Interessante notar que não houve diferença estatisticamente significativa no
estadiamento (AJCC/UICC) dos pacientes com doença persistente/recorrente
quando comparado com os pacientes livres de doença. Isso reforça que esse
sistema não foi desenvolvido como preditor de recorrência e sim de mortalidade, que
foi um evento raro no grupo de pacientes estudado.
Em relação a tireoglobulina, que atualmente é o principal método para o
acompanhamento e estratificação do CDT, foram selecionados os pacientes
avaliados a partir de 1998, quando a análise passou a ser com métodos com
sensibilidade < 0,5ng/ml, já que por se tratar de um estudo retrospectivo, diversos
métodos foram utilizados ao longo do tempo. Na análise dos dados de 104
pacientes, a distribuição do valor da tireoglobulina estimulada entre os grupos de
pacientes em remissão versus pacientes com desfecho desfavorável foi diferente,
com significância estatística.
Consistente com estudos prévios e recomendações, comparando os
pacientes com tireoglobulina estimulada < 1 e entre 1-10 ng/ml, não houve diferença
estatisticamente significativa na distribuição entres os grupos com desfecho
favorável e desfavorável (p: 0,76) (12, 63).
Outro dado mostrado nessa população, já bem documentada na literatura, é a
negativação da tireoglobulina mesmo sem qualquer tratamento adicional (12, 71)
Um dado interessante foi a verificação de que no final do acompanhamento
79% dos pacientes foram considerados livres de doença; 8,6% apresentavam
doença persistente estrutural e 12,4% mantinham tireoglobulina positivo. Quando
comparados, verificou-se que os que pacientes com estadiamento e idade mais
avançados ao diagnóstico são mais frequentemente associados a doença estrutural,
configurando pior prognóstico. Possivelmente, os pacientes com doença apenas
bioquímica apresentam evolução mais lenta.
A coorte estudada por Tuttle et al, composta por 588 pacientes, apresentava
no final do acompanhamento 67% dos pacientes sem evidência de doença,
enquanto que 28% apresentavam doença persistente e 5% óbito pela doença,
mostrando que as altas taxas de doença persistente em longo prazo também são
80
observados em outros centros. Entretanto, vale ressaltar que a população deste
estudo parece ser mais grave justificando um resultado pior ( 25% dos pacientes no
estádio IV e 27% classificados como de alto risco segundo a ATA, diferente da
população deste trabalho que 6,7% estádio IV e 15,3% foram classificados como de
alto risco) (33).
Em um estudo semelhante realizado nos mesmos centros do atual estudo,
Vaisman et al, mostraram que no final do acompanhamento de 506 pacientes,
61,7% dos pacientes estavam livre de doença; 10% apresentavam evidência
bioquímica de doença, 10% apresentavam doença estrutural, 14,2% doença
progressiva e 3,8% apresentaram morte pela doença. Estes resultados podem ser
explicados pela característica da população: 13,4% no estádio 4 e 20,4%
considerada de alto risco pela estratificação da ATA. (71)
81
7 CONCLUSÃO
No grupo estudado 21% dos pacientes apresentaram doença persistente ou
recorrente, mostrando que a PCI negativa não deve ser utilizada de maneira isolada
como indicador prognóstico.
Entretanto, a PCI pode ser útil mostrando resposta ao tratamento e, portanto
deve ser analisada juntamente com características clínicas e histopatológicas (como
a presença de metástase ganglionar, estratificação de risco da ATA, resposta ao
tratamento e valor da tireoglobulina).
82
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Steven S.Thyroid carcinoma. Lancet. 2003; 361:501-11.
2. Vaisman M, Conceição FL, Vieira Neto L. Rotinas diagnósticas e
terapêuticas. Rio de Janeiro, Editora Atheneu, 2009.
3. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU et al. Tumours of Endocrine Organs,
World Health Organization Classification of Tumours; Pathology and Genetics. Lyon,
2004.
4. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the
management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular
epithelium. Eur J Endocrinol.. 2006; 154: 787–803.
5.. Howlader N, Noone AM, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-
2008, National Cancer Institute. Bethesda, 2011. Disponível em:
http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/, based on November 2010 SEER data
submission, posted to the SEER web site.
6. Davies L & Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United
State, 1973-2002. JAMA. 2006; 295: 2164-2167.
7. Amy Y. Chen. Increasing Incidence of Differentiated Thyroid Cancer in the
United States,1988–2005. Cancer. 2009; 115(16): 3801-7.
8. Pacini F, Castagna MG, Brilli L, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology.
2010; 21 (5): 214–219.
83
9. Brito AS, Coeli CM, Barbosa FS, et al. Estimates of thyroid cancer
incidence in Brazil:an approach using polynomial models. Cad. Saúde Pública. 2011;
27(7):1441-1444.
10. Pacini F, Castagna MG. Diagnostic and therapeutic use of recombinant
human TSH in differentiated thyroid cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2008; 22(6): 1009-21.
11. Tuttle RM, Leboeuf R. Follow up Approaches in Thyroid Cancer: A Risk
Adapted Paradigm. Endocrinol Metab Clin N Am. 2008; 37: 419–435.
12. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid
Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and
Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2009; 11: 1-33.
13. Schlumberger M, Berg G, Cohen O et al. Follow-up of low-risk patients
with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective. Eur J Endocrinol.
2004; 150: 105-12.
14. Taylor H, Hyer S, Vini L et al. Diagnostic 131I whole body scanning after
thyroidectomy and ablation for differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2004;
150: 649-653.
15. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Charpter 14: Nontoxic Diffuse and
Nodular Goiter and Thyroid Neoplasia. In: Melmed. Williams textbook of
endocrinology. Elsevier, 12th ed.
16. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2008; 22(6): 901–911.
17. Roti E, Uberti EC, Bondanelli M, et al. Thyroid papillary microcarcinoma:
a descriptive and meta-analysis study. Eur J Endocrinol. 2008; 159(6):659-73.
18. Ito Y, Uruno T, Nakano K, et al. An observation trial without surgical
treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid. Thyroid. 2003;
13(4):381-7.
84
19. Landa I, Robledo M. Association studies in thyroid cancer susceptibility:
are we on the right track? J Mol Endocrinol. 2011; 47(1):R43-58.
20. Lang BH, Lo CY, Chan WF, et al. Staging systems for papillary thyroid
carcinoma: a review and comparison. Ann Surg. 2007; 245(3):366-78.
21. Byar DP, Green SB, Dor P, et al. A prognostic index for thyroid
carcinoma: a study of the EORTC Thyroid Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer.
1979;15 :1033–1041.
22. Hay ID, Grant CS, Taylor WF, et al. Ipsilateral lobectomy versus bilateral
lobar resection in papillary thyroid carcinoma: a retrospective analysis of surgical
outcome using a novel prognostic scoring system. Surgery. 1987; 102:1088 –1095.
23. Cady B, Rossi R. An expanded view of risk-group definition in
differentiated thyroid carcinoma. Surgery. 1988; 104: 947–953.
24. DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M, et al. Natural history, treatment,
and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 414–
424.
25. Hay ID, Bergstralh EJ, Goellner JR, et al. Predicting outcome in papillary
thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of
1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989. Surgery.
1983; 114:1050 –1058.
26. Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and
medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med. 1994; 97:418–
428.
27. Shaha AR, Loree TR, Shah JP. Intermediate-risk group for differentiated
carcinoma of the thyroid. Surgery. 1994; 116:1036 –1041.
28. Sherman SI, Brierley JD, Sperling M, et al. Prospective multicenter study
of thyroid carcinoma treatment: initial analysis of staging and outcome. Cancer. 1998;
83:1012–1021.
85
29. Lang BH, Lo CY, Chan WF, et al. Staging systems for follicular thyroid
carcinoma: application to 171 consecutive patients treated in a tertiary referral centre.
Endocr Relat Cancer. 2007; 14(1): 29-42.
30. D'Avanzo A, Ituarte P, Treseler P, et al. Prognostic scoring systems in
patients with follicular thyroid cancer: a comparison of different staging systems in
predicting the patient outcome. Thyroid. 2004; 14(6):453-8.
31. Brierley JD, Panzarella T, Tsang RW, et al. A comparison of different
staging systems predictability of patient outcome.Thyroid carcinoma as an example. .
Cancer. 1997; 79(12): 2414-237.
32. Maia AL, Ward LS, Carvalho GA et al. Nódulos de Tireóide e Câncer
Diferenciado de Tireóide: Consenso Brasileiro. Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;
51(5): 867-893.
33. Tuttle RM, Tala H, Shah J, et al. Estimating risk of recurrence in
differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant
ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates
predicted by the new American Thyroid Association staging system. Thyroid. 2010;
20(12):1341-9.
34. Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP, et al. Impact of Mutational Testing on
the Diagnosis and Management of Patients with Cytologically Indeterminate Thyroid
Nodules: A Prospective Analysis of 1056 FNA Samples. J Clin Endocrinol Metab.
2011; 96(11):3390-7.
35. Elisei R, Ugolini C, Viola D, et al. BRAF(V600E) mutation and outcome of
patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study. J Clin
Endocrinol Metab. 2008; 93(10): 3943-9.
36. Kim TH, Park YJ, Lim JA, et al.The association of the BRAF(V600E)
mutation with prognostic factors and poor clinical outcome in papillary thyroid cancer:
A Meta-Analysis. Cancer 2012; 118(7):1764-73.
86
37. Niemeier LA, Kuffner Akatsu H, et al. A combined molecular-pathologic
score improves risk stratification of thyroid papillary microcarcinoma. Cancer 2012;
118(8):2069-77.
38. Castagna MG, Maino F, Cipri C, et al. Delayed risk stratification, to
include the response to initial treatment (surgery and radioiodine ablation), has better
outcome predictivity in differentiated thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol 2011;
165: 441–446.
39. Verburg FA, Stokkel MPM, Düren C, et al. No survival difference after
successful 131I ablation between patients with initially low-risk and high-risk
differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37:276–283
40. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Extent of surgery affects survival
for papillary thyroid cancer. Ann Surg. 2007; 246(3):375-81; discussion 381-4.
41. Dralle H, Machens A. Surgical approaches in thyroid cancer and lymph-
node metastases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22(6):971-87.
42. Suliburk J, Delbridge L. Surgical Management of Well –Differentiated
Thyroid Cancer: State of the Ar t. Surg Clin N Am. 2009; 89: 1171–1191.
43. Hassanain M, Wexler M. Conservative management of well-differentiated
thyroid cancer. Can J Surg. 2010; 53(2):109-18.
44. Nixon IJ, Ganly I, Patel SG, et al. Thyroid lobectomy for treatment of well
differentiated intrathyroid malignancy. Surgery. 2012; 151(4):571-9.
45. Reiners C, Dietlein M. Radio-iodine therapy in differentiated thyroid
cancer: indications and procedures. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22
(6): 989–1007.
46. Van Nostrand D, Wartofsky L. Radioiodine in the Treatment of Thyroid
Cancer. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007; 36: 807–822.
47. Sawka AM, Brierley JD, Tsang RW, et al. An Updated Systematic Review
and Commentary Examining the Effectiveness of Radioactive Iodine Remnant
87
Ablation in Well-Differentiated Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin N Am. 2008;
37: 457–480.
48. Sawka AM, Ibrahim-Zada I, Galacgac P, et al. Dietary Iodine Restriction
in Preparation for Radioactive Iodine Treatment or Scanning in Well-Differentiated
Thyroid Cancer: A Systematic Review. Thyroid. 2010; 20 (10): 1129-38.
49. Sacks W, Fung CH , Chang JT, et al. The Effectiveness of Radioactive
Iodine for Treatment of Low-Risk Thyroid Cancer: A Systematic Analysis of the Peer-
Reviewed Literature from 1966 to April 2008. Thyroid. 2010; 20 (11):1235-45 .
50. Hay ID, Thompson GB, Grant CS, et al. Papillary thyroid carcinoma
managed at the Mayo Clinic during six decades (1940-1999): temporal trends in
initial therapy and long-term outcome in 2444 consecutively treated patients. World J
Surg. 2002 Aug; 26(8):879-85.
51. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks
of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 2010; 20(2):135-46
52. Sugitani I, Fujimoto Y. Does Postoperative Thyrotropin Suppression
Therapy Truly Decrease Recurrence in Papillary Thyroid Carcinoma? A Randomized
Controlled Trial .J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(10):4576–4583.
53. Mazzaferri EL, Young RL. Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-
up report of the impact of therapy in 576 patients. Am J Med. 1981; 70(3):511-8.
54. Cooper DS, Specker B, Ho M, et al. Thyrotropin suppression and disease
progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National
Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid. 1998; 8(9):737-44.
55. McGriff NJ, Csako G, Gourgiotis L, et al. Effects of thyroid hormone
suppression therapy on adverse clinical outcomes in thyroid cancer. Ann Med. 2002;
34(7-8):554-64.
56. Brierley JD. Update on External Beam Radiation Therapy in Thyroid
Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(8):2289–2295.
88
57. Schwartz DL, Lobo MJ, Ang KK, et al. Postoperative external beam
radiotherapy for differentiated thyroid cancer: outcomes and morbidity with conformal
treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74:1083–1091.
58. Terezakis SA, Lee KS, Ghossein RA, et al. Role of external beam
radiotherapy in patients with advanced or recurrent nonanaplastic thyroid cancer:
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2009; 73:795–801.
59. Schlumberger M, Sherman SI. Approach to the patient with advanced
differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2012; 166(1):5-11.
60. Brose MS, Nutting CM, Sherman SI, et al. Rationale and design of
decision: a double-blind,randomized, placebo-controlled phase III trial evaluating the
efficacy and safety of sorafenib in patients with locally advanced or metastatic
radioactive iodine (RAI)-refractory, differentiated thyroid cancer. BMC Cancer. 2011;
11:349-51.
61. Spano JP, Vano Y, Vignot S, et al. GEMOX regimen in the treatment of
metastatic differentiated refractory thyroid carcinoma. Med Oncol 2012; 29:1421-8.
62. Mazzaferri EL, Kloss RT. Current Approaches to Primary Therapy for
Papillary and Follicular thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(4): 1447-
1463.
63. Torlontano M, Attard M, Crocetti U, et al. Follow-Up of Low Risk Patients
with Papillary Thyroid Cancer: Role of Neck Ultrasonography in Detecting Lymph
Node Metastases. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7):3402–3407.
64. Zucchelli G., Iervasi A., Ferdeghini M, et al. Serum thyroglobulin
measurement in the follow –up of pacientes treated for differentiated thyroid cancer.
Q J Nucl Med Mol Imaging. 2009; 53: 482-9.
65. Demers LM, Spencer CA. Laboratory support for the diagnosis and
monitoring of thyroid disease. Disponível em: <http://www.nacb.org/lmpg/thyroid
LMPG.stm.>
89
66. Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA et al. Consensus Report of the
Role of Serum Thyroglobulin as a Monitoring Method for Low-Risk Patients with
Papillary Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 88(4):1433–1441.
67. Iervasi A, Iervasi G, Ferdeghini M et al. Clinical relevance of highly
sensitive Tg assay in monitoring patients treated for differentiated thyroid cancer.
Clinical Endocrinology. 2007; 67: 434–441.
68. Smallridge RC, Meek SE, Morgan MA, et al. Monitoring Thyroglobulin in
a Sensitive Immunoassay Has Comparable Sensitivity to Recombinant Human TSH-
Stimulated Thyroglobulin in Follow-Up of Thyroid Cancer Patients. J Clin Endocrinol
Metab. 92(1):82–87.
69. Brassard M, Borget A. Edet-Sanson A, et al. Long-term follow-up of
patients with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715
patients. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1352–1359.
70. Malandrino P, Latina A, Marescalco S et al. Risk-Adapted Management
of Differentiated Thyroid Cancer Assessed by a Sensitive Measurement of Basal
Serum Thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1703–1709.
71. Vaisman F, Momesso D, Bulzico D, et al. Spontaneous remission in
thyroid cancer patients after biochemical incomplete response to initial therapy. Clin
Endocrinol (Oxf) 2012; 77(1):132-8.
72. Taylor H, Hyer S, Vini L et al. Diagnostic 131I whole body scanning after
thyroidectomy and ablation for differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol 2004;
150: 649–653.
73. Pacini F, Capezzone M, Elisei R, et al. Diagnostic 131-Iodine Whole-
Body Scan May Be Avoided in Thyroid Cancer Patients Who Have Undetectable
Stimulated Serum Tg Levels After Initial Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2002;
87(4):1499–1501.
90
74. Robbins RJ, Chon JT, Fleisher M, et al. Is the serum thyroglobulin
response to recombinant human thyrotropin sufficient, by itself, to monitor for residual
thyroid carcinoma? J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(7):3242-7.
75. Mazzaferri EL, Kloss RL. Is Diagnostic Iodine-131 Scanning with
Recombinant Human TSH Useful in the Follow-Up of Differentiated Thyroid Cancer
after Thyroid Ablation? J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(4):1490–1498.
91
ANEXOS
1. Aprovação do Centro de Ética em Pesquisa da UFRJ e INCA.
Protocolo analisado e aprovado no:
• CEP UFRJ sob o número: 224/09
• CEP INCA sob o número: 154/10
92
2. Ficha de coleta de dados: NOME: Sexo: DN: RG:
Endereço: Dados:
FR: HFam ( ) Tabagismo ( ) RT ( ) Comorbidade:
I-Diagnóstico: Id:_____
1.1: USG pré:
1.2: PAAF________: Benigno ( ) Maligno ( ) Indeterminado ( ) Insuficiente ( )
II- Tratamento:
2.1 Cirurgia _______:________________________________________Dç residual:
2.2 HP:________: ____________________________________________________
Invasão: ( ) Cápsula ( )Vascular ( )Tecidual________
Linfonodo ( ) ( )Multicêntrico ( )Tireoidite
2.3- Avaliação pré DT:
Cintilografia:
TSH_____ TG_____ AC _____
2.4: DT: _______: _______mCi IV: Evolução:
TSH: TSH TSH/TG/AC PCI USG
TG: TG:
AC: AC:
2.5: PCI pos-DT: ___________
2.6: T__ N__ M__ Estadiamento____
III- Primeira Avaliação:
3.1: PCI:
3.2: Lab. TSH: TSH:
TG: TG:
AC: AC:
3.3: USG:
3.4: Outros:
V: Conclusão:
( ) Livre de doença: Tempo de acompanhamento_____ ( ) Recidiva:
( ) Linfonodo _____ ( )
( )Óbito pela doença ( )Óbito
93
3. Artigo submetido a revista Clinical Nuclear Medicine entitulado: “Long term
follow-up of patients with differentiated thyroid cancer who had negative I-131
whole body scan at first evaluation after treatment.
94
Long term follow-up of patients with differentiated thyroid cancer who had negative I-
131 whole body scan at first evaluation after treatment.
Luciana Souza Cruz Caminha, MD 1
Denise Prado Momesso, MD 1
Fernanda Vaisman, MD 1,2
Rossana Corbo, MD PhD 1,2
Mario Vaisman, MD PhD 1
1 Endocrinology Service, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil
2 Endocrinology Service, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brazil
Corresponding author:
Luciana Souza Cruz Caminha
Endocrinology Service, HUCFF-UFRJ
Rua Prof. Rodolpho Paulo Rocco, 255.
CEP: 21941-913
Tel: : (55 21) 2562-2748
E-mail: [email protected]
95
Abstract
Introduction: The evaluation of patients with differentiated thyroid cancer has been
commonly based on TSH-stimulated serum thyroglobulin measurement and I-131 whole body
scan. The first control (6-12 months after initial treatment) shows the response to therapy, a
prognostic factor.
Purpose: To describe the evolution over long term of patients with negative I131 whole-body
scan (WBS) in the first evaluation and to assess clinical and histological characteristics
related to outcome in this population.
Methods: This retrospective study reviewed data from 209 patients followed at 2 Brazilian
hospitals. A minimum of 10 years of follow-up was required.
Results: During follow up, 20% of patients developed recurrence. At end of follow-up, 21% of
patients have persistent disease. The clinical and histological characteristics related to
adverse outcome (recurrence or persistent disease) was lymph node metastases at diagnosis,
high risk at ATA classification, incomplete response to treatment. Stimulated thyroglobulin >
1ng/ml at first evaluation also showed association to adverse outcome.
Conclusion: Negative WBS at first evaluation should not be used as prognostic factor
isolated. This must be analyzed together with others clinical and laboratory characteristics.
96
1)Introduction
Thyroid cancer represents <1% among human cancers but is the most frequent endocrine
cancer and its incidence has been increasing in many countries, including Brazil (1, 2, 3).
The increase is attributable, at least in part, to better detection of papillary microcarcinomas as
a result of improved diagnostic accuracy (4, 2, 5). This small tumor carries an excellent
prognostic, and the mortality of this disease has not increased.
The differentiated thyroid cancer (DTC) accounts for the vast majority of thyroid cancers.
This includes the papillary and follicular cancers and usually has a favorable prognosis. It
results from the combination of biological properties of most carcinomas and effective
therapy. The initial therapy for most patients includes total thyroidectomy followed by radio-
iodine therapy; the majority of patients will be clinically free of disease (6). Nevertheless,
30% may experience recurrence even many years after initial treatment. Thus, regular and
life-long follow-up is required.
Furthermore, the clinical presentation of DTC has been changing from advanced cases, which
requires intensive treatment and follow-up, to small, incidentally discovered cancers requiring
less aggressive treatment and follow-up (5).
The increasing in incidence and the changing in the presentation shows the need of applying a
more effective, less expansive and invasive procedures able to guarantee the best quality of
life for these patients with a disease with low mortality but requires life-long follow-up care.
Although many guidelines have been published, the treatment and management of patients
after initial treatment is discussed. The goal of this study is to describe tvehe evolution over
long term of patients with negative I-131 whole-body scan (WBS) in the first evaluation,
which represent the majority of cases in clinical practice, and to assess clinical and
histological characteristics related to outcome. This may help choosing the best approach in
this population.
97
2) Patients and methods
After obtain institucional review board approval, the medical records of 209 adults with
differentiated thyroid cancer, evaluated at Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
(HUCFF), Universidade Federal do Rio de Janeiro and Instituto Nacional do Cancer (INCA)
were retrospectively reviewed. This study included all patients with differentiated thyroid
carcinoma (papillary and follicular), older than 18 years, evaluated in these centers from 1986
to 2001, who had a negative whole-body scan in the first evaluation, performed 6-12 months
after initial treatment and have a minimum of 10 years in follow up.
Each patient was stratified based on American Joint Cancer Committee on Cancer/
International Union against Cancer staging system(AJCC/ UICC): stages I, II, III, IV and on
American Thyroid Association (ATA) risk of recurrence stratification system: low,
intermediate and high-risk (7).
The two centers involved in this study have similar procedures for management and follow-
up: six to 12 months after initial treatment, follow-up control consisted in a I-131 WBS and a
thyroglobulin measurement, performed after thyroid hormone withdraw for 4 weeks (first
evaluation). Then, follow-up assessments were realized at 6-12 months intervals and consisted
in clinical examination, thyroglobulin (tg) measurement on thyroid hormone therapy (and
stimulated, when necessary), cervical ultrasound (US) and other tests, if necessary.
The response to initial therapy was classified according to Tuttle et al: excellent, acceptable
and incomplete response, based on the result of the first evaluation (8), as follow:
-Excellent response: suppressed and stimulated tg <1ng/ml; neck US without evidence of
disease; cross sectional and/or nuclear medicine imaging negative (if performed).
-Acceptable response: suppressed tg < 1 ng/ml and stimulated tg between 1-10 ng/ml; neck us
with nonspecific changes or stable subcentimeter lymph nodes; cross-sectional and/or nuclear
medicine with nonspecific changes, although not completely normal.
Because this represents a retrospective study with long term follow-up, different kits were
used for thyroglobulin measurement over the years. Between 1986 and 1997, a variety of Tg
assays were used with functional sensitivities of approximately 1 mcg/L. From 1998 and
98
2001, an assay of Tg with functional sensitivities of 0,5 ng/ml. Starting on 2001, Serum Tg
was quantified by immunometric assay (Immulite) with functional sensitivity of 0,2 ng/ml.
During the follow-up, recurrence was defined as the detection of a new structural disease
(positive cytology or histology, highly suspicious lymph nodes or thyroid beds nodules,
findings on WBS, PET scan or others imaging suspicious for metastatic disease).
At the end of follow-up, the patients were classified on:
-Remission: no clinical or biochemical evidence of disease.
-Persistent disease: This includes patients with structural disease or with biochemical
evidence of disease (detectable thyroglobulin without structural disease).
Statistical analysis
Descriptive data were expressed in mean, percentage and standard deviation with median.
In order to determine the association between the variables, the chi-square test was used.
Analysis was performed using SPSS software (version 17).
3) Results
Among 209 patients analyzed, 84% were females; the mean age at diagnosis was 43 years.
The thyroid cancer was papillary in 85%; lymph node metastasis were present in 36,8% and
64,6% of patients were classified as stage 1, according to AJCC/ UICC.
Median follow-up was 12 years (range 10 to 25 years).
The clinical characteristics of the 209 patients are reported in table 1.
Initial treatment consisted in total thyroidectomy in all cases, with limph node dissection
performed in 57 patients (27%). After surgery, all patients were treated with radioiodine
therapy with a mean activity of 111mcI: 30mci was administered in 1% of patients, 100mcI in
73,6%, 150mcI in 24% and 200mcI in 1,4% for ablation. A I-131 WBS was performed 5 days
after radioiodine therapy: 86,1% were positive in thyroid bed and 10,1% had a focus of uptake
detected outside the thyroid bed.
99
At first evaluation performed 6- 12 months after initial treatment, all patients has negative
WBS (inclusion criteria), and the median stimulated thyroglobulin was 4ng/ml, ranging from
0 to 659ng/ml. In this evaluation, only 25% had undetectable stimulated tg (38% had positive
stimulated tg and in 37% of patients this data was not available). According to this result, the
response to therapy was classified as shows in table 2.
Outcome
In the majority of patients, basal thyroglobulin became negative in the first year after
treatment (43,5%); 67% in the first 5 years and 78% in 10 years. However, 19,6% never had
negative thyroglobulin.
Recurrences
Forty recurrences were identified (20% of patients), 14 patients (35%) had a second
recurrence. These recurrences occurred mainly in thyroid bed and neck lymph node, as
described at table 3. The mean time of first recurrence was 6,25 years, ranging from 1 to 20
yr.
Status at final follow-up
79% had no evidence of disease (75,6% never had recurrence and 3,4% had experienced a
recurrence). 21% had persistent disease: 12,4% with biochemical evidence of disease and
5,6% with structural disease. Among 40 patients who presented recurrence, only 7 (17,5%),
had no evidence of disease at the end of follow-up. The description of outcomes is reported in
table 3. Among patients with positive antibody at initial evaluation, 2 have persistent disease
at final status. Structural disease was identified in both. Thus, the presence of antibody did not
influence the classification of final status.
The clinical and histological characteristics related to cancer recurrence or persistent diseases
are showed in table 4.
Only limph node metastases at diagnosis, high risk classification and incomplete response to
treatment were correlated positively (p<0,001) with adverse outcome (recurrence and
persistent disease). Whereas the association between age, gender, multifocality, concomitant
thyroiditis, AJCC stage and outcome were not statistically significant.
100
To analyze the association between thyroglobulin in the first evaluation and outcome, only
patients evaluated after 1998 were selected (n=104). That is because the method used to
thyroglobulin measurement have a functional sensitivity of 0,5 ng/ml. Therefore, patients
could be classified according to Tuttle et al (11): <1, 1-10 e > 10ng/ml. 104 patients were
included in this analysis and the results are showed in table 5 (stimulated thyroglobulin) and
in table 6 (thyroglobulin measurement on hormone therapy).
When analyzing separately, the difference was not statistically significant comparing patients
with stimulated thyroglobulin <1ng/ml versus those with thyroglobulin between 1-10ng/ml (p:
0,79). Comparing patients with thyroglobulin <1ng/ml versus >10ng/ml and patients with
stimulated thyroglobulin between1-10ng/ml versus > 10 ng/ml the difference was statistically
significant (p<0,001).
Among patients with adverse outcomes (recurrent or persistent disease), two subgroups were
compared: those patients with biochemical disease (26 patients) and those with structural
disease (25 patients). Statistical significant differences were verified in age and stage: patients
with structural disease were older and have more advanced stage, as show in table 7.
Only 1 patient died as the result of disease during follow-up, this patient had structural
disease. Thus, the mortality rate is 1,9% in the group of patients with structural or
biochemical disease (n=51) and 0,4% considering the entire population (n=209).
4) Discussion
The follow-up of differentiated thyroid cancer has been commonly based on TSH-stimulated
serum thyroglobulin measurement and I-131 WBS, 6-12 months after thyroid ablation. A
negative WBS confers a good prognosis and shows response to initial therapy. Lately, the
utility of this test has been questioned because the advances in others methods, mainly
thyroglobulin measurement (9). However, this test has the purpose to verify the effectiveness
of radioiodine ablation and exclude the presence of residual disease; therefore, it is included
in the evaluation of response to therapy, a prognostic factor (8, 10). Furthermore, this
evaluation is performed routinely in most centers.
101
In this population, the recurrence rate during follow-up was 19,1% and 21% of patients have
persistent disease at end of follow-up. This study included all patients followed at INCA and
HUCFF, who met inclusion criteria. As described in other studies, these patients (with
negative WBS) represent the great majority of cases in clinical practice (11), showing that this
population is representative of patients with CDT.
Mazzaferri & Young related recurrence rate in their studies range from 14 to 30%, including
all patients with differentiated thyroid cancers (12, 13, 14). Among patients managed at Mayo
clinic during six decades, tumor recurrence occurred in 14% (15).
Two recent publications utilized WBS as inclusion criteria.
Verburg et al analyzed 509 patients with DTC identified as successfully ablated (undetectable
stimulated serum thyroglobulin and a negative diagnostic WBS in the first evaluation). Only
25% of all patients treated for DTC fulfilled this criterion and were included. In this study,
they conclude that after successful ablation, the recurrence rate does not differ between
patients classified as high-risk versus low risk at diagnosis. In this population, only 2,4% of
patients developed recurrent disease. This very low rate may be explained by a shorter follow-
up (6,7 years), the selection of patients with undetectable thyroglobulin and, even including
high risk patients, only those who respond completely to therapy were included. In the
present study, the follow-up was longer (mean 13,75 yr), the mean stimulated was 44,1mcg/l,
including patients with incomplete response to therapy (10).
In a prospective multicentric study, Brassard et al evaluated the recurrence in 968 patients
who had no focus of uptake detected outside the thyroid bed on WBS performed 5-7 days
after ablation. The mean follow-up was 6,2 years and the recurrence rate reached 4,2% at 5
years. This lower rate may be explained by shorter follow-up, and the exclusion of patients
who had metastasis at diagnosis (11).
Related to potential prognostic variables for recurrence rate, our finding that the presence of
ganglionar metastasis, ATA risk stratification and classification of response to therapy were
associated with adverse outcome and that it was not influenced by gender, TNM stage, age
and are consistent with some previous publication.
102
A study presented above by Verburg et al. also demonstrated that gender and TNM stage did
not influenced the recurrence-free survival. In contrast, they found no difference between
patients with or without lymph-node metastases (10).
These authors also demonstrated that between patients with good response to therapy the
recurrence –free survival was not different based on TNM classification. Similarly, Tuttle et
al, classified the response to treatment and demonstrated that the ATA recurrence staging
system effectively predits the risk of recurrence and persistent disease; and that this staging
can be significantly refined based on the assessment of response to initial therapy (8).
In the present study, the patients with adverse outcome (recurrent or persistent disease) were
classified as high risk in 26, 5% while only 12,4% were high-risk patients on the group with
no evidence of disease. This difference has statistical significant, consistent with recent
publications (8, 16)
It also must be stressed that there were no statistical significant difference in TNM stage
between groups (p: 0,12). It is consistent with previous publication, demonstrating that
AJCC/UICC TNM staging is not the best tool for predicting the risk of recurrence, since it
was developed to predict risk of death, a rare event in this population (8, 10).
Serum thyroglobulin determination after TSH stimulation is currently considered the
gold standard in assessment of residual disease. In 104 patients, the stimulated
thyroglobulin shows association with adverse outcome. Consistent with previous studies
and recommendation, comparing patients with stimulated thyroglobulin < 1 and 1-
10ng/ml, the distribution was not different between the groups (p: 0,76) (7, 17).
Another interesting data was the status at final follow-up: 8,6% had structural persistent
disease and 12,4% had positive thyroglobulin without structural disease detected. When
compared, theses two subgroups differ about age and TNM stage: patients with
structural disease are older and have advanced disease. Possibly, patients with
biochemical disease have slower disease progression.
It must be stressed that the number of patient classified as having biochemical disease
could be lower if FDG PET (positron emission tomography) was available, since this
scenario is one of strongest indication for PET scanning (18). As it was accessible in
103
public service after 2009, only 3 patients have done it and were classified as having
structural disease after that exam.
In a cohort studied by Tuttle at al, 28% had persistent (structural and biochemical)
disease at end of follow-up (8). In a similar study, Vaisman et al studied patients from
same centers of this present study and reported that 34,2% of patients had persistent or
progressive disease at final follow-up (16). This greater rate may be explained by two
reasons: the population in these studies have more advanced stages of presentation: 25%
and 13,4% were in stage 4. Furthermore, the follow-up were shorter and some patients
may be reclassified as having no evidence of disease with a longer follow-up.
In conclusion, negative WBS in the first evaluation should not be used as prognostic
factor alone. Indeed, it must be analyzed together with histopathological (ATA
classification, lymph node metastases) and clinical/laboratory characteristics (stimulated
tg and response to therapy).
Reference
1- Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al: European consensus for the management
of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. European
Journal of Endocrinology. 2006; 154: 787–803.
2- Davies L & Welch HG: Increasing incidence of thyroid cancer in the United State,
1973-2002. JAMA. 2006; 295: 2164-2167.
3- Brito AS, Coeli CM, Barbosa FS, et al: Estimates of thyroid cancer incidence in
Brazil: an approach using polynomial models. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro.
2011; 27(7):1441-1444.
104
4- Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al: SEER Cancer Statistics Review, 1975-
2008, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/,
based on November 2010 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2011.
5- Chen AY, Jemal A, Ward EM: Increasing Incidence of Differentiated Thyroid Cancer
in the United States,1988–2005. Cancer. 2009; 15;115(16):3801-7.
6- Pacini F, Castagna MG: Diagnostic and therapeutic use of recombinant human TSH in
differentiated thyroid cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22: 1009-
10- 110211021.
7- Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al: Revised American Thyroid Association
Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid
Cancer. Thyroid. 2009; 19: 1167-1214.
8- Tuttle RM, Tala H, Shah J, et al: Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid
cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using
response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new
American Thyroid Association staging system. Thyroid. 2010; 20(12):1341-9.
9- Pacini F, Capezzone M, Elisei R, et al: Diagnostic 131-Iodine Whole-Body Scan May
Be Avoided in Thyroid Cancer Patients Who Have Undetectable Stimulated Serum Tg
Levels After Initial Treatment. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2002; 87(4):1499–1501.
10- Verburg FA, Stokkel MPM, Düren C, et al: No survival difference after successful
131I ablation between patients with initially low-risk and high-risk differentiated
thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37:276–283.
105
11- Brassard M, Borget A, Edet-Sanson A, et al: Long-term follow-up of patients with
papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2011; 96, 1352–1359.
12- Mazzaferri EL, Young RL: Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-up report of
the impact of therapy in 576 patients. Am J Med. 1981; 70(3):511-8.
13- Mazzaferri EL, Jhiang SM: Long-term impact of initial surgical and medical therapy
on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med. 1994; 97:418–428.
14- Mazzaferri EL, Kloos RT: Current Approaches to Primary Therapy for Papillary and
Follicular thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (4): 1447-1463.
15- Hay ID, Thompson GB, Grant CS, et al: Papillary thyroid carcinoma managed at the
Mayo Clinic during six decades (1940-1999): temporal trends in initial therapy and
long-term outcome in 2444 consecutively treated patients. World J Surg. 2002;
26(8):879-85.
16- Vaisman F, Momesso D, Bulzico D, Pessoa C, Dias F, Corbo R, Vaisman M, Tuttle R:
Spontaneous remission in thyroid cancer patients after biochemical incomplete
response to initial therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 77: 132-138.
17- Torlontano M, Attard M, Crocetti U, et al: Follow-Up of Low Risk Patients with
Papillary Thyroid Cancer: Role of Neck Ultrasonography in Detecting Lymph Node
Metastases. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7):3402–3407.
18- Hall NC, Kloos RT. PET imaging in differentiated thyroid cancer: where does it fit and how do we use it? Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007; 51(5):793-805.
106
Submissions Being Processed for Author luciana souza cruz caminha, m.d.
Action
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Title
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on CNM-D-12-00471
Long term follow-up of
patients with differentiated
thyroid cancer who had
negative I-131 whole body
scan at first evaluation after
treatment.
Jun 14,
2012
Jun 27,
2012
Under
Review
