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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA

MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE MATERNO- INFANTIL ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE

FLAVIO FERREIRA DE ANDRADE

AVALIAÇÃO DA DOR ÓSSEA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM TUMORES ÓSSEOS TRATADOS NA ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER – INCA – RIO DE JANEIRO: UMA COORTE RETROSPECTIVA.

NITERÓI/RJ Julho / 2019

Flavio Ferreira de Andrade

AVALIAÇÃO DA DOR ÓSSEA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

COM TUMORES ÓSSEOS TRATADOS NA ONCOLOGIA

PEDIÁTRICA DO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER – INCA –

RIO DE JANEIRO: UMA COORTE RETROSPECTIVA

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde Materno-Infantil da Universidade Federal Fluminense. Área de Concentração: Saúde da Criança e do Adolescente, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Saúde Materno Infantil.

Orientador: Prof. Dr. André Ricardo Araújo da Silva Coorientadores: Prof. Dr. Cristina Ortiz Sobrinho Valete Prof. Dr. Sima Esther Ferman

Niterói/RJ

Julho/2019

Flavio Ferreira de Andrade

AVALIAÇÃO DA DOR ÓSSEA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

COM TUMORES ÓSSEOS TRATADOS NA ONCOLOGIA

PEDIÁTRICA DO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER – INCA –

RIO DE JANEIRO: UMA COORTE RETROSPECTIVA

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde Materno-Infantil da Universidade Federal Fluminense. Área de Concentração: Saúde da Criança e do Adolescente, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Saúde Materno Infantil.

BANCA EXAMINADORA

.............................................................................................................

Prof. Dr. Heber de Souza Maia Filho

Universidade Federal Fluminense

.............................................................................................................

Prof. Dr. Jeane Pereira da Silva Juver

Universidade Federal Fluminense

.............................................................................................................

Prof. Dr. Marília Fornaciari Grabois

Instituto Nacional de Câncer - INCA

Dedico este estudo a todos os pacientes

portadores de tumores ósseos e seus

familiares, que com seus sofrimentos e suas

lutas diárias me levaram a procurar formas de

amenizar estes sofrimentos. Obrigado por

deixarem eu fazer parte de suas histórias!

AGRADECIMENTOS

À minha esposa, que há quinze anos vem me dando apoio e amor para

enfrentar as adversidades encontradas e muitas vezes sendo forte para que eu

possa chorar.

À minha mãe, pelo amor que me transmitiu, me ensinando a ser o homem

que sou e seu exemplo como mestre, me fez ver que ensinar é mais que

transmitir conhecimentos e sim mudar vidas.

Aos meus colegas de trabalho do INCA, pelo acolhimento no meu retorno,

como o filho pródigo. Em especial, às amigas Arissa, Lícia e Bianca, por serem

minhas irmãs de alma e à Enf. Fernanda, pela sua disponibilidade a ajudar.

Aos meus mestres do IPPMG, Dr. Marcelo Land, Dra. Alice, Dra. Ana

Paula Bueno e a saudosa Dra. Maria Célia. Tudo iniciou ali!

Ao grupo de oncologia pediátrica e da pediatria do Hospital Federal dos

Servidores do Estado, por terem me incentivado a estudar dor e cuidados

paliativos, despertando assim o meu amor por estas duas áreas.

Aos pacientes e seus familiares.

Aos meus orientadores:

Dra. Cristina Ortiz, pela orientação e incentivo durante todo este projeto;

Dr. André Ricardo, pelo acolhimento no momento mais atordoante desta

pós-graduação;

E Dra. Sima Ferman, minha referência desde 2001. Pelo aprendizado e

amor pela oncologia pediátrica.

Obrigado!

“Há em cada um de nós um potencial para a bondade que é maior do que imaginamos; para dar sem buscar recompensa; para escutar sem julgar; para amar sem impor condições.”

Elisabeth Kübler-Ross

i

RESUMO

INTRODUÇÃO: A dor ainda é muito prevalente em todas as fases do tratamento e é considerada um problema de saúde pública mundial na população pediátrica. OBJETIVO: Avaliar a dor nos pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários matriculados na Oncologia Pediátrica do Instituto Nacional de Câncer (INCA), sua frequência, controle, evolução temporal e drogas utilizadas. PACIENTES E MÉTODOS: Coorte retrospectiva de pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários matriculados na Oncologia Pediátrica do INCA, no período entre 01 de janeiro de 2011 e 31 de dezembro de 2016. Foram incluídos os pacientes com diagnóstico de cânceres ósseos primários, até 19 anos incompletos. Os dados foram coletados dos prontuários e analisados em 4 momentos: matrícula, primeira consulta com o oncologista pediátrico, terceiro mês pós matrícula e na última avaliação anterior à data limite do estudo. RESULTADOS: Foram avaliados 142 pacientes com média de idade de 11,5 anos, sendo 51,4% masculinos, e com seguimento médio de 27,7 meses. Os tipos de cânceres mais encontrados foram: osteossarcoma 99/142 (69,7%) e Sarcoma de Ewing ósseo 43/142 (30,3%). O intervalo entre a matrícula e o início do tratamento antineoplásico foi de 22,5 dias; sendo 72/142 (50,7%) metastáticos ao diagnóstico. A dor estava presente em: 61,3% dos pacientes na matrícula; 45,1% na primeira consulta; 18,3% na avaliação do 3º mês; e 23,9% na última avaliação. A frequência de avaliação foi realizada por escalas validadas para população pediátrica em: 76/142 (53,4%); 100/142 (70,4%), 97/142 (68,3%) e 111/142 (78,2%) respectivamente a cada momento do estudo, com queda no número de pacientes com dor. O osteossarcoma foi o que mais apresentou dor (p-valor: 0.01). A presença de metástase no momento 4 não influenciou quanto à presença de dor (p-valor: 0.23 – OR: 1.69); a presença de progressão da doença foi associada a dor (p-valor: <0.01 – OR: 6.63). A dor foi considerada importante estatisticamente nos pacientes que faleceram (p-valor <0.01 – OR: 15.39). Houve aumento no uso de opioides fortes, anticonvulsivantes e ansiolíticos ao longo do estudo. CONCLUSÃO: A dor foi um sintoma comum em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários, sendo verificada redução da frequência de dor relatada, ao longo dos momentos de avaliação. O uso de escalas para mensurar a dor foi irregular, com percentual considerável de pacientes não avaliados. Nos pacientes em progressão de doença a dor esteve mais evidente. Nos pacientes que evoluíram para óbito, os níveis de dor no momento da última avaliação se encontravam acima dos níveis aceitáveis.

Palavras Chaves: Neoplasias ósseas; Osteossarcoma; Sarcoma de Ewing; Dor; Dor do câncer; Criança

ii

ABSTRACT

INTRODUCTION: Pain is still the most prevalent symptom in all treatment stages, and it is considered a worldwide public health problem in the pediatric population. OBJECTIVE: To assess pain in pediatric patients with primary bone cancers enrolled in the National Cancer Institute’s (INCA) pediatric oncology, its frequency, control, temporal evolution and drugs used. PATIENTS AND METHODS: A cohort retrospective study of pediatric patients with primary bone cancer enrolled in INCA’s pediatric oncology, from January 1st, 2011 to December 31st, 2016. Patients diagnosed with primary bone cancer, up to 19 years old, were included. Data were collected from medical records and analyzed at 4 different times: enrollment, first consultation with pediatric oncologist, third month after enrollment and the last assessment prior the study deadline. RESULTS: A total of 142 patients with mean age of 11.5 years-old, 51.4% males, and mean follow-up of 27.7 months. The most common types of cancers were osteosarcoma 99/142 (69.7%) and bone Ewing's sarcoma 43/142 (30.3%). The interval between enrollment and the start of antineoplastic treatment was 22.5 days; 72/142 (50.7%) metastatic at diagnosis. Pain was present in 61.3% of enrollment; 45.1% at the first consultation; 18.3% in the 3rd month evaluation; and 23.9% in the last assessment. The frequency of evaluation was performed by scales validated for pediatric population in 76/142 (53.4%); 100/142 (70.4%), 97/142 (68.3%) and 111/142 (78.2%) respectively at each time of the study, with a decrease in the number of patients with pain. Osteosarcoma presented the most pain (p-value: 0.01). The presence of metastasis at time 4 did not influence the presence of pain (p-value: 0.23 - OR: 1.69), but the presence of disease progression was associated with pain (p-value: <0.01 - OR: 6.63). Pain was considered statistically significant in patients who died (p-value: <0.01 - OR: 15.39). There was an increase in the use of strong opioids, anticonvulsants and anxiolytics throughout the study. CONCLUSION: Pain was a common symptom in pediatric patients with primary bone cancers, and the frequency of reported pain was observed throughout the evaluation. The use of scales to measure pain was irregular, with a considerable percentage of patients not evaluated. In patients with disease progression pain was more evident. In patients who died, pain levels at the last assessment were above acceptable levels.

Keywords: Bone neoplasm; Osteosarcoma; Sarcoma, Ewing; Pain; Cancer pain;

Bone Cancer Pain; Child.

iii

LISTA DE FIGURAS E TABELAS

Pág.

Tabela 1: OS estratificação de risco segundo a MSTS...... 4

Figura 1: Equivalência da escala de dor validadas................................ 38

Figura 2: Fluxograma do estudo ........................................................... 42

Tabela 2: Dados sociodemográficos de pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários (INCA,2011-2016) ..................................... 43

Tabela 3: Dados oncológicos de pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários (INCA,2011-2016) .................................................... 44

Tabela 4: Intensidade da dor, nos 4 momentos, nos pacientes que tiveram a dor mensurada (INCA, 2011-2016) ....................................... 46

Tabela 5: Relato de dor pré-matrícula, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários, avaliados dos dados pré-matrícula (INCA, 2011-2016) ........................................................................................... 52

Tabela 6: Relato de dor no momento matrícula, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários, na matrícula (INCA, 2011-2016) ........................................................................................... 53

Tabela 7: Introdução de terapias antineoplásicas conforme os momentos 2, 3 e 4 do estudo. (INCA, 2011-2016) ................................ 55

Tabela 8: Avaliação dos óbitos, no momento 4 em relação a doença de base e a presença de dor (n=56) (INCA, 2011-2016) ....................... 56

Tabela 9: Regressão logística multivariada do desfecho dor, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários, nos momentos 3 e 4 (INCA 2011-2016) ........................................................................ 57

iv

LISTA DE GRÁFICOS

Pág.

Gráfico 1: Frequência da queixa de dor versus frequência da mensuração da dor em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários, avaliados em 4 momentos distintos (INCA, 2011-2016) ....... 46

Gráfico 2: Frequência de utilização de classes de drogas disponíveis para o controle da dor, conforme o momento de análise, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários, avaliados em 4 momentos distintos em porcentagens (INCA, 2011-2016) ................... 49

Gráfico 3: Opioides utilizados para o controle da dor, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários (INCA, 2011-2016) .......... 50

Gráfico 4: Curva de utilização de opioides fortes com relação a curva de pacientes que apresentavam dor e pacientes que apresentavam dor com ENV > 4, em número absoluto, nos 4 momentos do estudo (INCA 2011-2016) ................................................................................ 51

v

ABREVIATURAS

k ..................... Receptor kappa

d ...................... Receptor lambda

µ ...................... Receptores mu

ACTD .............. Actinomicina-D

AINE ............... Anti-inflamatório não esteroide

ASIC-3 ............ Canais iônicos ácido-sensível-3

ATC ................ Antidepressivos tricíclicos

ATF ................. Fator de transcrição dependente de AMP cíclico

ATF-3 .............. Fator 3 de atividade transcripcional

ATP.................. Adenosina Trifosfato

AZ ................... Ácido zoledrônico

BP ................... “Breakthrough Pain”

CBC ................ Canabidiol

CDDP ............. Cisplatina

CEMO ............. Centro de Transplante de Medula Óssea

CEP ................ Comissão de Ética em Pesquisa

CESS .............. Grupo Cooperativo de Estudo do Sarcoma de Ewing

COG ............... Children’s Oncology Group

COX ................ Ciclooxigenase

COX 1 ............. Ciclooxigenase 1

COX 2 ............. Ciclooxigenase 2

CTC ................ Corticóides

vi

CTX ................ Ciclofosfamida

CY ................... Citocromo

DNC ................ Doenças não-comunicáveis

DOXO ............. Adriamicina

EA ................... Efeitos adversos

ECG ................ Eletrocardiograma

EUA ................ Estados Unidos da América

EURAMOS ..... Grupo de Estudo do Osteossarcoma Americano e Europeu

EVA ................ Escala visual analógica

EVN ................ Escala visual numérica

FA ................... Fosfatase alcalina

FDA ................ Agência Americana de Controle de Alimentos e Drogas

GABA .............. Ácido gama-amino-butírico

GCBTO ........... Grupo Cooperativo Brasileiro de Tumores Ósseos

GLATO ........... Grupo Latino Americano de Tratamento de Osteossarcoma

Gy ................... Grays

IASP ............... Associação Internacional de Estudo da Dor

IBGE ............... Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

ICE .................. Ifosfamida, Carboplatina e Etoposide

IFO .................. Ifosfamida

IGF-1 .............. Inibidores dos receptores do fator de crescimento insulino-like

IL-1 ................. Interleucina – 1

INCA ............... Instituto Nacional de Câncer

IRINO + TMZ .. Irinotecano e Temozolamida

vii

LDH ................ Desidrogenase lática

LHP ................. Laudo histopatológico

M0 ................... Doença não metastática (Metástase 0)

M1 ................... O-desmetiltramadol

M3G ................ Morfina-3 glucuronide

M5 ................... N-disdesmetiltramadol

M6G ................ morfina-6 glucuronide

MEGX ............. monoetilglicinaxilidida

MMII ................ Membros inferiores

MMSS ............. Membros Superiores

MSTS .............. Sociedade de Tumores Musculoesqueléticos

MTX ................ Metotrexate

NB ................... Neuroblastoma

NMDA ............. N-metil-D-aspartato

OMS ............... Organização Mundial de Saúde

OS .................. Osteossarcoma

PCA ................ Analgesia controlada pelo paciente

PNET .............. Tumor Neuroectodérmico Primitivo

QdV ................ Qualidade de vida

QT ................... Quimioterapia

RCBP .............. Registro de Câncer de Base Populacional

RDT ................ Radioterapia

RNM ............... Ressonância Nuclear Magnética

SAP ................ Serviço de Anatomia Patológica

SE ................... Sarcomas de Ewing

viii

SEO ................ Sarcoma de Ewing ósseo ou esquelético

SLD ................. Sobrevida Livre de Doença

SNC ................ Sistema nervoso central

SNE ................ Sonda naso-enteral

SNP ................ Sistema nervoso periférico

TD ................... Transdérmica

THC ................ Tetrahidrocanabidiol

TK ................... Tirosina Kinase

TNM ................ Tumor, Nódulo e Metástase

TOC ................ Tecido ósseo conjuntivo

TRPV1 ............ Receptores transitórios potenciais 1

VCR ................ Vincristina

VDC ................ Vincristina, Doxorubicina e Ciclofosfamida

VEGF .............. Fator de Crescimento do Endotélio Vascular

VO .................. Via oral

VP-16 .............. Etoposide

ix

SUMÁRIO

Pág.

Resumo i

Abstract ii

Lista de tabelas e figuras iii

Lista de gráficos iv

Abreviaturas v

1) Introdução 1

1.1) Epidemiologia dos cânceres pediátricos 1

1.2) Cânceres ósseos mais comuns na infância 2

1.2.1) Osteossarcoma 2

1.2.2) Sarcoma de Ewing 6

1.3) Dor nos pacientes com câncer 10

1.3.1) Fisiopatologia da dor nos pacientes com tumores ósseos 11

1.3.2) Manejo da dor óssea no paciente com câncer ósseo primário 13

1.3.2.1) Medidas farmacológicas 14

1.3.2.1.1) AINE e analgésicos comuns 14

1.3.2.1.2) Opioides 15

1.3.2.1.3) Drogas adjuvantes 21

1.3.2.1.4) Novas drogas adjuvantes 24

1.3.2.1.5) Medidas invasivas 27

1.3.2.2) Medidas não-farmacológica 28

1.3.2.2.1) Psicoterapia e terapias corporais 28

x

1.3.2.2.2) Radioterapia e Cirurgias 29

2) Justificativa 30

3) Objetivos 31

3.1) Objetivo geral 31

3.2) Objetivos específicos 31

4) Pacientes e métodos 32

4.1) Tipo de estudo 32

4.2) Local de realização do estudo 32

4.3) Critérios de inclusão 33

4.4) Critérios de exclusão 33

4.5) Instrumento utilizado 34

4.6) Fluxograma de análise dos pacientes 34

4.7) Variáveis analisadas no estudo 34

4.8) Critérios e avaliação da dor 37

4.9) Critério de avaliação e controle da dor 38

4.10) Condições oncológicas 39

4.11) Avaliação estatística 40

4.12) Aspectos éticos 41

4.13) Amostra 41

5) Resultados 43

5.1) Dados sociodemográficos 43

5.2) Dados relacionados à doença oncológica 44

5.3) Dados da avaliação da dor 45

5.4) Análise das variáveis relacionadas ao controle de dor 53

xi

5.5) Avaliação do seguimento dos pacientes em relação a doença de base e presença de dor 55

6) Discussão 58

6.1) Condições sociodemográficas 58

6.2) Condições da doença oncológica 60

6.3) Condições do controle de dor 62

6.4) Condições dos óbitos 67

7) Conclusão 70

8) Referências 71

Apêndice 108

Apêndice 1 – Ficha clínica para coletas de dados 109

Apêndice 2 – Carta de aprovação do CEP 115

1

1) INTRODUÇÃO

1.1) Epidemiologia dos cânceres pediátricos

A Organização Mundial de Saúde (OMS) registrou em 2016 que 71% dos

óbitos, na população adulta, tiveram como causas doenças classificadas como

Doenças Não-Comunicáveis (DNC), dentre elas estão doenças cardiovasculares

(44%), cânceres (22%), doença respiratória crônica (9%) e diabetes (4%).(1)

Na população pediátrica, a OMS calculou que a taxa de mortalidade foi de

41 óbitos em 1000 nascidos vivos, tendo sua variação conforme as diferentes

faixas etárias. Observou-se que a prematuridade e sepses neonatal foram as

causas mais prevalentes nos pacientes recém-nascidos, nas crianças de 1 mês

a 59 meses as doenças infectocontagiosas tiveram um papel de destaque,

enquanto as DNC foram as mais prevalentes nos pacientes de 5 a 14 anos (1).

No período de 2009 a 2013, a taxa média de mortalidade na população pediátrica

foi de 44,25 por milhão. Com isso, o câncer representou a segunda causa de

morte na faixa etária de 1 a 19 anos na maioria das regiões do país, exceto

região norte. (2,3)

O Instituto Nacional do Câncer (INCA), estimou que no biênio de 2018-

2019 haverá 600 mil casos novos de câncer por ano no Brasil. Câncer de

próstata e de mama terão as maiores incidências entre homens e mulheres. Os

casos de câncer na população infanto-juvenil (0 a 19 anos) correspondem de 0,5

a 3% da população com câncer. Segundo publicação do INCA em 2016, no

Brasil, através de dados do Registro de Câncer de Base Populacional (RCBP),

na faixa etária de 0 a 19 anos a mediana das taxas médias de incidência

ajustadas por idade foi 139,99 por milhão. (2)

Os cânceres mais prevalentes na população pediátrica são as leucemias

(25% a 35%) seguido dos linfomas (14%) e os de sistema nervoso central (SNC)

(13%), com um índice de mortalidade geral de 4 a 5% nos países em

desenvolvimento. Os tumores ósseos equivalem a cerca de 5% dos cânceres

infanto-juvenis, sendo o osteossarcoma (OS) o mais comum nesta população

(2,4).

2

A taxa de sobrevida em pacientes com câncer infanto-juvenil vem

aumentando nas últimas décadas, ultrapassando os 80% de sobrevida livre de

doenças (SLD) em 5 anos. Isso ocorreu devido a influência de vários fatores,

incluindo diagnóstico precoce, o desenvolvimento de novas estratégias

terapêuticas, o que mais impactou na curva de sobrevida, o tratamento em

centros especializados e a pesquisa clínica colaborativa. (3,5)

Dentre os sintomas apresentados pelos pacientes com câncer,

independentemente de sua faixa etária e de sua etiologia, a dor é a queixa mais

prevalente, sendo muitas vezes um sinal que leva a investigação. (6–8)

1.2) Cânceres ósseos mais comuns na infância

1.2.1) Osteossarcoma

O OS é o câncer ósseo primário mais comum na população infanto-juvenil,

tendo uma incidência mundial de 4,8 casos/ milhão, correspondendo a 1% dos

cânceres diagnosticados nos Estados Unidos da América (EUA) e dentro da

população pediátrica equivale a 3% dos casos de cânceres infanto-juvenil (9,10).

O OS tem como característica a formação de tecidos ósseos imaturos pelas

células tumorais e acometem principalmente as regiões de metáfise dos ossos

longos, tendo maior incidência nos membros inferiores (MMII), na extremidade

distal do fêmur e proximal da tíbia, e nos membros superiores (MMSS), na

extremidade proximal do úmero. (8,9,11,12)

A SLD dos pacientes com OS vem aumentando, e passou de 20% no

início do século XX para 70% nas últimas duas décadas nos pacientes com

doença não-metastática (M0), devido à introdução de drogas neoadjuvantes

antineoplásicas como os derivados de platinas, antracíclicos e o metotrexate

(MTX), impactando também na redução do número de amputações. Apesar

disto, o número de amputações na população em menores de 5 anos de idade

ainda é elevado, independentemente da terapêutica empregada (11,13–24).

Entretanto, os pacientes com OS metastático, mesmo com a introdução

de novas drogas e com doses mais elevadas de quimioterápicos, apresentam

uma sobrevida que varia entre 10% a 40%, com uma mortalidade maior que

70%, que vem se mantendo estável nas últimas 3 décadas. Nos estudos do

3

Grupo Cooperativo Brasileiro de Tumor Ósseos (GCBTO), a SLD em 10 anos

foi de 12% (11,24–31)

A maior parte dos pacientes com OS tem doença localizada no

diagnóstico. Cerca de 15% dos casos apresentam metástase ao diagnóstico,

sendo os pulmões o principal sítio de metástase, seguido de metástases em

ossos distantes do sítio inicial, o que não é muito comum na fase do diagnóstico.

O OS multifocal, é uma apresentação extremamente rara. O GCBTO apresenta

um índice maior comparado com os dados mundiais de pacientes com doença

metastática ao diagnóstico, atingindo a marca dos 30% na análise dos três

últimos estudos brasileiros. (5,9,29,32,33)

No diagnóstico, na grande maioria dos casos de OS, o principal sintoma

é a dor, podendo ser associado a presença de massa tumoral ou não. O quadro

de dor geralmente é progressivo e incapacitante (9) e a abertura do quadro de

OS muitas vezes é associado a traumas prévios, mesmo não havendo

comprovação estatística que sustente esta relação. Este fator de confundimento

ocorre devido a presença de fraturas patológicas na abertura do quadro de OS

em alguns pacientes. (5,34,35)

Devido ao OS apresentar seu epicentro em topografias de metáfises

ósseas, com acometimento próximo as articulações, há a possibilidade de perda

de função do membro afetado. (5,34,35)

Constituem fatores prognósticos nos pacientes com OS: o sítio primário,

o tamanho tumoral, subtipo histológico, sexo e idade do paciente, valores de

fosfatase alcalina (FA) e desidrogenase lática (LDH). Resistência a drogas e

variações genéticas, têm também influência direta no prognóstico (11,26)

A etnia negra é a mais acometida mundialmente, havendo dois picos de

incidência, o primeiro na fase de 5 a 15 anos de idade; na menina de 13 a 15

anos e no menino de 15 a 17 anos, períodos onde se dão os estirões de

crescimento; e o segundo na sexta e sétima década de vida. Quanto ao sexo, o

OS é mais comum na população masculina. Os casos de OS em menores de 5

anos de idade são raros, correspondendo entre 1 e 2,8% dos casos (21–24) e

quando presentes estão associados a alterações genéticas como na síndrome

4

de Li-Fraumeni e em pacientes que apresentaram retinoblastoma bilateral,

devido alteração do cromossomo RB1. (9,36–42)

A associação de OS após a radioterapia (RDT) é bem conhecida,

correspondendo a 1% dos pacientes com OS, geralmente associado a pacientes

que receberam doses de radiação de 50 grays (Gy) ou mais. (9)

A resposta tumoral ao tratamento com quimioterápicos é um importante

fator prognóstico. Quando na avaliação do índice de necrose tumoral estiver

acima de 90% de necrose, com menos de 10% de tumor viável no momento

cirúrgico é considerado como um fator de bom prognóstico (11,43,44). Porém,

estudos cooperativos internacionais, como os do Grupo de Estudos do

Osteossarcoma Americano e Europeu (EURAMOS-1), não consideram o índice

de necrose tumoral após o tratamento como um marcador de prognóstico, sendo

consideradas a biologia, vias metabólicas e a genética como preditores de

prognóstico da doença. (28,45–48)

A identificação de novos biomarcadores também vem influenciando na

resposta destes pacientes com OS, ajudando a identificar não só prognóstico

como também a predizer progressão de doença, além de poderem auxiliar na

orientação de possíveis terapias-alvos a serem utilizadas. (49)

A Sociedade de Tumores Musculoesqueléticos (MSTS) classificou os OS

conforme o tamanho tumoral, presença de linfonodos acometidos e de

metástase à distância, correlacionando ao risco de recaída dos pacientes,

demonstrado na tabela 1. (5,49–51)

Tabela 1: OS estratificação de risco segundo a MSTS

Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) Classificação e Estadio TNM* Estadio T N M Risco

IA T1 N0 M0 Baixo risco

IB T2 N0 M0 Baixo risco

IIA T1 N0 M0 Alto risco

IIB T2 N0 M0 Alto risco

III T3 N0 M0 Todos os risco

IVA Todos os T N0 M1a Todos os risco

IVB Todos os T N1 Qualquer M Todos os risco

(Tabela modificada (5,49–51))* Tumor, Nódulos e Metástase

5

Pela OMS, os OS são divididos conforme a anatomia patológica em

grupos. O OS convencional é dividido em 3 subgrupos: osteoblástico,

condroblástico e fibroblástico, com base no predomínio do tipo celular presente

na matriz deste tumor. A origem do tumor ocorre na medula dos ossos

acometidos. (5,52–56)

O OS osteoblástico é o mais comum, apresenta áreas de necrose, mitoses

atípicas e tecido osteóide maligno. O OS condroblástico tem a matriz

cartilaginosa, com produção limitada de tecido osteóide. Pode ser difícil a

diferenciação com condrosarcomas, sendo esta diferenciação possível através

da imuno-histoquímica, a qual detecta a presença de marcadores CD99 nos

pacientes com OS. O OS fibroblástico é composto de células fusiformes de alto

grau de malignidade com escasso tecido osteóide, caracterizado nos exames de

imagem por apresentar acentuada lesão lítica, podendo ser confundido com

fibrosarcoma. (5,52,56)

O OS telangectásico é uma forma variante do OS, em que comumente

são visualizadas áreas líticas com destruição óssea sem esclerose periférica,

podendo ter aspecto cístico, com presença de septos que são formados por

células tumorais anaplásicas e células gigantes multinucleadas. (5,52,56–58)

Compondo ainda os OS medulares, são descritos o OS Intraósseo bem-

diferenciado, ou de baixo grau e os OS de pequenas células. (5,52,56)

Os OS de lesão superficial, são divididas em três tipos. A parosteal, com

características de baixo grau, por ser bem-diferenciado. Comumente surge na

porção posterior distal do fêmur, na terceira década de vida e a cura pode ser

alcançada somente com a ressecção tumoral.(5,59–61). Os Periosteais, tem

uma predileção pelas regiões diafisárias e metadiafisárias dos ossos longos,

com predomínio de células de grau de diferenciação intermediária, com uma

sobrevida elevada e baixo índice de metástase ao diagnóstico como também OS

de alto grau superficial. (5,52,59,62–64). E o terceiro tipo de OS são os de lesão

superficial de alto grau, sua localização é diafisária e apresenta reação periosteal

com uma mudança de sinal anormal da medula óssea na ressonância nuclear

6

magnética (RNM), com características radiológicas muito agressivas. Na

histologia apresenta um elevado índice mitótico com envolvimento da medula

óssea, sendo este achado uma característica marcante neste tipo de OS.(5,65)

O tratamento dos OS se baseia em quimioterapia (QT) sistêmica

neoadjuvante, com uso de doses mais altas de antineoplásicos e tratamento

cirúrgico, que pode ser conservador através de ressecção tumoral com

colocação de próteses ou radical, com amputação do segmento afetado; e em

casos de pacientes com metástases, a metastéctomia. Esta associação vem

aumentando a SLD nestes pacientes nas últimas décadas. (9,66)

Novas propostas para o tratamento do OS vêm sendo estudadas com

terapia alvo através de anticorpos monoclonais, como os anti-GD2 e inibidores

do RANKL, em quais o Children’s Oncology Group (COG) vem propondo sua

utilização associados a terapêuticas já utilizadas em pacientes vítimas de

recaídas e/ou refratários. (9,67–75)

O Grupo Latino Americano para o Tratamento de Osteossarcoma

(GLATO) adotou como terapia a utilização para os pacientes de alto-risco o

conjunto de drogas utilizando metotrexato (MTX) em altas doses associado a

adriamicina (DOXO) e cisplatina (CDDP). (76)

Neste estudo, somente 39,7% dos pacientes apresentaram após QT um

índice de necrose grau 3 e 4, sendo maus respondedores 60,3% de um total

estudado de 272 pacientes entre maio de 2006 a setembro de 2013. Por outro

lado, não houve observação de ganhos com a utilização de terapia metronômica

com ciclofosfamida (CTX) associado com MTX neste grupo de pacientes.(76)

1.2.2) Sarcoma de Ewing

O SE foi descrito pela primeira vez por James Ewing em 1921 como um

endotelioma ósseo com características anátomo-patológica de pequenas células

arredondadas e azuis, sendo uma neoplasia muito agressiva. Com o advento da

imunologia oncológica e da genética observou-se a presença em grande

7

quantidade da expressão de CD99 (MIC2) na superfície da célula e a presença

de alterações cromossômicas, principalmente translocações, sendo a mais

comum a t(11;22)(q24;q12), que está presente em 85% dos casos de SE. (5,77–

85)

A OMS agrupa nos tumores da Família Ewing, o SE esquelético ou ósseo

(SEO), o SE extra-esquelético, Tumor de Askin ou SE de parede torácica e os

tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET) periférico (5,56,81,86,87). O

SEO, isto é, cujo epicentro acontece nos ossos, representa cerca de 70% dos

casos de tumores da família Ewing, envolvendo as regiões diafisárias e

metadiafisárias dos ossos longos, porém acomete comumente outros sítios

como: região pélvica, costelas e coluna vertebral. (85,88,89)

O SE é o segundo câncer ósseo mais comum na população infanto-

juvenil, só sendo superado pelo OS, com uma incidência de 2,9

casos/milhão/ano, sendo mais comum na segunda década de vida onde atinge

o índice de 9 a 10 casos/milhões/ano. Ao contrário do OS, é muito comum nos

pacientes com menos de 5 anos de idade e em maiores de 30 anos de idade.

(5,77,88,90)

Quanto à etnia, o SE é mais comum na população caucasiana, com uma

relação de 6:1 quando comparada a população negra. Alguns autores acreditam

na relação da incidência aumentada neste grupo étnico é devido a presença de

alterações genéticas relacionada ao gene EWSR (5,77,91–99). Quanto ao sexo,

há uma pequena superioridade em relação à frequência de acometimento na

população masculina à feminina, com uma relação média 1,5:1. (5,77,88,90)

No momento do diagnóstico, cerca de 20% a 25% dos casos de SE se

apresentam como metastáticos sendo os sítios mais comuns os pulmões

seguidos dos ossos. Nestes casos, a SLD após tratamento se mantém abaixo

dos 35% em 5 anos, mesmo com novas terapias. E mesmo nos pacientes com

doença não metastática (M0) ao diagnóstico, acredita-se que 40% dos casos

apresentam recaída local ou a distância, com uma SLD em 5 anos após este

evento entre 15% e 25%, principalmente nos pacientes mais novos.

(5,77,85,95,99–106)

8

A apresentação clínica do SE não difere muito do OS, sendo que na

maioria das vezes há queixa de dor loco-regional, que pode ser intermitente com

características mais brandas ou associado a sintomas neuropáticos, como

parestesia e sensação de choque. Esta dor pode estar associada ou não ao

aparecimento de massa palpável. (5,9,107,108)

O tratamento do SEO se baseia nos princípios do tratamento dos

cânceres infanto-juvenis, usando o tripé: QT sistêmica, cirurgia para tratamento

local do tumor e metástases e RDT. Este conjunto de medidas terapêuticas

proporcionou um aumento do índice de curabilidade nos pacientes com doença

localizada em mais de 60% dos casos.(5,85,109–118)

Os protocolos para SE são semelhantes e baseados em terapias

multimodais, podendo haver variações no momento do tratamento local,

podendo ser cirurgia para ressecção tumoral ou RDT, ou mesmo ambas as

terapias no local do tumor primário ou nos locais onde há metástases. A decisão

do melhor tratamento local depende da avaliação da equipe multidisciplinar para

cada caso. As principais drogas utilizadas no tratamento são: a vincristina (VCR),

actinomicina-D (ACTD), CTX e DOXO podendo haver alternância ou não com

ifosfamida (IFO) e etoposide (VP-16), além da utilização dos inibidores da

topoisomerase como alternativa. (5,9,81,82,109,110,119–122)

No Brasil, o Grupo Colaborativo Brasileiro para Estudo dos Tumores da

Família Ewing desenvolveu um estudo multicêntrico em 2003 onde alternavam

IFO, carboplatina e VP-16 (ICE) com VCR, DOXO e CTX (VDC) como primeira

linha, conhecido como estudo EWING1. Este protocolo era dividido em 3 fases:

QT de indução, tratamento local e QT adjuvante, sendo a terapia de

consolidação dependeria de qual a estratificação de risco que o paciente estaria

enquadrado. (123)

No momento do tratamento local, o estudo EWING1 determinava a

realização de cirurgias para exérese tumoral ou RDT local ou ambas as

terapêuticas, conforme as condições de abordagem neste paciente no momento

de reavaliação da resposta a QT de indução. Sendo observado uma SLD em 5

anos na ordem de 64,1% nos pacientes que foram submetidos a ressecção

9

cirúrgica com RDT e 71% nos pacientes que sofreram somente exérese tumoral

completa com margens livres. (124)

No estudo EWING 1, 39% dos pacientes apresentaram metástases ao

diagnóstico, sendo a dor o sintoma mais prevalente e presente em 87% dos

casos. A incidência foi maior entre os pacientes categorizados como alto risco

(125).

Em terapia de resgate, no caso de recaída de doença, há a associação

da CTX com o topotecano vem sendo utilizada como uma alternativa, uma vez

que, poderia ser administrada por via venosa ou oral (VO), apresentando uma

melhora da qualidade de vida (QdV). Entretanto, a associação de irinotecano

com temozolamida (IRINO + TMZ) vem apresentando uma resposta mais eficaz,

com boa tolerabilidade e menor toxicidade para o paciente. (9,81,125–129)

No SEO é preconizado o tratamento local, com a utilização de técnicas

cirúrgicas, sendo priorizada a ressecção tumoral com reconstrução, dando

preferência para a ressecção completa com margens de segurança e não a

terapia de “debulking” (9). As técnicas cirúrgicas são as mais variadas, porém

trabalhos mostram que não há diferença na SLD em 5 anos entre os pacientes

que foram submetidos a amputação e aqueles que foram submetidos a

procedimentos com preservação do membro. (5,130)

A indicação cirúrgica no SE pélvico ainda é controversa. Há autores que

defendem a realização do tratamento cirúrgico em pacientes com SE pélvico,

mesmo com dificuldade de obtenção de margens negativas para a doença,

aumentando a SLD em 5 anos entre 72% e 82%(5,131,132). Porém outros

autores não detectaram benefício na SLD em 5 anos. (5,92,122)

A RDT para o tratamento do SEO está muito associada à recaída local,

sendo que nos protocolos atuais a sua utilização é reservada a pacientes que

não obtiveram, margens negativas na cirurgia ou quando o tumor for considerado

irressecável. (9,133)

Em relação aos locais de metástases, como pulmões e ossos, a utilização

da RDT como terapia adjuvante está presente em vários protocolos, associada

a QT sistêmica. Contudo, deve-se sempre ficar atento às complicações advindas

desta terapia, como por exemplo, mielossupresão. (5,109,134,135)

10

Devido ao avanço do conhecimento na área molecular do SE, terapias

alvo baseadas na genética do tumor, e imunoterapias estão sendo discutidas em

todo o mundo. O uso de inibidores do fator de crescimento do endotélio vascular

(VEGF), inibidores da tirosina kinase (TK) e inibidores dos receptores do fator de

crescimento insulino-like (IGF-1) estão sendo estudados como alternativas para

o tratamento do SE associado ou não às terapias convencionais. (9,81,127,136–

140).

1.3) Dor nos pacientes com câncer

Segundo a Associação Internacional de Estudo da Dor (IASP) (1986), dor

é uma experiência emocional adversa ao prazer, associada a lesões teciduais

presentes, potenciais ou vivenciadas pelo paciente, mesmo sem substrato

anatômico, tendo a interferência tanto de fatores clínicos como também de

fatores culturais deste indivíduo. (7)

É o sintoma mais prevalente no paciente com câncer, tanto na população

adulta quanto na pediátrica, sendo esta dor não somente física, mas também de

natureza psíquica, social e espiritual. (141,142)

A OMS considerou a dor na população pediátrica como o maior problema

de saúde pública em todas as partes do mundo, sendo o seu manejo adequado

ainda muitas vezes desconhecido, a despeito de sua prevalência. (143–145)

A dor do câncer se enquadra em todos os tipos de dores, sendo

considerada como dor mista, se observando componentes da dor nociceptiva e

neuropática. A dor tem a influência de substâncias imunomediadoras produzidas

tanto pelas células inflamatórias como pelas células cancerígenas. Além disso,

a presenças de tumoração em pacientes com câncer pode causar diretamente

lesões nervosas, assim como o seu tratamento pode ser um gatilho para o

surgimento da dor. (141,146–149)

A dor pode estar presente em muitas etapas no curso da doença

neoplásica, desde o diagnóstico, durante o tratamento, no fim de vida ou até no

controle da doença. (6,150–154). Acredita-se que cerca de 30% a 50% dos

pacientes com câncer apresentam dor moderada a severa. Nos pacientes com

11

doença avançada estima-se cerca de 75% a 90% apresentam o relato de dor,

gerando desta forma uma pior QdV.(155–161)

Nos pacientes pediátricos a forma de avaliar este sintoma dependerá da

faixa etária do paciente, e a família tem um papel importante na percepção e

tolerância da dor pela criança. Os familiares interagem diretamente com a

criança e podem ajudar no controle da dor ou por outro lado, ter um papel

piorando o seu controle, podendo levar a catastrofização da dor. Por isso, a

abordagem destes pacientes não pode se restringir somente ao indivíduo doente

devendo ser estendido aos seus cuidadores, familiares ou não, através de

tratamentos interdisciplinares que deverão ser instituídos desde o início da

abordagem terapêutica.(162,163)

As neoplasias ósseas primárias, como o OS e nos SE, constituem os

tumores ósseos mais comuns na infância e na adolescência e podem cursar com

importante dor óssea. Os pacientes com tumores sólidos em geral podem

também apresentar dor óssea, devido à presença de metástases ósseas, como

é o caso do neuroblastoma (NB). A dor óssea é classificada, por muitos

pacientes, como a pior das dores no paciente com câncer (164,165) e se

caracteriza por ser contínua e aumentar de intensidade com o tempo. Mesmo

controlada com medicações, a dor pode ainda se apresentar de forma irruptiva

– “Breakthrough Pain” (BP) – sendo mais importante que a dor habitual (166–

168).

1.3.1) Fisiopatologia da dor nos pacientes com tumores ósseos

Para haver a percepção de dor, é necessária uma sincronização de

processos complexos que incluem a detecção do estímulo no meio, convertendo

em sinal eletroquímico que se transmite pelo sistema nervoso periférico (SNP)

até o SNC, onde se percebe a sensação de dor. Esta transmissão necessita de

fibras nervosas A e deltas, fibras grossas e mielinizadas que auxiliam na

velocidade de transmissão, e das fibras nervosas C, não-mielinizadas, finas e

com velocidade mais lenta. (149,169–171)

12

As células ósseas têm grande importância na perpetuação da dor óssea

induzida pelo câncer, já que há a desregulação entre os osteoclastos e

osteoblastos, formando lesões que podem ser tanto líticas ou com neoformação

óssea acometendo a inervação óssea (171,172). A inervação do osso

mineralizado, medula óssea e periósteo é feita por fibras aferentes sensoriais e

simpáticas que geralmente estão associados aos vasos sanguíneos, tendo um

número muito grande por área. Entretanto, a sensação dolorosa se dá

predominantemente, mas não exclusivamente, no periósteo, onde há um maior

número de fibras nervosas (173–176). Vários autores têm como modelo ratos

murinos, sendo observadas suas alterações através de estudos com a formação

de tumoração óssea, ocasionada pela aplicação de células de sarcomas,

mimetizando o comportamento doloroso (173,177–180).

Estes estímulos dependerão de que tipo de destruição óssea que o tumor

ocasionará. Nos casos de lesão osteolítica, há a liberação de fator 3 de atividade

transcripcional (ATF-3), que é encontrado no núcleo dos neurônios sensoriais,

levando a sensação dolorosa pela destruição das fibras sensoriais aferentes

normais. Enquanto, nas lesões osteoblásticas, há a alteração do pH local

causada pela morte celular e pela migração de células inflamatórias. Isto é, com

a redução do pH, há um aumento da atividade osteoclástica (absorção óssea),

o que leva a um estímulo dos receptores transitórios potenciais 1 (TRPV1)

acarretando o aumento do influxo de cálcio; estas alterações levam a ativação

dos canais iônicos ácido-sensível-3 (ASIC-3), tendo a sensibilização dos canais

de sódio. (180)

A abertura de canais iônicos pela adenosina trifosfato (ATP), liberada por

estímulos mecânicos e por mediadores inflamatórios, como: prótons, endotelinas,

prostaglandinas, bradicinina, fatores de crescimento nervoso, fator de

crescimento epidérmico, fator beta de crescimento transformador e fator de

crescimento derivado plaquetário (169,170,177–186). Estas alterações levam a

liberação de imunomoduladores de forma exacerbada, aumentando, assim, a

cliclooxigenase 2 (COX2). Por isso, a utilização de anti-inflamatório não

esteróide (AINE) é uma boa opção de controle da dor nestes pacientes (187–

192).

13

O componente neuropático também está associado na dor oncológica,

devido à destruição das fibras sensoriais que inervam a medula óssea, da parte

mineralizada dos ossos e pela disposição descontínua e fragmentada presente

na região estromal do tumor, com a associação com disfunção sensitiva, motora

e autonômica. (34,35)

A estimulação destes receptores leva a sensibilização neuronal, causando

hiperalgesia e alodínia, devido à liberação da substância P nas fibras primárias

aferentes por estímulos que anteriormente não levariam a esta liberação. Na

sequência, são ativados os receptores de neuroquinas-1 que estão expressos

no cordão neuronal espinhal (34,35), ou seja, utilizando nociceptores

adormecidos (193), levando a um aumento da forma extracelular de glutamato,

exacerbando ainda mais o estímulo (141,173,194,195).

Com a liberação de mediadores neuroquímicos ocasionados pela

presença de substâncias nociceptoras há a transmissão dos estímulos pelos

neurônios aferentes primários e gânglios da raiz dorsal, através da fosforilação

da proteína-quinase, e também para o cordão espinhal (neurônio aferente

secundário) e para o SNC (192). Este estímulo leva a uma sensibilização central

através do aumento do número de astrócitos estimulados, elevação da

expressão c-Fos (marcador de atividade neuronal), aumento da proteína glial

fibrilar ácida, internalização dos receptores de substância P no cordão espinhal

e a indução na produção de peptídeos pro-hiperalgésicos de dinorfina (192,195–

197).

1.3.2) Manejo da dor óssea no paciente com câncer ósseo primário

Como em todos os tipos de câncer, nos tumores ósseos, a dor pode estar

presente em todas as fases da doença. Na literatura, podemos encontrar várias

formas de abordagem terapêutica para a dor óssea nestes pacientes. A base do

tratamento é a redução do tamanho tumoral, com a instituição do tratamento

quimioterápico adequado para o controle da doença, associado ao tratamento

local com intervenção cirúrgica e/ou RDT. Com isso há diminuição das chances

destes pacientes desenvolverem complicações como fraturas patológicas e

compressão medular, preservando assim, a capacidade funcional. (6,195)

14

De acordo com cada caso, o tratamento local cirúrgico pode ser efetuado

antes ou após protocolos de QT de altas doses, utilizando cirurgias que

preservam os membros, amputações e desarticulações. Estes procedimentos

podem levar o paciente a iniciar um processo de dor crônica com característica

neuropática. Um exemplo, é a dor do membro fantasma, que necessita de

abordagens farmacológicas precoces. (198,199)

Aliado ao tratamento oncológico, as dores ósseas do câncer causadas por

metástase ou mesmo pelo sítio primário, são controladas através de medidas

farmacológicas e não-farmacológicas (200).

1.3.2.1) Medidas Farmacológicas

1.3.2.1.1) AINE e analgésicos comuns:

Entre as medidas farmacológicas, os AINE preconizados na população

adulta, também são utilizados na população infanto-juvenil (143). Os principais

AINE são os inibidores inespecíficos da ciclo-oxigenase (COX), COX-1 e COX-

2, alguns destes não são utilizados na população pediátrica. (201)

Protocolos em crianças usualmente incluem ibuprofeno, cetorolaco e os

diclofenacos, associado ou não aos opioides (195,202), que também inibem a

COX de forma inespecífica, sendo recomendado a utilização de doses menores

por um menor tempo, para que se evitem complicações descritas à utilização

dos AINE, como alterações renais e gastrointestinais. (143,145)

O paracetamol (acetoaminofeno) é utilizado como primeira linha no

tratamento analgésico na população pediátrica com câncer em todo o mundo e

em alguns trabalhos em associação com opioides, como codeína e tramadol.

(203)

O mecanismo de ação do paracetamol não é de todo compreendido,

porém já se sabe que ele tem ação COX-2 (155,204). Há uma recomendação da

Agência Americana de Controle de Alimentos e Drogas (FDA) que a associação

de paracetamol com opioides fracos se restrinjam a dose de 325 mg de

paracetamol pelo risco de que se alcancem doses tóxicas (141,155,205,206),

uma vez que a apresentação mas encontrada da associação de codeína com

15

paracetamol é com 500 mg, além de que o uso da codeína como monoterapia é

questionado em vários trabalhos que mostraram ter uma eficácia no alívio da dor

entre 25% a 100%, sugerindo que muitos pacientes possam estar sendo sub

tratados. (155,207–211)

Assim como o paracetamol, a dipirona (metamizol) também tem seu uso

difundido para controle de dor e como antipirético na população pediátrica. Seu

mecanismo de ação também não é totalmente conhecido, porém se sabe que o

medicamento age tanto como inibidor da COX-1 quanto da COX-2, mas a sua

ação anti-inflamatória é pobre quando comparado com sua capacidade

antipirética (212–217).

A dipirona é considerada como uma pró-droga e seus metabólicos se

ligam a diferentes receptores, como de opioides e canabinóides (214), porém

muitos estudos que compararam dipirona com paracetamol ou com AINE não

demonstram diferenças significativas no controle de dor a não ser na ação

antiespasmódica (212,218–220). Seu uso é recomendado no controle da dor em

pacientes oncológicos com dor leve, e na dor moderada a severa, como

adjuvante combinados aos opioides. (215)

1.3.2.1.2) Opioides:

Mundialmente o uso de opioides é preconizado no tratamento da dor

relacionada ao câncer, tendo como droga padrão a morfina (203). Os opioides

tem como vantagens: a variedade de drogas existentes, diferentes vias de

administração, diferentes limites de doses e rapidez de resposta (203,221). Eles

agem ligando-se aos receptores opioides encontrados no SNC e no SNP, agindo

na modulação da dor, no sistema imunológico e no controle hormonal (203).

Apesar dos benefícios dos opioides para o controle da dor nos pacientes

com câncer, observa-se que nos pacientes que apresentam dor óssea

relacionada ao câncer esta classe de drogas é menos eficaz. Nestes casos, os

opioides têm a função de ajustar o comportamento doloroso nos pacientes com

dor moderada, porém com dor severa, quando há necessidade de doses mais

elevadas de opioides, não se observa um ganho da analgesia e sim um aumento

dos EA. (222–227)

16

A morfina é a principal droga utilizada, tanto em crianças como em adultos.

É um agonista dos receptores mu (µ) presentes no SNC, principalmente em

tronco cerebral e tálamo. Pode ser usada por todas as vias de administração,

porém, por VO seu pico plasmático se faz lentificado com uma biodisponibilidade

de 30% a 40%, enquanto por via intravenosa ou subcutânea pode apresentar

biodisponibilidade de até 75% e independente da via, apresenta meia-vida de 2

a 4 horas (141,158,195,202,228–231). Sua metabolização é realizada a nível

hepático, produzindo dois metabólitos: morfina-3 glucuronide (M3G) que tem

uma ação mais sedativa, sendo a causa dos efeitos adversos (EA) mais

preocupantes, como a depressão respiratória; e a morfina-6 glucuronide (M6G)

que possui efeito analgésico. Ambos os metabólitos são excretados por via renal,

devendo-se ter cuidado nos pacientes com insuficiência renal (195,232–234).

A morfina é recomendada para os casos de dores classificadas como de

intensidades moderadas a severas, conforme a recomendação da OMS, e como

droga padrão-ouro ela é a base para a rotação de opioides (158,235,236). Há

estudos que já recomendam a utilização dos opioides fortes já no segundo

degrau da escada analgésica da OMS, isto é, na dor moderada, em baixas

dosagens, ao invés de utilizar os opioides fracos (codeína e tramadol), havendo

boa tolerância e, com isso, tendo um impacto positivo na qualidade de vida do

paciente (222,237).

Estudos relatam que cerca de 10 a 30% dos pacientes não respondem a

morfina (238). Várias teorias são aventadas mas acredita-se que a constituição

genética do paciente possa interferir na metabolização da morfina (235,238–241).

Em modelos animais o uso de morfina também pode ser considerado como um

causador importante de dor ou da sua perpetuação, levando assim a hiperalgesia

(25,242).

A morfina também pode ser a causa de fraturas espontâneas, pelo

aumento dos níveis do fator de transcrição dependente de AMP cíclico (ATF),

pela capacidade de acelerar a destruição óssea induzida pelo sarcoma elevando

a atividade dos osteoclastos e a regulação da interleucina-1 (IL-1).(25,242)

A morfina induz a tolerância, que pode interferir na própria analgesia, isto

é, não sendo eficaz com uma dose habitualmente analgésica, por alterações da

17

farmacodinâmica ou farmacocinética do opioide; tolerância devido a efeitos

depressivos do SNC e náuseas; ou tolerância devido ao efeito constipante

(25,235).

Mesmo com estas complicações, a morfina ainda é a droga de escolha,

principalmente nos casos de BP, quando é dado um opioide de ação rápida,

como a morfina, de forma suplementar. (222,243,244).

Outro opioide forte muito usado em oncologia pediátrica é a metadona.

Sua ação em dor de característica neuropática já é bem conhecida como nos

modelos de dores nociceptivas, o que é um dos grandes benefícios quando é

utilizada nas dores induzidas pelo câncer, principalmente nos pacientes que já

estão usando altas doses de opioides (245–248). Mesmo apresentando uma

absorção pelo trato gastrointestinal rápida, um pico plasmático também rápido e

por VO elevada, com cerca de 80%, a metadona apresenta meia-vida muito

desigual devido ao seu perfil lipofílico, podendo variar de 9 horas a 87 horas,

sendo isso um risco para o paciente (195,245,248–250). Sua metabolização é

feita a nível hepático por ação da N-demetilação através do citocromo (CY) P450,

que devido a isto, possibilita a interação com outros medicamentos que utilizem

esta via metabólica. A eliminação ocorre por via renal e fecal

(231,245,248,251,252).

Estudos vêm descrevendo um prolongamento Q.T. no eletrocardiograma

(ECG) em paciente em uso de metadona, porém não se provou uma relação

dose dependente ou que o seu uso prolongado possa interferir no aparecimento

deste distúrbio de condução elétrica no miocárdico. Porém muitas outras drogas

de uso concomitante no paciente oncológico, como ondansetrona, granisetrona

e fluoxetina, também apresentam este para-efeito (248,253,254).

A metadona , assim como a morfina, é um agonista dos receptores µ, com

ação nos receptores de opioides lambda (d) e kappa (k), além de ação inibitória

da recaptação da serotonina e noradrenalina no SNC e inibição da ação no N-

metil-D-aspartato (NMDA), respondendo bem as dores com componentes

neuropáticos presentes (248,255–257). Apresenta comodidade de

administração, duas ou três vezes ao dia, podendo ser administrada por VO ou

por sonda nasoenteral (SNE), e pode ser também uma opção no caso de

18

pacientes que apresentam tolerância a opioides ou mesmo hiperalgesia induzida

por opioides. Devido a estes benefícios, muitos pesquisadores recomendam que

a metadona deva estar no arsenal terapêutico para os pacientes pediátricos com

dor relacionada ao câncer (248,258–260).

O fentanil já é bem definido como uma opção no controle de dor

relacionada ao câncer nestes pacientes. Em comparação a morfina, o fentanil

apresenta o poder analgésico de 100 vezes maior. Na apresentação em

adesivos transdérmicos (TD) ocorre a liberação da droga lentamente para a

corrente sanguínea através da pele, durante as 24 horas do dia. A

metabolização ocorre a nível hepático pelo CYP450, o transformando em

norfentanil que se acopla fortemente aos receptores µ, tendo ação também nos

receptores d e k. Porém, diferente de outros opioides fortes, ele pode ser usado

em pacientes com insuficiência renal (261,262).

Na apresentação TD, se faz necessário a troca do adesivo a cada 72h

(263–265) sendo uma apresentação muito utilizada nos pacientes em que a VO

não está disponível. É uma medicação muito utilizada nos pacientes em

cuidados paliativos, possibilitando uma melhor QdV (202,266,267). Uma das

desvantagens de sua utilização é o seu elevado custo (266).

Entre os opioides fortes, a oxicodona vem mostrando resultados

satisfatórios no controle da dor com menos EA em adultos com dor crônica não-

oncológica moderada a severa e em casos de dor induzida pelo câncer. Porém

na população pediátrica a FDA só aprovou seu uso em agosto de 2015, em

decisão muito controversa, para pacientes acima de 11 anos de idade em

pacientes em que o controle da dor com outros opioides não foi suficiente, tendo

o paciente previamente usado algum opioide de forma regular e na apresentação

de liberação controlada (LC). (268)

Com isso, a oxicodona LC vem se mostrado segura, não só pelo melhor

controle de dor, mas também, pela administração mais cômoda a cada 12 horas,

ao contrário de outros opioides cuja administração se faz necessária a cada 4 ou

6 horas (268,269)

Pela escala analgésica da OMS é preconizada a utilização de opioides

fracos no segundo degrau, isto é, nos acasos de dor moderada (Escala Verbal

19

Numérica (EVN) 4 a 6) sendo o tramadol um dos mais usados (203,261,270,271).

Ele tem ação como agonista dos receptores opiáceos µ como também são

inibidores da captação da serotonina e da noradrenalina, porém quando

comparado a morfina e a metadona, apresenta pior ação nesta via dolorosa.

(25,203,270).

A metabolização do tramadol também se faz a nível hepático, produzindo

dois metabólitos principais: o O-desmetiltramadol (M1), uma afinidade maior

pelos receptores µ, e N-didesmetiltramadol (M5), uma ação analgésica ruim

(261,272). Em virtude de seu local de metabolização, pode sofrer interferência

de várias drogas que também tem o fígado como órgão responsável pelo seu

metabolismo. Sua excreção se faz 90% a nível renal e 10% pelas fezes,

apresentando uma meia-vida de 5 a 6 horas.

O risco de o paciente com dor relacionada ao câncer desenvolver a

síndrome serotoninérgica, devido a utilização concomitantes de várias

medicações que interferem na recaptação da serotonina é grande, uma vez que

drogas como antieméticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes são usadas em larga

escala nesta população (261,273).

Mesmo havendo boa tolerância ao tramadol, que raramente leva a

quadros de depressão respiratória nos pacientes pediátricos com câncer, a FDA,

desde abril de 2017, não recomenda o seu uso em pacientes em menores de 12

anos de idade, em mulheres que estejam amamentando e em adolescentes que

tenham uma história de obesidade, apneia do sono, incluindo os pacientes em

pós-operatório de amigdalectomia e adenoidectomia ou doenças pulmonares

graves. (271)

A codeína, assim como tramadol, é classificada como opioide fraco e

utilizado no segundo degrau da escada analgésica (dores moderadas). Essa

medicação é muito utilizada na população pediátrica, não só como controle da

dor, mas também por ter uma ação antitussígena importante. Encontrada em

apresentações como droga única ou associada a paracetamol (261).

A codeína é classificada como uma pró-droga, isto é, necessita ser

metabolizada no fígado para se tornar ativa, se transformando em morfina, além

de M3G e M6G. Sua biodisponibilidade por via oral é de 30% a 40% com pico

20

plasmático de 1 a 2 horas após a ingestão e meia-vida de 2,5 horas a 3,5 horas

(261,274).

Seu poder analgésico tem uma equivalência de 1:10 quando comparado

a morfina, porém assim como no caso de uso de morfina, há pacientes que

apresentam alteração em sua metabolização por alterações genéticas do

CYP450, levando EA indesejáveis. (261,275–277)

A FDA não recomenda o seu uso em pacientes menores de 12 anos de

idade, em mulheres que estejam amamentando e em adolescentes que tenham

uma história de obesidade, apneia do sono, incluindo os pacientes em pós-

operatório de amigdalectomia e adenoidectomia ou doenças pulmonares graves,

assim como o tramadol. (271)

Dentre os opiáceos, uma droga que vem retomando seu uso neste cenário

é a buprenorfina. A buprenorfina está entre os opioides fortes, porém seu uso

tem sido mais frequente nos pacientes com dor crônica não-oncológica, não

sendo utilizado como primeira linha em pacientes com câncer. (278,279)

A buprenorfina é uma agonista parcial dos receptores opioides, isto é , é

um agonista dos receptores µ e antagonista dos receptores k e d (279–281), com

uma forte ligação a estes receptores, levando a uma analgesia mais prolongada

podendo chegar de 6 a 8 horas. Seu poder analgésico, na apresentação TD,

quando comparado a morfina, é de 1:10 mais potente. Sua metabolização faz-

se a nível hepático como os demais opioides, usando o CYP450 e

transformando-a em norbuprenorfina, que é um metabólito inativo. Sua excreção

se faz uma parte pelos rins mas a sua forma ativa tem excreção biliar, sendo

assim seguro na utilização em pacientes com insuficiência renal.(279)

No Brasil, a buprenorfina só é encontrada na forma de adesivos TD, bem

tolerado por pacientes em que a VO não é possível, havendo analgesia

satisfatória quando comparado com pacientes em uso de opioides por VO,

principalmente os opioides orais de LC. A intervenção nos casos de BP tem visto

menos necessidades de morfina de ação rápida, tendo um impacto positivo

quando analisada a QdV. Entretanto, quando comparado os EA, os mesmos são

iguais para todos os opioides (282,283).

21

1.3.2.1.3) Drogas adjuvantes:

Além dos analgésicos, há drogas que inicialmente não foram

desenvolvidas para o tratamento da dor, mas que vários estudos comprovaram

sua utilização em pacientes com dor crônica. Elas interferem na modulação da

dor e com isso auxiliam o controle deste sintoma. São os adjuvantes, como os

anticonvulsivantes, antidepressivos e anestésicos, entre outros (236). A terapia

multimodal para o controle da dor tem o objetivo de melhor controle da dor com

menores EA que as drogas isoladas poderiam causar (284). A dor em pacientes

com todos os tipos de câncer apresenta componentes neuropáticos importantes,

independente da faixa etária. Estas alterações podem ocorrer pela própria

característica infiltrativa dos cânceres acometendo componentes nervosos

adjacentes a eles; por drogas que podem levar a neuropatia periférica; doenças

concomitantes; ou infecções oportunistas, como nos casos de herpes

zoster.(285)

A utilização e eficácia de antidepressivos como adjuvantes no tratamento

da dor em adultos já está bem comprovada desde os anos 1970. Estas

medicações são muito utilizadas no manejo de dor, mas em doses muito mais

baixas do que as doses para o tratamento da depressão, e são uma arma

importante no tratamento da dor óssea induzida pelo câncer. (286–288). Os mais

usados são os antidepressivos tricíclicos (ATC) (amitriptilina, imipramina),

inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina (duloxetina, venlafaxina),

inibidores da recaptação seletivos da serotonina (fluoxetina, sertralina,

citalopram) e os inibidores da recaptação da dopamina-noradrenalina

(bupropiona) (286)

Na população infanto-juvenil, os ATC são os mais utilizados, sendo a

amitriptilina a mais utilizada. Este fármaco age como inibidor da recaptação pré-

sináptica da noradrenalina e serotonina e inibe a ação dos canais de sódio, além

de agir nos canais de cálcio e nos receptores de NMDA, levando a uma analgesia

endógena (285,286,289). Devido a esta ação dos ATC, muitos autores têm

recomendado a introdução precoce desta classe farmacológica nos pacientes

com cânceres ósseos, cujo tratamento local será a amputação do membro

acometido, visando a prevenção da dor do membro fantasma, que ainda afeta

22

cerca de 50% a 90% dos pacientes amputados e que pode perdurar entre 6

meses e muito anos (25,152,290–296).

Os anticonvulsivantes constituem também um importante instrumento no

arsenal terapêutico destes pacientes, tendo papel adjuvante no tratamento da

dor neuropática. Eles atuam de várias formas, como: na modulação dos canais

de cálcio (gabapentina, pregabalina); na inativação prolongada dos canais de

sódio (carbamazepina, topiramato, fenitoína, ácido valpróico); ativação

prolongada dos receptores dos ácido gama-amino-butírico (GABA) (vigabatrina,

topiramato, valproato); ativação prolongada dos canais de cloro (barbitúricos,

benzodiazepínicos). (25,285,296–298)

A gabapentina e a pregabalina já eram usadas para o tratamento da dor

neuropática do adulto e nos pacientes pediátricos, havendo poucos dados sobre

neste último grupo. No entanto, novos estudos mostraram uma eficácia na

população pediátrica de 86% quando introduzida a gabapentina ou a pregabalina

na terapêutica já preconizada, voltando ao conceito de tratamento multimodal

em especial para pacientes com hiperalgesia e alodínea. (284,285,299–305)

Como a amitriptilina, a gabapentina também tem ação na dor do membro

fantasma, sendo usada associada à amitriptilina e morfina, evitando assim doses

mais altas do opioide e com isso, diminuindo consideravelmente a gravidade dos

EA, passando a ser recomendado o seu uso preventivo nos pacientes que

possam necessitar de amputação. (290,306,307)

Em estudo comparando a gabapentina com tramadol no tratamento de

dor moderada a severa com características neuropáticas e mista, observou-se

que o controle de dor se fez na forma de não-inferioridade, porém com melhor

controle dos EA (308). Em estudo avaliando a gabapentina associado à morfina,

verificou-se queda de no mínimo de 50%, quando utilizados instrumentos de

mensuração de dor pediátrica. (309)

A carbamazepina também é muito utilizada no controle da dor causada

pela nevralgia do trigêmeo, porém vários estudos não demonstram esta eficácia

na dor neuropática com acometimento de outros grupos de nervos e, quando

comparada ao aparecimento EA não é recomendada de rotina. (285,310–313)

23

A S-quetamina, que é um antagonista do receptor de NMDA, que promove

um melhor controle da dor nestes pacientes (25,314). Com a utilização de baixas

doses de S-quetamina já se obtém uma resposta satisfatória no controle da dor,

permitindo a diminuição das doses de opiáceos, sem prejuízo de seu efeito

analgésico e com menos EA.

A S-quetamina também pode ser usada como droga única, e por isso,

vem sendo usada nos casos de dor no câncer refratário ao tratamento

convencional (199,200,202,315,316). Sua ação se dá pela inibição da proteína-

quinase e o bloqueio do influxo intracelular de cálcio, não ocorrendo à liberação

de óxido nítrico (NO). Por esta razão, é recomendada dose de S-quetamina

intermitente e não em infusão contínua, o que levaria a maior saturação dos

receptores e formação de tolerância, necessitando-se assim de doses mais

elevadas tanto de S-quetamina como de opioides.(317,318).

O uso de anestésicos é uma proposta para tentar prevenir a formação de

tolerância dos opioides assim como a hiperalgesia presente em muitos desta

classe de drogas. (25,314)

A lidocaína é uma opção no manejo da dor induzida pelo câncer quando

a mesma é refratária às medicações convencionais, podendo ser usada em

forma de infusão contínua como também na apresentação de adesivos TD (319–

321). Habitualmente a lidocaína é muito utilizada para anestesia local, por ser

um anestésico reversível. Sua ação acontece através bloqueio dos canais de

sódio e consequentemente atuação na estabilização da membrana neuronal,

agindo na inibição da condução do impulso pelo neurônio, porém sem interferir

com os neurônios sensitivos e motores. (195,321)

Sua metabolização é feita a nível hepático, através do CYP450, produzido

principalmente a monoetilglicinaxilidida (MEGX), que como anestésico possui

fraca ação, mas que atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica

podendo levar a complicações, como crises convulsivas, especialmente nos

pacientes neonatais, havendo registro deste EA independente da dose utilizada.

Sua excreção se faz a nível renal, sendo 90% na forma metabolizada e somente

10% na forma inalterada, devendo-se ter cuidado em pacientes com algum grau

de insuficiência renal. (195,320,322,323)

24

No tratamento adjuvante da dor, a lidocaína pode ser administrada

através de infusão contínua, intravenosa ou mesmo subcutânea, pela técnica de

hipodermóclise, em doses mais baixas, devendo-se ter todos os cuidados para

que se evitem os EA (195,320). A lidocaína pode ser administrada também

através da utilização de adesivos TD, inicialmente usados em pacientes com dor

nociceptiva, com a mesma função dos adesivos utilizados para aplicação de

anestesia local. Atualmente recomenda-se utilizar a forma TD nos casos de

nevralgia pós-herpética e dor neuropática, havendo trabalhos que evidenciaram

resposta satisfatória dos adesivos TD de lidocaína em casos de pacientes com

dor relacionada ao câncer, dor mista, principalmente no controle de alodínea.

(324–328)

Os corticoides (CTC) têm uma ação adjuvante eficaz no tratamento da dor

neuropática. Com uma farmacocinética ainda incerta, acredita-se que os CTC

atuam na inibição da colagenase e no bloqueio da síntese das citoquinas pró-

inflamatórias e por isso, há a ação nos casos de dor óssea relacionada com

câncer, podendo ser utilizados em pacientes com metástases ósseas (285,329–

332)

Os CTC de escolha são os que ocasionam uma retenção de sal menor,

havendo preferência pela prednisona e a dexametasona, que é a mais

comumente usada na população pediátrica e possui uma potência 25 vezes

maior que a cortisona endógena. (285)

Os CTC já estão inclusos em muitos protocolos terapêuticos, fazendo

parte efetiva no tratamento ou como uma alternativa no controle de sintomas,

como a anorexia, hiperêmese, fadiga e letargia entre outros. Deve-se considerar

seu uso no tratamento da dor, principalmente quando há uma resposta

inadequada ao opioide, preconizando doses mais baixas e em pulsoterapia, isto

é, durante 3 a 5 dias de infusão por curso de tratamento com CTC, para que se

atenuem os EA já muito conhecidos. (25,141,202,285,333).

1.3.2.1.4) Novas drogas adjuvantes:

Os bifosfonados fazem parte de vários protocolos terapêuticos

antineoplásicos em pacientes adultos, principalmente nos tumores em que há

25

uma grande incidência de metástase óssea, como nos casos de câncer de

próstata, câncer de mama e no tratamento do mieloma múltiplo. Sendo um

análogo do pirofosfato, faz a promoção da adesão na hidroxiapatita na superfície

óssea causando a internalização pelos osteoclastos e com isso, inibe a via

bioquímica responsável pela reabsorção de cálcio para a matriz óssea, levando

a uma diminuição na incidência de manifestações ósseas entre 30 a 40% nestes

pacientes. (195,334–339)

Estudos vêm demostrando que os bifosfonatos apresentam um efeito

antineoplásico, principalmente nos casos refratários à terapêutica convencional,

com pouca toxicidade. Isto ocorre, devido a propriedade desta classe em reduzir

a proliferação tumoral e induzir a apoptose das linhagens de células tumorais,

principalmente no caso de pamidronato e do ácido zoledrônico (AZ).

O AZ age na inibição das células tumorais aderindo e invadindo a matriz

óssea, porém mais estudos são necessários para melhor compreensão dessa

propriedade. (340–345)

Em pediatria, os maiores exemplos do uso de bifosfonados são os

pacientes com osteogênese imperfecta, distrofia muscular de Duchenne,

necrose avascular, osteoporose, doença de Perthes e na doença de Paget e em

outras patologias que levam a osteopenia severa, sendo o pamidronato o mais

utilizado. Porém o uso de bifosfonados vem aumentando nesta população,

principalmente nos pacientes em tratamento de neoplasias malignas primárias

ou metastática para osso, pela ação antineoplásica, estando indicados em vários

protocolos pediátricos de OS e SE, como também no suporte ao controle de dor.

(25,285,336–338,340,341,346–360)

O AZ vem tendo destaque em muitos protocolos antineoplásicos, já que é

100 vezes mais potente que o pamidronato, com a vantagem de ser bem tolerado,

conveniente e com efeitos mais duradouros. Disfunção renal, hipocalcemia e

osteonecrose de mandíbula são EA observados (349)

Como fármacos adjuvantes no controle da dor, muitos autores vêm

defendendo seu uso, a despeito que, em muitos estudos, o AZ é utilizado com

doses mais elevadas de opioides, sendo um fator de confundimento para a sua

real eficácia. (338,344,361,362)

26

O uso de calcitonina é defendido por alguns autores em casos de

metástases ósseas em pacientes adultos, atuando na restauração da densidade

óssea, evitando fraturas e uma ação adjuvante na analgesia, pela redução da

atividade dos osteoclastos, porém seu emprego para esta finalidade ainda não

possui evidências suficientes. (141,363,364)

Na população pediátrica, o emprego da calcitonina ainda não é bem

discutido. É usada como tratamento da hipercalcemia maligna, com ou sem a

associação de bifosfonato, acreditando-se que a controle da dor seja um efeito

da melhora da matriz óssea. (365)

Novas drogas estão sendo avaliadas para o controle da dor nos pacientes

pediátricos com câncer, sendo os canabinoides uma classe de fármacos que

apresenta um impacto importante nestes pacientes. Devido à sua ação na dor

crônica neuropática, os canabinoides já estão presentes em alguns protocolos

de tratamento onde se usam drogas que historicamente levam à neuropatia

como é o caso dos inibidores de proteassoma. (366).

O sistema endógeno de canabinoides é constituído por dois receptores: o

CB1, localizado a nível do SNC e nocireceptores aferentes (ação

neuromodulatória), e o CB2, localizado nos tecidos do sistema imunológico

(ação imunomodulatória) (367–373). Os canabinoides disponíveis são o

tetrahidrocanabidiol (THC) e o canabidiol (CBD). THC é o agonista direto do

receptor CB1, responsável pelo efeito psicoativo dos canabinoides, porém agem

também nos receptores CB2. O CBD não tem ação no CB2, mas é potente

antagonista dos receptores CB1, além de agir em outros receptores não-

canabinóides como 5-HT1A, receptores de serotonina e noradrenalina e nos

receptores vaniloides. (374–376)

Devido a esta propriedade de se conectar em outros receptores que

interferem na modulação da dor, os canabinoides, principalmente os seletivos,

são recomendados como adjuvantes associados a um opioide, em dor

neuropática refratária. (374,377)

27

1.3.2.1.5) Medidas invasivas:

Terapias mais invasivas podem ser adicionadas na lista de medidas

antálgicas nos pacientes pediátricos com câncer em qualquer momento. A

utilização do método de Analgesia Controlada pelo Paciente (PCA) vem tendo

seu espaço em várias situações, muitas vezes em dores mais agudas, como é o

caso de pós cirúrgico, transplante de medula óssea e anemia falciforme. Pode

ser utilizada nos casos mais crônicos quando a VO de administração de

medicamentos não é possível como por exemplo nos casos de mucosites graves.

Muitos serviços já utilizam esta técnica em pacientes em processo de final-de-

vida. (378–384)

O conceito do PCA faz com que o paciente ou seu familiar tenham

autonomia de sua analgesia, que acontece através de uma instalação de bomba

de infusão já previamente ajustada na velocidade de infusão, com a possibilidade

de infusão de doses extras quando o dispositivo for acionado, porém com a

segurança de limitar o intervalo das infusões extras de medicamentos (243). A

morfina é a droga mais utilizada na técnica de PCA, porém drogas como s-

quetamina e anestésicos como a dexmedetomidina também podem ser usados.

(378,385,386)

Para esta técnica se faz necessária uma via para a infusão, através da via

intravenosa ou através de cateteres implantados no cordão espinhal,

necessitando-se da hospitalização do paciente para melhor manuseio e controle

de suas complicações, ou um esquema de hospitalização domiciliar, limitando

assim seu uso (243).

Bloqueios anestésicos também podem ser uma alternativa interessante

nestes pacientes, principalmente quando o seu controle convencional da dor se

faz ineficaz. As abordagens não farmacológicas também são extremamente

importantes no controle da dor nestes pacientes, devendo a abordagem

interdisciplinar ser empregada desde o primeiro contato com o paciente, como

preconizam as normativas dos cuidados paliativos (195).

A utilização de radionucleotídeos, como o: fósforo-32, estrôncio-89, ítrio-

90, samário-153 e rênio-186, também são descritos pelos seus efeitos

analgésicos, não só pela destruição tumoral que eles ocasionam, mas também

28

como inibidores dos mediadores da dor, agindo assim diretamente nas lesões

osteoblásticas, sendo mais utilizados em pacientes com metástase óssea devido

câncer de próstata, mama e de pequenas células pulmonares. Porém o uso

destas novas medicações em pacientes pediátricos necessita de mais

evidências (25).

1.3.2.2) Medidas não-farmacológicas

1.3.2.2.1) Psicoterapia e terapias corporais

Medidas não-farmacológicas também fazem parte no tratamento no

paciente com dor relacionada ao câncer, como abordagem física e psicológica,

auxiliando na condução do paciente e tratando a dor e o sofrimento de uma forma

integrativa. (285)

A psicoterapia já tem seu papel muito bem documentado não só no

tratamento de pacientes com dor crônica, não-oncológica como também

oncológica. Trabalhos mostram que pacientes que estão em psicoterapias tem

uma redução significativa da dor, como também uma melhora do quadro de

depressão.(387,388) Técnicas de relaxamento, “biofeedback” e controle da

ansiedade devem ser empregadas, sendo também a participação dos pais e

cuidadores de primordial importância para o sucesso do tratamento, devendo ser

incentivada. (387,389–392).

Terapias corporais como acupuntura, meditação, hipnose, yoga, entre

outras são muito bem toleradas pela população pediátrica. A associação destas

terapias corporais com as condutas farmacológicas para o controle da dor vem

mostrando ser muito eficaz, com estudos demonstrando que pacientes que

utilizam estas terapias apresentam uma menor necessidade de opioides,

podendo chegar a uma redução de até 60% da dose de medicamentos

antálgicas. (393–398)

Dentre as terapias corporais, a acupuntura vem sendo empregada e com

boa resposta no tratamento da dor em pacientes pediátricos. Esta técnica

milenar da medicina chinesa já é muito bem conhecida e empregada em várias

29

partes do mundo. Apesar de que, para a medicina chinesa, as crianças ainda

não possuem seus pontos energéticos bem desenvolvidos, elas respondem

muito bem a esta técnica para dor, sendo o medo de agulhas, um elemento

dificultador para instituição desta técnica em crianças. (395,399)

Os benefícios da acupuntura não se restringem as dores miofasciais onde

o componente musculoesquelético tem um grande papel (395,400), mas também

em quadros de enxaqueca, contribuindo para a diminuição dos episódios

(395,401). Nos pacientes com dor relacionada ao câncer, a acupuntura tem ação

direta na dor neuropática, sendo a acupuntura tradicional ou mesmo a utilização

da acupuntura auricular com sementes melhor tolerada pela população

pediátrica, alcançando diminuição de cerca 36% da intensidade da dor em 2

meses de tratamento (395,402). Mesmo sendo muito promissora, esta terapia

necessita de mais estudos na população pediátrica.

1.3.2.2.2) Radioterapia e cirurgias:

Os métodos de controle da dor por intervenção ou através de RDT,

medidas cirúrgicas e através de procedimentos neurocirúrgicos também podem

ser empregados nos pacientes com dor relacionada ao câncer. A RDT antálgica

é uma medida muito utilizada nos pacientes com tumores metastáticos para

ossos, porém cerca de 40% dos casos mais avançados não respondem à RDT

para o controle da dor (141,403,404). Geralmente se usam doses de radiação

mais baixas, em dose única ou em poucas frações (405).

As medidas cirúrgicas e neurocirúrgicas podem ser alternativas em

pacientes com dores que não apresentem melhoras com as medidas

farmacológicas. Em virtude de serem consideradas muito invasivas e definitivas,

devem ser reavaliadas com cuidado, como é o caso das neuroablações,

cordotomias e manipulações das vias da dor, sendo desta forma, pouco

utilizadas na população pediátrica (141)

30

2) JUSTIFICATIVA

Apesar da melhora da curabilidade das neoplasias ósseas com as novas

abordagens terapêuticas desenvolvidas para os pacientes com OS e SEO, a dor

ainda continua sendo muito prevalente em todas as fases do tratamento. O seu

manejo ainda é pouco explorado, sendo muitas vezes ainda utilizadas

abordagens terapêuticas não mais aceitáveis. (271)

Mesmo com guias de tratamentos e com melhores estudos na área de

medicina paliativa (406), sentimos a necessidade de avaliar como os pacientes

com tumores ósseos se apresentam em relação a dor ao diagnóstico e durante

o tratamento, assim como se as medidas implementadas no serviço foram

capazes de efetivamente controlar este sintoma.

A hipótese seria que a dor em pacientes com tumores ósseos é um

sintoma importante na doença, a avaliação e manejo não são homogêneos e

mesmo com o arsenal terapêutico disponível para o tratamento da dor, ainda não

é possível o controle em todos os pacientes.

Nos propomos com os resultados deste estudo a conscientizar e

sensibilizar os profissionais que trabalham com pacientes portadores de

cânceres ósseos primários que o controle da dor deve ser considerado uma das

prioridades da assistência a estes pacientes, levando assim, a melhoria do

cuidado global aos pacientes pediátricos.

31

3) OBJETIVOS

3.1) Objetivo geral

Avaliar a dor nos pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários

que foram matriculados na seção de Oncologia Pediátrica do INCA.

3.2) Objetivos específicos

a. Descrever as características sociodemográficas e da doença em

pacientes com câncer ósseo primário;

b. Determinar a frequência de dor em pacientes com tumores ósseos ao

diagnóstico e durante o tratamento;

c. Avaliar o controle da dor em relação ao controle da doença neoplásica;

d. Avaliar a evolução temporal da dor de acordo com a etapa do tratamento

até a data limite do trabalho ou no momento do óbito, caso tenha ocorrido

antes;

e. Identificar as drogas mais comumente usadas com a finalidade de

controle da dor;

f. Identificar se o tratamento efetuado com as drogas antálgicas disponíveis

foi eficaz no controle da dor

32

4. PACIENTES E MÉTODOS

4.1) Tipo de Estudo

Estudo retrospectivo de uma coorte de pacientes pediátricos com

cânceres ósseos primários matriculados na seção de Oncologia Pediátrica do

Instituto Nacional de Câncer (INCA) José de Alencar Gomes da Silva, no período

entre janeiro de 2011 e dezembro de 2016, pelo critério de conveniência, com

coleta de dados disponíveis nos prontuários.

4.2) Local de realização do estudo

O INCA é uma instituição de referência nacional para o tratamento do

câncer, com quatro unidades além do Centro de Transplante de Medula Óssea

(CEMO), localizadas no município do Rio de Janeiro, Brasil.

Dentro do complexo do INCA, a Seção de Oncologia Pediátrica é

responsável pelo atendimento das crianças e adolescentes com tumores sólidos

e representa uma evolução na assistência médico-hospitalar oferecida aos

pacientes nessa faixa etária (de 0 a 18 anos); contando com: o setor

ambulatorial; as enfermarias; unidade de tratamento intensivo pediátrico;

hospital-dia; e pronto atendimento pediátrico.

Os pacientes chegam ao INCA através de encaminhamentos feitos por

unidades de saúde de todo estado do Rio de Janeiro, sendo avaliados pelo setor

de Triagem e encaminhados para o ambulatório de pediatria onde são

reavaliados quanto à abertura de matrícula e seguimento na unidade ou retorno

às unidades de origem.

Caso seja realizada a matrícula do paciente, o paciente passa por

avaliação multiprofissional: enfermagem, psicologia, serviço social, odontologia

e fisioterapia, além da avaliação médica. Neste momento, o paciente é

33

designado para um dos oncologistas pediátricos, que ficará responsável por ele.

A primeira consulta com o oncologista pode ser feita no mesmo dia ou em outra

data previamente agendada. Todo este fluxo acontece no ambulatório de

pediatria e caso necessite, em primeiro momento ser internado, o fluxo é

realizado na enfermaria.

Os pacientes com OS e SE são incluídos em protocolos de pesquisa

clínica e tem o acompanhamento de enfermeiras especializadas em pesquisa,

seguindo protocolo de tratamento com QT sistêmica, com altas doses de MTX,

associado a DOXO e CDDP, nos casos de OS e os SE seguem o protocolo

GALOP, com VDC alternando do IFO associado a VP-16, tendo ambos o

momento de tratamento local com cirurgia, conservadora ou amputação, ou a

RDT.

O ambulatório de clínica da dor pediátrico, iniciado em 1999, tem a função

de dar o suporte ao controle da dor para todos os segmentos da seção de

pediatria do INCA, sendo vinculado ao grupo de dor do INCA que abrange as 4

unidades hospitalares do INCA (HC I, HC II, HC III e HC IV).

4.3) Critérios de Inclusão

Foram considerados elegíveis para inclusão no estudo, todos os

pacientes matriculados na Seção de Oncologia Pediátrica do INCA, no período

entre 01 de janeiro 2011 e 31 de dezembro de 2016, com idade entre 0 e 18

anos e 11 meses, com o diagnóstico de câncer ósseo primário com ou sem dor.

4.4) Critérios de Exclusão

Foram excluídos do estudo todos os pacientes matriculados no INCA,

exclusivamente para o tratamento de radioterapia, provenientes de hospitais

parceiros.

34

4.5) Instrumento utilizado

O período para a coleta de dados ocorreu com os pacientes matriculados

na Seção de Oncologia Pediátrica entre 01 de janeiro 2011 a 31 de dezembro

de 2016. Os dados foram coletados de forma sistematizada diretamente dos

prontuários dos pacientes pelo pesquisador responsável e registrados em

formulários padronizados (Apêndice 1).

4.6) Fluxograma de análise dos pacientes

Os pacientes foram analisados em relação às variáveis de interesse em 4

momentos distintos: na matrícula (primeira avaliação feita na instituição com

realização da primeira anamnese e abertura de matrícula, geralmente realizado

pelo médico residente de oncologia pediátrica sob supervisão), na primeira

consulta com o oncologista pediátrico (primeira consulta com o oncologista

designado para cuidar do caso), no terceiro ou quarto mês pós matrícula e na

última avaliação anterior à data limite desse estudo, 31 de dezembro de 2016.

4.7) Variáveis analisadas no estudo

Foram usadas como variáveis: idade, cor de pele, sexo, naturalidade,

moradia, principal cuidador, tipo de câncer, ausência ou presença de metástase,

tempo de evolução da dor, tratamentos recebidos (farmacológico e não

farmacológico), medicamentos recebidos, associação de medicamentos; e como

variável desfecho a dor (controle e intensidade).

Foi usado como critério de idade, aquela do dia da matrícula no INCA e

feita a categorização em faixas etárias, sendo considerado: 0 a ≤5 anos; > 5 a

≤10 anos; >10 a ≤15 anos; e acima 15 anos.

As informações sobre a cor da pele foram oriundas da informação no

prontuário na matrícula podendo ter sido usados o método de auto atribuição ou

hetero atribuição, ambos reconhecidos como métodos elegíveis de identificação

pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) (407). Os pacientes

foram divididos nas seguintes cores: branco, negro, pardo, amarelo e indígena.

35

Foi considerado o sexo segundo as anotações realizadas na abertura da

matrícula no INCA; baseadas no documento de certidão de nascimento

apresentado, classificados em feminino e masculino.

As informações de naturalidade, também foram coletadas do documento

fonte com os dados oriundos da certidão de nascimento dos pacientes. Quanto

ao local de nascimento, foram utilizadas as Unidades da Federação Brasileira

conforme a lei 6015/1973 modificado pela Medida Provisória 776/2017, e foram

denominados estrangeiros os pacientes nascidos fora de pais e não tendo,

conforme a lei, não sendo atrelado seu registro a nenhuma Unidade Federativa

Brasileira.

O dado de município de moradia, foram classificados conforme a divisão

oficial através de mesorregiões em: Noroeste Fluminense, Norte Fluminense,

Centro Fluminense, Baixadas Litorâneas, Sul Fluminense, Metropolitana do Rio

de Janeiro através de fontes do IBGE. (408).

Foi identificado como principal cuidador, o responsável pelo paciente que

teria maior vínculo com este, não tendo necessariamente ligação consanguínea.

Este dado foi extraído do documento fonte, levando em consideração as

anotações de toda a equipe multidisciplinar, principalmente as anotações

oriundas da ficha da equipe de serviço social.

No diagnóstico do tipo de tumor foi considerado como câncer ósseo

primário, os cânceres cujo epicentro foram os ossos, sendo eles os OS e SEO.

(8,9,11,12,85,88,89).

Todos os pacientes tiveram os diagnósticos confirmados pelo Serviço de

Anatomia Patológica (SAP) do INCA para que houvesse autorização do início do

tratamento antineoplásico e seu acompanhamento. Nos pacientes que tiveram a

primeira intervenção fora do INCA, a confirmação do laudo histopatológico (LHP)

foi realizada pelo SAP através de revisão de lâminas e blocos de parafinas de

materiais coletados por ressecção cirúrgica e/ou por biópsia tumoral. Nos

pacientes que tiveram sua primeira intervenção dentro do INCA, o SAP ficou

responsável por todo o processo. Pacientes que foram impossibilitados de ter o

36

LHP revisado pelo SAP, devido a não ter material suficiente e/ou o centro de

saúde de origem não conseguiu enviar, foi considerado o LHP inicial.

Foi considerado como paciente com doença metastática, aqueles que na

investigação para estadiamento, através de exames de imagens (tomografia

computadorizada de tórax, ressonância nuclear magnética do local tumoral

primário e de abdome e cintilografias ósseas de corpo inteiro), apresentassem a

presença de nódulos e/ou massa caracterizando implante a distância.

Em relação aos locais do tumor primário e a localização da dor, foram

seguidas as determinações como: Crânio: compreendendo ossos do crânio e

ossos da face; esqueleto axial: coluna cervical, torácica, lombo-sacra; tórax:

compreendendo gradil costal; extremidades: MMSS, incluindo ombro, e MMII; e

pelve: compreendendo ossos da cintura pélvica. Esta separação de membros

inferiores e pelve se fez necessária devido aos SE apresentarem a subdivisão

de local com avaliação de prognóstico em separado. (5,9).

Foram avaliados os sinais e sintomas clínicos e laboratoriais

concomitantes a dor, como náuseas e/ou vômitos; alterações de marcha,

claudicação, marcha ceifante e outras; febre, caraterizado como temperatura

axilar acima de 37,8ºC; alterações hematológicas, como anemia,

trombocitopenia e neutropenia; deformidades ósseas, com aparecimentos de

nódulos em MMSS e MMII, assim como em outras localizações; e outras,

caracterizando qualquer outro sinal e sintoma relatado pelo paciente ou seu

responsável no momento da matrícula. Estes conjuntos de sintomas foram

registrados no momento da matrícula.

O tempo de diagnóstico foi considerado como o intervalo de tempo (em

meses) entre o aparecimento dos sintomas e o momento em que foi aberta a

matrícula.

Foram avaliados nos quatro momentos se houve a introdução de

terapêutica antineoplásica, classificadas como cirurgia, RDT e QT, podendo ser

terapia única ou a associação destas. Foi considerado também como mudança

de terapêutica antineoplásica os procedimentos cirúrgicos que já estavam

37

previstos no protocolo de tratamento que o paciente estivesse utilizando

inicialmente.

Nas avaliações realizadas nos momentos 3 e 4, ou seja, terceiro ou quarto

mês da matrícula e última avaliação antes de 31 de dezembro de 2016, foi

pesquisado se houve progressão de doença neoplásica, sendo classificado

como sim, pacientes em que apresentaram progressão e/ou de recaída de

doença neoplásica; e não, para pacientes que não apresentaram progressão

e/ou recaída da doença neoplásica, permanecendo na linha de tratamento inicial

ou em controle da doença neoplásica.

4.8) Critérios e avaliação da dor:

Foi considerada a presença de dor, sempre que havia menção no

prontuário nos 4 momentos de avaliação.

A avaliação da intensidade da dor foi realizada através de escalas já

validadas no Brasil para a população infanto-juvenil, sendo as utilizadas:

- Escala Verbal Numérica ou Escala Visual Numérica (EVN): classifica a

dor em números de 0 (zero) a 10 (dez), tendo a intensidade da dor equivalente

de forma crescente, isto é 0 para não ter dor e 10 classificado como uma dor

insuportável, sendo feito pelo próprio paciente que relata a intensidade de dor

por ele sentida. (409)

- Escala Visual Analógica (EVA): Mesmo princípio da EVN, porém ao invés

de relatar uma intensidade numérica para a dor sentida, o paciente marca numa

linha reta onde as extremidades opostas são descritas como sem dor e máxima

dor. (410,411)

- Escala Descritiva: uso os descritores verbais como: sem dor, dor leve,

dor modera, dor intensa e dor insuportável (411)

- Escala de Faces Wong Baker: usado onde o paciente pode, pelas

mímicas faciais, mostrar a dor deste através das 6 faces que equivalem de 0 a

10 na EVN. Esta escala permite a utilização em pacientes que não tenham

condições de verbalização. (412)

38

Devido a multiplicidade da forma de expressar o registro do sintoma dor

nos prontuários analisados, foi necessário a utilização da padronização das

escalas descrita por Carvalho et al, que mostra as escalas de uma forma

comparativa. Isso permitiu a realização das equivalências de forma mais

objetiva, sendo considerado: 0: sem dor; 1 a 3: dor leve; 4 a 6: dor moderada; 7

a 9: dor severa; e 10: dor insuportável, conforme visualizada na figura 1.

(413,414)

Figura 1: Equivalência da escala de dor validadas. (410,415)

4.9) Critério de avaliação e controle da dor

Foi realizado uma avaliação do controle da dor nos quatro momentos,

sendo feita a comparação entre eles, considerado melhora da dor caso houvesse

diminuição da escala de dor em pelo menos um decréscimo de categoria da

intensidade da dor ou permanecendo em controle e se estabilizando no mesmo

nível abaixo de dor moderada (EVN de 3 a 6).

Nos pacientes que evoluíram para óbitos, foi considerada a avaliação de

dor da última avaliação deste paciente. Foram considerados como aceitáveis

níveis abaixo de ENV 3 (dor leve), e inaceitáveis ENV > 4 (dor moderada a

insuportável).

Migrâneas cefaléias, v.9, n.4, p.164-168, out./nov/dez. 2006 165

AVALIAÇÃO DA INTENSIDADE DE DOR

faces de adulto,6 ou de criança,5 tem-se a ausência da dorrepresentada pela face alegre, dor leve como aquela emque a face do sofredor está séria, a dor moderada, com aface pouco triste e triste, a dor forte com a face bem tristee a dor insuportável, com face de choro. Quando a escalavisual utiliza a imagem do copo,4 "sem dor" o copo estávazio, a dor "leve" é exemplificada pelo copo enchido abai-xo da sua metade, "moderada" enchido até a metade e for-te, muito "forte e insuportável" com o copo enchido acimada metade de sua capacidade, até totalmente cheio. Essasescalas, bem como de cores, frutas etc., podem apresen-tar pontos intermediários imprecisos. Na escala numérica,zero é ausência de dor e dez é a dor insuportável e, supos-tamente, a dor leve é de 1 a 3, a moderada de 4 a 6, a forte

Figura 2. Escalas numéricas e analógicas visuais da intensidadeda dor.4,5,6

Figura 1. Escalas numéricas e analógicas visuais da intensidadeda dor.4,5,6

a) Escala Associada: de 10 cm, graduada, horizontal, em que o zero corresponde à ausência de dor e o dez, à dor máxima, insuportávele abaixo a suposta área categórica e a desabilitação funcional.

Zero é ausência da dor; de 1 a 3 é dor leve que não atrapalha as atividades; de 4 a 6 é dor moderada que atrapalha as atividades,mas não as impede; de 7 a 9 é dor forte ou incapacitante que impede que se realize qualquer atividade e 10 é dor muito forte einsuportável ou "excruciante" que além de impedir atividades, causa descontrole.

b) Escala analógica visual numérica de 0 a 10.

c) Escala Categórica de Avaliação (ECA) da intensidade da dor em 5 pontos de 0 a 4.

Figura 3. Escala associada (a) para avaliação da intensidade da dor: analógica visual (EAV) numérica de 0 a 10 (b), desabilitante funcional (EDF)em não atrapalha, atrapalha, impede e descontrola, e categórica de avaliação (ECA) em ausente, leve, moderada, forte e insuportável (c).

ausência de dor ou sem dor, dor fraca ou leve, dor mo-derada ou média, dor forte ou intensa e muito forte ouinsuportável. De longa data, escalas analógicas visuaissão referidas na literatura e parecem ser as mais sensí-veis.11 Nos protocolos de pesquisa em adultos, crianças eadolescentes, encontram-se também escalas analógicasvisuais de faces,5 copos,4 bem como de cores,12 linhas,frutas etc., escalas visuais analógicas numéricas de 0 a10 (Figura 3, b) categóricas em 5 pontos de 0 a 4 (Figura3, c), desabilitantes funcionais em graus, também, de 0 a4, entre as terminologias principais. Em lactentes, a preca-riedade de verbalização, leva a escalas comportamentais ede parâmetros clínicos (Tabela 2).13

Pela escala analógica visual, utilizando-se figuras de

Escalas de Intensidade de DorEscala numérica de 0 a 10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Sem dor Dor

insuportável

Escala de descritores verbaisSem dor Dor leve Dor moderada Dor intensa Dor insuportável

Escala visual analógica

Sem dor Dorinsuportável

Escala de faces Wong Baker

39

Foram estudados os fármacos utilizados no tratamento da dor nos quatro

momentos do estudo, sendo avaliados: uso prévio de medicações, classes de

drogas, necessidade de troca de medicação e motivo da troca.

As classes de fármacos utilizadas para o controle da dor foram analisadas

e classificadas da seguinte maneira: analgésicos comuns; AINE;

anticonvulsivantes; ansiolíticos; CTC; opioides fracos, como a codeína e

tramadol; e opioides fortes, como morfina, fentanil, metadona e oxicodona.

Foram analisados o uso de opioides durante todo o período de estudo,

sendo discriminado quais opioides foram usados, tanto de forma isolada como

em associação.

No momento final do estudo, foi avaliado o controle da dor em:

- Dor controlada com uso de medicações adjuvantes, sendo as

medicações que não são opioides, como anticonvulsivantes, ansiolíticos, AINE,

CTC e analgésicos comuns;

- Dor controlada com uso de medicações adjuvantes associado a

opioides, fraco ou forte;

- Dor controlada com uso de opioides;

- Dor controlada com uso de outros tipos de medicações, como os

anestésicos;

- Dor controlada sem medicações de dor;

- Não apresenta controle da dor, mantendo-se com dor sem alívio com as

medicações habituais.

4.10) Condições oncológica

Quanto a condição ao tratamento antineoplásico, foi analisada a situação

oncológica que o paciente se encontrava no último dia do estudo, 31 de

dezembro de 2016. Foi classificado em:

- Em primeira linha de tratamento antineoplásico;

40

- Em segunda ou mais linhas de tratamento antineoplásico;

- Apresentava-se em recaída, isto é, retorno do câncer em fase de

reestadiamento;

- Em fase de controle clínico, isto é, em fase sem medicações

antineoplásicas e sem evidência de doença ativa;

- Em cuidados paliativos exclusivos, isto é, com doença ativa, porém

considerado fora de possibilidade de cura, estando em controle de sintomas

exclusivos;

- Em cuidados paliativos com quimioterapia paliativa, estando o paciente

em doença ativa em uso de quimioterapia sem finalidade de cura e sim para

controle de sintomas;

- Ter apresentando óbito; e

- Perda acompanhamento, sendo considerado como perda de

acompanhamento o não seguimento por mais de seis meses.

4.11) Avaliação estatística

Inicialmente, foi realizada uma análise exploratória visando identificar

valores discrepantes e inconsistências no banco de dados. Em seguida, realizou-

se uma análise descritiva dos dados. Na análise descritiva, foram apresentados

os valores médios e desvios padrões para as variáveis contínuas com

distribuição normal. Para variáveis contínuas sem distribuição normal foram

apresentados os valores medianos, mínimos e máximos. A normalidade das

variáveis contínuas foi verificada através do teste de Kolmogorov-Smirnov. As

variáveis categóricas foram descritas através de frequências absolutas e

percentuais. Para medir a associação entre variáveis categóricas, foi utilizado o

teste Qui-quadrado de Pearson. O teste exato de Fisher foi aplicado nos casos

em que se observou pelo menos uma frequência esperada menor do que 5. Para

comparar medidas contínuas entre grupos, utilizou-se o teste t de Student para

variáveis com distribuição normal ou o teste de Mann-Whitney, quando a

normalidade não foi verificada.

41

Com o objetivo de identificar possíveis associações entre as variáveis

explicativas e o desfecho, foram construídos modelos de regressão logística

univariados contendo cada uma das variáveis independentes, tendo como

referência um nível de 20% de significância para inclusão no modelo. Foi

considerado desfecho a variável dor, aferida nos quatro momentos.

Posteriormente, tendo como base os modelos de regressão logística múltiplos,

foram calculadas as razões de chance de dor para as variáveis do modelo final,

selecionadas através do método stepwise.

O nível de significância adotado foi 5%. As análises foram conduzidas

utilizando os programas SPSS versão 22 e R versão 3.4.3.

A análise dos dados foi realizada em fevereiro de 2019.

4.12) Aspectos éticos

Essa pesquisa foi desenvolvida de acordo com os princípios éticos de

respeito pela pessoa, beneficência e justiça, seguindo as diretrizes e normas

regulamentadas da Resolução CNS n° 466 - 12 de dezembro de 2012, do

Conselho Nacional de Saúde. Foram garantidos o anonimato e o sigilo dos dados

coletados. O projeto: AVALIAÇÃO DA DOR ÓSSEA EM CRIANÇAS E

ADOLESCENTES COM TUMORES SÓLIDOS PEDIÁTRICOS TRATADOS NA

ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER – INCA –

RIO DE JANEIRO: UM ESTUDO TIPO COORTE RETROSPECTIVO foi

submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Instituto Nacional de

Câncer (INCA), sendo aprovado em 12/06/2017 – CAAE:

67729317.5.0000.5274. (Apêndice: 2)

4.13) Amostra

No período do estudo, de 01 de janeiro de 2011 a 31 de dezembro de

2016, 1.625 pacientes com idade entre 0 a 18 anos e 11 meses foram

matriculados na Seção de Oncologia Pediátrica do INCA, sendo 917 pacientes

42

com diagnóstico de algum tipo de neoplasia. Dentre esses, 157 apresentaram o

diagnóstico de cânceres ósseos primário: OS e SEO.

Entre os pacientes com diagnóstico de cânceres ósseos primários, foram

excluídos 15 pacientes, em virtude da não localização dos prontuários sendo,

portanto, incluídos na análise final 142 pacientes. (Figura 2)

Avaliando os 15 (9,6%) pacientes que foram perdas, 13 tiveram

diagnóstico de OS e 2 pacientes o diagnóstico de SEO

Figura 2: Fluxograma do estudo:

760 excluídos: outros cânceres

1625 matriculados

917

Câncer

708 excluídos

(Tumores benignos/sem laudo ou os matriculados para radioterapia

exclusiva)

157

Câncer ósseo primário

15 perdas

142 estudados

43

5) RESULTADOS

5.1) Dados sóciodemográficos:

Os pacientes estudados tinham a média de idade de 11,5 anos de idade,

sendo entre os pacientes com OS apresentavam a média de idade de 12,3 anos

enquanto os pacientes com SE de 9,7 anos, variando de 0 a 17 anos e sem

predomínio quanto ao sexo (51,4% masculino).

Estes pacientes foram acompanhados em média por 27,7 meses (0 a 68 meses)

de acompanhamento e desvio padrão de 18,7 meses, e o intervalo entre a

matrícula e o início do tratamento antineoplásico foi em média 22,5 dias (1 a 188

dias) (Tabela: 2).

Tabela 2: Dados sociodemográficos de pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários

(INCA,2011-2016)

Dados Sociodemográficos

Variáveis N %

Sexo Feminino

Masculino

69

73

48,6

51,4

Idade

Média: 11,5 anos

Mediana:13 anos

< 5 anos

5 – 10 anos

11 – 15 anos

> 15 anos

8

39

85

10

5,6

27,5

59,9

7,0

Cor

Branco

Negro

Pardo

61

13

68

43

9,1

47,9

Moradia

Baixada Litorânea

Centro Fluminense

Metropolitana

Norte Fluminense

Sul Fluminense

Fora do estado RJ

4

7

110

10

9

2

2,8

4,9

77,5

7,0

6,3

1,4

Naturalidade Rio de Janeiro

Outros

135

7

95,1

4,9

Principal Cuidador Mãe

Outros

129

13

90,8

9,2

44

5.2) Dados relacionados à doença oncológica

Foram encontradas as seguintes localizações dos tumores primários:

extremidades 118 (83,1%), esqueleto axial 10 (7,0%), tórax 4 (2,8%), pelve 4

(2,8%) e crânio 3 (2,1%). No total de pacientes estudados, 72/142 (50,7%)

apresentavam metástase ao diagnóstico, sendo que, nos pacientes com OS

estavam presentes na ordem de 46/99 pacientes (46,5%) enquanto nos

pacientes com SEO era de 26/43 (60,5%), como é demostrado na tabela 3.

Tabela 3: Dados oncológicos de pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários

(INCA,2011-2016)

Dados Oncológicos

Variáveis N %

Laudo Histopatológico

OS* 99 69,7

SEO** 43 30,3

Sítio Primário

Extremidades 118 83,1

Esqueleto Axial 10 7,0

Tórax 4 2,8

Pelve 4 2,8

Crânio 3 2,1

Metástase ao diagnóstico

Sim 72/142 50,7

OS* 46/99 46,5

SEO** 26/43 60,5

Sítios de Metástases

Pulmão 61 84,7

Ossos a distância 6 8,3

Outros locais 5 7,0

* OS- Osteossarcoma; ** SEO- Sarcoma de Ewing ósseo

45

5.3) Dados da avaliação da dor:

No momento da matrícula, o sintoma dor esteve presente em 87 (61,3%)

pacientes inclusos no estudo, com um média de tempo entre inicio do sintoma e

a matrícula de 4,8 meses (0 a 84 meses).

Conforme gráfico 1, foi evidenciada a presença de dor nos pacientes em

cada momento do estudo. Observou-se que 87 (61,3%) dos pacientes relatavam

ter dor na matrícula; 64 (45,1%) na primeira consulta; 26 (18,3%) na avaliação

entre 3º e 4º mês pós matrícula; e 34 (23,9%) na última avaliação deste estudo.

(Gráfico 1)

Quando avaliado se houve a mensuração da dor ao diagnóstico por algum

método em todos os momentos do estudo, 76/142 (53,4%) pacientes tiveram a

dor mensurada por alguma escala válida no momento da matrícula. Nos demais

momentos foram 100/142 (70,4%), 97/142 (68,3%) e 111/142 (78,2%),

representando momentos 2, 3 e 4 respectivamente.

Dentre as escalas utilizadas foram: Escala descritiva 43 (30,3%), ENV 25

(17,6%), Escala de faces de Wong 2 (1,4%), outras formas, como escala de

toxicidade 6 (4,2%).

O Gráfico 1 a presença de dor nos pacientes em cada momento do

estudo.

46

Gráfico 1: Frequência da queixa de dor versus frequência da mensuração da dor em pacientes

pediátricos com cânceres ósseos primários, avaliados em 4 momentos distintos (INCA, 2011-

2016)

Avaliando as pessoas que tiveram a utilização de uma das escalas de

mensuração de dor válida, nos quatro momentos, sendo demonstrado na tabela

4.

Tabela 4: Intensidade da dor nos 4 momentos nos pacientes que tiveram a dor mensurada (INCA,

2011-2016)

Momento 1 Momento 2 Momento 3 Momento 4

Mensuração da dor N % N % N % N % 76 53,4 100 70,4 97 68,3 111 78,2

0 (sem dor) 1-3 (dor leve) 4-6 (dor moderada) 7-9 (dor severa) 10 (dor insuportável)

29 12 11 21 3

38,2 15,8 14,5 27,6 3,9

50 13 20 13 4

50,0 13,0 20,0 13,0 4,0

75 9 6 6 1

77,3 9,3 6,2 6,2 1,0

80 5 13 13 0

72,1 4,5

11,7 11,7

0

Foi avaliada também a tentativa de controle da dor previamente à

matrícula. Nesse momento, 99 pacientes (69,7%) estavam em uso de alguma

medicação com intuito antálgico. Entre os 99 pacientes em uso prévio de

medicação , a frequência de uso, conforme a classe foi de: 68 (68,7%) usavam

analgésicos comuns, como dipirona e paracetamol; 21 (21,2%) opioides fracos;

16 (16,1%) AINE; 5 (5,1%) ansiolíticos como adjuvantes para o controle da dor;

61,345,1

18,3 23,9

53,470,4 68,3

78,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Matrícula 1ª consulta 3º ou 4º mês Última avaliação

Pacientes com dor (%) Pacientes mesurados quanto a dor (%)

47

3 (3,0%) opioides fortes; 3 (3,0%) anticonvulsivantes; e 1 (1,0%) CTC. Estas

medicações poderiam estar em uso concomitantemente.

Na matrícula, 60 pacientes (42,3%) tiveram alguma modificação na

conduta antálgica, sendo acrescentado neste momento: 49 (81,7%) analgésicos

comuns; 43 (71,7%) opioides fracos; 21 (35%) ansiolíticos; 18 (30%) opioides

fortes; 11 (18,3%) anticonvulsivantes; 10 (16,7%) AINE; e 3 (5%) CTC. Podendo

ter associação entre as drogas.

No momento 2, primeira consulta com o oncologista, a troca de conduta

antálgica foi necessária em 48 (33,8%) dos pacientes do estudo. O motivo de

troca do medicamento foi em 42 casos (87,5%) pela dificuldade de controle da

dor; 1 (2,1%) devido a comorbidades, como quadro asmático e 5 (10,4%) por

outras causas como por exemplo em caso de uso de ansiolíticos como

adjuvantes na prevenção de dor neuropática pré-cirúrgica.

As drogas utilizadas neste momento foram: 44 pacientes (31,0%) opioides

fracos; 38 (26,8%) de analgésicos comuns; 35 (24,6%) de opioides fortes; 30

(21,1%) de ansiolíticos; 15 (10,6%) de anticonvulsivantes e 3 (2,1%) de CTC.

Como em todos os momentos poderiam estar sendo usados

concomitantemente.

No terceiro momento, na avaliação 3 a 4 meses após a abertura da

matrícula do INCA, quando avaliado a necessidade de troca de terapia antálgica,

viu-se que 70 (49,3%) dos pacientes fizeram troca para outro esquema de

tratamento. A necessidade de troca foi devido ao não controle do sintoma em 50

pacientes (71,4%), presença de comorbidades em 3 pacientes (4,3%), EA em 1

(1,4%) e por outros motivos, como descalonamento de medicações e uso

profilático, em 16 pacientes (22,9%).

Com a avaliação das medicações utilizadas neste terceiro momento, viu-

se que, com a otimização da terapêutica antálgica, houve modificação da

utilização dos medicamentos, sendo: 60 (42,3%) passaram a usar os ansiolíticos

como adjuvantes; 59 (41,5%) opioides fortes; 36 (25,4%) anticonvulsivantes; 35

(24,5%) opioides fracos; 23 (16,2%) analgésicos comuns; 6 (4,2%) AINE; e 4

48

(2,8%) mantendo o uso de CTC. O uso de várias drogas concomitantemente

poderia ser utilizado.

No quarto momento, na última avaliação dos pacientes, a avaliação de

troca de medicamentos com intuito antálgico nesse período, foi mostrado que 73

(51,4%) pacientes necessitaram de mudanças na terapêutica para melhor

controle da dor. Desses, 54 (73,9%) houve a modificação por não controle da

dor de forma eficaz; 17 (23,2%) a troca se fez por outros motivos, como

descalonamento do tratamento ou mesmo utilização de drogas na prevenção de

dores devido procedimentos; e 2 (2,7%) necessitaram de trocas devido a

presença de EA.

Entre as drogas utilizadas, observou-se que foram utilizados: em 66

(46,5%) pacientes os opioides fortes; 57 (40,1%) os ansiolíticos; 55 (38,7%) os

anticonvulsivantes; 24 (16,9%) os opioides fracos; 19 (13,4%) analgésicos

comuns; 8 (5,6%) AINE; e 6 (4,2%) pacientes os CTC. Observou-se também o

aparecimento de novas drogas como os inibidores de NMDA e os anestésicos,

que no estudo foram classificados como outros e presente em 7 (4,9%)

pacientes. (Gráfico 2)

49

Gráfico 2: Frequência de utilização de classes de drogas disponíveis para o controle da dor,

conforme o momento de análise, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários,

avaliados em 4 momentos distintos em porcentagens (INCA, 2011-2016)

O uso de opioides foi avaliado ao final do estudo. Dos 142 pacientes

arrolados, 110 (77,5%) fizeram uso de alguma classe destes medicamentos.

Estes opioides poderiam ser usados associados ou serem utilizados sob a forma

de rodízio e escalonados para opioides de maior ou menor potência. Com isso,

foi feito uso de: morfina em 91 (64,1%), tramadol em 91 (64,1%), fentanil

(apresentação TD) em 9 (6,3%), metadona em 9 (6,3%) e codeína em 3 (2,1%).

Não houve registro do uso da oxicodona na população estudada. (Gráfico 3)

47,9

0

34,5

0

26,8

0

16,2

0

13,4

0

11,3

0

7,00

5,60

4,20

5,60

2,10

7,70

10,6

0

25,4

0

38,7

0

3,50

14,8

0

21,1

0

42,3

0

40,1

0

0,70

2,10

2,10

2,80

4,20

14,8

0

30,3

0

31,0

0

24,6

0

16,9

0

2,10

12,7

0

24,6

0

41,5

0 46,5

0

- - - -

4,90

P R É M A T R Í C U L A M O M E N T O 1 M O M E N T O 2 M O M E N T O 3 M O M E N T O 4

Analgésicos comuns AINS Anticonvulsivantes Ansiolíticos

CTC Opioides Fracos Opioides Fortes Outros

50

Gráfico 3: Opioides utilizados para o controle da dor, em pacientes pediátricos com cânceres

ósseos primários (INCA, 2011-2016)

Em 3 pacientes (2,1%), não foi possível avaliar o status de controle da dor

da última avaliação proposta pelo estudo, até a data limite de 31 de dezembro

de 2016, em virtude de perda de seguimento, sendo estes pacientes todos com

o diagnóstico inicial de OS.

Avaliando a presença de dor e o uso de opioide forte podemos ver a

queda da curva de dor comparando com o elevação do uso desta classe de

droga antálgica, sendo que no momento 4 o uso de opioide forte teve influência

no controle da dor com p-valor: 0.04 (OR: 3,13 – IC 95% 1,06 – 9,22). Podemos

ver isso no gráfico 4.

82,7

82,7

8,1

8,1

2,7

0

0 20 40 60 80 100

Opi

oide

s (%

de

uso)

Oxicodona Codeína Fentanil Metadona Tramadol Morfina

51

Gráfico 4: Curva de utilização de opioides fortes com relação a curva de pacientes que

apresentavam dor e pacientes que apresentavam dor com ENV > 4, em número absoluto, nos 4

momentos do estudo (INCA 2011-2016)

Os demais pacientes se encontravam, quanto ao controle da dor: 55

(39,7%) em controle da dor, porém utilizando opioides associados a drogas

adjuvantes; 33 (23,7%) em controle da dor somente com uso de drogas

adjuvantes; 21 (15,2%) em controle da dor sem uso de medicações antálgicas;

5 (3,6%) controlado somente com uso de opioides exclusivos; e 5 (3,6%)

controlados porém em uso de outros medicamentos ou medidas. Os pacientes

que não apresentaram controle da dor e mantiveram seguimento, foram na

ordem de 20 pacientes (14,2%) da população estudada.

Foi avaliado o relato de dor pelo paciente ou seu responsável previamente

a matrícula na seção de pediatria do INCA, tendo uma média de tempo de

aparecimento de sintomas prévios de 5 meses (0 a 84 meses). Foi avaliado a

associação com as variáveis como sexo, faixa de idade, LHP e presença de

metástase. Foi observado, com significância estatística (p<0,05), relato de dor

prévia na matrícula: nos pacientes com idade entre 11 e 15 anos, nos pacientes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Matricula 1 consulta 3m última consulta

Dor Dor ≧ 4 Opioide Forte

Num

ero

abso

luto

de

paci

ente

s

52

que tiveram LHP de OS e nos pacientes metastáticos, como podemos ver na

tabela 5.

Tabela 5: Relato de dor pré-matrícula, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos primários,

avaliados dos dados pré-matrícula (INCA, 2011-2016)

Relato de dor prévia a matrícula

Variáveis Com Dor Sem Dor

p-valor N % N %

Sexo Feminino

Masculino

58

57

40,8

40,2

11

16

7,8

11,2 0.399

Idade < 5 anos

5 – 10 anos

11 – 15 anos

> 15 anos

2

30

73

10

1,4

21,1

51,4

7,4

6

9

12

0

4,2

6,3

8,4

0,0

0.001

LHP* Osteossarcoma

SEO**

86

29

86,9

67,4

13

14

13,1

32,6 0.01

Metástase Não

Sim

62

53

88,6

73,6

8

19

11,4

26,4 0.032

*Laudo histopatológico;** Sarcoma de Ewing ósseo

Entretanto, o mesmo não foi observado quando perguntado se apresentava dor

no momento da matrícula, já que não houve significância estatística para

nenhuma das variáveis, como mostra tabela 6.

53

Tabela 6: Relato de dor no momento matrícula, em pacientes pediátricos com cânceres ósseos

primários, na matrícula (INCA, 2011-2016)

Relato de dor na matrícula

Variáveis

Com Dor Sem Dor

p-valor N % N %

Sexo Feminino

Masculino

40

47

28,2

33,1

29

26

20,4

18,3 0.492

Idade < 5 anos

5 – 10 anos

11 – 15 anos

> 15 anos

3

24

52

8

2,1

16,9

36,6

5,6

5

15

33

2

3,5

10,6

23,2

1,5

0.349

LHP* Osteossarcoma

SEO**

63

24

63,6

55,8

36

19

36,4

44,2 0.454

Metástase Não

Sim

43

44

61,3

61,1

27

28

38,6

38,9 1.000

*Laudo histopatológico; ** Sarcoma de Ewing ósseo

5.4) Análise das variáveis relacionadas ao controle de dor

Muitos fatores podem interferir no controle da dor, tanto de forma direta

como indireta. Essas variáveis foram avaliadas em cada um dos momentos

analisados neste estudo, com exceção da matrícula. E quando presentes, foi

calculada a razão de chance de sua influência no controle da dor.

Com relação ao tratamento da doença neoplásica de base, foram

analisados os momentos: primeira avaliação do oncologista pediátrico, após o

terceiro ou quarto mês da matrícula e na última avaliação antes da data limite

deste estudo.

Após a primeira visita ao oncologista pediátrico, foi identificada a

introdução de algum tratamento antineoplásico: 21 (14,8%) pacientes iniciaram

tratamento imediato, sendo: 3 (2,1%) foram submetidos a algum tipo de cirurgia;

16 (11,3%) iniciaram algum protocolo de QT; e 2 (1,4%) iniciaram terapias

54

multimodais, 1 paciente (0,7%) realizou cirurgia associada a QT e outro (0,7%)

realizou RDT associado a QT, como pode ser visto na tabela 6.

Na avaliação do terceiro momento, 100% dos casos iniciaram algum tipo

de tratamento antineoplásicos. Desses, 93 (65,5%) pacientes iniciaram

protocolos de QT sistêmica, 31 (21,8%) foram submetidos a procedimentos

cirúrgicos e 1 (0,7%) a RDT. Entretanto 17 (12,0%) deles foram submetidos a

mais de uma modalidade terapêutica, sendo 14 (9,9%) a QT associada a cirurgia

local e 3 (2,1%) em protocolos de QT associado a RDT.

Os pacientes foram avaliados quanto a associação a processos

infecciosos, sendo verificada a frequência de quadros de infecção aguda em 17

(12%) crianças no segundo momento, 75 (52,8%) no terceiro momento e 101

(71,1%) no quarto momento.

Foi encontrada a presença de progressão de doença, no momento 3, em

8/142 (5,6%) pacientes. Em todos os casos, foram adotadas novas medidas

antineoplásicas.

No quarto momento, visando o tratamento oncológico: 77 (54,2%)

pacientes apresentavam-se com doença estável e 65 (45,8%) com progressão

de doença. Em todos os pacientes, foi iniciado algum dos tratamentos

antineoplásicos, por continuação do protocolo utilizado ou por troca de

protocolos. Com isso: 68 (47,9%) dos pacientes adotaram uma conduta

cirúrgica; 20 (14,1%) protocolos de QT; 6 (4,2%) de RDT. Entretanto, alguns

pacientes fizeram utilização de terapias multimodais, sendo: 23 (16,2%) a

associação de QT com cirurgia; 11 (7,7%) a QT com RDT; 6 (4,2%) a cirurgia

com RDT; e 8 (5,6%) fizeram uso das três modalidades.

Na tabela 7 está descrita a introdução das terapias antineoplásicas nos

momentos 2, 3 e 4. O tipo de tratamento incluído estava relacionado ao curso

normal do protocolo terapêutico do paciente ou mesmo à introdução de novas

linhas de tratamento devido à recaídas ou progressão da doença de base.

55

Tabela 7: Introdução de terapias antineoplásicas conforme os momentos 2, 3 e 4 do estudo.

(INCA, 2011-2016)

Início de tratamentos antineoplásicos em cada momento Tratamento Momento 2 Momento 3 Momento 4

N % N % N % Cirurgia 3 2,1 31 21,8 68 47,9

Quimioterapia 16 11,3 93 65,5 20 14,1 Radioterapia -- -- 1 0,7 6 4,2

Cir + QT* 1 0,7 14 9,9 23 16,2 Cir + RDT** -- -- -- -- 6 4,2 RDT + QT*** 1 0,7 3 2,1 11 7,7

Cir + RDT + QT**** -- -- -- -- 8 5,6 Sem tratamento 121 85,2 -- -- -- --

TOTAL 142 100 142 100 142 100

*Cirurgia com quimioterapia; **Cirurgia com radioterapia; ***Radioterapia com quimioterapia;

****Cirurgia com radioterapia e quimioterapia

5.5) Avaliação do seguimento dos pacientes em relação a doença de base

e presença de dor

O “status” oncológico do paciente foi avaliado no momento da data limite

deste estudo, em 31 de dezembro de 2016, 6 pacientes (4,2%) tiveram perda de

segmento. Dos que mantiveram segmento: 59 (43,4%) pacientes em controle,

ou seja, sem doença em atividade; 11 (8,1%) em primeira linha de tratamento

antineoplásico; 7 (5,1%) em segunda ou mais linhas de tratamentos

antineoplásicos; 2 (1,5%) recaído; 1 (0,7%) em quimioterapia paliativa e óbitos

em 56 (41,2%) pacientes, sendo 40/56 (71,4%) OS e 16/56 (28,6%) SEO.

Porém analisado por patologias em separado, observou-se que os

pacientes de OS que foram a óbito representaram 40/99 (40,4%) e os pacientes

com SEO 16/43 (37,2%).

Analisando o desfecho óbito, observou-se significância para as variáveis

metástase, progressão da doença e dor na última avaliação, como vemos na

tabela 8.

56

Tabela 8: Avaliação dos óbitos, no momento 4 em relação a doença de base e a presença de

dor (INCA, 2011-2016)

Desfecho óbito (n=56)

Variáveis OR (IC 95%) p-Valor

Laudo Histopatológico

SE* 1,00

OS** 1,28 (0,51 – 3,23) 0.60

Metástase ao diagnóstico

Não 1,00

Sim 6,80 (2,74–16,85) < 0.01

Dor na última avaliação

Não 1,00

Sim 15,39(4,86–48,72) < 0.01

Laudo Histopatológico

SE* 1,00

OS** 1,08 (0,42 – 2,81) 0.87

Progressão de doença

Não 1,00

Sim 10,08(4,11-24,72) < 0.01

Dor na última avaliação

Não 1,00

Sim 8,29 (2,59 – 26,51) < 0.01

*Sarcoma de Ewing ósseo; ** Osteossarcoma

57

Quanto ao desfecho dor, foi realizada a análise nos momentos 3 e 4

(Tabela 9).

Tabela 9: Regressão logística multivariada do desfecho dor, em pacientes pediátricos com

cânceres ósseos primários, nos momentos 3 e 4 (INCA 2011-2016)

Variáveis Momento 3 Momento 4

OR IC 95% p-Valor OR IC 95% p-valor

LHP*

SEO** 1,00 1,00

OS*** 3,11 0,96 - 10,06 0.06 1,59 0,61 – 4,13 0.34

Progressão de Doença

Não 1,00 1,00

Sim 6,00 1,30 – 27,67 0.02 7,14 2,84 – 17,96 <0.01

Metástase

Não 1,00 1,00

Sim 1,35 0,56 – 3,83 0.51 1,69 0,72 – 4,00 0.23

Progressão de Doença

Não 1,00 1,00

Sim 4,94 1,14 – 21,37 0.03 6,63 2,62 – 16,77 <0.01

*Laudo histopatológico; **Sarcoma de Ewing ósseo; ***Osteossarcoma

Quando analisados os dados nos momentos 3 e 4, comparando a

presença de dor nos pacientes que apresentaram progressão de doença com a

terapêutica antineoplásica adotada, não houve significância estatística. No

momento 3, houve comparação com os tratamentos: cirurgia (p: 0.55) e QT

(p:0.25). E, no momento 4, houve comparação com os tratamentos: cirurgia

(p:0.20), RDT (p:0.39) e QT (p:0.58).

58

6) DISCUSSÃO

Com todos os avanços no tratamento oncológico para os cânceres ósseos

primários que vêm sendo discutidos em todo o mundo, as terapias de suporte

estão sendo reavaliadas. E principalmente com a redescoberta da medicina

paliativa, o controle de sintomas está sendo rediscutido e alguns deles já foram

inseridos nos protocolos de tratamento oncológico de vários grupos, brasileiros

e internacionais. Entretanto, a dor ainda se faz presente em muitos dos casos de

câncer infantil, prejudicando assim o cuidado deste paciente ocasionando o

detrimento da QdV (154,416).

Apesar da importância do controle da dor no paciente oncológico, poucos

são os trabalhos focados na dor óssea ocasionada pelo câncer em pacientes

pediátricos. Muitos autores recomendam a utilização do consenso da OMS,

sendo que a última versão é de 1998 (154,417,418). Visto isso, esse trabalho

objetivou ajudar a direcionar a abordagem destes pacientes.

6.1) Condições sociodemográficas

Nesse estudo, o total de pacientes matriculados na Seção de Oncologia

Pediátrica do INCA correspondeu a 26 casos/ano, o que equivale a cerca de 3%

dos casos de tumores ósseos primários na população pediátrica estimada no

Brasil, segundo os dados do INCA (2). O GCBTO em 2013, onde o INCA é o

segundo centro que mais incluíram neste estudo, conseguiram ter uma

casuística que correspondeu 10% da estimativa do INCA para este tipo de

câncer pediátricos. (33)

Comparando os dados demográficos, os resultados são semelhantes aos

encontrados pelo do Grupo Latino Americano. Quanto ao sexo, encontrou-se

uma frequência discretamente maior do sexo masculino (51,4%) com uma

relação masculino-feminino de 1,05:1,0, muito próxima aos resultados

encontrados na literatura dos casos de OS (13,23,31,76,419). Porém, tanto nos

59

trabalhos nacionais e internacionais com SE (9,123,124), houve um predomínio

maior do sexo masculino, não se observando nesse estudo.

Quanto a etnia, os resultados se mostraram compatíveis com a literatura

mundial, apresentando o predomínio nos pacientes de etnia negra (57,0%),

contudo sem um predomínio da etnia branca nos pacientes com SE, dado este

encontrado na literatura de SE mundialmente (5,123). Esse resultado diferente

da literatura mundial podendo ser o reflexo a miscigenação da população

brasileira.

Observou-se que a média de idade os pacientes desse estudo foi de 11,5

anos (OS média de 12,3 anos e SE média de 9,7 anos), com a presença de 93%

dos casos em menores de 15 anos de idade, valores inferiores aos descritos

pelo GCBTO de média de 14,1 anos, para os pacientes com OS e pelo grupo

EWING1 de média de 12,6 anos (33,123), para os com LHP de SE. Nos grupos

internacionais, com intervalos de faixas etárias diferentes dos grupos brasileiros,

o COG tem como dado para OS um predomínio de pacientes entre a idade de

10 a 17 anos, enquanto o Grupo Cooperativo de Estudo do Sarcoma de Ewing

(CESS) o predomínio se deu em maiores de 15 anos de idade (420,421). Este

achado pode demonstrar que os pacientes estudados nesse trabalho, de idades

menores, possam ser biologicamente mais graves quanto a sua patologia de

base, repercutindo também no controle da dor e na QdV. No entanto, mais

estudos são necessários para confirmar essa afirmação.

Observou-se também a presença de 8 casos de cânceres ósseos

primários em menores de 5 anos de vida, sendo 100% com diagnóstico de SEO.

Esses dados somados aos dados de etnia, já descritos acima, vão de encontro

aos reportados pela literatura mundial que mostra que o SE com seu epicentro

em osso tem uma relação direta com pacientes de etnia negra e com idades

mais jovens, havendo desta maneira uma baixa SLD, assim como os SE de

maior volume tumoral. (9,90,422)

A figura materna foi descrita como a principal cuidadora dos pacientes

elegíveis nesse estudo. E muitas das vezes, assume um duplo papel: cuidadora

e provedora dessa unidade familiar. Nessa condição, os dados superam os

60

estudos internacionais, independentemente do tipo de câncer (423,424), e

apresentam uma realidade de brasileira, também vista por outros autores

nacionais (425,426). Uma limitação encontrada em no estudo foi a ausência de

dados que pudessem determinar a relação matrimonial, escolaridades destes

pais e renda per capta, dados estes, presentes nos estudos mencionados.

Cento e dez pacientes de 142 pacientes estudados (77,4%) tinham sua

moradia na região metropolitana do Rio de Janeiro. Esta região administrativa

engloba os municípios da Baixada Fluminense, e conhecendo a população do

INCA, onde um grande número destas famílias vivem em condição de baixa

renda, mesmo não havendo dados neste estudo que possibilitem a afirmação.

Especulou-se que isso leve a um acesso mais restrito aos serviços de saúde,

refletindo assim um possível retardo do diagnóstico e, concomitantemente, no

maior número de pacientes com doença mais avançada.

6.2) Condições da doença oncológica

Observou-se um predomínio dos casos de OS, equivalendo uma relação

de 2,3:1 entre OS e SEO, tendo como principal sítio primário as extremidades,

principalmente os MMII, estando de acordo com dados mundiais e nacionais.

(9,33,76)

A presença de metástase em toda a literatura é um fator importante para

determinar o prognóstico destes pacientes. Nesse estudo viu-se que ao

diagnóstico, isto é, no momento 1 (matrícula), os pacientes apresentavam-se já

metastáticos em 50,7% dos casos. Porém, separando as patologias observou-

se que os SEO corresponderam aos cânceres primários com mais metástase ao

diagnóstico, equivalendo a 26 pacientes de 43 pacientes estudados (60,5%). Os

resultados apresentaram percentual de doença metastática muito acima dos que

são relatados nos estudos nacionais e internacionais. Em 2013 o GCBTO,

publicou um compilado dos três estudos fechados para pacientes com OS,

reportando que 30,6% dos pacientes eram metastáticos ao diagnóstico. No

estudo EWING1, os pacientes metastáticos correspondiam a 39% dos casos

apresentados. (33,123)

61

Comparando com dados dos grupos internacionais, a frequência

encontrada de metástase foi quase o dobro. No estudo de Spraker-Perlman et

al, onde houve a junção de 3 estudos norte-americanos para o tratamento de OS

do COG, a incidência de metástase ao diagnóstico foi de 27%, enquanto Kreyer

et al descreveu a frequência de 30% nos resultados do Grupo Cooperativo de

Estudo do Sarcoma de Ewing (CESS). (420,421)

Quanto aos sítios mais prevalentes de metástases, tanto para OS quanto

para SEO, os estudos internacionais e nacionais mostram os pulmões como os

mais prevalentes, seguidos das metástases ósseas à distância. Isso também foi

demostrado nesse estudo, que apresentou a prevalência dos sítios pulmonares

dentre os pacientes metastáticos. (9,31,33,76,123,124,420,421)

Pode-se supor que o número maior de pacientes com doenças

metastáticas na chegada ao INCA, pode ser o resultado do retardo do

diagnóstico nos serviços de saúde de origem, falta de acesso ou a precariedade

dos diagnósticos estabelecidos.

Nos vários momentos desse estudo avaliou-se a introdução do tratamento

antineoplásico, que por si só, pode ser uma causa de exacerbação da dor como

também um fator de melhora desta. Foi observado que, independente da

patologia de base, a introdução da QT foi o tratamento que mais ocorreu em

todos os momentos, como terapia exclusiva ou associada a RDT e/ou cirurgias.

Este início mais precoce pode ter relação com o fato de que os pacientes, uma

vez matriculados no INCA, serem incluídos em protocolos de pesquisa clínica,

proporcionando maior agilidade no início dos tratamentos.

Foram avaliados no decorrer desse estudo se os pacientes apresentaram

recaída ou progressão da doença de base, nos momentos 3 e 4, correlacionando

com a presença de metástase ao diagnóstico, avaliando se houve influência

desta variável interferindo na presença de recaída ou progressão de doença.

Observou-se que no último momento da análise (momento 4) houve subida nas

porcentagens comparada com o momento 3 (45,8% versus 5,6%).

Comparando com os estudos do GCBTO, nosso estudo está muito

próximo em relação a progressão de doença, já que nossos pacientes

62

apresentaram 50,8% de recaída ou progressão de doença. Petrilli et al, mostra

que 22% dos pacientes metastáticos apresentaram sobrevida global maior que

5 anos (33,419). Nos estudos para SEO internacionais, Heinemann et al,

evidenciaram recaída ou progressão de doença em 48% dos pacientes

estudados, muito próximo aos nossos resultados. (427)

No término desse estudo (31 de dezembro de 2016), com um período

médio de acompanhamento de 27,7 meses, 58,8% dos pacientes se

encontravam em acompanhamento ativo (em tratamento, recaídos ou em

controle da doença de base) e os demais 41,2% evoluíram para óbito. Petrilli et

al descreveu, em 2013, na compilação de estudos do GCBTO uma sobrevida

global em 5 anos de 49%, com SLD de 39% (33). Enquanto Brunetto et al em

2017, na análise do estudo EWING 1 verificou uma sobrevida global em 5 anos

de 63,3% com uma SLD de 73,1% (123).

6.3) Condições do controle da dor

Vários fatores contribuem para o controle da dor na população infanto-

juvenil. Este controle é influenciado pela idade, devido à variedade metabólica

pertinente a cada faixa etária, alterando assim a farmacodinâmica e

farmacocinética das drogas para o controle da dor; pela doença de base e em

que momento do tratamento este paciente se encontra, influenciando no manejo

destes medicamentos, podendo haver interferências de vias metabólicas; das

questões sociais, culturais e religiosas, as quais a criança está inserida; além da

percepção familiar a respeito da tolerância da dor. (150,153,163,428,429)

Em relação ao sexo e idade, não houve diferença entre o sexo masculino

e o feminino ao relato de dor prévia a matrícula ou mesmo no momento da

matrícula, tendo uma relação entre masculino e feminino próxima de 1:1. Porém

quanto a faixa etária, observou-se que os pacientes entre 11 e 15 anos de idade

foram os que mais apresentavam dor antes da matrícula. No momento da

matrícula, com a mesma predominância, não houve relevância estatística com

as demais faixas etárias. Em estudos de outros autores a relação entre os sexos

eram próximas, entretanto, quanto analisados as faixas etárias observaram a

63

predominância de pacientes acima de 15 anos de idade para as duas patologias.

(272,285,430)

Observou-se uma queda na frequência do relato de dor, conforme os

momentos sequenciais de avaliação e acompanhamento especializado no INCA,

com um pequeno aumento no momento 4. Esta ocorrência pode ter sido

ocasionada em virtude de maior número de pacientes que apresentaram

progressão ou recaída da doença de base, voltando a dor ser evidente.

Em todos os momentos do estudo foi avaliado se houve a mensuração da

dor por algum método e/ou modelo de avaliação da dor já validada para crianças

e adolescentes no Brasil. A dor é classificada como o 5º sinal vital, recomendada

pela Sociedade Americana de Medicina de Emergência desde 2001 e instituída

nos serviços do INCA desde 2005, sendo um dos dados importantes para as

Comissões de Acreditação Internacionais para o melhor cuidar e segurança do

paciente (431–433). Entretanto, não estava na sua grande maioria bem

documentada no momento 1, sendo que durante o curso de tratamento houve

aumento percentual da mensuração de dor.

Em relação a qual método deve ser utilizado, sentiu-se a necessidade de

utilizar um guia de correlação (Figura 2) uma vez que não houve padronização

na forma a abordar o paciente. A diferente compreensão da dor, de acordo com

a faixa etária da criança, impede a utilização de um mesmo questionário de dor,

sendo recomendada a utilização de escalas para avaliação e classificação da

dor, sendo recomendada a padronização dentro do serviço. (410,415,430)

A dor pode estar presente em qualquer fase no tratamento do paciente

com câncer, desde o diagnóstico ao momento de final-de-vida, assim como

também pode estar presente como sequela tardia nos pacientes em controle da

doença neoplásica (6,150–154,156–161,203). Nesse estudo conseguiu-se

retratar todas as fases da doença em relação a presença de dor nos pacientes

estudados.

Foi analisado a presença de dor em todos os momentos. No momento 1,

o relato de dor estava presente na história colhida na matrícula, quase que

universalmente em todos os pacientes. Entretanto, quando avaliada a dor no

64

momento da matrícula, a porcentagem caiu de 80,9% para 61,3% da população

estudas (63 OS e 24 SEO). Porém quando comparados os grupos de pacientes

com OS e SEO, observou-se que os primeiros apresentavam uma maior

frequência de dor quando comparados com os outros, porém sem relevância

estatística. Na literatura mundial, também há a predominância de dor entre os

pacientes com OS (153,430). Isso é explicado pela biologia desta neoplasia que

apresenta várias formas de invasão óssea, podendo ocasionar a dor por vários

mecanismos.

A influência da presença de metástase na dor foi observada antes da

matrícula, com muitos pacientes já em uso de alguma medida antálgica

ministrada pela unidade de saúde de origem, no entanto, sem diferença

estatística significante, conforme a comparação da doença de base.

Este dado não encontrou correspondência com os dados relatados pela

da literatura mundial, já que muitos apresentam a associação dor e metástase

muito forte. (31,33,198). Possivelmente duas explicações podem ser possíveis

para este fato: já que boa parte dos pacientes foi referida em uso de alguma

terapia antálgica para o INCA ou devido pela presença de metástase pulmonar,

que no início costuma cursar de forma silenciosa sendo somente detectada pelos

métodos de imagens, não havendo, necessariamente, um quadro de dor

evidenciada no momento da matrícula.

Entretanto, fazendo a relação de dor e progressão de doença ou recaída,

observamos em nosso estudo uma relação muito forte, nos momentos 3 e 4,

ambos com significância estatística. A relação de progressão da doença ou

recaída e retorno da dor, também foi verificada por diversos trabalhos da

literatura mundial. (9,23,31,33,76,123,124,419–421,427,434)

A dor no paciente com câncer tem muitos mecanismos de aparecimento

e exacerbação e as terapias antineoplásicas fazem parte destes mecanismos.

Zernikow et al, considerou a QT como maior causa de dor, seguida de processo

inflamatório, cirurgias e RDT (430). Em nosso estudo não observamos esta

associação tão evidente, principalmente na avaliação no momento 4, quando as

65

maiores relações com dor foram atribuídas à progressão da doença de base,

cirurgia, RDT e finalmente QT.

O percentual considerável de pacientes cujo sintoma dor não foi

mensurado por escalas padronizadas, nos leva a rever a necessidade de

reabordagem de toda a equipe assistencial em relação à importância desta

mensuração, uma vez que implica diretamente na decisão da melhor terapêutica

a ser empregada.

Quanto as medicações utilizadas para o controle da dor, vimos a

frequência da utilização das classes de drogas em vários momentos deste

estudo. Observamos que ao momento da matrícula no INCA a maioria dos

pacientes já estavam usando algum medicamento para o controle da dor, sendo

a principal medicação os analgésicos comuns (dipirona e paracetamol). Porém,

nossos pacientes ainda apresentavam dor classificada com moderada a

insuportável, isto é, com ENV > 4.

Segundo as orientações da OMS, a qual recomenda a utilização da

escada analgésica como ponto de partida na terapêutica a ser usada,

poderíamos afirmar que estes pacientes já estariam inclusos no segundo degrau,

onde se preconiza a utilização de opioides fracos e drogas adjuvantes

associadas (230,231,270,430). Entretanto, Lucchesi et al e Bandieri et al, já

recomendam a abolição do segundo degrau da escala analgésica da OMS,

utilizando os opioides fortes em baixas doses, associado aos demais

medicamentos adjuvantes.(222,237). A recomendação destes autores ainda é

corroborada pelas orientações de restrição no uso de tramadol e codeína em

pediatria pela FDA. (271,435)

Considerando estas recomendações, ainda há entraves para o controle

deste sintoma tão prevalente, possivelmente pela questão do desconhecimento

do melhor manejo da dor por muitos profissionais ou mesmo uma questão ainda

presente em todo o mundo, que é a “opioidefobia”, em virtude do medo dos seus

EA. (436,437)

66

Observamos ao longo dos momentos de análise dos pacientes, alterações

no consumo de medicamentos, especialmente os opioides, com melhora no

controle da dor.

Pela literatura, os opioides não são as drogas de escolha para o controle

da dor óssea ocasionada pelo câncer, sendo os AINE a primeira opção

aconselhado seu uso concomitante aos opioides (25,141,202,285,333). Porém

durante todo o estudo não houve uma grande mudança em sua utilização,

atingindo o máximo de 11,3% na matrícula e 5,6% no último momento de análise.

A sua baixa utilização provavelmente pode ser atribuída ao receio da presença

de algum grau de nefropatia pela utilização de QT sistêmica concomitante,

limitando assim o uso de AINE. Entretanto, neste estudo não obtivemos dados

que possam confirmar esta afirmação.

Uma observação interessante do estudo foi o consumo semelhante de

tramadol e morfina. Mesmo contradizendo as recomendações do FDA (271),

observamos uma prevalência baixa dos EA e uma segurança maior na utilização

deste fármaco, como também mostra Rodieux et al. (438)

Mesmo com todas recomendações das agências reguladoras quanto à

utilização do tramadol, esse opioide foi um forte aliado no controle da dor em

nossa população, uma vez que, não foram verificados nenhum relato interno de

EA ao tramadol considerados graves. Adicione-se a isto, a comodidade de

apresentações mais adaptáveis à população pediátrica e ainda, mesmo em uma

instituição como o INCA, o receio e desconhecimento em relação ao uso da

morfina estar presente.

No nosso estudo vimos a pouca utilização da metadona e do fentanil TD,

presente em cerca de 8% dos pacientes. Drogas que têm suas utilizações já bem

reconhecidas no tratamento das dores relacionadas ao câncer, com comodidade

na utilização, considerando a troca do fentanil TD a cada 72h. A própria

metadona, devido a sua biodisponibilidade, poderia ser utilizada com intervalos

mais amplos, diferente da morfina que, por regra, seria utilizada a cada 4 horas.

(245,248,260,263,264,266,270). A pouca utilização destes medicamentos,

ocorre pelo fato destes fármacos ser habitualmente prescritos por profissionais

67

capacitados, atuantes na clínica da dor, que possuam experiência no controle e

manejo dos EA, muito comuns na utilização destas drogas.

Não observamos a utilização da oxicodona em nossos estudos.

Acreditamos que a não utilização se deu em virtude de sua aprovação pelo FDA

para a população pediátrica somente em 2014, com limite de 20 mg por dia e

acima de 11 anos de idade. (268,439). Entendemos que estudos ainda se fazem

necessários para avaliar a segurança na população pediátrica.

Quanto às medicações adjuvantes, no intuito de otimizar o tratamento da

dor nestes pacientes, houve um aumento progressivo da utilização à medida das

avaliações dos pacientes. Os ansiolíticos e anticonvulsivantes cresceram seu

consumo exponencialmente, passando de 5 pacientes que já chegaram no INCA

em uso de ansiolíticos, para 57 pacientes na última avaliação, um aumento de

cerca de 12 vezes. O mesmo foi verificado para os anticonvulsivantes com intuito

antálgico, que tiveram seu aumento verificado em 18 vezes, em relação à análise

inicial. Os fármacos desta classe mais utilizados foram a amitriptina e a

gabapentina.

Esta curva ascendente do uso dessas duas classes de medicamentos

para o controle da dor em nosso estudo vai a favor das recomendações de

estudos mundiais, as quais aconselham a utilização como profilaxia de dor do

membro fantasma e modulador da dor, possibilitando a utilização de doses mais

baixas de opioides em todo o momento do tratamento. (152,245,290,430)

Considerando todos os momentos, podemos afirmar que houve melhor

controle da dor, considerando os momentos avaliados, equivalendo uma queda

de mais da metade dos pacientes com dor. Pelos padrões determinados neste

estudo, esta queda representa uma efetividade no tratamento antálgico que

também pode ter sido influenciada pelo controle da doença de base

6.4) Óbitos

Os trabalhos internacionais e nacionais, que estudaram OS, encontraram

uma relação de óbitos principalmente com o dado presença de progressão de

68

doença. O GCBTO em 2006, apresentou uma incidência de 52,6% de óbitos na

sua população de estudo, em um seguimento dos pacientes por 61 meses. Em

2013, já com uma média de 92 meses de acompanhamento, o percentual de

óbitos foi de 51,3%. O GLATO encontrou uma incidência de óbito de 19%, de

maio de 2006 a julho de 2013, sendo a causa principal a progressão da doença.

(31,33,76)

Em 2015, o estudo EWING 1, analisando os pacientes com SE, em um

período de acompanhamento de 52,2 meses, verificou uma taxa de óbitos de

46,3% e sobrevida global de 54,4%. Entretanto, em 2017 este mesmo grupo,

com média de acompanhamento mais longo, de 4,5 anos, apresentou uma

sobrevida global de 63,3%. (123,124)

Em nosso estudo observamos que 39,4% (56/142) de nossa população

evoluiu para óbito antes da data limite do estudo, sendo os pacientes de OS que

mais evoluíram para esta condição. Houve correlação desses óbitos, com a

presença de metástase ao diagnóstico e com a progressão de doença

neoplásica detectada no momento 4. Este achado é comparável com todos os

dados da literatura, mostrando um prognóstico muito reservado desta neoplasia.

(9,23,31,33,76,123,124,419–421,427,434)

Quando feita a análise dos dados entre óbito e dor, o nosso estudo

mostrou uma informação muito desconfortável. Os óbitos foram associados, em

ordem decrescente de importância, à dor no momento 4 (última avaliação), à

progressão da doença no momento 4 e à presença de metástases.

Os índices de qualidade de morte e de cuidado em final-de-vida são

marcadores importantes para avaliação econômica e de desenvolvimento de um

país, conforme a revista “The Economist” de 2015 (440,441). Em uma listagem

com 80 países, o Brasil ocupou a posição 42 na qualidade de morte, somatórios

de vários requisitos sendo um deles o consumo de opioide per capita, e posição

52 no quesito qualidade de cuidados de fim-de-vida. Nossos dados podem ser o

reflexo dessa realidade brasileira, que mesmo com o aumento do consumo de

opioides fortes mostrado em nosso estudo, ainda apresentamos um número alto

de óbitos com dor ENV > 4 (dor moderada a insuportável). Isso mostra, que ainda

69

estamos aquém dos padrões ideais, comparando com os primeiros colocados

desta listagem como Reino Unido, Canadá e EUA.

Estes resultados inferem a necessidade de que sejam pensadas novas

medidas para o controle da dor, proporcionando uma melhor qualidade do

cuidado nestes pacientes, através de informações e treinamento aos

profissionais e cuidadores como o resgate do conceito que a dor é o 5º sinal vital.

70

7) CONCLUSÕES

Os pacientes não apresentaram diferença entre os sexos, porém quanto

a idade, observou-se que a maior parte dos pacientes eram menores que 15

anos de idade, sendo a maioria com diagnóstico de osteossarcoma. Entretanto

os pacientes com sarcoma de Ewing com um maior percentual de metástase ao

diagnóstico.

A dor foi o sintoma mais comum encontrado nos pacientes com cânceres

ósseos primários, estando presente em todos os momentos da avaliação. O

percentual de pacientes não avaliados quanto a dor ao diagnóstico, através de

escalas específicas foi considerável. Entretanto, durante o tratamento um

percentual maior de pacientes foi avaliado quanto a dor.

Houve redução progressiva da frequência de relato de dor pelos

pacientes, nos momentos sequenciais de avaliação e, concomitantemente, o

aumento do uso de medicações antálgicas mais adequadas. Notou-se um

aumento progressivo da utilização de opioides fortes além dos medicamentos

adjuvantes, como ansiolíticos (amitriptilina) e anticonvulsivantes (gabapentina),

com otimização do controle da dor.

Dentre os opioides, vimos que a morfina e o tramadol foram os mais

utilizados. Porém, analgésicos mais potentes foram utilizados em quantidades

pouco expressivas, da mesma forma que outras medicações adjuvantes, como

AINE, anestésicos e inibidores de NMDA.

O controle da dor foi melhor, conforme a introdução da terapia

antineoplásica eficaz, sendo a quimioterapia o tratamento mais comumente

realizado. Porém, os pacientes metastáticos ou com progressão da doença,

principalmente no momento 4, apresentaram um prognóstico reservado. A

presença de dor esteve bem evidente naqueles com progressão de doença.

Nos pacientes que evoluíram para óbito, os níveis de dor no momento da

última avaliação se encontravam ainda além dos níveis aceitáveis (ENV >4).

71

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427. Heinemann M, Ranft A, Langer T, Jürgens H, Kreyer J, Vieth V, et al.

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428. Splinter W. Novel Approaches for Treating Pain in Children. Curr Oncol Rep. 2019 Feb;21(2).

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108

Apêndices

109

Apêndice 1: Ficha clínica para coletas dos dados

110

AVALIAÇÃODADORÓSSEAEMCRIANÇASEADOLESCENTESCOMTUMORESSÓLIDOSPEDIÁTRICOS

TRATADOSNAONCOLOGIAPEDIÁTRICADOINSTITUTONACIONALDECÂNCER–INCA–RIODEJANEIRO:

UMESTUDOTIPOCOORTERETROSPECTIVO

PesquisadorResponsável:FLAVIOFERREIRADEANDRADE

Dados demográficos

Nome: _________________________________________________________________________________________

Nº: ____________________ Matrícula: ____________________ DN: __________________ Cor: ______________

Idade na matrícula: ____________ Data na matrícula: _____________ Sexo: M F

Naturalidade (estado): _______________ Município de moradia: _________________________ Estado: ___________

Mãe: Idade: ___________ Profissão: ___________________________ ( ) Não informado

Pai: Idade: ____________ Profissão: ___________________________ ( ) Não informado

Principal cuidador: Mãe Pai Avó Avô Outros: _____________________________________________

Diagnóstico

Laudo Histopatológico:

Osteossarcoma Sarcoma de Ewing PNET Neuroblastoma Hepatocarcinoma

Rabdomiossarcoma. Histologia? __________________________________________________________________

Neoplasia de SNC. Qual? _______________________________________________________________________

Sarcomas não rabdomio. Qual? ___________________________________________________________________

Outros. Qual? _________________________________________________________________________________

Laudo confirmado pelo INCA: S N Data: __________ Estadio: _________________________________________

Volume tumoral primário: _______________________ (cm³) CID 10: _____________________________

Tumor ósseo primário ( ) S ( ) N Focal ( ) Múltiplas

Tumor metastático para osso S ( ) N

Outros sítios de metástase: S N - Se sim: Onde? ___________________________________________________

Data do início do tratamento antineoplásico: ___________________________________________________________

Qual o tratamento? Cirurgia Radioterapia QT. Qual protocolo:_______________________________________

Outros. Qual? ________________________________________________________________

Presença de Sintomas antes da Matrícula

Inícios dos sintomas até antes da matrícula no INCA: _____________________________________________ (meses)

Sintomas ao diagnóstico: Dor. Localização: __________________________________________________________

Náuseas e vômitos Alteração de Marcha Febre

111

Anemia e outras alterações hematológicas Deformidade óssea

Outras. Quais? ___________________________________________________________

Avaliação da Dor na Matrícula

Tinha dor na matrícula: S N Foi mensurada? S N ( ) Não Informado

Qual o método usado: Qual profissional?

EVA Equipe médica

Escala de Faces Wong Baker Equipe de enfermagem

Escala descritiva Equipe de fisioterapia

Outros métodos. Qual? ___________ Residentes Outros: ________________________

Dor: 0 (sem dor) 1 – 3 (dor leve) 4 – 6 (dor moderada) 7 – 9 (dor severa) 10 (dor insurpotável) ( ) Não informado

Fazia uso de medicações para dor previamente a matrícula: S N Se sim, qual?

Analgésicos comuns (dipirona, paracetamol) AINE

Anti-convulsivantes Ansiolíticos Corticóide

Opioides fracos (codeína, tramadol) Opioides fortes (morfina, fentanil, oxicodona)

Outros. Qual? _________________________________________________________________________________

Foi prescrito ou modificado medicações para dor na matrícula: S N Se sim, qual?

Analgésicos comuns (dipirona, paracetamol) AINE

Anti-convulsivantes Ansiolíticos Corticóide

Opioides fracos (codeína, tramadol) Opioides fortes (morfina, fentanil, oxicodona)

Outros. Qual? _________________________________________________________________________________

Dor na 1ª Avaliação com a Oncologia

Data da primeira avaliação: _____________ Tempo: _________(meses) Ambulatório Internação

Apresentava dor: S N

Dor: 0 (sem dor) 1 – 3 (dor leve) 4 – 6 (dor moderada) 7 – 9 (dor severa) 10 (dor insurpotável)

Percepção do paciente/família quanto a dor após a introdução da terapêutica de dor:

Melhorou Piorou Sem modificação Não estava em uso de medicações para dor

Houve modificação ou início de medicações para o tratamento da dor: S N

Se sim qual foi o motivo que levou a troca:

Não controle da dor Reação anafilática

112

Intolerância dos efeitos adversos. Qual? ____________________________________________________________

Aparecimentos de comorbidades. Qual? ____________________________________________________________

Outras. Qual? _________________________________________________________________________________

Se sim, qual?

Analgésicos comuns (dipirona, paracetamol) AINE

Anti-convulsivantes Ansiolíticos Corticóide

Opioides fracos (codeína, tramadol) Opioides fortes (morfina, fentanil, oxicodona)

Outros. Qual? _________________________________________________________________________________

Apresentava algum quadro infeccioso? S N

Iniciou algum tratamento anti-neoplásico? S N

Se sim: Cirurgia Radioterapia QT de 1ª linha Outros?__________________________________________

Dor na avaliação no 3º a 4º Mês de Acompanhamento

Data da avaliação: ___________ Tempo: _________(meses) Ambulatório Internação Apresentava dor: S N

Dor: 0 (sem dor) 1 – 3 (dor leve) 4 – 6 (dor moderada) 7 – 9 (dor severa) 10 (dor insurpotável) ( ) Não informado

Percepção do paciente/família quanto a dor após a introdução da terapêutica de dor:

Melhorou Piorou Sem modificação Não estava em uso de medicações para dor

Apresentava algum quadro infeccioso? S N

Houve internações hospitalares? S N. Se sim quantas? _____________________________________________

Houve progressão de doença neste período? S N

Iniciou novo tratamento anti-neoplásico? S N

Se sim: Cirurgia Radioterapia QT de 1ª linha Outros?__________________________________________

Quanto a adesão ao tratamento para Dor:

Aderiu Aderiu parcialmente (Usando só quando havia dor) Não aderiu (não usou)

Relata necessidade de medicação de resgate para dor? S N

Houve acompanhamento multidisciplinar com objetivo de dor? S N

Houve modificação ou início de medicações para o tratamento da dor: S N

Se sim qual foi o motivo que levou a troca:

Não controle da dor Reação anafilática

Intolerância dos efeitos adversos. Qual? ____________________________________________________________

Aparecimentos de comorbidades. Qual? ____________________________________________________________

Outras. Qual? _________________________________________________________________________________

Se sim, qual?

Analgésicos comuns (dipirona, paracetamol) AINE

113

Anti-convulsivantes Ansiolíticos Corticóide

Opioides fracos (codeína, tramadol) Opioides fortes (morfina, fentanil, oxicodona)

Outros. Qual? _________________________________________________________________________________

Dor na avaliação na última data de Acompanhamento ( até 31/12/2016)

Data da avaliação: ____________________ Tempo: _________(meses) Ambulatório Internação Apresentava dor: S N

Dor: 0 (sem dor) 1 – 3 (dor leve) 4 – 6 (dor moderada) 7 – 9 (dor severa) 10 (dor insurpotável) ( ) Não informado

Percepção do paciente/família quanto a dor após a introdução da terapêutica de dor:

Melhorou Piorou Sem modificação Não estava em uso de medicações para dor

Apresentava algum quadro infeccioso? S N

Houve internações hospitalares? S N. Se sim quantas? _____________________________________________

Houve progressão de doença neste período? S N

Iniciou novo tratamento anti-neoplásico? S N

Se sim: Cirurgia Radioterapia QT de 1ª linha Outros?__________________________________________

Quanto a adesão ao tratamento para Dor:

Aderiu Aderiu parcialmente (Usando só quando havia dor) Não aderiu (não usou)

Relata necessidade de medicação de resgate para dor? S N

Houve acompanhamento multidisciplinar com objetivo de dor? S N

Houve modificação ou início de medicações para o tratamento da dor: S N

Se sim qual foi o motivo que levou a troca:

Não controle da dor Reação anafilática

Intolerância dos efeitos adversos. Qual? ____________________________________________________________

Aparecimentos de comorbidades. Qual? ____________________________________________________________

Outras. Qual? _________________________________________________________________________________

Se sim, qual?

Analgésicos comuns (dipirona, paracetamol) AINE

Anti-convulsivantes Ansiolíticos Corticóide

Opioides fracos (codeína, tramadol) Opioides fortes (morfina, fentanil, oxicodona)

Outros. Qual? _________________________________________________________________________________

Desfecho

Fez uso de opioide? S N Qual? Codeína Tramadol Morfina Fentanil Oxicodona ( ) Metadona

114

Houve rotação de Opioides? S N se sim, quantas vezes? ________________

Na última consulta, quanto ao controle da dor?

Controlado com medicações adjuvantes

Controlado com associação de adjuvantes + opioide

Controlado com outas medicações

( ) Controlado só com opioide

Controlado sem medicações para dor

Sem controle da dor

Sem informação

Desfecho do paciente em 31/12/2016:

Em tratamento antineoplásico ativo – 1ª linha

Em tratamento antineoplásico ativo – 2ª ou mais linhas

Recaído

Em controle

Em cuidados paliativos com QT

Em cuidados paliativos exclusivos

Óbito: Data: _____________________________________________________________________

Perda de acompanhamento

Migrâneas cefaléias, v.9, n.4, p.164-168, out./nov/dez. 2006

115

Apêndice 2: Carta de aprovação do CEP