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UNIVERSIDADE PAULISTA
AVALIAÇÃO DA EFICIÊNCIA DAS TERAPIAS APLICADAS
NA SÍNDROME DA ARDÊNCIA BUCAL:
REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Odontologia da Universidade Paulista – UNIP, para a obtenção do título de Mestre em Odontologia.
REGINA MARIA ALBUQUERQUE BARI TACOLA
SÃO PAULO
2018
UNIVERSIDADE PAULISTA
AVALIAÇÃO DA EFICIÊNCIA DAS TERAPIAS APLICADAS
NA SÍNDROME DA ARDÊNCIA BUCAL:
REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Odontologia da Universidade Paulista – UNIP, para a obtenção do título de Mestre em Odontologia, sob orientação do Prof. Dr. Luciano Lauria Dib.
REGINA MARIA ALBUQUERQUE BARI TACOLA
SÃO PAULO
2018
Ficha elaborada pelo Bibliotecário Rodney Eloy CRB8-6450
Tacola, Regina Maria Albuquerque Bari.
Avaliação da eficiência das terapias aplicadas na síndrome da ardência bucal : revisão sistemática e metanálise / Regina Maria Albuquerque Bari Tacola. - 2018.
22 f. : il. color + CD-ROM.
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Odontologia, São Paulo, 2018.
Área de concentração: Diagnóstico bucal - Semiologia Orientador: Prof. Dr. Luciano Lauria Dib. Coorientadora: Prof.ª Dr.ª Vanessa Gallego Arias Pecorari.
1. Síndrome da ardência bucal. 2. Tratamento randomizado. 3. Placebo comparado. I. Dib, Luciano Lauria (orientador). II. Pecorari, Vanessa Gallego Arias (coorientadora). III. Título.
REGINA MARIA ALBUQUERQUE BARI TACOLA
AVALIAÇÃO DA EFICIÊNCIA DAS TERAPIAS APLICADAS
NA SÍNDROME DA ARDÊNCIA BUCAL:
REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Odontologia da Universidade Paulista – UNIP, para a obtenção do título de Mestre em Odontologia.
Aprovado em:___/____/___
BANCA EXAMINADORA
___________________________/___/___
Orientador: Prof. Dr. Luciano Lauria Dib
Universidade Paulista – UNIP
___________________________/___/___
Prof.a Dr.a Vanessa Gallego Arias Pecorari
Universidade Paulista – UNIP
___________________________/___/___
Prof.a Dr.a Eliane dos Anjos Queiroz Universidade Metodista de São Paulo
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho aos meus netos, Eduarda e
Leonardo, para os quais espero ser exemplo de
determinação. Sonhar, transformar em meta, lutar,
conquistar, até mesmo cair e perder, nunca esquecendo
que o mais importante, é viver de maneira ética.
AGRADECIMENTOS
A realização desta dissertação de mestrado contou com importantes apoios e
incentivos aos quais estarei eternamente grata.
Ao Professor Doutor Luciano Lauria Dib, por sua orientação, pelo saber
transmitido e pelo modelo de perseverança e determinação.
À Professora Vanessa Gallego Arias Pecorari, pela estima, pela
disponibilidade na colaboração do tratamento estatístico dos resultados e na busca
de soluções para os problemas que surgiram ao longo da realização desta
investigação.
À Professora Doutora Eliane dos Anjos Queiroz, pela amizade, pelo
encorajamento, estimulando-me a buscar este título e colaborando no
desenvolvimento dos meus conceitos.
À Professora Doutora Maria Cristina Duarte Ferreira, colega dos bancos de
faculdade, amiga e entusiasta desta conquista.
À Professora Daniela Lattuf Cortizo, pela receptividade, confiança e carinho
nos momentos de euforia e de cansaço.
À amiga e prima Ana Cristina, pela ajuda espontânea e pela prontidão ao
oferecer seu tempo em benefício da minha pesquisa.
Aos professores e funcionários do Programa de Pós-Graduação em
Odontologia da Universidade Paulista – São Paulo, pela dedicação com que me
auxiliaram.
E, tendo consciência de que sozinha nada disto teria sido possível, dirijo um
agradecimento especial aos meus familiares – minha mãe, Therezinha, meu esposo,
Rinaldo, meus filhos, Ana Carolina, Maria Fernanda e Rinaldo Neto, e meu genro
Roberto – pelo apoio, encorajamento e paciência.
Ao agradecer pela vida, confirmo pela razão que sou um
ser de inteligência, memória, sentimento e vontade, e pela
fé experimento a imanência de Deus em mim.
RESUMO
A Síndrome da Ardência Bucal (SAB) é uma desordem crônica e complexa da
sensação orofacial, caracterizada pela ardência da mucosa bucal na ausência
clínica de sinais patológicos locais ou sistêmicos e achados laboratoriais. É uma
condição clínica incapacitante. A fisiopatologia da SAB é mal compreendida e
provavelmente envolve interações entre fatores locais, sistêmicos e/ou psicogênicos.
Relatórios recentes sugerem possuir um mecanismo neuropático. Várias
possibilidades terapêuticas para SAB estão sendo utilizadas, tais como: medicações
sistêmicas (paroxetina, clonazepam, gabapetina, ácido alfalipoico (ALA), capsaicina,
benzidamina, trazodona), medicações tópicas (clonazepam, lidocaína, capsaicina,
saliva artificial) e terapias não farmacológicas (psicoterapia, abordagem cognitiva,
ioga, meditação, terapia de relaxamento, acupuntura, protetor lingual, laserterapia,
eletroconvulsoterapia). O objetivo desta revisão sistemática (RS) foi avaliar a
eficiência das terapias utilizadas no tratamento da SAB idiopática. Uma ampla
pesquisa de dados conduzida nas diferentes bases de dados, EMBASE, MEDLINE,
PubMed, BIREME (BVS), LILACS, IBECS, BBO, e SIBiUSP, após sistemático
critério de busca e elegibilidade dos estudos, resultou em 21 ensaios clínicos
randomizados (ECRs), com baixo risco de viés. Da síntese qualitativa, sete estudos
placebo comparados, foram considerados elegíveis para síntese quantitativa
(metanálise). Concluímos, pelo resultado da metanálise (WMD:-1.82,95%Cl:-3.09,-
0.55; p=0.0051), que a utilização de uma terapia é significativamente mais eficiente
em pacientes portadores de SAB do que o placebo. Mais estudos padronizados
dentro de uma mesma terapêutica e ECRs placebo comparados são necessários.
Palavras-chaves: Síndrome da ardência bucal. Tratamento. Randomizado. Placebo
controlado.
ABSTRACT
The Burning Mouth Syndrome (BMS) is a chronical and complex disorder of orofacial
sensation, characterized by the burning of the buccal mucosa of absent local or
systemic pathological clinical signs and of absent laboratorial findings. It is an
incapacitating clinical condition. The BMS physiopathology is not well-understood
and it probably involves interactions among local, systemic, and/or psychogenic
factors. Recent reports suggest the existence of a neuropathic mechanism. Several
therapeutic possibilities for BMS are being applied, such as: paroxetine, clonazepam,
gabapentin, alpha lipoic acid (ALA), capsaicin, benzydamine, trazodone), topical
medication (clonazepam, lidocaine, capsaicin, artificial saliva) and non-
pharmacological therapies (psychotherapy, cognitive approach, yoga, meditation,
relaxation therapy, acupuncture, tongue protector, laser therapy,
eletroconvulsotherapy). The objective of this systematic review (SR) was to verify the
efficiency of therapies used in the idiopathic BMS treatment. A wide data research
was carried out in different databases: EMBASE, MEDLINE, PubMed, BIREWME
(BVS), LILACS, IBECS, BBO, and SIbiUSP, after a systematic search criterion and
eligibility of the studies, which resulted in 21 randomized clinical trials (RCTs) with
low risk of bias. Out of the qualitative synthesis, seven studies of compared placebo
were considered eligible for the quantitative analysis (meta analysis). It was
concluded that from the meta-analysis (WMD: -1.82.95% CI: -3.09, -0.55, p =
0.0051), the use of a therapy is significantly more efficient in patients with BMS than
placebo. More standardized studies within each within a same therapy and placebo
compared RCTs are required.
Key-words: Burning mouth syndrome. Treatment. Randomized. Controlled placebo.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 8
2 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 13
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 14
ANEXOS ................................................................................................................... 18
8
1 INTRODUÇÃO
Caracterizada em 2004, pela International Headache Society, como “uma
sensação de queimação intraoral sem causa médica ou odontológica identificável”
(1,2). A Síndrome da Ardência Bucal (SAB) também denominada estomatodinia,
estomatopirose, glossopirose e glossodinia, é uma desordem crônica e complexa da
sensação orofacial, caracterizada pela ardência da mucosa bucal na ausência
clínica de sinais patológicos locais ou sistêmicos e na ausência de achados
laboratoriais (3). Envolve, mais frequentemente, a língua, com ou sem extensão para
os lábios e para a mucosa oral, normalmente bilateral. É uma condição clínica
incapacitante, com início espontâneo (4).
Prevalência de 1%-3% em países desenvolvidos, a população
predominantemente afetada é do sexo feminino (7:1) e 90% das mulheres no
período peri e pós-menopáusico. Os pacientes do sexo masculino, ao contrário, são
afetados em uma fase anterior da vida, a maioria dos casos ocorre em torno de 30
anos (3).
Muitos pacientes com SAB indicam ansiedade, depressão, distúrbios de
personalidade e qualidade de vida prejudicada (5). A SAB é considerada uma
síndrome por ser frequentemente associada a dois outros sintomas: xerostomia e
disgeusia (6). O diagnóstico desta síndrome é frequentemente por exclusão (7).
Segundo a classificação baseada na etiologia e nos sintomas clínicos, pode ser
primária (forma idiopática), quando não são identificados fatores relacionados; a
terapêutica é complexa e variável, não existindo nenhum protocolo estabelecido e
consensual quanto à abordagem do paciente, ou secundária, que resulta de
condições patológicas locais, sistêmicas ou psicogênicas (Figura 1); a terapêutica é
a eliminação do agente causal (8).
Na classificação baseada nas flutuações diurnas dos sintomas, temos: tipo 1
(35%), caracterizada por dor diária, ausente pela manhã e que piora no decorrer do
dia, e sintomas variáveis à noite, sem associação com alterações psiquiátricas,
ocorrendo mais em deficiências nutricionais e diabéticas; tipo 2 (55%), caracterizada
por dor constante, desde o acordar, e ausência de sintomas à noite, mais
frequentemente em pessoas com alto grau de ansiedade; e tipo 3 (10%),
caracterizada dor intermitente, intercalada por dias livres de dor e sintomas, e ocorre
9
em locais não-usuais, como assoalho da boca e parede posterior da orofaringe,
existindo relação da dor com o tipo de alimento ingerido e alergênicos (9).
Figura 1 – Etiologia da Síndrome da Ardência Bucal
Fonte: Cerchiari et al., 2006 (10).
A fisiopatologia da SAB é mal compreendida e provavelmente envolve
interações entre fatores locais, sistêmicos e/ou psicogênicos (11); relatórios recentes
sugerem possuir um mecanismo neuropático (8,12). A disfunção do sistema nervoso
central e periférico tem sido proposta. Um modelo de disfunção neurofisiológica tem
sido sugerido por biópsias de língua de pacientes com SAB idiopática, e revelam
perda de fibras nervosas de pequeno diâmetro no epitélio da língua e também
alterações morfológicas difusas em feixes de nervo subpapilar que refletem
degeneração axonal (13,14).
Recentemente, foram feitas tentativas bem sucedidas para subclassificar a
SAB idiopática para aqueles com padrão predominantemente central, periférico ou
mixado, dependendo da resposta ao bloqueio do nervo lingual ou do sítio de
anormalidades de imagem neuropatológica, neurofisiológica ou funcional (15).
O tratamento para a SAB tem sido em grande parte empírico e depende
individualmente da condição do paciente e da preferência médica. Nenhum
tratamento eficaz único aplicável à maioria dos pacientes foi encontrado (4).
10
Algumas possibilidades terapêuticas estão sendo utilizadas. Medicações
sistêmicas: paroxetina (potente antidepressivo inibidor seletivo na receptação da
serotonina), clonazepam, gabapetina, ácidoalfalipoico (ALA), capsaicina,
benzidamina, trazodona; medicações tópicas (clonazepam, lidocaína, capsaicina,
saliva artificial); e terapias não farmacológicas (psicoterapia, abordagem cognitiva,
ioga, meditação, terapia de relaxamento, acupuntura, protetor lingual, laserterapia,
eletroconvulsoterapia) (16,17).
A terapia cognitiva (TC) é uma forma de terapia ativa, diretiva, estruturada e
limitada no tempo, atualmente usada para tratar uma variedade de transtornos
mentais, como depressão, ansiedade, fobias e problemas de dor. Eventos
estressantes da vida, vários graus de transtornos mentais e problemas sociais de
longo prazo, são fatores psicogênicos frequentemente relatados na SAB (18,19).
Apesar de cerca de 46%-67% dos pacientes referirem sensação de boca
seca, autores como Scala et al., 2003 (8), sugerem que a composição da saliva é
um fator etiológico mais importante que o fluxo salivar (8,20). Em alguns casos, a
SAB pode resultar de uma redução na produção salivar (volume) (9,21) ou uma
diminuição dos componentes salivares (glicoproteínas) necessários para lubrificar e
proteger a mucosa oral (22).
Em 1999, Sardella et al., investigaram a eficácia de enxaguante bucal de
cloridrato de benzidamina (Bzd HCl 0,15%) numa abordagem direta para o alívio
sintomático e seguro da SAB. Apesar do seu efeito analgésico e anti-inflamatório, e
de suas propriedades antimicrobianas, não revelou melhora significativa (23).
A correlação com as infecções orais é discutida por Grushka et al., 2002 (3),
que referem que uma maior prevalência da SAB não está diretamente relacionada
com a incidência de outras infeções, como a candidose oral. Reconhecem, no
entanto, que os processos infecciosos podem mimetizar a sintomatologia (3,18).
Femiano & Scully, em 2002, relataram que a SAB possui características de
uma neuropatia e pode estar relacionada à produção dos radicais livres tóxicos
liberados em situações de estresse (24). Para Lopez-D’Alessandro & Escovich, 2011
(25), e Cavalcanti et al., 2009 (26), ao estudarem o ALA, um antioxidante
naturalmente produzido no corpo, capaz de aumentar os níveis de glutationa
intracelular e eliminar os radicais livres, agir como uma coenzima na produção de
energia (ATP) e melhorar o metabolismo da glicose, poderiam demonstrar eficácia
no tratamento da SAB, mas os resultados não foram conclusivos devido à
11
complexidade de variáveis nos estudos.
Na Itália, Lauria et al., 2005 (13), e Penza et al., 2010 (14), num modelo de
disfunção neurofisiológica sugerido por biópsias de língua de pacientes com SAB
idiopáticos, encontraram perda de fibras nervosas de pequeno diâmetro no epitélio
da língua e alterações morfológicas difusas em feixes do nervo subpapilar que
refletiram degeneração axonal.
Em 2012, Spanemberg et al. (27), realizaram o primeiro estudo utilizando o
composto herbáceo brasileiro, Catuama, conhecido por suas propriedades
revitalizantes no tratamento de pacientes com SAB. O Catuama, compreende uma
mistura de quatro extratos de plantas medicinais: Paullinia cupana (guaraná),
Trichilia catigua (catuaba), Zingiber officinalis (gengibre), e Ptychopetalum olacoides
(muirapuama) (28,29). Investigações em animais cobaias têm demonstrado que a
combinação das quatro plantas medicinais desencadeia ações antinociceptivas,
antidepressivas e vasodilatadoras (30-32). Por um ECR, duplo-cego, avaliaram o
efeito do uso do Catuama nos sintomas da SAB. Concluíram que produtos
herbáceos deveriam ser avaliados com o mesmo rigor das drogas sintéticas, e que
seu uso clínico deveria basear-se em dados científicos consistentes. Embora não
tenham realizado avaliação hematológica dos pacientes após o tratamento, não
foram observadas reações adversas durante a administração do Catuama. Baseado
no protocolo empregado, o Catuama reduz os sintomas e pode ser uma nova
estratégia para o tratamento deste distúrbio (27).
Umezaki et al., 2016, estudaram a estimulação magnética transcraniana
repetitiva (rTMS) sobre o córtex pré-frontal esquerdo que induz efeito analgésico na
dor aguda e crônica. Estudo controlado, simples-cego avaliou a eficácia do rTMS
pré-frontal; 20 pacientes com SAB foram recrutados e randomizados para receber
30 mil pulsos no total, a 10 Hz TMS (n = 12) ou TMS falso (n = 8). Houve redução
significativa da dor em indivíduos no grupo real imediatamente após uma semana de
tratamento, enquanto não houve nenhuma redução no grupo simulado. É necessário
um estudo mais aprofundado para refinar e melhorar a rTMS como um potencial
tratamento da SAB (33).
Também em 2016, Arduino et al., compararam os efeitos da
fotobiomodulação da terapia com laser de baixa intensidade (LLLT) e do
clonazepam para o tratamento de pacientes com SAB. Doze semanas após o
término do tratamento, os pacientes tratados com LLLT apresentaram diminuição da
12
sensação de dor: VAS (p=0,004). A LLLT pareceu oferecer resultados ligeiramente
mais consistentes do que a terapia com clonazepam, sem efeitos adversos (34).
Valenzuela et al., 2016 (35), e Sugaya et al., 2016 (36), embora utilizando outros
protocolos, obtiveram respostas semelhantes em seus trabalhos.
O objetivo deste estudo, foi avaliar a eficiência das terapêuticas utilizadas no
tratamento da SAB idiopática, devido à falta de trabalhos que comprovem a eficácia
das terapias por meio de uma revisão sistemática (RS). Um processo de revisão de
literatura abrangente, imparcial e reprodutível, que localiza, avalia e sintetiza o
conjunto de evidências dos estudos científicos para obter uma visão geral e
confiável da estimativa do efeito da intervenção (37), e, havendo possibilidade de
uma metanálise, análise estatística que combina os resultados de dois ou mais
estudos independentes, gerando uma única estimativa de efeitos (38).
13
2 CONCLUSÃO
Os resultados mostraram que, na heterogeneidade das intervenções
terapêuticas avaliadas, a utilização de uma terapia é significativamente mais
eficiente que o placebo em pacientes portadores de SAB. Pelas dificuldades na
realização do diagnóstico, estudos com número pequeno de participantes, diferentes
protocolos empregados para uma mesma terapia, poucos estudos randomizados e
placebo controlados realizados, são necessários novos estudos padronizados dentro
de cada terapêutica e ECRs placebo comparados.
14
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33. Umezaki Y., Badran B.W., Devries W.H., Moss J., Gonzales T. GMS. The Efficacy of Daily Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) for Burning Mouth Syndrome (BMS): A Randomized Controlled Single-blind Study. Brain Stimul. 2016;9(2):234–42.
34. Arduino PG, Cafaro A, Garrone M, Gambino A, Cabras M, Romagnoli E, Broccoletti R.
A randomized pilot study to assess the safety and the value of low-level laser therapy versus clonazepam in patients with burning mouth syndrome.Lasers Med Sci. 2016 May;31(4):811-6. doi: 10.1007/s10103-016-1897-8. Epub 2016 Feb 12.
17
35. Valenzuela S, Pons-Fuster A, López-Jornet P. Effect of a 2% topical chamomile application for treating burning mouth syndrome: a controlled clinical trial. J Oral Pathol Med. 2016;45(7):528–33.
36. Sugaya NN, Silva ÉFP da, Kato IT, Prates R, Gallo C de B, Pellegrini VD. Low Intensity laser therapy in patients with burning mouth syndrome: a randomized, placebo-controlled study. Braz Oral Res [Internet]. 2016 Oct 10 [cited 2017 Nov 25];30(1):e108. Available from: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27737361>.
37. Higgins, J. P. T.; Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.0.2. The Cochrane Collaboration, 2009. In 2009.
38. Cook DJ, Mulrow CD, Haynes RB. Systematic reviews: synthesis of best evidence for clinical decisions. Ann Intern Med [Internet]. 1997 Mar 1 [cited 2017 Nov 20];126(5):376–80. Available from: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9054282>.
18
ANEXOS
ANEXO 1
Fonte: PubMed.
19
ANEXO 2
Fonte: Portal Regional BVS.
20
ANEXO 3
Variáveis consideradas para elaboração de ficha clínica de extração dos dados
Fonte: DIRETRIZES METODOLÓGICAS: elaboração de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados. 2012.
Participantes Número de pacientes randomizados por braço de tratamento Número de perdas de seguimento por braço de tratamento Idade Sexo Histórico de doenças Co-morbidades Parâmetros clínicos de interesse para a situação clínica Intervenções Descrição da intervenção experimental e controle Vias de administração (se medicamento), dose ou esquema terapêutico nos braços do estudo Métodos Tempo de seguimento por braço de tratamento Randomização adequada Alocação sigilosa Esquema de cegamento: • Investigadores • Participantes • Avaliadores de desfecho Análise por intenção de tratar Perdas de seguimento Interrupção precoce por benefício Desfechos Definição de cada desfecho investigado com seu respectivo critério diagnóstico. Unidade de medida (se aplicável) Para escalas: limite superior e inferior; o quanto a pontuação alta ou baixa representa melhora clínica Resultados Para cada desfecho: coleta de variáveis categóricas e/ou numéricas. Subgrupos a serem analisados: número de eventos sobre o total de pacientes em cada braço
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ANEXO 4
Ficha clínica de extração da qualidade da evidência dos estudos primários
Fonte: DIRETRIZES METODOLÓGICAS: elaboração de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados. 2013.
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE METODOLÓGICA 1. Randomização ( ) Adequada ( ) Não adequada ( ) Não reportado 2. Alocação Sigilosa ( ) Sim ( ) Não ( ) Não reportado 3. Cegamento do Investigador ( ) Sim ( ) Não ( ) Não reportado 4. Cegamento dos participantes ( ) Sim ( ) Não ( ) Não reportado 5. Cegamento do avaliador de desfechos/Comissão Adjudicadora ( ) Sim ( ) Não ( ) Não reportado 6. Análise por intenção-de-tratar ( ) Sim ( ) Não ( ) Não reportado
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ANEXO 5
MD 95%-CI %W(fixed) %W(random)
Carbone et al., 2009 -0.19 [-2.9833; 2.6033] 7.71 11.31
Lopez-Jornet et al., 2009 1.50 [-0.8493; 3.8493] 10.89 13.45
Marino et al., 2010 -3.70 [-6.1460; -1.2540] 10.05 12.95
Lopez-Jornet et al., 2011 -2.20 [-3.7630; -0.6370] 24.61 18.07
Heckmann et al., 2012 -2.10 [-5.1844; 0.9844] 6.32 10.10
Spanenberg et al., 2012 -1.84 [-3.5506; -0.1294] 20.55 17.15
Spanemberg et al., 2015 -3.50 [-5.2395; -1.7605] 19.87 16.97
Number of studies combined: k=7
MD 95%-CI z p-value
Fixed effect model -1.9708 [-2.7462; -1.1954] -4.9816 < 0.0001
Random effects model -1.8181 [-3.0903; -0.5458] -2.8008 0.0051
Quantifying heterogeneity:
tau^2 = 1.6956; H = 1.58 [1.04; 2.39]; I^2 = 59.9% [7.8%; 82.5%]
Test of heterogeneity:
Q d.f. p-value
14.95 6 0.0207
Details on meta-analytical method:
- Inverse variance method
- DerSimonian-Laird estimator for tau^2
t = 0.8054, df = 5, p-value = 0.4571
alternative hypothesis: asymmetry in funnel plot
sample estimates:
bias se.bias slope
2.101191 2.608774 -4.108189
