Vigilancia de Staphylococcus aureus meticilina resistente

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Instituto deSalud PúblicaMinisterio de Salud

Vigilancia de Staphylococcus aureus meticilina resistente adquirido en la comunidad. Chile, 2012 – 2016.VOL. 7, NO. 10, OCTUBRE 2017

3Instituto de Salud Pública de Chile.

Vigilancia de Staphylococcus aureus meticilina resistente adquirido en la comunidad. Chile, 2012 – 2016.

1. ANTECEDENTES

Las infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR) ocurren clásicamente en pacientes, estrechamente relacionado con su atención sanitaria (1). SAMR, es un patógeno importante que puede causar desde infecciones leves a cuadros severos (2).

En Europa, como en el resto del mundo, SAMR es causa muy significativa de infecciones asociadas a la atención en salud, asociados a morbi-mortalidad y grandes costos económicos. (3). En 2015, el CDC Atlanta reportó 4.794 casos en su sistema de vigilancia (4) . El reporte global europeo de 2008, estimó que un total de 171.200 infecciones por SAMR fueron adquiridas en el hospital, con 5.400 muertes atribuibles, más de 1 millón de días de hospitalización y 380 millones de euros por costos hospitalarios atribuibles a esta infección (3).

No obstante en los años 90 se comienzan a describir infecciones por SAMR en grupos de personas sin los factores clásicos mencionados, llamándolos S. aureus meticilino resistentes adquiridos en la comunidad (SAMR-AC) para diferenciarlo de aquellos adquiridos en el hospital o asociados a la atención en salud (AH). Los primeros casos se describieron en grupos de niños, hombres que tenían sexo con hombres, equipos de deportistas y reos entre otros (5) .

Las infecciones por SAMR-AC son definidas como infecciones por SAMR diagnosticada en pacientes ambulatorios o dentro de las 48 horas de la hospitalización si el paciente no tiene los siguientes factores de riesgo de SAMR asociados a la atención médica: hemodiálisis, cirugía, residencia en un centro de atención a largo plazo u hospitalización durante el año anterior, presencia de catéter permanente o dispositivo percutáneo en el momento del cultivo, o anterior aislamiento de SAMR (6,7). A nivel de la comunidad, es agente de infecciones cutáneas, dando origen a lesiones localizadas o extenderse vía hemática generando neumonía, abscesos viscerales, osteomielitis y sepsis (8). La aparición de estas infecciones se ve favorecida por el hacinamiento (ejemplo: jardines infantiles, residentes en comunidades cerradas, prisiones) (8,9).

En Sudamérica, el primer brote epidémico fue descrito en dos prisiones en Uruguay en el año 2003 y posteriormente se han descrito casos en Argentina, Paraguay, Chile, Ecuador, Colombia, Venezuela y Brasil.

Los SAMR-AC y SAMR-AH tienen en común la resistencia a meticilina, pero presentan diferencias epidemiológicas, clínicas, fenotípicas, y moleculares, así como de tratamiento y manejo clínico (5).

Los SAMR-AC tienden a ser susceptibles a una variedad de antibióticos no β-lactámicos, mientras que los SAMR-AH son típicamente multirresistentes a los antimicrobianos. Las cepas de SAMR-AC, codifican la leucocidina Panton-Valentine (PVL), una citotoxina que se ha asociado con neumonía grave, fascitis necrosante, infecciones de piel y tejidos blandos. Estas cepas, además portan un cassette cromosomal estafilocócico mec (SSAmec) más pequeño (7).

Instituto de Salud Pública de Chile.

VIGILANCIA DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILINARESISTENTE ADQUIRIDO EN LA COMUNIDAD. CHILE, 2012 – 2016.

4

No obstante en los últimos años han sido reportado SAMR PVL positivos en Infecciones Asociadas a la Atención en Salud (IAAS), lo cual refuerza la importancia de revisar aspectos epidemiológicos y de laboratorio en el reconocimiento e implicancias de este agente (10).

Otra de las características de SAMR-AC, es que el período de replicación es significativamente más corto que las cepas SAMR-AH, lo que favorece una colonización exitosa superando la flora bacteriana comensal (11).

2. MATERIALES Y MÉTODOS

Se analizaron las cepas de Staphylococcus aureus recibidas por el Instituto de Salud Pública de Chile, en el marco de la vigilancia de S. aureus meticilina resistente adquirido en la comunidad (SAMR-AC), entre los años 2012 y 2016.

El Laboratorio Infecciones Asociadas en Atención de Salud (IAAS), realiza la confirmación microbiológica a través de pruebas bioquímicas, como tinción de gram, prueba de catalasa, prueba de coagulasa, acidificación de azúcares y la detección de polisacáridos capsulares de S. aureus mediante aglutinación por látex. El estudio de la susceptibilidad antimicrobiana es realizado por el método de difusión en agar para los siguientes antimicrobianos: eritromicina, cefoxitina, clindamicina, ciprofloxacino, cloranfenicol, gentamicina, tetraciclina, sulfametoxazol trimetroprim, rifampicina, quinupristin dalfopristin, linezolid, ceftarolina, tigeciclina, minociclina y teicoplanina; y el método de epsilometría para la determinación de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM), para vancomicina y daptomicina, según estándares del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) con la excepción de tigeciclina realizada de acuerdo a estándares EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Los antimicrobianos estudiados incluyen los utilizados en la práctica clínica, y otros con fines de caracterización. Para la identificación in vitro las cepas de Staphylococcus aureus con resistencia inducible a la clindamicina, se realizó la prueba de difusión de doble disco (D test).

La determinación fenotípica de resistencia a meticilina se realiza por método de difusión con disco de cefoxitina, lo cual debe ser interpretado como oxaciclina o meticilina resistente o sensible. La resistencia a meticilina y la portación de leucocidina de Panton-Valentine se evidencian con la detección del gen mecA y gen pvl, respectivamente, por técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los estudios de caracterización molecular se realizan mediante Electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE) y el tipo de secuencia se determina mediante Tipificación multilocus de secuencias (MLST).

Los datos se capturaron y procesaron en el paquete Excel 2011 y el software estadístico Stata 13. Para el análisis de las cepas se depuró la base de modo de asegurar que los análisis correspondan a casos y de acuerdo a la procedencia de la carga, los resultados se representaron en tablas y gráficos.

3. LIMITACIONESLa información presentada, corresponde a una descripción de los resultados de la vigilancia de

laboratorio, por lo que no permite realizar inferencia a la población, por tanto no debe ser utilizada como herramienta predictiva o de extrapolación.



4. RESULTADOS VIGILANCIA DE Staphylococcus aureus METICILINA RESISTENTE ADQUIRIDO EN LA COMUNIDAD.

En el período 2012 – 2016, se estudiaron 1.079 cepas de S. aureus, de las cuales 973 (90,2%) fueron confirmadas como Staphylococcus aureus meticilina resistente. Se observa un aumento progresivo del número de cepas recibidas y confirmadas (Figura 1).

Cepas de SAMR por región y presencia de PVL

Del total de cepas confirmadas de SAMR en el periodo 2012 – 2016, el 79,9% (777/973) fueron derivadas desde de la Región Metropolitana. Le siguen en frecuencia las regiones de Antofagasta y Valparaíso con porcentajes de 5,8% (56/973) y 3,7% (36/973), respectivamente.

El 29,4% (286/973) de las cepas de SAMR resultaron con presencia del gen Leucocidina Panton-Valentine, confirmándose como SAMR-AC. El porcentaje de positividad a PVL registrado en el año 2016 en relación al número de cepas recibidas es mayor comparado con los años anteriores (Tabla 1).



6

Tabla 1.Número de cepas de SAMR según presencia de PVL por año. Chile 2012 - 2016.

Región 2012 2013 2014 2015 2016 Total

PVL +

PVL-

PVL +

PVL-

PVL +

PVL-

PVL +

PVL-

PVL +

PVL-

PVL +

PVL-

Arica 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0

Tarapacá 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Antofagasta 0 1 1 5 1 5 0 21 6 16 8 48

Atacama 0 0 0 1 0 2 0 0 0 0 0 3

Coquimbo 0 0 0 2 0 1 0 0 0 0 0 3

Valparaíso 0 3 2 6 2 3 1 8 2 9 7 29

Metropolitana 24 64 35 91 39 98 60 110 103 153 261 516

O’Higgins 0 1 0 1 0 0 0 1 0 2 0 5

Maule 1 4 0 3 0 3 0 2 0 8 1 20

Biobío 0 0 0 0 0 1 2 1 3 6 5 8

Araucanía 0 1 0 9 0 11 0 2 0 3 0 26

Los Ríos 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

Los Lagos 1 2 0 11 0 5 0 2 2 3 3 23

Aysén 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 2

Magallanes 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 3

Total 26 77 38 129 43 129 63 150 116 202 286 687

Fuente: Laboratorio de Agentes de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.Instituto de Salud Pública de Chile.



Cepas de SAMR-AC PVL positivo por muestra de origen

El 50,3% (144/286) de las cepas de SAMR-AC PVL positivos fueron aisladas a partir de muestras de heridas, el 30,8% (88/286) de abscesos y el 12,2% (35/286) de hisopado nasofaríngeo (Figura 2).

En los aislamientos de SAMR PVL negativos, las muestras de origen más frecuentes correspondieron a heridas (42,5%), aspirado endotraqueal (11,5%), orina (11,5%) y secreción vaginal (8,5%).



8

Cepas SAMR-AC PVL positivos por grupo etario

Los grupos etarios más frecuentes fueron de 20 a 39 años, 0 a 9 años y 40 a 59 años, con porcentajes de 41,6 (119/286), 18,5 (53/286) y 18,2 (52/286) respectivamente (Figura 3).

En los aislamientos de SAMR provenientes de esta vigilancia y que resultaron PVL negativos, 9 no cuentan con información de edad. Dentro de los registros que disponen con esta información (678), los grupos etarios más frecuentes fueron los de 60 o más años, y de 40 a 59 años, con porcentajes de 50,4% (342/678) y 19,3% (131/678), respectivamente. Le siguen en frecuencia los grupos de menos de 10 años que representan el 14,3% (97/678), de 20 a 39 años con el 10,9% (74/678) y de 10 a 19 años con el 5,0% (34/678).



Cepas de SAMR-AC PVL positivos por sexo

El 2,4% (7/286) de los casos no registraba dato de sexo. En los casos con información, se observó una distribución por sexo similar en los todos años del periodo, correspondiendo el 55,2% (154/279) de los casos a hombres (Figura 4).

Análisis de resistencia antimicrobiana

Los resultados de las pruebas de resistencia antimicrobiana se expresan como porcentaje en números enteros, salvo cuando es menor a 1. En el caso que el número de cepas estudiadas sea inferior a 30 se expresa como fracción del total.

En las cepas SAMR no se observó resistencia a vancomicina, daptomicina, linezolid, tigeciclina, teicoplanina ni quinupristin dalfopristin. En el caso de las cepas PVL positivo, además no se observó resistencia a rifampicina, mientras que en las cepas PVL negativo alcanza el 2%.

Se observó que los porcentajes de cepas resistentes (resistencia total y resistencia intermedia) fueron notoriamente mayores en las cepas PVL negativo que en las PVL positivo, como es el caso de eritromicina, clindamicina, ciprofloxacino y gentamicina (Tabla 2).



10

Tabla 2:Resistencia antimicrobiana en cepas de SARM-AC, según presencia de PVL. Chile, 2012 - 2016.

Antimicrobiano PVL- PVL +

Cefoxitin% R 100% 100%

n 687 286

Vancomicina% R 0% 0%

n 687 286

Daptomicina% R 0% 0%

n 622 276

Eritromicina% I 1% 3%% R 64% 29%

n 686 286

Clindamicina% R 62% 5%%I 0% 0%n 685 286

Linezolid % R 0% 0%

n 687 286

Tigeciclina% R 0% 0%

n 687 286

Teicoplanina% R 0% 0%

n 687 285

Cloranfenicol% I 1% 0%% R 4% 2%

n 687 286

Ciprofloxacino% I 1% 17%% R 86% 17%

n 686 286

Rifampicina% I 1% 0%% R 2% 0%

n 687 285

Tetraciclina% I 0% 3%% R 2% 11%

n 686 286

Sulfametoxazol trimetrprim% R 1% 0%

n 687 286

Minociclina% I 0% 0%% R 0% 0%

n 680 285

Quinupristin dalfopristin% R 0% 0%

n 617 250

Gentamicina% I 1% 0%% R 39% 2%

n 687 285

Ceftarolina*% I 1% 0%% R 0% 0%

n 442 209

n: número de ceptas estudiadas. *Se incorpora a la vigilancia en el año 2013.Fuente: Laboratorio de Agentes de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.Instituto de Salud pública de Chile



En la Tabla 3 se presentan los resultados de las pruebas de resistencia antimicrobiana en cepas de SAMR-AC PVL positivo por año.

Tabla 3.Resistencia antimicrobiana en cepas de SAMR-AC PVL positivo por año.Chile 2012 - 2016.

Antimicrobiano2012 2013 2014 2015 2016

n R I n %R %I n %R %I n %R %I n %R %I

Cefoxitin 26 26/26 0/26 38 100% 0% 43 100% 0% 63 100% 0% 116 100% 0%

Vancomicina 26 0/26 0/26 38 0% 0% 43 0% 0% 63 0% 0% 116 0% 0%

Daptomicina 17 0/17 0/17 38 0% 0% 42 0% 0% 63 0% 0% 116 0% 0%

Eritromicina 26 12/26 0/26 38 18% 8% 43 30% 0% 63 21% 3% 116 33% 3%

Clindamicina 26 3/26 0/26 38 3% 0% 43 9%* 0% 63 2%** 0% 116 4% 0%

Linezolid 26 0/26 0/26 38 0% 0% 43 0% 0% 63 0% 0% 116 0% 0%

Tigeciclina 26 0/26 0/26 38 0% 0% 43 0% 0% 63 0% 0% 116 0% 0%

Teicoplanina 25 0/25 0/25 38 0% 0% 43 0% 0% 63 0% 0% 116 0% 0%

Cloranfenicol 26 1/26 0/26 38 0% 0% 43 5% 0% 63 0% 0% 116 2% 0%

Ciprofloxacino 26 13/26 0/26 38 16% 8% 43 14% 5% 63 16% 21% 116 11% 26%

Rifampicina 26 0/26 0/26 37 0% 0% 43 0% 0% 63 0% 0% 116 0% 0%

Tetraciclina 26 3/26 0/26 38 5% 0% 43 16% 0% 63 13% 0% 116 9% 7%

Sulfametoxazol trimetroprim 26 0/26 0/26 38 0% 0% 43 0% 0% 63 2% 0% 116 0% 0%

Minociclina 26 0/26 0/26 38 0% 0% 43 0% 2% 63 0% 0% 115 0% 0%

Quinupristin dalfopristin 26 0/26 0/26 38 0% 0% 43 0% 0% 63 0% 0% 80 0% 0%

Gentamicina 26 1/26 0/26 38 3% 0% 43 0% 0% 63 6% 0% 116 1% 1%

Ceftarolina 0 - - 5 0% 0% 25 0% 0% 63 2% 2% 116 0% 0%

%R: porcentaje de cepas resistentes, %I: porcentaje de cepas con resistencia intermedia*3 cepas fueron por inducción de resistencia de eritromicina a clindamicina (D+).** 1 cepa fue por inducción de resistencia de eritromicina a clindamicina (D+).Fuente: Laboratorio de Agentes de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.Instituto de Salud Pública de Chile.



12

En la tabla 4 se describe el perfil de resistencia observado en las cepas SAMR-AC PVL positivo. El 47,2% de las cepas fueron resistentes solo a cefoxitina, seguidas por los siguientes perfiles de resistencia: cefoxitina-ciprofloxacino (14,3%), cefoxitina-eritromicina-ciprofloxacino (14%) y cefoxitina-eritromicina-tetraciclina (6,6%).

Tabla 4.Perfil de resistencia antimicrobiana de las cepas de SAMR-AC PVL positivo. Chile 2012 - 2016.

ANTIMICROBIANO n %

FOX 135 47,2%

FOX-CIPRO 41 14,3%

FOX-ERI 13 4,5%

FOX-TETRA 8 2,8%

FOX GENTA 3 1,0%

FOX-ERI-CIPRO 40 14,0%

FOX-ERI-TETRA 19 6,6%

FOX-ERI-CLINDA 6 2,1%

FOX-CIPRO-TETRA 4 1,4%

FOX-CIPRO-GENTA 2 0,7%

FOX CIPRO SXT 1 0,3%

FOX-CIPRO-CAF 1 0,3%

FOX-ERI-CLINDA-CIPRO 2 0,7%

FOX-ERI-CIPRO-GENTA 2 0,7%

FOX-ERI-CIPRO-TETRA 2 0,7%

FOX-ERI-CLINDA-TETRA 1 0,3%

FOX-ERI-CAF-TETRA 1 0,3%

FOX-ERI-CLINDA-CAF-TETRA 3 1,0%

FOX-ERI-CLINDA-CIPRO-GENTA 1 0,3%

FOX-ERI-CLINDA-TETRA-MINO 1 0,3%

TOTAL 286 100%

n: número de cepas analizadas, %R: porcentaje de cepas resistentes.FOX: cefoxitina; CIPRO: ciprofloxacino; ERI: eritromicina; TETRA: tetraciclina; GENTA: gentamicina; CLINDA: clindamicina; CAF: Cloranfenicol; STX: Sulfametoxazol; MINO: MinociclinaFuente: Laboratorio de Agentes de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.Instituto de Salud Pública de Chile



Caracterización molecular de cepas de SAMR-AC PVL positivos mediante técnica de MLST

En el periodo 2012 – 2013, se realizó la tipificación de 59 aislamientos SAMR-AC PVL positivos. El 54,2% (32/59) correspondió a la secuencia tipo ST8, el 15,3% (9/59) a ST30 y 6,8% (4/59) a ST5. El resto de las secuencias se observaron en un máximo de 3 cepas. A partir del año 2014, no se realizó la tipificación por MLST de estas cepas.



14

Caracterización molecular de cepas de SAMR-AC PVL positivos por técnica PFGE

En el periodo 2002 – 2016, se realizó PFGE a un total de 279 cepas de SAMR-AC PVL positivo. Los subtipos genéticos más frecuentes fueron CL-SAU-COM-MSA-003 (25,4%), CL-SAU-COM-MSA-010 (10,0%) y CL-SAU-COM-MSA-002 (9,7%). Los subtipos CL-SAU-COM-SMA-003 y CL-SAU-COM-SMA-010 presentan un 84,6% de similitud genética (Tabla 5).

Tabla 5.Subtipos genéticos de las cepas de SAMR-AC PVL positivos por año.Chile 2012 - 2016.

Subtipo genético 2012 2013 2014 2015 2016 Total

CL-Sau-Com-Sma-003 5 10 12 15 29 71

Cl-Sau-Com-Sma-010 8 2 4 3 11 28

CL-Sau-Com-Sma-002 1 9 3 5 9 27

Cl-Sau-Com-Sma-052 0 1 2 1 7 11

CL-Sau-Com-Sma-046 0 0 1 3 5 9

Cl-Sau-Com-Sma-021 1 2 1 3 1 8

CL-Sau-Com-Sma-026 0 3 2 1 0 6

Cl-Sau-Com-Sma-035 0 1 1 0 4 6

CL-Sau-Com-Sma-014 0 1 0 4 0 5

Cl-Sau-Com-Sma-020 1 0 0 3 1 5

Cl-Sau-Com-Sma-100 0 0 0 1 4 5

Otros subtipos* 10 8 17 17 45 97

No tipificable 0 1 0 0 0 1

Total 26 38 43 56 116 279

*Incluye 70 subtipos diferentes.Fuente: Subdepartamento de Genética Molecular.Instituto de Salud Pública de Chile.



5. CONCLUSIONES

En el período 2012 – 2016, se estudiaron 1.079 cepas de S. aureus, de las cuales 973 (90,2%) fueron confirmadas como Staphylococcus aureus meticilina resistente. El 29,4% (286/973) de las cepas de SAMR-AC resultaron con presencia del gen leucocidina Panton Valentine.

El 79,9% (777/973) de las cepas fueron derivadas desde de la Región Metropolitana, seguida por las regiones de Antofagasta y Valparaíso con porcentajes de 5,8% (56/973) y 3,7% (36/973), respectivamente.

El 50,3% (144/286) de las cepas de SAMR-AC PVL positivos fueron aisladas a partir de muestras de heridas, siendo el grupo etario más frecuente el de 20 a 39 años correspondiente al 41,6% (119/286) de las cepas.

Se observó un 100% de sensibilidad a vancomicina, daptomicina, linezolid, tigeciclina, teicoplanina, rifampicina y quinupristin dalfopristin en las cepas de SAMR-AC PVL positivos. La resistencia a clindamicina fue baja durante todo el periodo estudiado.

Al comparar la resistencia en cepas PVL positivo y negativo, las primeras son notoriamente más sensibles, una de las características de las cepas SAMR PVL positivo.

El 62,9% de las cepas fueron resistentes solo a cefoxitina, seguidas por los siguientes perfiles de resistencia: cefoxitina-eritromicina-ciprofloxacino (14,1%), cefoxitina-eritromicina (5,6%) y cefoxitina-eritromicina-tetraciclina (4,7%).

En el periodo entre 2012 y 2013, se realizó la tipificación de 59 aislamientos SAMR-AC PVL positivos, de los cuales el 54,2% (32/59) correspondió a la secuencia tipo ST8, el 15,3% (9/59) a ST30 y 6,8% (4/59) a ST5.

Los subtipos genéticos más frecuentes corresponden a CL-SAU-COM-MSA-003 con el 25,4% (71/279) de las cepas, CL-SAU-COM-MSA-010 con 10,0% (28/279) de las cepas y CL-SAU-COM-MSA-002 con el 9,7% (27/27). Los subtipos CL-SAU-COM-SMA-003 y CL-SAU-COM-SMA-010 presentan un 84,6% de similitud genética.

La inestabilidad de los marcadores moleculares clásicos como PVL y la expansión del SAMR PVL positivos desde el ámbito comunitario al asociado a la atención en salud, dificultan desde el punto de vista de laboratorio el reconocimiento de agente. El entendimiento del comportamiento evolutivo de SAMR-AC permitirá en el futuro disponer de definiciones más adecuadas, desde el punto de vista de diagnóstico y vigilancia de laboratorio.



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Vigilancia de Staphylococcus aureus meticilina resistente