ANEXO I RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

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1.

NOME DO MEDICAMENTO

ZYTIGA 250 mg comprimidos 2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 250 mg de acetato de abiraterona. Excipientes Cada comprimido contm 189 mg de lactose e 6,8 mg de sdio. Lista completa de excipientes, ver seco 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA

Comprimido. Comprimidos brancos a esbranquiados, ovais e com a gravao AA250 numa das faces. 4. 4.1 INFORMAES CLNICAS Indicaes teraputicas

ZYTIGA indicado em associao com prednisona ou prednisolona, no tratamento do cancro da prstata metasttico resistente castrao, em homens adultos em que a doena progrediu durante ou aps um regime quimioteraputico baseado em docetaxel. 4.2 Posologia e modo de administrao

Posologia A dose recomendada de 1.000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) como dose nica diria que no deve ser tomada com alimentos (ver informaes no Modo de administrao). A toma dos comprimidos com alimentos aumenta a exposio sistmica abiraterona (ver seces 4.5 e 5.2). ZYTIGA deve ser tomado com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona. A dose recomendada de prednisona ou de prednisolona de 10 mg por dia. Os nveis sricos de transaminases devem ser medidos antes do incio do tratamento, cada duas semanas durante os primeiros trs meses de tratamento, e, posteriormente, todos os meses. A presso sangunea, o potssio srico e a reteno de fluidos, devem ser monitorizados mensalmente (ver seco 4.4). Em caso de omisso de uma dose diria de ZYTIGA, prednisona ou prednisolona, o tratamento dever prosseguir no dia seguinte com a dose diria habitual. Hepatoxicidade Nos doentes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento (se a alanina aminotransferase [ALT] exceder 5 vezes o limite superior do normal [LSN]), o tratamento deve ser imediatamente suspenso (ver seco 4.4). O tratamento pode ser reiniciado, aps o retorno dos resultados dos testes da funo heptica aos valores iniciais do doente, com a administrao de uma dose reduzida de 500 mg (dois comprimidos), uma vez por dia. Nos doentes submetidos a recomeo do tratamento, os nveis sricos de transaminases devem ser monitorizados, pelo menos cada duas semanas, durante trs meses, e depois todos os meses. Em caso de recorrncia de hepatotoxicidade com uma dose reduzida de 500 mg por dia, o tratamento deve ser descontinuado.2

Se os doentes desenvolverem hepatotoxicidade grave (ALT 20 vezes o limite superior do normal) em qualquer momento durante a teraputica, o tratamento deve ser descontinuado e os doentes no devem ser tratados novamente. Afeco heptica No necessrio qualquer ajuste da dose em doentes com afeco heptica ligeira pr-existente, Child-Pugh Classe A. A afeco heptica moderada (Child-Pugh Classe B), demonstrou aumentar a exposio sistmica abiraterona em aproximadamente 4 vezes aps uma dose nica oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona (ver seco 5.2). No existem dados de segurana clnica e eficcia quando administradas doses mltiplas de acetato de abiraterona em doentes com afeco heptica moderada ou grave (ChildPugh Classe B ou C). Nestes doentes, no pode ser recomendado qualquer ajuste da dose e a utilizao de ZYTIGA deve ser evitada. Compromisso renal No necessrio qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso renal (ver seco 5.2). Contudo, no existe experincia clnica em doentes com cancro da prstata e compromisso renal grave. Recomenda-se precauo nestes doentes (ver seco 4.4). Populao peditrica No existe utilizao relevante deste medicamento na populao peditrica, uma vez que o cancro da prstata no est presente em crianas ou adolescentes. Modo de administrao ZYTIGA deve ser tomado pelo menos duas horas aps a ingesto de alimentos e no devem ser ingeridos alimentos pelo menos durante uma hora aps tomar os comprimidos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com gua. 4.3 4.4 Contra-indicaes Hipersensibilidade substncia activa ou a qualquer um dos excipientes (ver seco 6.1). Mulheres que esto ou que possam potencialmente estar grvidas (ver seco 4.6). Advertncias e precaues especiais de utilizao

Hipertenso, hipocalimia e reteno de fluidos devido a excesso de mineralocorticides No estudo de fase III realizado com ZYTIGA foram excludos os doentes com hipertenso no controlada, doena cardaca clinicamente significativa, evidenciada por enfarte do miocrdio, ou acontecimentos arteriais trombticos nos ltimos 6 meses, angina grave ou instvel, doena cardaca de Classe III ou IV, segundo a classificao da New York Heart Association (NYHA), ou fraco de ejeco cardaca < 50%. ZYTIGA deve ser utilizado com precauo em doentes com antecedentes de doena cardiovascular. A segurana de ZYTIGA no foi estabelecida em doentes com fraco de ejeco ventricular esquerda < 50% ou com insuficincia cardaca de Classe III ou IV (NYHA). Antes do tratamento, a hipertenso deve ser controlada e a hipocalimia deve ser corrigida. ZYTIGA pode causar hipertenso, hipocalimia e reteno de fluidos (ver seco 4.8) como consequncia do aumento dos nveis de mineralocorticides resultante da inibio do CYP17 (ver seco 5.1). A administrao concomitante de um corticosteride suprime a actividade da hormona adrenocorticotrfica (ACTH), o que resulta numa reduo na incidncia e gravidade destas reaces adversas. Recomenda-se precauo no tratamento de doentes cujas patologias mdicas subjacentes possam ser afectadas por aumentos da presso sangunea, hipocalimia (p. ex. em tratamento com glicosdeos cardacos), ou reteno de fluidos (p. ex. insuficincia cardaca), angina de peito grave ou instvel, enfarte do miocrdio ou arritmia ventricular recentes e compromisso renal grave. A presso sangunea, o potssio srico e a reteno de fluidos devem ser monitorizados antes do incio do tratamento e pelo menos mensalmente aps o incio do tratamento.3

Hepatotoxicidade Em estudos clnicos controlados, foram observados aumentos acentuados das enzimas hepticas, que levaram descontinuao do tratamento ou modificao de dose (ver seco 4.8). Os nveis sricos das transaminases devem ser medidos antes do incio do tratamento, cada duas semanas durante os primeiros trs meses e, posteriormente, todos os meses. Em caso de desenvolvimento de sintomas ou sinais clnicos sugestivos de hepatotoxicidade, as transaminases sricas, especialmente a ALT srica, devem ser medidas imediatamente. Se, em qualquer momento, a ALT exceder 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a funo heptica monitorizada rigorosamente. O tratamento com ZYTIGA pode ser reiniciado numa dose reduzida apenas aps o regresso dos resultados dos testes da funo heptica aos valores iniciais do doente (ver seco 4.2). Se os doentes desenvolverem hepatotoxicidade grave (ALT 20 vezes o limite superior do normal) em qualquer momento durante a teraputica, o tratamento deve ser descontinuado e os doentes no devem ser tratados novamente. Os doentes com hepatite viral activa ou sintomtica foram excludos dos ensaios clnicos. Assim, no existem dados que sustentem a utilizao de ZYTIGA nesta populao. Descontinuao da teraputica com corticosterides e cobertura de situaes de stress Recomenda-se precauo e monitorizao da insuficincia adrenocortical nos doentes que descontinuem o tratamento com prednisona ou prednisolona. Caso o tratamento com ZYTIGA seja mantido aps a descontinuao da teraputica com corticosterides, os doentes devem ser monitorizados relativamente aos sintomas de excesso de mineralocorticides (ver informao acima). Nos doentes em tratamento com prednisona ou prednisolona sujeitos a nveis no habituais de stress, pode estar indicado um aumento da dose de corticosterides, antes, durante e aps a situao de stress. Densidade ssea Pode ocorrer diminuio da densidade ssea em homens com cancro da prstata metasttico avanado (cancro da prstata resistente castrao). Este efeito pode ser potenciado pelo uso combinado de ZYTIGA com um glucocorticide. Uso prvio de cetoconazol Em doentes com cancro da prstata previamente tratados com cetoconazol, podem ocorrer taxas de resposta inferiores. Intolerncia aos excipientes Este medicamento contm lactose. Os doentes com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase Lapp ou m absoro de glucose-galactose no devem tomar este medicamento. Este medicamento tambm contm mais de 1 mmol (ou 27,2 mg) de sdio por uma dose de quatro comprimidos. Isto deve ser tido em considerao em doentes numa dieta controlada de sdio. 4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco

A administrao com alimentos aumenta significativamente a absoro de acetato de abiraterona. A eficcia e a segurana da administrao de ZYTIGA com alimentos no foram estabelecidas. ZYTIGA no deve ser tomado com alimentos (ver seces 4.2 e 5.2). Num estudo para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (mais prednisona) numa dose nica de dextrometorfano, substrato do CYP2D6, a exposio sistmica (AUC) ao dextrometorfano aumentou aproximadamente 2,9 vezes. A AUC24 do dextrorfano, o metabolito activo do dextrometorfano, aumentou em aproximadamente 33%.

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Recomenda-se precauo quando ZYTIGA administrado com medicamentos activados ou metabolizados pelo CYP2D6, especialmente com medicamentos com um ndice teraputico estreito. Deve considerar-se uma reduo da dose em medicamentos com ndice teraputico estreito, que sejam metabolizados pelo CYP2D6. Exemplos de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 incluem metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codena, oxicodona e tramadol (os trs ltimos medicamentos requerem CYP2D6 para formar os seus metabolitos analgsicos activos). Com base em dados in vitro, ZYTIGA um substrato do CYP3A4. Os efeitos dos inibidores potentes (p. ex. cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) ou indutores (p.ex. fenitona, carbamazepina, rifampicina, rifapentina, fenobarbital) do CYP3A4 na farmacocintica da abiraterona no foram avaliados in vivo. Os inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 devem ser evitados ou utilizados com precauo durante o tratamento. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres em idade frtil No existem dados em seres humanos sobre a administrao deste medicamento durante a gravidez e no deve ser usado em mulheres com potencial para engravidar. esperado que o uso de um inibidor do CYP17 numa mulher grvida produza alteraes nos nveis hormonais que podem afectar o desenvolvimento do feto (ver seco 5.3). Contracepo masculina e feminina Desconhece-se se a abiraterona ou os seus metabolitos esto presentes no smen. Caso o doente tenha actividade sexual com uma mulher grvida, necessria a utilizao de um preservativo. Caso o doente tenha actividade sexual com uma mulher com potencial para engravidar, deve usar um preservativo, juntamente com outro mtodo contraceptivo efectivo. Gravidez ZYTIGA no deve ser usado em mulheres. O acetato de abiraterona contra-indicado em mulheres que esto ou que possam estar grvidas (ver seces 4.3 e 5.3). Amamentao ZYTIGA no deve ser utilizado em mulheres. No se sabe se o acetato de abiraterona ou os seus metabolitos so excretados no leite humano. Fertilidade No foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva com acetato de abiraterona. No esto disponveis dados de fertilidade. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

Os efeitos de ZYTIGA sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas so nulos ou desprezveis. 4.8 Efeitos indesejveis

Resumo do perfil de segurana As reaces adversas mais frequentemente observadas so o edema perifrico, hipocalimia, hipertenso e infeco do tracto urinrio. ZYTIGA pode causar hipertenso, hipocalimia e reteno de fluidos como consequncia farmacodinmica do seu mecanismo de aco. Num estudo de fase III, foram observadas reaces adversas mineralocorticides esperadas mais frequentemente em doentes tratados com ZYTIGA comparativamente a doentes tratados com placebo: hipocalimia 17% versus 8%, hipertenso 9% versus 7% e reteno de fluidos (edema perifrico) 25% versus 17%, respectivamente. Em doentes tratados com ZYTIGA, e de acordo com os Critrios de Terminologia Comum para Eventos Adversos5

[CTCEA (verso 3.0)], foram observadas hipocalimia de graus 3 e 4 e hipertenso de graus 3 e 4 em 4% e 1% dos doentes, respectivamente. Em geral, as reaces mineralocorticides, foram passveis de ser tratadas medicamente com sucesso. O uso concomitante de um corticosteride reduz a incidncia e a gravidade destas reaces adversas (ver seco 4.4). Resumo em tabela das reaces adversas Em estudos de doentes com cancro da prstata metasttico avanado tratados com um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH), ou que foram anteriormente orquiectomizados, ZYTIGA foi administrado na dose de 1.000 mg por dia em associao com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona (10 mg por dia). Se os doentes foram intolerantes, ou apresentaram falncia teraputica em, at dois regimes de quimioterapia anteriores, um dos quais com taxano. As reaces adversas observadas durante os estudos clnicos esto listadas abaixo por categorias de frequncia. As categorias de frequncia esto definidas do seguinte modo: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100 a 3 x LSN, a teraputica com ZYTIGA foi suspensa ou descontinuada. Em dois casos, ocorreram aumentos acentuados nos testes de funo heptica (ver seco 4.4). Estes dois doentes com funo heptica inicial normal experimentaram elevaes de ALT ou AST 15 a 40 x LSN e elevaes da bilirrubina 2 a 6 x LSN. Aps a descontinuao de ZYTIGA os dois doentes normalizaram os seus testes da funo heptica e um doente foi tratado novamente, sem recorrncia de elevaes. Em ensaios clnicos, o risco de hepatotoxicidade foi atenuado pela excluso de doentes com hepatite activa ou sintomtica ou com valores iniciais de ALT e AST 2,5 x LSN na ausncia de metstases no fgado e > 5 x LSN na presena de metstases no fgado. As alteraes dos testes de funo heptica, observadas em doentes que participaram nos ensaios clnicos, foram rigorosamente controladas atravs da interrupo de tratamento quando necessrio e permitindo o recomeo do tratamento apenas aps o retorno dos resultados dos testes de funo heptica aos valores iniciais do doente (ver seco 4.2). Os doentes com elevaes de ALT ou AST > 20 x LSN no voltaram a ser tratados. A segurana de um recomeo de tratamento nestes doentes desconhecida. O mecanismo de hepatotoxicidade no conhecido. 4.9 Sobredosagem

No foram descritos casos de sobredosagem durante os estudos clnicos. No existe um antdoto especfico. Em caso de sobredosagem, a administrao deve ser interrompida e devem ser adoptadas as medidas gerais de suporte, incluindo a monitorizao de arritmias, hipocalimia e sinais ou sintomas de reteno de fluidos. A funo heptica tambm deve ser avaliada. 5. 5.1 PROPRIEDADES FARMACOLGICAS Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: teraputica endcrina, outros antagonistas hormonais ou agentes relacionados, Cdigo ATC: L02BX03. Mecanismo de aco O acetato de abiraterona (ZYTIGA) convertido in vivo em abiraterona, um inibidor da biossntese de andrognios. A abiraterona, especificamente, inibe selectivamente a enzima 17-hidroxilase-C17, 20liase (CYP17). Esta enzima expressa e necessria para a biossntese andrognica nos tecidos testicular, supra-renal e tumoral prosttico. A CYP17 catalisa a converso de pregnenolona e progesterona em precursores da testosterona, DHEA e androstenediona, respectivamente, por 17hidroxilao e clivagem da ligao C17,20. A inibio da CYP17 tambm resulta no aumento da produo de mineralocorticides pelas glndulas supra-renais (ver seco 4.4). O carcinoma prosttico sensvel aos andrognios responde ao tratamento que reduz os nveis de andrognios. As teraputicas de privao andrognica, como o tratamento com agonistas da LHRH ou orquiectomia diminuem a produo andrognica nos testculos mas no afectam a produo andrognica nas glndulas supra-renais ou no tumor. O tratamento com ZYTIGA reduz a testosterona srica para nveis indetectveis (atravs de testes comerciais) quando administrado com agonistas da LHRH (ou orquiectomia).

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Efeitos farmacodinmicos ZYTIGA reduz a testosterona srica e outros andrognios para nveis inferiores aos alcanados atravs do uso de agonistas da LHRH isoladamente ou de orquiectomia. Isto resulta da inibio selectiva da enzima CYP17 necessria biossntese de andrognios. O antignio especfico da prstata (PSA) serve de biomarcador em doentes com cancro da prstata. Num estudo clnico de fase III em doentes que apresentaram falncia prvia a quimioterapia com taxanos, 38% dos doentes tratados com ZYTIGA, versus 10% dos doentes tratados com placebo, tiveram um declnio de pelo menos 50% nos nveis de PSA em relao aos valores basais. Eficcia e segurana clnica A eficcia foi estabelecida num estudo clnico de fase III, multicntrico, aleatorizado e controlado por placebo, em doentes com cancro da prstata metasttico avanado (cancro da prstata resistente castrao) que receberam um regime quimioteraputico anterior incluindo um taxano. Estes doentes receberam teraputica prvia com docetaxel. No era condio necessria que os doentes mostrassem progresso da doena com docetaxel, pelo que, a toxicidade desta quimioterapia pode ter levado descontinuao. Os doentes estavam a usar um agonista da LHRH ou foram submetidos anteriormente a orquiectomia (N=1.195). No grupo de tratamento activo, ZYTIGA foi administrado numa dose de 1.000 mg, por dia, em associao com uma dose baixa de prednisona ou prednisolona, 5 mg, duas vezes por dia (N=797). Os doentes do grupo de controlo receberam placebo e uma dose baixa de prednisona ou prednisolona, 5 mg, duas vezes por dia (N=398). As alteraes radiogrficas ou na concentrao srica de PSA, de forma independente, nem sempre traduzem benefcio clnico. Assim, neste estudo foi recomendado que os doentes continuassem a teraputica com os tratamentos em estudo at que se verificasse progresso do PSA (aumento confirmado de 25% em relao ao valor inicial/valor mais baixo do doente) juntamente com progresso radiogrfica definida em protocolo e progresso sintomtica ou clnica. Os doentes previamente tratados para o cancro da prstata com cetoconazol foram excludos deste estudo. O parmetro de avaliao principal de eficcia foi a sobrevida global. A mediana da idade dos doentes includos foi de 69 anos (intervalo entre 39-95 anos). O nmero de doentes tratados com ZYTIGA por grupo racial foi de 737 (93,2%) para caucasianos, 28 (3,5%) para negros, 11 (1,4%) para asiticos e 14 (1,8%) para outros. Onze por cento dos doentes includos tiveram um ndice de desempenho ECOG de 2; 70% apresentaram evidncia radiogrfica de progresso da doena, com ou sem progresso do PSA; 70% receberam uma quimioterapia citotxica anterior e 30% receberam duas. As metstases no fgado estiveram presentes em 11% dos doentes tratados com ZYTIGA. Numa anlise planeada realizada aps 552 mortes, verificou-se que a mortalidade foi de 42% (333 de 797) nos doentes tratados com ZYTIGA, em comparao com 55% (219 de 398) nos doentes tratados com placebo. Foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na mediana da sobrevida global em doentes tratados com ZYTIGA (ver Tabela 2).

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Tabela 2:

Sobrevida global em doentes tratados com ZYTIGA ou placebo, em associao com prednisona ou prednisolona, mais agonistas da LHRH ou orquiectomia anteriorZYTIGA (N=797) Placebo (N=398) 219 (55%) 10,9 (10,2, 12,0)