Química Farmacêutica – PFFH – UP5
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A. Fármacos Diuréticos
1. Introdução
- Conhecer aspectos históricos e a classificação dos diuréticos.
Classificação estrutural -> Podem ser classificados em termos de:
o Mecanismo de acção (inibidores da anidrase carbónica (IAC) e osmóticos);
o Local de acção (diuréticos da ansa);
o Classe química (teofilinas);
o Efeito nos conteúdos urinários (diuréticos poupadores de potássio).
História
Água -> Inibidora da libertação de ADH -> Induz diurese.
Cloreto mercuroso – Calomel (séc. 16) -> Diurético tóxico com má absorção.
Organomercuriais -> 1º grupo de diuréticos com eficácia clínica. Via parentérica,
possibilidade de tolerância e perfil de toxicidade (promove a excreção de K+, e causa um pH
urinário muito alto -> acidose sistémica, pois não há compensação com saída de Cl-). Não são
usados, substituídos por compostos menos tóxicos (base dos novos diuréticos).
Outros compostos previamente usados: sais formadores de ácido (cloreto de amónia)
e metilxantinas (teofilina).
2. Diuréticos osmóticos
- Conhecer as principais estruturas com este efeito e suas características.
- Baixo peso molecular, filtrados livremente na cápsula de Bowman. Não-reabsorvíveis (pela
elevada solubilidade aquosa). Não são muito metabolizados, excepto a glicerina e ureia.
- Administrados em solução hipertónica – Aumentam a pressão osmótica intraluminal -> Causa
passagem de água do corpo para o túbulo (mecanismo osmótico).
- Aumentam o volume da urina e a excreção de água e quase todos os electrólitos.
- Os polióis, sorbitol e isosorbido providenciam este efeito. Ureia (não poliol) -> Efeito
semelhante.
- Os açúcares (Ex.: glucose e sucrose) também têm efeito diurético por este mecanismo.
- Muito polares -> Via I.V.
Manitol*
- Este e o sorbitol são os mais usados.
- Estes compostos podem ser preparados por redução electrolítica da sucrose ou glucose.
Isosorbido
- Forma bicíclica do sorbitol. Via oral -> Redução na pressão intra-ocular, em casos de
glaucoma. Também se observa um efeito diurético.
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3. Diuréticos inibidores da anidrase carbónica (IAC’s)
- Conhecer a sua origem, desenvolvimento e consequente REA .
Anidrase carbónica (AC) -> Epitélio do túbulo renal (parte proximal), glóbulos
vermelhos, olho (uso no glaucoma) e SNC. Catalisa a reacção:
IAC’s -> Bloqueiam a enzima no rim -> Diminuição da formação de H2CO3 e H+. Desta
forma, o Na+ é excretado com grandes quantidades de H2O (pela hidratação do ião e efeitos
osmóticos). Resultado: diurese, acompanhada de um dramático aumento no volume de urina.
- Tem de se inibir mais de 99% da AC para se obter uma resposta diurética.
- A urina torna-se alcalina e aumenta a excreção de K+ (efeito indesejado).
- A redução da pressão ocular, pode levar à cegueira.
- Também são efectivos, em combinação com anticonvulsivantes, no controlo da
epilepsia.
REA
Desenvolvimento dos IAC’s tipo sulfonamida: baseou-se na observação de
que os AB sulfonamidas produziam urina alcalina (Ex.: sulfonilamida). Descobriu-se
depois que a porção sulfonamida da molécula diurética activa não podia ser nem mono
nem dissubstítuida -> Uma sulfonamida mais acídica ligaria mais fortemente à AC.
Os IAC’s promovem uma urina mais alcalina -> menor troca entre H+ e Na+.
Síntese de sulfonamidas acídicas: compostos 2.500x mais activos que as
sulfanilamidas. Assim, desenvolveu-se a acetazolamida, um derivado tiadiazole.
Tipo de fármacos úteis: derivados da clorotiazida (diuréticos orais).
Diferem uns dos outros na natureza do substituinte em C3.
Politiazida: derivado da clorotiazida, 3-4x mais activo, e com duração de acção de 24h.
Furosemida*: sulfanilamida, não é um IAC, mas sim um diurético da ansa de Henle.
- Conhecer a estrutura base da anidrase carbónica e compreender a sua inibição.
Estrutura
- Não foi completamente elucidada. Sabe-se a sequência de AA e a estrutura cristalina 3D.
- Duas isoenzimas: de baixa e alta actividade (HCA-C, C a designação para a de alta actividade)
Consiste numa cadeia peptídica (constituída por 35% de folhas β e 20% de hélices α,
na estrutura enrolada), sendo que o local activo tem um Zn2+ (funciona como ácido de Lewis,
que doa um H+ ao CO2), seguro por 3 resíduos de histidina, que se liga a uma molécula de
água. Este local activo está dividido em 2 metades, hidrofílica e hidrofóbica.
Inibição da enzima
Dorzolamida
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As sulfonamidas activas não têm o N amídico substituído. Só estas chegam ao local
activo da enzima e substituem a água no ião Zn2+, bloqueando o local onde o CO2 se deveria
ligar (local de coordenação V).
As sulfonamidas usadas como diuréticos (Ex.: hidroclorotiazida, acetazolamida e
metazolamida) devem ser co-administradas com inibidores dos canais de sódio ou
cloro, pois ao passarem do túbulo proximal para a ansa de Henle, estes podem ser
reabsorvidos.
A dorzolamida resulta da manipulação molecular da metazolamida e as suas
interacções com o local activo evidenciam:
o Interacções hidrofóbicas;
o União ao metal (Zn);
o Pontes de hidrogénio com treonina e glutamina.
- Conhecer as estruturas e as principais características dos
fármacos mais relevantes deste grupo.
Acetazolamida*
- 1º IAC introduzido oralmente como diurético efectivo.
- Efeito dura 8-12h
- Problema: ocorrência de acidose sistémica.
- Diminui a velocidade da formação de humor aquoso (reduz pressão intra-ocular no
glaucoma).
Metazolamida
- Derivado da acetazolamida. Um dos H activos foi substituído por um CH3 -> Redução
da polaridade e aumento da penetração no fluido ocular.
Etoxzolamida e diclorofenamida
- Etoxzolamida -> Semelhante à acetazolamida.
- Diclorofenamida -> Derivado disulfonamídico que partilha as mesmas
propriedades farmacológicas que os compostos anteriores.
4. Diuréticos tiazídicos ou benzotiadiazinas
- Conhecer o seu desenvolvimento.
Estudos de derivados de benzeno dissulfonamida para encontrar novos IAC’s:
o Substituição do cloro e amino -> Maior actividade antidiurética. Fracos IAC’s;
o Acetilação do grupo amino -> Ocorre o fecho do anel -> Compostos diuréticos, não
inibidores -> Nova série de diuréticos: benzotiazinas.
- Conhecer a estrutura base e os principais aspectos da REA.
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Têm um núcleo benzotiazina 1,1-dióxido; são ácidos fracos.
A Clorotiazina é o membro mais simples e tem um pka de 6,7 e 9,5;
O H em 2 é o mais acídico -> Efeito electroatractor do grupo sulfona;
Grupo sulfonamida substituído em C7 -> Ponto adicional de acidez; protões acídicos
permitem a formação de sais para administração I.V. -> Maior solubilidade do fármaco;
Grupo electroatractor em C6 -> Necessário para a actividade diurética:
Se for um H -> Actividade diurética fraca;
Se for CH3 -> Diminui a actividade diurética;
Se for Cl ou CF3 -> Altamente diurético (derivados CF3 são mais lipossolúveis que os
análogos com Cl -> Maior t1/2);
Substituição/remoção de grupos sulfonamida em C7 -> Pouco activos/inactivos;
Saturação da dupla ligação (derivado 3,4-di-hidro) -> Compostos 10x mais activos;
Grupo lipofílico em C3 -> Aumenta a potência diurética. Substituições haloalquilo,
arilalquilo e tioéter originam compostos com maior tempo de acção;
Alquilo em N2 -> Diminui a polaridade e aumenta a duração de acção.
- Conhecer estruturas e principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.
Alguns são rapidamente absorvidos e podem demonstrar efeito após uma hora;
Não são extensivamente metabolizados e são excretados inalterados na urina;
- Conhecer a síntese da hidroclorotiazida*.
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É uma 1,2,4-benzotiazina; é um
derivado 3,4-dihidro da clorotiazida -> É
melhor tolerada e tem menos efeitos
secundários que esta.
1. Dupla clorossulfonação da m-cloroanilina;
2. Reacção com o NH3 -> Sulfonamida.
3. Depois a síntese pode seguir 2 caminhos:
- Reacção com formamida com posterior redução com formaldeído em meio alcalino;
- Condensação com formaldeído, em meio ácido, para dar o catião metileniminio que
cicliza (Mannich).
5. Diuréticos “thiazide-like”: derivados quinazolinona, ftalimidina e indolinas
- Conhecer estruturas base, evidenciar semelhanças e diferenças entre elas e em relação aos
diuréticos tiazídicos; compreender o desenvolvimento dos fármacos destes grupos. Conhecer
as estruturas e as principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.
Principal diferença entre tiazidas e quinazolinonas: substituição do grupo 4-sulfona (-
SO2-) por um 4-ceto. Como têm estrutura similar, têm efeito diurético semelhante.
Têm longa duração de acção devido à ligação a proteínas plasmáticas.
Clorotalidona*: conhecida por ftalimidina ou 1-oxo-isoindolina -> Molécula existe
primariamente na forma ftalimidina, mas o anel pode abrir-se
formando um derivado benzofenona -> Relaciona-se com os
diuréticos quinazolinonas.
Indolinas -> Indapamida*
- Tem anel saturado; um grupo clorobenzamida polar; e um grupo metilindolina lipofílico.
- Diferença com as tiazidas: Indapamida não tem anel tiazida e só tem 1 grupo sulfonamida.
- Tem longa duração de acção, pois liga-se extensamente à AC nos eritrócitos.
Clorotalidona Benzofenona
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6- Diuréticos da Ansa
- Conhecer as estruturas, o seu desenvolvimento e semelhanças/diferenças entre elas e em
relação às sulfonamidas clássicas e aos diuréticos tiazídicos.
- Conhecer as características mais relevantes e a REA dos principais fármacos deste grupo.
- Caracterizados mais pelas semelhanças farmacológicas do que pelas semelhanças químicas.
- Produzem maior diurese (diuréticos mais potentes).
- Rápida acção e curta duração -> Efeito aparece após 30min e dura 6h.
Furosemida*
- Derivado do ácido antranílico ou ácido o-aminobenzóico.
- Tem um COOH livre (ácido mais forte do que os diuréticos tiazídicos) -> pka = 3,9.
- Excretada principalmente na forma inalterada.
- Pode ocorrer metabolismo no anel furano -> Redução.
Bumetanida
- Duração de acção: 4h.
- Cloro ou trifluorometil (de outros diuréticos) são substituídos por um
grupo fenoxi.
- Grupo amino normalmente em 6 está em 5 -> Aumenta
potência diurética.
- Substituição do fenoxi em 4 por C6H5NH ou C6H5S -> Compostos com actividade.
- Butil em C5 substituído por um grupo furanilmetil -> Desfavorável.
Torasemida
- Porção sulfonilureia em vez da sulfonamida.
Ácido etacrínico
- Derivado do ácido fenoxiacético.
- Redução da dupla ligação -> Composto activo, mas com menos actividade.
- Substituição 2,3-dicloro -> Necessária.
- Actividade diurética óptima: grupo ácido oxiacético em para relativamente a um carbonilo
α-β-insaturado; e cloro ou metil em 2 ou 3 do anel fenil.
- Átomos de H no carbono terminal do alceno -> Máxima actividade.
- Grupo fracamente acídico -> Direcciona a molécula para o rim.
- Porção alquilante -> Reage com grupos sulfidril e grupos lipofílicos.
Novos fármacos
Azosemida -> Pouca biodisponibilidade oral -> Metabolismo de 1ª
passagem.
Melhor combinação
para os diuréticos
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7. Diuréticos poupadores de potássio
7.1. Antagonistas dos receptores mineralocorticóides
- Conhecer a estrutura da aldosterona
O córtex adrenal secreta um mineralocorticóide potente ->
aldosterona. Esta promove a retenção de sais e água e a excreção de H+ e K+.
Assim, uma substância que antagonize a aldosterona é um bom
diurético -> Espironolactona*.
- Conhecer a estrutura, características e metabolismo da espironolactona.
- Via oral: 90% da dose é absorvida.
- Sofre grande metabolismo de 1º passagem -> Principal metabolito activo
(canrenona-lactona). Sendo que esta se interconverte com o anião
canrenoato (ácido canrenóico), que não é activo directamente.
- Conhecer outras moléculas antagonistas dos receptores mineralocorticóides.
Eplerenona
- Estrutura e mecanismo semelhante à espironolactona.
- Sofre metabolismo hepático a metabolitos inactivos.
7. 2. Pteridinas – conhecer a estrutura, características e REA do triamtereno*
Estudos de derivados pteridina -> 2,4-diamino-6,7-dimetilpteridina:
diurético potente, cuja modificação estrutural deu origem ao Triamtereno*:
- Via oral: > 70% absorvido.
- Efeito diurético ocorre rapidamente (~ 30 min).
- Extensivamente metabolizado -> Alguns metabolitos são activos. Excretados na urina.
- Modificações, normalmente, não são benéficas em termos de actividade.
- Grupo amina substituído por um grupo menor alquilamina -> Actividade mantém-se.
- Introdução de um metilo em para no fenilo -> Diminui actividade para cerca de metade.
- Introdução de um OH em para no anel fenilo -> Inactivo.
7.3. Aminopirazinas – conhecer a estrutura e carcaterísticas do amilorida*
- Aminopirazina relacionada com o triamtereno com cadeia aberta análoga.
- Via oral: absorção de 50%. Duração de acção = 10-12h (mais longa que o triamtereno).
- 50% do amilorido é excretada inalterado.
B. Agentes inotrópicos positivos utilizados no tratamento da ICC
1. Glicosídeos Cardiotónicos
1.1 Química dos glicosídeos cardiotónicos
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- Compreender a importância das agliconas e conhecer a sua constituição química básica:
estrutura base; fusão dos anéis e forma da molécula; grupos metilo angulares; posições,
estereoquímica e substituições dos grupos hidroxilados; importância dos grupos
hidroxilo em C12 e C16; latona em C17 e sua importância.
Glicosídeos cardíacos: compostos por 2 partes, açúcar e não açúcar (aglicona
= genina). Na estrutura têm um núcleo esteróide com apenas um grupo de anéis
fundidos (distingue-os de outros esteróides):
- Anéis A-B e C-D -> Fundidos na conformação cis. E os anéis B-C têm conformação
trans. Esta fusão dos anéis dá ao núcleo aglicona uma “forma em U”(ao lado).
- Também tem, na maioria dos casos, dois grupos CH3 angulares em C10 e C13;
- Os OH em C3 (estabelece a ligação com a parte açúcar) e em C14 (não pode ser substituído);
- Podem ligar-se OH adicionais em C12 e C16 -> Distingue
importantes geninas (digitoxigenina, digoxigenina e
gitoxigenina) com impacto no coeficiente de partição e FK.
- Anel latona em C17, cujo tamanho e grau de insaturação variam com a origem do
glicosídeo:
Cardenólido -> Origem vegetal. Anel α,β-insaturados de 5 membros; mais usado. R=
Bufadienólifo -> Origem animal. Anel de 6 membros com duas ligações conjugadas
(α-pirona). R=
- Compreender a importância dos açúcares e conhecer a sua constituição química: ligação do
núcleo esteróide; tipo de açúcar e características; efeitos resultantes da acetilação dos
açúcares.
O OH em C3 é conjugado com um mono- ou polissacarídeo por ligações
glicosídicas β-1,4. Estes açúcares existem na conformação β, e alguns podem estar na
forma acetilada (presença do grupo O-acetil vai afectar a FK e a lipofilicidade).
Açúcares mais comuns: D-Glucose, D-Digitoxose, L-ramnose, D-cimarose.
1.2 Fontes e nomes comuns de glicosídeos cardiotónicos
- Conhecer a base da distinção e designação dos diferentes glicosídeos cardiotónicos
Digitalis lanata
Lanatosido A, que é constituído pela digitoxigenina ligada a:
- 3 moléculas digitoxose em que a 3ª possui um grupo 3-acetil;
- Uma molécula de glucose terminal.
Lanatosido B, cuja porção açúcar é igual à do lanatosido A; tendo a aglicona um OH
extra em C16 -> Gitoxigenina.
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Lanatosido C, com a porção açúcar igual à dos anteriores; já a aglicona, tem o núcleo do
lanatosido A com um OH extra em C12 -> Digoxigenina;
A hidrólise parcial da glucose e do acetato do lanatosido A e C origina,
respectivamente, glicosídeos cardiotónicos: digitoxina e digoxina.
Digitalis purpurea
Glicosídeos purpurea A e B -> Estruturas idênticas aos lanatosidos A e B; não têm o acetil na 3ª
digitoxose, logo são chamados digilanidos desacetilados A e B. Não há glicosídeos purpurea C.
Strophanthus gratus e strophanthus komba
Glicosídeos de origem animal: alta toxicidade, raros, sem muita importância.
Ouabain (ou g-estrofantina): aglicona correspondente é a ouabagenina
(núcleo polihidroxilado) e está conjugada com uma molécula de L-ramnose.
K-estrofantósido: aglicona é a estrofantidina (tem um OH extra em C5 e um
aldeído angular em C10 a substituir o CH3); esta é conjugada com cimarose (que
está ligada a mais duas moléculas de glucose).
1.3 Requerimentos estruturais para a actividade intrínseca
- Compreender dificuldades de estabelecimento da REA e interesse particular destes estudos
Dificuldades: método inicial do teste das preparações de glicosídeos cardíacos e falta
de caracterização dos receptores.
Estudos para avaliar a toxicidade cardíaca -> Grupos importantes para a actividade:
Esqueleto esteróide;
14-β-OH;
Lactona insaturada em C17.
- Conhecer os principais aspectos da REA: núcleo esteróide, sua forma e fusão de anéis.
Lactona 17-insaturada -> Importante para ligação ao receptor:
- Tem mais actividade que a saturada; mas não é um requerimento absoluto;
- Pode ser substituída por grupos de cadeia aberta α-β insaturada coplanares -> Análogos
com α,β-nitrilo insaturado em 17-β têm alta actividade, pois há interacção entre o nitrilo e
o C=O no local de acção do receptor Na+/K+-ATPase (insaturação orienta O do C=O).
Estrutura esteróide, com o sistema anelar (A-B-C-D) -> Permite a actividade
glicosídica cardíaca (a lactona, quando não ligada ao anel esteróide, não tem actividade):
- 14-β-OH -> Retém o carácter sp3 e cis da junção anelar C e D;
- C e D estão fundidos em cis (esteróides AI e a maioria dos endógenos apresentam fusão em
trans) -> Crítico para a actividade de compostos com uma butirolactona em 17-β (anel de 5);
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- A e B estão fundidos em cis (não é um requerimento absoluto, mas em trans diminui a
actividade).
- Açúcar(es) em C3 -> Influenciam as propriedades PK, como a absorção e o t1/2.
- Remoção do açúcar -> Epimerização do OH em C3 -> Reduz actividade e aumenta toxicidade.
1.4 Características físico-químicas e absorção, metabolismo, interacções e toxicidade
- Relacionar estruturas com o coeficiente de partilha e consequências na sua
farmacocinética: absorção, duração de acção, velocidade de excreção e outras.
Absorção, metabolismo e excreção
Quanto mais lipofílico o glicosídeo, mais rápida será a absorção e a duração de acção
-> Excreção urinária mais lenta.
Lipofilicidade -> Coeficiente de partilha
Quanto maior o coeficiente de partilha, maior
a lipofilicidade. Esta é influenciada pelo nº de moléculas
de açúcar, ou de OH na aglicona. Exemplos:
- Lanatosido C: tem mais de uma ose (numa delas um acetil) para além de ter um OH extra em
C12 -> Aumenta a hidrofobicidade.
- Acetildigoxina: presença do 3-O-acetil -> Mais lipofílica do que a digoxina (análogo desacetil);
- G-estrophantina: tem 5 OH livres na ouabagenina -> Baixa lipofilicidade.
Digoxina
- Absorção no TGI por processo passivo dependente da
solubilidade lipídica, dissolução e permeabilidade na
membrana.
- Biodisponibilidade oral exibe variabilidade interindividual
(70-85%). Esta é atribuída ao efluxo mediado pela gp-P
(glicoproteína P) intestinal, e à eliminação renal dependendente desta (também é expressa no
rim e fígado).
Digitoxina
- T1/2= 5-7 dias -> Devido à circulação enterohepática;
Cerca de 25% da dose é excretada inalterada na bílis.
- Conhecer outras características relevantes.
Interacções de fármacos -> Causa mais comum de toxicidade
A inibição da secreção tubular renal da digoxina pela quinidina (substrato da gp-P) -
> Reduz a secreção renal desta em 60% -> Aumenta [] plasmática para níveis tóxicos.
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Verapamil -> Aumento níveis de digoxina no sangue para níveis tóxicos, pois inibe o
efluxo da digoxina pela gp-P intestinal.
Rifampicina -> Induz a expressão intestinal da gp-P -> Aumenta a secreção de
digoxina -> Diminuição dos níveis sanguíneos para [] subterapêuticas.
Utilização de glicosídeos com antiarrítmicos, simpaticomiméticos, bloqueadores β e
bloqueadores dos canais de Ca2+ que são substratos da gp-P -> Alterar controlo de arritmias.
A absorção de digoxina após administração oral pode ser muito alterada por outros
fármacos presentes no TGI. Exemplos: laxantes, antiácidos, diuréticos poupadores de K+, etc.
Toxicidade
- Dose mínima tóxica é apenas 2-3x a dose terapêutica (intoxicação é comum).
- A toxicidade dos glicosídeos resulta da inibição da bomba de Na+/K+-ATPase -> Aumenta
[Ca2+]i -> Arritmias.
- Hipocalemia, induzida pela co-administração de diuréticos tiazídicos, glucocorticóides -> Pode
ser um factor importante no início da resposta tóxica. Com os glicosídeos, a Na+/K+-ATPase
encontra-se já parcialmente inibida, e a hipocalemia inibe-a ainda mais (níveis baixos de K+
extracelular inibem-na parcialmente) -> Acumulação intracelular de Na+, que leva a um
aumento dos níveis de Ca2+.
- Tratamento da toxicidade: descontinuação do fármaco e administração de sais de K ->
Aumento dos seus níveis extracelulares -> Estimula bomba -> Diminui [Na+]i e [Ca2+]i. Para
tratar as arritmias iniciadas pela toxicidade usa-se fenitoína, lidocaína e propanolol.
2. Agentes inotrópicos positivos não-glicosídicos
O cAMP e o cGMP são segundos mensageiros e na sua formação intervêm a
adenilciclase e guanilciclase. Já na sua degradação estão envolvidas as fosfodiesterases
(catalisam a hidrólise da função diéster fosfato para originar 5’-AMP e 5’-GMP).
Inibidores das fosfodiesterases podem ser
agonistas adrenérgicos indirectos -> A nível periférico:
anti-asmáticos ou inotrópicos positivos; no SNC -> AD.
A família das PDE é variada, e os inibidores
(IPDE) mais conhecidos são as xantinas (Ex.: teofilina,
broncodilatadora) e seus análogos -> Não são selectivos
e têm índice terapêutico estreito, provocando
alterações no coração e SNC. E foi na procura de
inibidores mais selectivos que se encontraram:
- Amrinona e milrinona -> IPDE-3 -> ICC;
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- Rolipram -> AD com efeitos secundários.
- Nitracuazona -> AI (PDE interfere no processo inflamatório).
Fármacos inotrópicos positivos não-glicosídicos podem:
- Estimular síntese de cAMP -> Agonistas adrenérgicos e
dopaminérgicos.
- Inibir a hidrólise de cAMP -> IPDE3.
2.1. Inibidores da fosfodiesterase-3
- Conhecer estruturas e principais características, incluindo a problemática das preparações
injectáveis.
São usados conjuntamente com diuréticos, inibidores das enzimas de conversão da
angiotensina (IECAs), bloqueadores β ou glicosídeos cardíacos. Nunca em monoterapia.
Milrinona e Inamrinona
- São bipiridinas e inibidores selectivos da PDE3;
Inamrinona
- Administração IV -> Utilizam-se soluções de lactato diluídas com cloreto de sódio. É
preservado em metabissulfito de sódio -> Sensibilidade a bissulfitos.
Milrinona (+ potente)
- Fármaco de eleição e muito selectiva para PDE3 com poucos efeitos secundários.
- Problemática da administração IV -> Usam-se soluções de lactato diluídas em cloreto de
sódio (soro fisiológico).
- O lactato da inamrinona para injecção é preservado em metabissulfito de sódio e tem de ser
protegido contra a luz. Doentes sensíveis a bissulfitos podem ser sensíveis.
- Não deve ser diluída com soluções com dextrose -> Ocorrem reacções químicas em 24h.
- Uma interacção química imediata, com a formação de um precipitado é observada quando a
furosemida é injectada numa infusão de milrinona.
2.2. Agonistas β
- Conhecer a estrutura e características dos agonistas β1 (via de administração; peculiaridade
estrutural; estereoquímica e actividade biológica) (revisão).
Dopamina
- Anel catecol e amina primária, rapidamente metabolizada pela COMT e MAO;
- Duração de acção curta. Administrada I.V. (sem actividade oral).
Dobutamina
- Análogo da dopamina; com um grupo arilalquílico volumoso e um centro quiral.
- O enantiómero S-(-) tem actividade agonista β1 e agonista α1, enquanto que o R-(+)
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é um antagonista α1 e agonista (fraco) β1. Desta forma, os efeitos α anulam-se e a mistura
racémica tem actividade agonista β1 selectiva.
- Estereoquímica do CH3 afecta a actividade intrínseca, mas não a afinidade.
- Compreender o seu desenvolvimento a partir da dopamina – objectivos e
semelhança/diferença estrutural e conhecer as suas principais características e consequência
A DA é um estimulante β1 potente, mas tem muitos efeitos secundários -> Análogos
da DA que retêm os efeitos inotrópicos e menos efeitos na frequência cardíaca, tónus vascular
e arritmias -> Dobutamina: apesar de apenas ser dada por via I.V., as suas propriedades
levaram ao desenvolvimento de compostos activos via oral.
No entanto, dessensibilizam os β1 no miocárdio -> Baixa resposta por diminuição
dos receptores e parcial desacoplamento dos receptores da adenilato ciclase.
C. Fármacos antianginosos
1. Nitratos orgânicos
- Conhecer a sua origem, as estruturas químicas básicas e compreender a problemática da
sua designação genérica e das designações específicas.
São ésteres de álcoois orgânicos simples ou poliois,
associados a ácido nítrico. E foi a partir dos efeitos do amil-nitrito
em ataques anginosos que se deu o desenvolvimento dos fármacos
desta classe. São usados 5: amil-nitrito, nitroglicerina, di-nitrato de
isossorbida, eritritil tetranitrato e pentaeritritol tetranitrato ->
Nitratos orgânicos.
Nome desta classe é usado para simplificar -> Ex.:
Nitroglicerina não é um composto nitro verdadeiro (não possui a ligação NO2-C), o correcto
seria gliceriltrinitrato; o amil-nitrito tem a estrutura de um éster-álcool-isoamil com um grupo
ácido nitroso; o nome correcto seria isoamil-nitrito.
- Conhecer as suas principais propriedades e relacioná-las com as vias de administração, com
a problemática da formulação para uso clínico e nas utilizações em emergências.
Problemática da formulação -> Pequenos, lipofílicos e voláteis -> Durante a
formulação, o princípio activo pode ser perdido.
Evitar humidade no armazenamento -> Minimizar a hidrólise do éster.
Propriedades explosivas na sua forma mais concentrada -> Necessidade de várias
diluições em veículos e excipientes que reduzam estas características.
Lipofilicidade -> Tratamento de emergência de ataques agudos anginosos.
- Compreender mecanismo de activação e de actuação e factores condicionantes.
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NO, produzido pelas células endoteliais vasculares -> Relaxamento do músculo liso
vascular, inibição da agregação plaquetária e inibição das interacções endotélio-leucócitos,
pois estimula a formação de cGMP gerada pela guanilato ciclase intracelular.
Os nitratos orgânicos mimetizam as acções do NO, estimulando a libertação ou
formação deste nos tecidos -> Necessários grupos sulfidril (-SH) livres nos tecidos para ocorrer
vasodilatação (provado pela co-administração com N-acetilcisteína -> Aumenta a
disponibilidade destes grupos).
Outro mecanismo: metabolitos nitrosotiois produzidos intracelularmente a partir dos
nitratos, estimulam directamente a guanilato ciclase -> Produção de cGMP -> Activação de
proteínas cinases dependentes deste -> Fosforilação (inactivação) das cadeias de miosina ->
Vasodilatação e bloqueio dos canais de Ca2+ que catalisam as contracções vasculares ->
Consistente com a necessidade de grupos sulfidril livres.
Mecanismos fisiológicos compensatórios e diminuição de grupos sulfidril -> Tolerância.
Aumento [cGMP] intraplaquetar -> inibe a agregação.
Acções farmacológicas ocorrem no endotélio danificado ->
Selectividade.
Por acção da nitrato redutase dependente do glutatião,
os nitratos originam álcool correspondente e anião nitrito que em
ácido se reduz ao radical NO.
Tanto o NO como os nitrosotióis formados pela reacção
com grupos mercapto de moléculas do organismo -> Activação da guanilciclase.
- Para outros pró-fármacos de NO, conhecer a activação e desvantagens, as características
físico-químicas e as diferenças e vantagens/desvantagens em relação aos nitratos orgânicos.
Os pró-fármacos de NO (nitratos orgânicos, nitritos,
molsidomina e nitroprussiato) são conhecidos há muito tempo
como agentes antianginosos.
Nitritos de etilo e de isoamilo -> Ésteres voláteis do
ácido nitroso, com acção rápida e t1/2 curto; raramente usados e
administrados por inalação.
Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) -> administra-se
por via sublingual na angina de peito. Tem acção muito rápida; e
existe também na forma de pensos transdérmicos ou pomadas
(tem boa absorção através da pele).
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Outros nitratos são utilizados na forma transdérmica, pois libertam NO mais
lentamente (tetranitrato de pentaeritritilo, dinitrato de isossorbitol e 5-mononitrato de
isossorbitol). O seu t1/2 depende da bioactivação redutiva e da hidrólise no fígado. Assim,
para o dinitrato de isossorbitol, o metabolismo ocorre na conformação exo ->
Preferível utilizar-se o 5-mononitrato de isossorbitol, pois a semi-vida é
superior e controlada.
Molsidomina: forma mesoiónica de um heterociclo pouco comum; a
bioactivação inicia-se pela hidrólise do grupo carbamato, originando etanol,
CO2 e sidnonimina. Esta, por abertura
espontânea, forma um derivado N-nitroso-
hidrazinoacetonitrilo que liberta o NO:
Pró-fármacos que geram NO
espontaneamente em todo o corpo produzem
efeitos indesejados noutros locais.
2. Bloqueadores dos canais de cálcio (BECs)
- Conhecer as diferentes classes químicas de BECs e compreender a consequência da sua
dissimilaridade estrutural, incluindo ao nível da sua farmacocinética.
Classes químicas de BECs -> existem 4 classes de bloqueadores dos canais do tipo-L
1. 1,4-dihidropiridinas (1,4-DHPs) -> Única classe com mais de um fármaco. Ex.: Nifedipina
-> Selectiva para o VSM -> Excelente hipotensivo.
2. Fenilalquilaminas e 3. Benzotiazepinas ->
Benzo[b-1,5]tiazepinas. Ex.: Verapamil e
diltiazem, respectivamente -> Efeito directo
no coração, não causam taquicardia ->
Antianginosos ideais.
4. Diaminopropanol. Ex.: Bepridil -> Tem acção
relativamente não-selectiva.
A dissimilaridade estrutural enfatiza
diferenças no perfil dos efeitos. Assim:
Verapamil: tem um N básico central ao
qual os alquil e aralalquil estão ligados.
Diltiazem e verapamil: quirais -> (+)-
enantiómero é mais potente como BEC que o (-).
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1,4-DHPs: são as mais estudadas ->
Amlodipina* (tem biodisponibilidade oral de 80-
90%; t1/2 = 40-50h), felodipina, isradipina,
nicardipina*, nifedipina*, nimodipina (t1/2 = 1-
2h), nitrendipina e nisoldipina (biodisponibilidade
oral de 5%). Em geral, as 1,4-DHPs sofrem
metabolismo de 1ª passagem extenso. O anel
DHP é inicialmente oxidado ao análogo piridina.
Estes compostos ligam-se à subunidade α1 do canal do tipo L.
Esta proteína altera a sua forma em resposta ao gradiente de voltagem
transmembranar e existe nas formas de:
Repouso – Estimulado por uma despolarização para abrir;
Aberto – Permite a entrada de Ca2+;
Inactivo – Temporariamente refractário.
As 1,4-DHPs ligam-se na conformação aberta ou inactiva (preferencialmente inactiva
e na porção extracelular do canal). Verapamil inibe a sua ligação ao canal e o diltiazem
melhora essa ligação por modulações alostéricas.
3. Antagonistas dos receptores adrenérgicos β (revisão)
O seu desenvolvimento começou com a isoproterenol e
foi numa tentativa de remover a actividade agonista/agonista
parcial que surgiu o propanolol (antagonista puro).
4. Outros – Conhecer as estruturas e principais características
de outros antianginosos.
- Moduladores do metabolismo do miocárdio.
Ranolazina: biodisponibilidade oral = 76%; metabolizada pela CYP3A4
e pela CYP2D6; t1/2 de preparações de libertação prolongada é 7-9h; eliminado
na urina e fezes; inibidor da gp-P intestinal.
- Diversos vasodilatadores coronários.
Dipiridamol: IPDE-3 -> Maior efeito nas artérias não obstruídas,
aumentando o fluxo sanguíneo nos locais adjacentes, vantajoso para artérias
em isquemia. Aumenta as [] intracelulares de cAMP -> Relaxamento do VSM
(vasodilatação).
Papaverina: vasodilatador benzoisoquinolina -> Biodisponibilidade
BEC’s: mais eficazes
quando a despolarização
é mais longa, intensa e
frequente -> Interacção
preferencial com o
estado aberto/inactivo.
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oral de 30-50% -> metabolismo de 1ª passagem.
Outros: nesiritida (aumenta [GMPc] intracelular vasodilatador); nicorandil* -> Éster
de nitrato nicotinamida, é um híbrido entre nitratos orgânicos e activadores dos canais de K.
D. Fármacos antiarrítmicos
1. Classe I
- Verificar e compreender a semelhança com anestésicos locais e a importância do seu t1/2.
Anestésicos locais pertencem à classe IA -> Diminuem a condução eléctrica no
miocárdio pelo bloqueio de canais de Na+ rápidos, inibindo a fase 0 do potencial de acção
(diminuição da velocidade máxima de despolarização), não alterando o potencial de repouso.
Maior sensibilidade em membranas do miocárdio.
Procaína, lidocaína (anestésicos amino-amida) -> T1/2 permite utilização como
antiarrítmicos.
- Conhecer a sua descoberta e características estruturais comuns e todos os requerimentos
estruturais dos antiarrítmicos que actuam por bloqueio dos canais de sódio.
Efeitos secundários de antimaláricos, anticonvulsivos e anestésicos locais ->
Propriedades antiarrítmicas.
- Necessários grupos aromáticos para intercalarem com fosfolípidos;
- Cadeia alquílica ligada a grupos funcionais capazes de estabelecerem pontes de H;
- Grupo amina ionizável a pH fisiológico e capaz de formar um sal;
- Relação entre o bloqueio de canais de Na+ com o coeficiente de partilha.
- Conhecer a descoberta e o desenvolvimento, as estruturas e as principais características
dos fármacos mais relevantes deste grupo.
Classe IA
Quinidina -> Protótipo
- Família dos alcalóides (diasteroisómero da quinina, mas mais potente nos efeitos cardíacos).
- Possui um anel quinolina e um sistema de anéis bicíclicos quinuclidina, com uma ponte
hidroximetilénica que a ligar as duas partes.
Procainamida*
- Bioisóstero da procaína (tóxica no SNC, com curta duração de acção, baixa actividade oral
-> hidrólise por esterases), sintetizado a partir desta por substituição do éster por uma
amida -> Oralmente activa, resistente à hidrólise -> Boa biodisponibilidade oral.
- Metade da dose: excretada inalterada. Resto: acetilação hepática -> Ácido p-aminobenzóico
e N-acetilprocainamida (activo -> excreção renal) formada pela N-acetiltransferase hepática.
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Disopiramida*
- Pouca semelhança com a procainamida, mas os efeitos cardíacos são semelhantes.
- Rápida e completamente absorvido no TGI. T½ = 5-7 h.
- Metade da dose: excretada na urina inalterada. Restante: metabolismo hepático -> Formas
N-desalquiladas com 1/2 da actividade antiarrítmica do fármaco -> Sofrem excreção renal.
Classe IB
Lidocaína *
- Rápido início e fim de acção IV -> Não tem actividade oral (metabolismo de
1ª passagem).
- Ligação proteica: 60-70%; metabolizado por N-desetilação ->
Monoetilglicinexilida -> hidrólise por uma amidase a N-etilglicina e 2,6-
dimetilanilina.
Tocainida
- Análogo estrutural α-metil da monoetilglicinaxilida -> O α-metil contribui
para dar actividade oral ao fármaco.
Fenitoína
- Fracamente ácida e pouco solúvel na forma não-ionizada -> Fosfenitoína (éster fosfato).
- Metabolismo: lento -> Metabolitos p-hidroxilados inactivos. Induz o seu metabolismo e está
sujeita a variabilidade interindividual.
Classe IC
Flecainida*
- Derivado benzamida fluorado (como sal acetato)
- Bem absorvido por via oral e t1/2 = 14h -> Metade da dose metabolizada no
fígado. 1/3 excretada na urina na forma inalterada.
- Encainida -> Derivado benzamida com menos efeitos inotrópicos negativos.
Propafenona
- Tipo anestésico local -> Relacionado com outros fármacos da classe IC e bloqueadores β.
2. Classe II (revisão) – Ver também objectivo sobre fármacos antianginosos
Propranolol*
- (+)-Propranolol -> Não selectivo.
- Ariloxipropanolamina mais lipofílica -> Atinge melhor o SNC que os outros deste grupo.
- Boa absorção oral; sofre metabolismo de 1ª passagem, ligação proteica de 90%.
Sotalol*
(+)-Sotalol -> Não selectivo -> Agente antiarrítmico metanosulfonanilida ->Possíveis alergias.
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3. Classe III
- Conhecer estruturas e principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.
Bretílio* -> protótipo desta classe
- Sal de amónio quaternário.
- T1/2 = 10h. Eliminado inalterado na urina.
Amiodarona*
Outros -> Ibutilida e Dofetilida são, respectivamente, derivados
metanosulfonanilido e bis-metanosulfonanalido.
4. Classe IV
E. Agentes que afectam o sistema renina-angiotensina.
1. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs)
1.1. Introdução
- Conhecer o sistema renina-angiotensina, incidindo nas estruturas básicas dos peptídeos
envolvidos e reacções e enzimas envolvidas.
Angiotensina: α2-globulina abundante no plasma, continuamente sintetizada e
secretada pelo fígado. Sendo que hormonas como glucocorticóides, hormona da tiróide e
angiotensina II estimulam a sua síntese. Parte mais importante do composto -> Porção N-
terminal -> Ligação Leu10-Val11.
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1. Esta ligação é clivada pela renina e produz o decapéptido angiotensina I.
2. Ligação peptídica Phe8-His9 da angiotensina I é clivada pela
ACE para produzir o octapéptido angiotensina II.
3. Aminopeptidase converte angiotensina II num heptapéptido
activo, angiotensina III -> Remove a arginina N-terminal.
4. Carboxipeptidases, aminopeptidases e endopeptídases ->
Formação de fragmentos peptídicos inactivos.
5. Composto adicional pode formar-se por acção da prolil-
endipeptidase na angiotensina I.
6. Clivagem da ligação Pro7-Phe8 da angiotensina I produz o
heptapéptido angiotensina 1-7.
Renina: aspartil protease que determina a velocidade de
produção de angiotensina II. É muito mais específica que a ACE e
tem como função primária clivar a ligação Leu10-Val11 do angiotensinogénio.
ACE - Enzima Conversora da Angiotensina: também chamada cininase II. Protease
de zinco sob controlo fisiológico mínimo. Não está limitada pela velocidade da geração no
passo de angiotensina II. É uma dipeptidil carboxipeptidase não específica -> Requer apenas
uma sequência tripéptidica como substrato (mas o penúltimo a.a. do substrato não pode ser
prolina -> Angiotensina II, que contém a prolina neste sítio, não é metabolizada pela ACE).
Bradicinina: nonapéptido que actua localmente. Tal como a angiotensina II, é
produzida por clivagem proteolítica de um percursor péptico.
1. Clivagem dos cininogénios pela protease calicreína ->
Decapéptido calidina ou lisil-bradicinina.
2. Clivagem da lisina N-terminal pela aminopeptidase ->
Bradicinina.
3. ACE degrada a bradicinina a péptidos inactivos.
NOTA: A ECA não produz só um potente vasoconstritor, também inactiva um potente vasodilatador.
- Compreender a razão da hidrólise rápida das angiotensinas.
O sistema renina-angiotensina regula a pressão sanguínea por mecanismos de
feedback. Desta forma: a diminuição da pressão sanguínea, pela perda de sangue, perda de
Na+, ou pela clampagem da artéria renal -> Estimula células justaglomerulares do rim a
secretar renina. Esta promove a produção de angiotensina I que é clivada no pulmão e rins
pela ACE -> Angiotensina II.
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Por sua vez, esta é um potente vasoconstritor -> Eleva a pressão sanguínea. E os
efeitos a longo prazo são alcançados por esta como pelo produto da sua clivagem,
angiotensina III. É pelo controlo rápido da pressão arterial que as angiotensinas fazem que se
torna importante a sua rápida hidrólise.
1.2. IECAs
1.2.1. Inibidores com grupo sulfidrilo
- Conhecer a descoberta da constituição do local activo da ECA e as interacções envolvidas
com o substrato e com os inibidores.
IECAs -> Classificados em 3 grupos (composições químicas):
Inibidores contendo sulfidril (único exemplo: captopril);
Inibidores contendo dicarboxilato (Ex.: Enalapril); [maioritários]
Inibidores contendo fosfonato (único exemplo: fosinopril).
Descoberta da constituição do local activo da ACE
Verificou-se que o veneno da piton (Bothrops jararaca) contém factores que
potenciam a acção da bradicinina (BPFs). Estes inibem a conversão enzimática da angiotensina
I a angiotensina II (ECA -> conhecida por ser idêntica à anterior bradicinase (cinase II)). E são os
líderes para desenvolvimento de outros anti-hipertensivos por possuírem actividade dupla:
Inibem a degradação da bradicinina (potente vasodilatador);
Inibem a biossíntese de angiotensina II (potente vasoconstritor).
Um nonapéptido (teprotido) isolado do BPF original tem a maior
potência in vivo como IECA e abaixamento da pressão sanguínea em
hipertensos. Também tem efeitos benéficos em doentes com falência cardíaca, contudo
devido à natureza peptídica e falta de actividade oral, tem actividade limitada na terapia.
Conhecimento da especificidade de ligação ao substrato e o facto da ACE ter
propriedades similares às carboxipeptidases pancreáticas -> Modelo hipotético do sítio activo.
Interacções com o local activo
Carboxipeptidase A (como a ECA) ->
Exopeptidase com Zn2+.
Ligação à carboxipeptidase A envolve 3
interacções maioritárias:
1. Carboxilato terminal do substrato (negativo) liga-se
à Lisina (carregada positivamente).
2. Bolsa hidrofóbica na enzima -> Especificidade para um C-terminal aromático ou apolar.
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3. Zn2+ localizado perto da ligação peptídica lábil estabiliza o intermediário tetraédrico
carregado negativamente, que se forma quando H2O ataca o C=O entre o C-terminal e o
penúltimo resíduo de a.a..
Similarmente, a ligação à ACE envolve 3 ou 4 interacções maioritárias.
1. Ligação iónica entre o carboxilo terminal (negativo) com a amina (positiva) da enzima.
2. Papel do Zn2+ deve ser similar ao da carboxipeptidase. Como a ACE cliva dipéptidos,
assumiu-se que este está localizado 2 a.a. depois do centro catiónico, para estar
adjacente à ligação peptídica lábil.
3. Cadeia lateral R1 e R2 pode contribuir para a afinidade da ligação; contudo,
contrariamente à carboxipeptidase A, não mostra especificidade para a.a. hidrofóbicos
no C-terminal, não sendo expectável que se forme uma ligação hidrofóbica.
4. Ligação peptídica terminal é estável -> Ponte de H entre o substrato e a enzima.
- Conhecer e compreender o desenvolvimento do captopril e compreender a importância do
grupo sulfidrilo.
O desenvolvimento do captopril e outros IECAs
oralmente activos começou pela observação que o ácido D-
2-benzilsuccinico (A) era um potente inibidor da
carboxipeptidase A, sendo a sua ligação a esta similar à
observada para outros substratos, com excepção de que o
Zn2+ liga a um carboxilato, contrariamente à ligação peptídica lábil.
Este composto é um análogo que contém recursos estruturais de ambos os produtos
da hidrólise peptídica: maioria são idênticos ao a.a. terminal do substrato, enquanto que
grupos carboxilatos adicionais são capazes de mimetizar o grupo carboxilato produzido
durante a hidrólise peptídica.
Este conceito e o modelo da ACE -> Síntese e avaliação
de derivados de ác. succínico. Como a prolina está presente no
C-Terminal no teprotido (resultou dos estudos do veneno da
jararaca) e noutro péptido potente inibitório do veneno de cobra
foi incluída na estrutura de novos compostos inibidores -> 1º
inibidor sintetizado: succinil-L-prolina, que apesar da sua
especificidade para a ACE, só tem 1/500 da potência do
composto de partida (teprotido).
Substituição da prolina por outro a.a. -> Compostos menos potentes.
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Adição de um CH3 em 2 na succinil-L-prolina para mimetizar a cadeia lateral R2 do
substrato -> Potenciou a actividade marginalmente. D-2-Metilsuccinil-L-prolina -> Similar ao
composto de partida, mas 1/300 menos potente.
Isómero D, em vez de L (normal) -> Necessário devido à substituição isostérica de
um NH2 por um CH2 presente na succinil-L-prolina.
Comparação do R2 do substrato com um CH3 da D-2-metilsuccinil-L-prolina -> Metil
ocupa o mesmo local de ligação que a cadeia lateral do grupo L-amino.
Alteração importante para succinil-L-prolina -> Succinil carboxilato por outros grupos
potenciando a afinidade para a ligação do zinco à ECA. Ex.: Substituição do carboxilato por
sulfridril -> 3-mercaptopropanoil-L-prolina 10-20x mais potente que o composto original ao
inibir respostas contrácteis e vasopressoras da angiotensina I.
Adição de grupo 2-D-metil -> Potencia a actividade, sendo o composto resultante ->
Captopril -> IECA competitivo em que o grupo sulfridril é responsável pela sua excelente
actividade inibitória, bem como pelos maiores efeitos secundários: erupções cutâneas e
distúrbios de paladar -> Diminuem com a redução da dose e descontinuidade da terapia.
- Conhecer a síntese do captopril.
Tem 2 carbonos estereogénicos.
Para se obter o diasteroisómero
activo (S,S) utiliza-se um a.a. quiral (L-
prolina) e após N-acilação com o cloreto de
ácido conveniente, separam-se os
diastereómeros (S,S) e (S,R) -> inactivo (os sais que originam com diciclo-hexilamina podem
separar-se facilmente por cristalização fraccionada em acetato de etilo).
A seguinte desprotecção do grupo SH com amónia em metanol origina o captopril.
Sendo que o cloreto de ácido em causa é preparado por adição de Michael do ácido tiolacético
ao ácido metacrílico, seguida de reacção com cloreto de tionilo.
1.2.2. Inibidores com grupo dicarboxilato
- Compreender o mecanismo de hidrólise da angiotensina I em angiotensina II e conhecer o
desenvolvimento do enalaprilat como inibidor competitivo reversível (análogo do estado de
transição) da enzima envolvida.
ACE: carboxipeptidase glicoproteica, que pertence ao grupo das metaloproteases
que contêm zinco como cofactor. Sendo que este activa o
C=O da amida (ácido de Lewis) enquanto que a água é
activada como nucleófilo por catálise básica através de um
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resíduo glutamato -> Coordenação simultânea do zinco com o C=O e com a “água
activada” baixa a energia de activação para o ataque nucleofílico à ligação peptídica lábil.
Na tentativa de desenvolver compostos sem o sulfidril do captopril, mas que
mantivessem a sua capacidade de quelar o zinco (Estrutura ao lado):
Análogos dos substratos tripetídicos em que o C-terminal (A) e o penúltimo a.a. (B)
são retidos, mas o 3º a.a. está isostericamente substituído por um N-carboximetil (C).
Uso de um CH3 em R3 (B = Ala) e um feniletil em R4 -> Enalaprilat.
Este é 10x mais potente que o captopril, ainda que a sua capacidade de quelar o
zinco seja significativamente menor que a deste -> Ligação é mais forte devido à capacidade
de mimetizar o estado de transição da hidrólise da
angiotensina I.
Para além disso, possui um carbono
tetraédrico no lugar da ligação peptídica lábil. Quanto
aos intervenientes na ligação à ACE:
- Amina 2ª (localizada na mesma posição que o N da
amida lábil);
- Ácido carboxílico (ionizado -> interacção iónica com o Zn);
- Feniletil (mimetiza a cadeia lateral hidrofóbica da fenilalanina presente na angiotensina I).
- Conhecer estrutura, características e desvantagem (forma de a ultrapassar) do Enalaprilat.
Apesar da excelente actividade I.V., o Enalaprilat tem uma biodisponibilidade oral
muito reduzida -> Esterificação deste -> Enalapril (com biodisponibilidade superior) que sofre
bioactivação posterior e, como tal, é considerado um pró-fármaco.
Na origem deste problema do Enalaprilat podem estar:
- Combinação das suas características, especialmente os dois carboxílicos e a amina 2ª ->
Baixa lipofilicidade e fraca biodisponibilidade oral.
- Ionização do carboxílico adjacente do Enalaprilat aumenta a basicidade da amina 2ª -> pKa
desta é 8,02 enquanto que no Enalapril é 5,49. E ao contrário da amina deste, no intestino
delgado, a amina do Enalaprilat vai encontrar-se na forma
ionizada, formando um zwiterião com o carboxílico adjacente.
- A formação destes zwiteriões também pode contribuir para
a baixa actividade oral.
Administração I.V. de um ou outro produzem o
mesmo efeito sobre a Angiotensina II.
Síntese do enalapril
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Síntese em solução de um péptido por condensação directa da N-
tertbutoxicarbonilalanina com o éster benzílico da prolina, na presença de diciclo-
hexilcarbodidimida (DCC) -> Reagente de acoplamento que activa o ácido carboxílico para
sofrer ataque nucleofílico pela amina. Pois na ausência de um agente deste tipo, ocorreria
uma reacção entre um ácido e uma base -> Sal.
Desprotecções subsequentes e a aminação redutiva do produto com 2-oxo-4-
fenilbutanoato de etilo -> Enalapril.
- Conhecer as estruturas e características mais relevantes dos principais IECAs com grupo
dicarboxilato e compará-los entre si.
Sucesso do Enalapril -> Desenvolvimento de
compostos similares, principalmente por variação do anel
do a.a. C-terminal, podendo a pirrolidina ser substituída
por anéis mais largos bicíclicos.
Por serem diácidos, o Enalaprilat e análogos, para
terem absorção GI -> Pró-fármacos do tipo éster,
bioactivados por esterases sanguíneas.
Análogo do Enalaprilat, activo por via oral ->
Lisinopril (dois carboxilos e duas aminas que se conjugam e
neutralizam as suas cargas -> Não é necessário estereficar) -> Tem um resíduo de lisina. Este e
o captopril são os únicos IECAs usados que não são pró-fármacos.
1.2.3. Inibidores com grupo fosfonato
- Conhecer o desenvolvimento deste grupo de IECAs e compreender a ligação do grupo
fosfinato à ACE.
- Conhecer as semelhanças/diferenças e vantagens/desvantagens destes derivados em
comparação com os anteriores.
Na procurar de alternativas ao SH do captopril -> Inibidores com fosfonato ->
Interacção do zinco com o ácido fosfínico é similar à dos sulfidril e carboxilatos; e também é
capaz de formar pontes iónicas, de H e hidrofóbicas similares às destes.
Estes compostos têm característica única -> Ácido fosfínico mimetiza realmente o
intermediário tetraédrico ionizado da hidrólise -> Espaçamento entre N da prolina e fenil
hidrofóbico é de mais um átomo que nos dicarboxilados.
Modificações (descobrir sistemas de anéis C-terminal mais hidrofóbicos, semelhantes
aos descritos para os dicarboxilados) -> Análogos 4-ciclohexilprolina do ácido fosfínico original.
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Neste sentido, surgiu o fosinoprilat -> Mais potente que
captopril, mas menos que o Enalaprilat -> diferenças no espaçamento
anteriormente referido. É semelhante aos dicarboxilados -> Muito
hidrofílico e apresenta pouca biodisponibilidade oral. Sendo que ambos
os problemas são ultrapassados pelo grupo (aciloxi)alquilo contido no
seu pró-fármaco -> Fosinopril (bioactivado por esterases na parede
intestinal e fígado).
1.2.4. REA – conhecer a estrutura base dos IECAs e o efeito de variações estruturais em cada
uma das partes constituintes na sua actividade biológica.
ACE -> Estereoselectiva; inibidores actuam como
substratos análogos di- ou tripéptidos.
o Anel N deve ter ácido carboxílico -> Mimetizar o carboxilato C-terminal dos substratos;
o Grandes anéis heterocíclicos hidrofóbicos (Ex.: anel N) -> Aumentam a potência e
alteram os parâmetros PK;
o Grupos ligantes de Zn podem ser: sulfidril (A), ácido carboxílico (B) ou fosfínico (C);
o Sulfidrilo -> Superior ligação ao zinco (cadeia lateral que mimetiza a fenilalanina nos
compostos ácido carboxílico e fosfínico compensa a falta do grupo sulfidrilo);
o Compostos com sulfidrilo -> Formam dímeros e disulfuretos -> Diminui duração de acção;
o Compostos que ligam ao Zn por carboxilato ou fosfinato -> Mimetizam o estado de
transição da hidrólise do péptido;
o Esterificação do carboxilato ou fosfinato -> Pró-fármaco oralmente activo;
o Substituinte X -> Usualmente um CH3 -> Mimetizar cadeia lateral da alanina. Com as
séries dicarboxilato, quando o X é a n-butilamina (cadeia lateral da lisina) -> Composto
que não requer um pró fármaco;
o Actividade óptima -> Estereoquímica do inibidor é consistente com a estereoquímica do
L-a.a. presente nos substratos normais.
1.2.5. Características físico-químicas dos IECAs e farmacocinética
- Compreender o efeito dos grupos constituintes no pKa e na ionização dos IECAs e pró
fármacos ao pH fisiológico.
Captopril e Fosinopril -> Ácidos. Todos os outros IECAS são anfotéricos.
Comum: ácido carboxílico ligado ao anel N (pKa 2,5-3,5); ionizado a pH fisiológico.
Enalapril -> pKa e a ionização da amina 2ª nas séries dicarboxilato depende do grupo
funcional adjacente estar no pró-fármaco ou na forma activa; no pró fármaco, está adjacente a
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um éster (menos básico e principalmente não ionizado). Após bioactivação, está adjacente a
um COOH (está ionizado e aumenta a basicidade e ionização da amina).
Similarmente, o N básico também aumenta a acidez do COOH adjacente. Ex.:
Valores do pKa do Enalapril são 3,39 e 2,30 -> correspondem ao COOH no anel N e ao COOH
adjacente à amina, respectivamente.
- Relacionar as estruturas com os coeficientes de partilha e consequências farmacocinéticas.
Todos têm boa solubilidade
lipídica. Excepções: Captopril, Enalaprilat e
o Lisinopril.
Compostos com sistemas de anéis
bicíclicos hidrofóbicos -> Maior
solubilidade lipídica que os com prolina;
Enalaprilat -> Mais hidrofílico que
o pró-fármaco -> Único IECA dado I.V.;
Lisinopril -> É o composto inibitório mais hidrofílico, oralmente activo; no
duodeno, existe como di-zwiterião, os grupos ionizados podem internamente ligar-se
entre si -> Capaz de atravessar as membranas com carga neutra.
Farmacocinética (sumário na tabela anterior)
- Biodisponibilidade oral: 13-95% -> Solubilidade lipídica e metabolismo de 1ª passagem;
- Administração com alimentos afecta a administração oral. Excepções: Enalapril e Lisinopril;
- Ligação proteica -> Grande variedade -> Valores de log P. Ex.: Três dos compostos mais
lipofílicos (fosinopril, quinapril e benazepril) apresentam ligação >90%; três dos compostos
menos lipofílicos (lisinopril, enalapril e captopril) têm ligação proteica muito inferior;
- Excreção renal (para a maioria);
- Todos têm início, duração de acção e intervalo de administração semelhantes. Excepção:
Captopril -> Início de acção mais rápido, duração de acção mais curta e requer intervalo de
administração menor.
1.2.6. Metabolismo
- Compreender a activação dos pró-fármacos deste grupo e
relacionar as estruturas químicas com as vias metabólicas mais
comuns para os diferentes IECAs.
Lisinopril e enalaprilat: excretados inalterados. Todos
os outros -> Sofrem metabolização;
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Todos os pró-fármacos dicarboxilato e fosfonato: bioactivação por esterases
hepáticas;
Captopril: sulfidril -> Sujeito a dimerização oxidativa ou conjugação. 40-50 % da sua
dose -> Excretada inalterada; restante: dímero dissulfido ou dissulfido captopril cisteína;
Para todos os IECAs (excepto benazepril), o C adjacente ao COOH é parte de um
sistema de anéis e fornece impedimento estérico à conjugação.
2. Antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II (ARAs)
- Conhecer e compreender o design e desenvolvimento dos ARAs, incluindo as analogias
estruturais com o ligando endógeno, a evolução da acção agonista para antagonista, as
modificações moleculares efectuadas e os objectivos das mesmas e que levaram ao
desenvolvimento do losartan.
Os ARA’s são também chamados de “sartans”. Neste sentido, e como o receptor da
angiotensina II é o alvo inicial para o desenvolvimento de compostos inibidores da via da
renina-angiotensina surgiu o protótipo saralasina -> Octapéptido no qual os resíduos de Asp e
Phe da angiotensina II foram substituídos por Sar (sarcosina, N-metilglicina) e Ile -> Baixa
biodisponibilidade oral e actividade agonista parcial não desejada.
A Saralasina deriva de análogos do ácido 1-benzil-5-imidazolilacéticos
(exemplificados pelo S-8308) que embora fossem antagonistas fracos, não possuíam actividade
agonista indesejada. Um modelo computacional fez a sobreposição da angiotensina II com o S-
8308, revelando três partes estruturais comuns:
1. Carboxilato ionizado do S-8308 relaciona-se com o C-
terminal do carboxilato da angiotensina II;
2. Imidazol do S-8308 -> Imidazol da cadeia lateral da His;
3. n-butil do S-8308 -> Cadeia lateral hidrocarbonada da Ile.
O benzil do S-8308 situa-se na direcção do N-terminal da
angiotensina II contudo, não deve ter interacções com o receptor.
A partir do S-8308 foram feitas várias modificações ->
Tentativa de melhorar a ligação ao receptor e a lipossolubilidade,
importante para a absorção oral -> Preparação do Losartan, com
elevada afinidade para o receptor e boa actividade oral.
- Compreender o desenvolvimento de outros ARAs, as
semelhanças/diferenças entre si e em relação ao losartan e
consequências.
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Valsartan, Irbesartan, Telmisartan, Candesartan, Olmesartan -> Análogos difenílicos
do losartan com características semelhantes às deste.
Valsartan: primeiro ARA não-imidazólico, sendo mais potente que o losartan.
C=O amídico do valsartan é isóstero do N do imidazol do losartan -> Pode servir
como aceitador de ligações de H similar ao N do imidazol.
Irbesartan: não tem OH 1º do losartan, mas tem 10x mais afinidade para o AR ->
Ponte de H ou ligação ião-dipolo do C=O pode mimetizar a interacção do álcool 1º deste.
Candesartan, telmisartan: têm anéis benzimidazóis que reforçam a ponte de H.
Candesartan cilexitil e o olmesartan medoxomil: pró-fármacos rapidamente
hidrolisados aos metabolitos ácido carboxílico (candesartan e olmesartan) durante a absorção
no TGI. Estes COOH localizam-se no mesmo sítio que o OH do losartan, que o COOH do
valsartan e que C=O do irbesartan. Podem participar em interacções iónicas e dipolo.
Eprosartan: similarmente ao losartan, o COOH do S-8308 mimetiza o carboxilato da
Phe (isto é, o C-terminal) da angiotensina II.
O benzil do S-8308 mimetiza a cadeia lateral aromática da Tyr dos agonistas -> A
maior mudança não foi a extensão do grupo N-benzil, mas o aumento da capacidade do
composto para mimetizar o C-terminal da angiotensina II -> Conseguido pela substituição do
ácido 5-acético por um ácido α-tienilacrilico. Um grupo
carboxilato em posição para foi também adicionado.
Anel tienil mimetiza isostericamente o fenil da Phe
da angiotensina II e com o carboxilato em para, é
responsável pela potência do composto.
- Conhecer a REA dos ARAs.
Grupos acídicos: mimetizam o fenol da Tyr ou
carboxilato da Asp da angiotensina II.
Séries difenílicas: tetrazol e carboxilato devem estar
em orto -> Actividade óptima (tetrazol têm melhor estabilidade metabólica, lipofilicidade e
biodisponibilidade oral).
n-butil do composto modelo fornece pontes de H e mimetiza a cadeia lateral da Ile
da angiotensina II. Ex.: Candesartan, telmisartan, olmesartan -> Substituído por éter etílico ou
n-propil.
Imidazol ou um equivalente isostérico é necessário -> Mimetiza a cadeia lateral His
da angiotensina II.
Substituições no R -> COOH, hidroximetil, cetonas ou anéis benzimidazol.
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Mecanismos celulares de influxo, efluxo e
armazenamento de Ca 2+
.
ROC: receptor operado por canais de Ca;
POC: canais dependentes de potencial;
SR: Retículo sarcoplasmático;
M: mitocôndria.
- Relacionar os grupos constituintes dos ARAs com as suas características físico-químicas
(acidez e ionização ao pH fisiológico, lipofilia, estereoquímica) e consequências
farmacocinéticas, incluindo no metabolismo
“Sartans” -> Estruturas simples que mimetizam a porção Tyr-
Ile-His-Pro-Phe da angiotensina II. O C=O vizinho do benzilo é
importante. Ex.: Losartan é muito pouco activo, enquanto o
metabolito (derivado da oxidação do álcool primário) é muito mais activo.
O irbesartan é a excepção, em que o C=O interage com o
receptor por ponte de H (não se pode descartar a possibilidade de
metabolização a COOH).
Cadeia lipofílica também é importante -> Metabolito oxidado
do valsartan na posição ω-1 da cadeia alquílica é menos activo.
É importante que o COOH (ou tetrazole) esteja em orto do fenilo ou para do benzilo.
Todos os ARAs são ácidos;
Anel tetrazol (losartan, valsartan, irbesartan, candesartan e olmesartan) tem pKa=6 e
está >90% ionizado a pH fisiológico.
F. Bloqueadores dos canais de cálcio (BECs)
1. Introdução
- Conhecer a estrutura dos canais de cálcio tipo L e saber onde actuam os BECs.
Os BEC produzem efeitos, pois interagem com canais de Ca2+ dependentes de
voltagem -> 6 subclasses de canais: T, L, N, P, Q e R. Estes diferem na localização e função.
Divididos em 2 grupos: canais activos por baixa voltagem (LVA) e canais activados por alta
voltagem (HVA).
Canal L -> Canal HVA (exige maior despolarização)
- Local onde actuam estes bloqueadores -> Existem no músculo-
esquelético, cardíaco e liso.
- Pentâmero composto por subunidades: α1, α2, β e γ e por δ
polipeptidases):
o α1 -> Proteína transmembranar com quatro domínios com
função de poros; apresenta os locais de ligação para os BEC
disponíveis -> Poro. Diferenças genéticas produzem pequenas
diferenças nos canais L nos diferentes tecidos -> Selectividade.
o Restantes 4 subunidades -> Rodeiam α1 e contribuem para a
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31
hidrofobicidade do pentâmeto -> Permite que o canal seja incorporado na membrana
e modulam a actividade de α1.
o As subunidades α2, δ e β modulam a subunidade α1;
- Existem 6 subtipos de α1 (α1s; α1A; α1B; α1C; α1D; α1E). Canais tipo-L:
o Encontrados no músculo-esquelético -> Subtipo α1S;
o Encontrados no cérebro -> Subtipos α1C e α1D.
- Conhecer a classificação química dos BEC’s.
- 1,4-DHPs (Ex.: nifedipina, nicardipina e amlodipina);
- Derivados benzotiazepina - benzo [b-1,5] tiazepinas. Ex.: Diltiazem;
- Derivados arilalquilaminas. Ex.: Verapramil.
- Éteres diaminopropanol. Ex.: Bepridil.
2. Di-hidropiridinas
- Compreender a importância biológica da estrutura 1,4-DHP.
Úteis como intermediários na síntese de piridinas substituídas. Sendo o anel 1,4-
DHP o responsável pelas propriedades de “transferência de H” da coenzima NADH.
- Conhecer a origem deste tipo de estruturas químicas e a sua síntese geral.
A reacção de Hantzsch produz um composto simétrico:
ésteres e substituintes em 2 e 6 são iguais.
Requerimentos necessários -> Identificados pela
mudança sequencial em 4, nos ésteres em 3 e 5, nos grupos alquilo em 2 e 6, e no N1-H.
- Conhecer a estrutura base, a sua numeração, as modificações estruturais efectuadas nos
estudos de REA e as características estruturais importantes para a interacção com o receptor
e actividade farmacológica/terapêutica dos diferentes compostos deste grupo.
Interacções mais importantes:
Polares: entre o OH de uma treonina como doador de H e um C=O de um éster; e
entre o NH da DHP liga-se ao C=O de uma glutamina.
Apolares: interacções entre metionina e fenilalanina (não polares) com o arilo.
Interacções entre NO em orto do fenilo (Nifedipina) -> Diferentes das que se
estabelecem quando este está em meta (Nicardipina).
Fenil substituído em C4 -> Optimiza a actividade (heteroaromáticos, como a piridina,
produzem efeitos similares, não são usados devido à toxicidade animal observada). Alquilo
pequeno não planar ou cicloalquilo -> Reduz a actividade.
Substituição em C4 (c/ grupo não planar acilo ou cicloacilo) -> ↓ actividade.
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Substituição no fenil (X) -> Mais importante para tamanho e posição que natureza
electrónica. Compostos com substituintes orto/meta têm actividade óptima. No entanto, as
não são substituídas/substituição para -> ↓ actividade. Todas as 1,4-DHP comercializadas:
substituintes orto/meta electrotractores (não é requerimento absoluto). Compostos com
grupos electrodoadores nestas duas posições -> Boa actividade.
Importância dos substituintes orto e meta -> Promover volume para bloquear a
conformação da 1,4-DHP, para que o aromático em C4 seja perpendicular ao anel 1,4-DHP. Esta
conformação é vista como essencial para a sua actividade.
Anel 1,4-DHP -> Essencial para a actividade.
Substituição em N1 ou uso de sistemas de anéis oxidados (piperidina) ou reduzidos
(piridina) -> Diminui actividade/inactivos.
Ésteres em C3 e C5 -> Optimiza a actividade. Grupos aceitadores de e- mostram
actividade agonista e menos actividade antagonista.
Se os ésteres em C3 e C5 não são idênticos -> C4 quiral -> Enantiómeros exibem
estereoselectividade (ambos os enantiómeros bloqueiam os canais, mas têm actividades
distintas). Posições do C3 e C5 do anel de DHP não são equivalentes. Estruturas cristalinas de
nifedipina (única 1,4-DHP simétrico) -> C=O do C3 é sinplanar à ligação
C2-C3 e o do C5 é antiperiplanar à ligação C5-C6. Os compostos
assimétricos apresentam selectividade para vasos sanguíneos específicos.
Para além disso, outros electrotractores em C3 e C5, diminuem a
actividade antagonista, podendo levar a actividade agonista -> Ex.:
Substituição do éster em C3 da isradipina por um NO2 produz um
activador dos canais de Ca2+ (agonista).
Os grupos éster em C3 e C5 conduzem a actividade óptima mas podem ser
substituídos por outros grupos aceitadores de e-.
Substituintes em C2 e C6 -> Devem ser alquilos pequenos,
geralmente metilos.
Todas as 1,4-DHP têm CH3 em C2 e C6 (excepção:
amlodipina). Potência maior da amlodipina -> Receptor 1,4-DHP pode tolerar substituintes
maiores nestas posições e a potência pode ser aumentada substituindo estes grupos.
DHPs são moléculas flexíveis -> Substituintes
arilo em C4 e éster em C3 e C5 podem rodar:
conformação de barco aplanado com o substituinte arilo
e posição pseudoaxial e quase ortogonal a este.
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- Relacionar as estruturas químicas (basicidade e grupos responsáveis; ionização ou não ao
pH fisiológico; lipofilia; solubilidade aquosa; quiralidade) com as características das DHPs e
comparar com outros BECs e justificar as suas semelhanças/diferenças farmacocinéticas
(incluindo metabolismo) e farmacodinâmicas.
Verapamil, diltiazem e 1,4-DHPs: básicos. Verapamil e
Diltiazem têm aminas 3ª com pKa de 8,9 e 7,7, respectivamente. Em
contraste, o azoto das 1,4-DHPs faz parte de um carbamato conjugado ->
e- estão envolvidos numa estabilização por ressonância, o que torna o N
menos disponível para protonação -> Menos básicas.
Consequência: a pH fisiológico, verapamil e diltiazem estão ionizados e as 1,4-DHPs
não estão. Sendo que dentro destas, existem duas excepções (Amlodipina e Nicardipina) ->
Aminas das cadeias laterais estão ionizadas ainda que o anel DHP não esteja. Ainda neste
contexto, como uma ligação iónica é feita entre o fármaco e o seu receptor -> Diferenças na
basicidade -> Ligação das 1,4-DHPs é distinta das do verapanil e do diltiazem.
Todos têm boa solubilidade lipídica -> Boa absorção oral. Nas 1,4-DHPs, a
solubilidade lipídica ocorre em compostos com grupos éster grandes ou anéis fenílicos
disubstituídos -> Nifedipina e nisoldipina. Os valores de logP da tabela são para compostos não
ionizados. Estes diminuem para formas ionizadas de amlodipina, nicardipina, verapamil e
diltiazem. Os 3 últimos agentes possuem são suficientemente hidrossolúveis -> Via oral e I.V.
Todos os BECs (excepção: nifedipina) -> Pelo menos um centro quiral e são
comercializados como misturas racémicas. Neste sentido: enantiómero S das fenilalquilaminas
são mais potentes que o R; as 1,4-DHPs assimétricas exibem estereoselectividade; e o
diltiazem necessita de configuração cis no ésteracetil e os fenilo substituídos.
Metabolismo
BECs: metabolismo de 1ª passagem; substratos do CYP3A4.
1,4-DHPs: em muitos casos, anel DHP é inicialmente
oxidado a um análogo piridina inactivo. Noutras situações:
- Hidrólise, conjugação, oxidação adicional.
- Hidroxilação do ésterisobutil (nisoldipina) -> Metabolito activo.
- Interacções com sumo de uva – Aumento da [] sistémica das 1,4-DHPs.
Verapamil: sofre N-desmetilação (norverapamil) – Activo. O isómero activo (S) sofre
metabolismo de 1ªpassagem mais extensivo. I.V.: escapa a esta via de eliminação prolongando
o intervalo PR em maior extensão que via oral.
Diltiazem: hidrolizado a desacetildiltiazem -> metabolito activo.
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Farmacocinética geral
- Excelente absorção, elevado metabolismo de 1ª passagem -> Diminui biodisponibilidade oral.
- Elevada ligação proteica.
- Metabolitos inactivos excretados na urina.
- Preparações parentéricas de nicardipina e verapamil (também pode ocorrer no diltiazem)
são incompatíveis com soluções I.V. com bicarbonato de sódio. Como este aumenta o pH da
solução -> Precipitação dos BECs. Nicardipina: incompatível em solução Ringer de lactato. O
verapamil precipita em soluções com pH≥6.
- Conhecer a síntese da nifedipina e da nimodipina.
Nifedipina -> Diéster metílico simétrico, obtido
pela síntese de Hatzsch de piridinas (condensação do
aldeído adequado com duas moléculas de β-cetoéster e uma
de amoníaco -> Derivado di-hidropiridínico simétrico que
por oxidação, em condições suaves, se transforma na
piridina correspondente).
Visto a síntese de Hatzsch originar derivados
simétricos, a nimodipina (diéster assimétrico) é preparada por modificação
deste processo: último passo consiste no fecho do anel DHP por reacção
entre uma enamina e um composto α,β-insaturado.
3. Benzotiazepinas – conhecer a estrutura, a REA e a interacção com o
receptor e outras características
Diltiazem (enantiómero cis-dextrorrotativo) é vasodilatador.
Análogos em que a lactama é substituída por um pirrole (bioisóstero)
evidenciaram as possíveis interacções com os canais de cálcio.
4. Fenilalquilaminas – conhecer a estrutura e características
5. Éteres diaminopropanólicos - estrutura e propriedades físico-químicas
G. Fármacos simpaticolíticos centrais e periféricos úteis em patologias do
sistema cardiovascular e fármacos vasodilatadores
1. Simpaticolíticos de acção periférica
1.1. Antagonistas dos receptores β
- Explicar o desenvolvimento dos antagonistas β (isoprenalina -> dicloroisoprenalina ->
pronetalol -> propanolol).
Os antagonistas β foram desenhados para serem antagonistas β1. E o primeiro
objectivo do desenvolvimento foi atingir a selectividade para os β em detrimento dos α.
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Neste sentido, a partir da isoprenalina (agonista β que não é activo nos receptores α)
e como os grupos fenólicos são importantes para a actividade agonista -> Substituição dos
mesmos por Cl -> Dicloroisoprenalina/Dicloroisoproterenol. De modo a remover a sua
actividade agonista parcial, adicionou-se um anel aromático extra (anel naftalénico) ->
Pronetalol (também tinha actividade agonista parcial, mas foi o 1º bloqueador β usado na
angina, arritmia e hipertensão) -> Aumento da cadeia entre o aromático e a amina (introdução
de uma ponte oximetilénica – OCH2) e a passagem da cadeia lateral de C2 para C1 -> Grupos
das ariloxipropanolaminas, onde se inclui o propanolol (antagonista β puro 10-20x mais
potente que o anterior usado como racemato).
- Conhecer a REA destes compostos (ariloxipropanolaminas vs ariletanolaminas:
características comuns dos antagonistas β não selectivos e dos β1 selectivos; lipofilia e BHE e
clearance renal/hepática).
Substituintes volumosos N-alquil (isopropil e t-butil) ->
Bons para a actividade antagonista β pois interagem com o bolso
hidrofóbico no local de ligação; no entanto, N-alquilos maiores que
isopropil ou t-butil são menos efectivos;
Possível alterar o sistema aromático -> Heteroaromáticos (Ex.: pindolol, timodol);
Substituição na cadeia lateral por metileno -> ↑estabilidade metabólica, ↓ actividade;
OH na cadeia lateral -> essencial para a actividade (ponte de H);
Oxigénio do éter na cadeia lateral por um S, CH2 ou NMe -> Prejudicial. Obtém-se
um bloqueador β selectivo ao substituir o O por um NH.
Adição de N-ariletilo como –CHMe2-CH2Ph ou CHMe-CH2Ph -> Benéfico (extensão).
Amina -> Deve ser secundária -> Ligação iónica.
Ariloxipropanolaminas -> Mais potentes que as ariletanolaminas.
Descoberta de moléculas que inibem selectivamente β1 -> Fenoxipropanolaminas
4-substituídas (estabelecem ponte de H extra com β1). Estas interagem com β2 apenas em
altas [] -> Problema de provocar broncoconstrição foi superado.
- Esterioquímica dos antagonistas β – configuração activa (revisão).
Máxima eficácia na ligação ao receptor: OH deve ocupar a mesma região no espaço
que nos agonistas feniletanolamina -> Configuração R. Contudo, pela inserção de O na cadeia
lateral das ariloxipropanolaminas -> C assimétrico altera a sua conformação -> Isómero S é o
que satisfaz os requisitos espaciais.
- Conhecer as estruturas e as características mais relevantes dos principais agentes deste
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grupo e as características que influenciam a sua selecção.
Propanolol*
- Inicialmente introduzido para a angina do peito e mais tarde como antiarrítmico.
- Alta lipofilicidade -> Passa BHE, sendo utilizado em distúrbios do SNC, como a ansiedade.
Esmolol*
- Éster metílico do metabolito carboxílico do metaprolol.
- Sofre hidrólise por esterases -> Metabolito ácido é inactivo e excretado como zwiterião.
- Tempo de meia-vida de 8 min; usado quando é necessária uma acção curta.
1.2 Antagonistas dos receptores α1 adrenérgicos
- Conhecer estruturas e características mais relevantes dos principais agentes deste grupo.
Prazosina e Terazosina -> antagonistas selectivos α1
- Contém sistema de anel 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina
ligado ao N da piperazina.
- Furano da prazosina é reduzido -> Tetrahidrofurano da terazosina -> Mais hidrofílico.
- Têm longos t½ vida e duração de acção.
1.3. Bloqueadores mistos α/β
- Conhecer a estrutura e características dos antagonistas mistos α/β – labetalol e carvedilol,
considerando as características estruturais necessárias para a ligação ao receptor α.
Nas feniletanolaminas agonistas: isopropil e t-butil diminuem a actividade α, mas
grupos maiores podem restaurar a afinidade para α1, mas não a actividade intrínseca ->
Labetalol e Carvedilol: anti-hipertensivos com actividade bloqueadora α1, β1 e β2.
Labetalol*
- Dois centros quirais -> Administrado como mistura de 4 diastereoisómeros:
- R,R é o bloqueador β activo (actividade bloqueadora α1 mínima) -> Dilevalol;
- S,R é um bloqueador α1. O S,S e R(CH3),S(OH) -> Inactivos.
- Actividade bloqueadora β é ~1,5x a actividade bloqueadora α.
Carvedilol*
- Racemato: S-(-)-enantiómero é bloqueador α e β; R é bloqueador α1.
- Actividade bloqueadora β é 10-100x superior à actividade bloqueadora α.
- O α-metilo ligado ao N-arilalquilo -> Responsável pelo efeito bloqueador α .
2. Simpaticolíticos de acção central
2.1 Metildopa* e pró-fármaco
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37
- Conhecer o desenvolvimento e as estruturas e as propriedades FQ, relacionando-as com as
duas principais características farmacocinéticas.
L-α-Metildopa: estruturalmente não está relacionada
com aminoimidazolinas ou guanidinas. É capaz de passar a BHE ->
Descarboxilada a α-metildopamina -> Esteroespecificamente
hidroxilada a 1R,2S-α-metilnorepinefrina (estes dois produtos não
passam a BHE -> Hidrofílicos).
É um agonista α2 selectivo -> Anti-hipertensivo. Originalmente sintetizada como
inibidor da síntese de NA (inibidor da DOPA descarboxilase). Pensou-se que esta substituía a
NA no terminal e quando libertada teria menos actividade intrínseca que esta -> falso NT.
Propriedades físico-químicas
Estrutural e quimicamente relacionada com a L-DOPA e com as catecolaminas ->
Susceptíveis à oxidação ao ar -> Metabisulfitos/sulfitos são adicionados para a prevenir. Alguns
doentes (asmáticos) -> Reacções de hipersensibilidade relacionadas com os sulfitos.
Para aumentar a solubilidade para administração parental, o zwiterião metildopa é
esterificado e convertido no sal cloridrato: etil éster cloridrato metildopato (metildopato).
Este é utilizado na preparação de soluções parentéricas, possuindo pH =3,5 a 6,0 e a sua
injecção é incompatível com fármacos fracamente solúveis em ácido (ex. sais de sódio de
barbitúricos e sulfonamidas) e com fármacos sensíveis a pH ácido. A incompatibilidade
depende de factores como a [], diluentes utilizados, pH e temperatura.
A metildopa é instável: na presença de agentes oxidantes; pH alcalino e luz.
2.2. - Agonistas adrenérgicos α2
- Conhecer a estrutura e principais características dos agonistas α2 – 2-aminoimidazolinas e
outras estruturas, incidindo principalmente na clonidina (pka, ionização e ressonância;
substituintes lipofílicos no anel benzénico, sua posição e conformação; REA e
desenvolvimento de moléculas análogas).
Agonistas α2 – 2-aminoimidazolinas e outros agonistas α2
Existem três subtipos de α2-adrenoreceptores, α2A, α2B e α2C.
Cada subtipo tem papel diferente nas aplicações dos agonistas α2,
incluindo o uso como antihipertensivos, fármacos antiglaucoma e
analgésicos.
Clonidina*
É uma 2-arilaminoimidazolina. Possui grupos lipofílicos (cloro) em orto no fenil; tem
uma ponte de NH a substituir a ponte de CH2 no C1 da imidazolina -> Anel de imidazolina faz
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parte de um guanidino (carga positiva -> ressonância entre os três N) e a forma não carregada
existe como um par de tautómeros.
Tem pKa=8,3; 80% desta encontra-se ionizada a pH fisiológico e possui uma
biodisponibilidade oral >90%.
Impedimento estérico dos Cl em orto não permite a conformação coplanar dos 2
anéis. Estes Cl podem ser substituídos por CH3 (sem perda de potência/selectividade) -> CH3 é
semelhante em volume ao Cl -> Interacções estéricas semelhantes forçam o anel fenólico a
assumir a conformação necessária para os α2.
Esta substituição por grupos volumosos na clonidina retém a potência agonista.
CH3 aromático: rapidamente metabolizado (CYP450) -> Hidroximetil -> Convertido a ácido
carboxílico -> Ambos são inactivos. Análogos metílicos Pouca duração.
Guanabenz acetato
Difere da clonidina, pela presença de uma cadeia lateral
aminoguanidina em vez do anel aminoimidazolina. A pH 7,4 (pKa = 8,1)
encontra-se não ionizado (80%), numa forma lipossolúvel.
É metabolizado por hidroxilação -> Metabolito inactivo (4-hidroxiguanabenz).
Cloridrato de guanfacina
Derivado fenilacetil da guanidina (pKa = 7); a pH fisiológico, 67% está na forma não
ionizada, na forma lipossolúvel -> Elevada biodisponibilidade oral (> 90%).
Tem acção simpaticolítica central, sendo mais selectivo que a clonidina para α2.
É metabolizado por hidroxilação -> Metabolito inactivo 3-hidroxiguanfacina.
3. Vasodilatadores
a. Hidralazina*
- É uma hidrazina com substituinte ftalazina e pka = 7,3.
- Bem absorvida no TGI. Por via oral, o efeito hipotensor começa 20-30 min
depois e dura 2-4h.
- T1/2= 2-4h; e liga-se muito às proteínas plasmáticas (85%)
- Metabolizada por acetilação, hidroxilação e conjugação com ácido
glucorónico. Pequena quantidade: Convertida em hidrazona, com vit. B6
(piridoxina), que pode ser responsável pelos efeitos neurotóxicos.
- Acetilação de 1ª passagem na mucosa GI e fígado -> Fenótipo
acetilador.
- Excreção: pequena parte na forma inalterada (urina); maior parte
Química Farmacêutica – PFFH – UP5
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sob a forma de metabolitos sem actividade significativa.
b. Estimulantes dos canais de potássio
Minoxidil*
- N-óxido de um hipotensivo piperidinopirimidina com pKa de 4,6.
- É absorvido no TGI e só é activo após metabolização pela
sulfotransferase hepática a minoxidil N-O-sulfato.
- Não se liga às proteínas plasmáticas.
- Apenas 10-20% da dose oral origina o metabolito activo, sendo o principal metabolito: N-O-
glucoronido (inactivo); para além disso, 20% é excretado inalterado.
Diazóxido
- Relacionado com os diuréticos tiazídicos. É uma
sulfonamida com pKa = 8,5 -> Solúvel em soluções alcalinas.
- Soluções e suspensões orais: instáveis à luz, escurecendo quando expostas a ela.
- Maiores metabolitos -> Oxidação do 3-metil -> 3-hidroximetil e 3-carboxi-.
- Ligação proteica de 90%; e 20-50% é eliminada inalterada.
c. Inibidores de fosfodiesterases
Problema: índice terapêutico estreito e baixa
selectividade. A papaverina (alcalóide do ópio sem acção
analgésica) -> Eleva o AMPc por inibição das PDEs.
Nota: os nomes dos inibidores da PDE3 acabam em
“one” e os inibidores da PDE5 acabam em “fil”.
d. Nitrodilatadores
Nitroprussido de Sódio
- Estruturalmente independente de outros anti-hipertensivos disponíveis.
- Numa preparação de infusão: potência é expressada em termos de fármaco dihidratado.
- Cristais e soluções: instáveis à luz e calor, sendo que a exposição à luz causa deterioração
(evidenciada pela mudança de castanho-avermelhado para verde/azul, indicando um rearranjo
do nitroso à sua forma isonitro inactiva). Quando devidamente protegidas são estáveis 24h.
- Metais (Fe e Cu) -> Catalisam a degradação de soluções de nitroprussiato, libertando cianeto
(por uma reacção redox). Este é convertido em tiocianato no fígado pela tiosulfato
sulfotransferase e excretado na urina.
Pró-fármacos de óxido nítrico – agentes antianginosos