CÂNCER DE BEXIGADESAFIOS DA PATOLOGIA

MARIANA LIRAUFPE

CÂNCER DE BEXIGA INCA (2018)

Bexiga 2.790 (14ª)

7º

2015 – 3.903 óbitos (2.663 ♂ e 1.240 ♀)

Morbidade elevada

CÂNCER DE BEXIGA CARCINOMA UROTELIAL – 90%

DOIS FENÓTIPOS CLÍNICOS

BAIXO GRAU/PAPILÍFEROSUPERFICIALMENTE INVASIVO

pTa/pT1

ALTO GRAU/PLANOMÚSCULO INVASIVO ≥ pT2

Ca baixo grau

Ca alto grau e variantes morfológicas

Evento inicial:

deleção 9

HRAS/FGFR3mTOR-PIK3CA-Akt

P53, pRB, E-cad, EGFR

CARCINOMA UROTELIALCARCINOGÊNESE

ELEVADA TAXA DE RECORRÊNCIA

BAIXA TAXA DE

PROGRESSÃO

CÂNCER DE BEXIGA

CB NÃO MÚSCULO INVASIVO

CISTECTOMIA RADICALQT PLATINA

RTU+BCG

CB MÚSCULO INVASIVO

RECORRÊNCIA EMORTALIDADE

ELEVADAS

RECORRÊNCIA

NEOADJUVÂNCIA

IMUNOTERAPIA

TRATAMENTO TRIMODAL TERAPIA ALVO

?

CÂNCER DE BEXIGA

DESAFIOS DA PATOLOGIA

DIAGNÓSTICO MAIS ESPECÍFICO PERSONALIZADO

VARIANTES MORFOLÓGICAS

SUBTIPOS MOLECULARES

ALVOS MOLECULARES, CARACTERÍSTICAS E BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS E

PREDITIVOS DE RESPOSTA TERAPÊUTICA

IMUNOTERAPIA

CÂNCER DE BEXIGA

• Micropapilífera

• Carcinoma de pequenas células

• Plasmocitóide

• Sarcomatóide

VARIANTES MORFOLÓGICAS

CÂNCER DE BEXIGA

ESTADIAMENTO AVANÇADO

PROGNÓSTICO RUIM

RELATAR NO LAUDO QUALQUER

PERCENTUAL

VARIANTE MICROPAPILÍFERA

• Prognóstico

ruim/Estadiamento

avançado:

• Tropismo por vasos

linfáticos: ↑ILV e metástase

linfonodal (43-50%)

• Proporção do componente

micropapilífero

VARIANTE MICROPAPILÍFERA

• Cistectomia no estádio pT1 (?)

• Evitar estadiamento avançado

• Não responsivo a terapia

intravesical

• Amplificação do HER-2

• Mais frequente na variante

micropapilífera

• Potencial terapia alvo anti HER-2

Sanguedolce F et al. Molecular and clinical oncology 10: 205-213, 2019Mitra AP et al. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations (37), 2019

Abufaraj M, et al.. Eur Urol (2018)

CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS

• Diferenciação neuroendócrina

• Diagnóstico com base na morfologia

• Imuno-histoquímica: marcadores

podem ser negativos

• Qualquer quantidade deve ser

referida no laudo

• Relevante para tratamento clínico

(QT)

Kouba EJ, JAMA Oncology Published online March 23, 2017

CÂNCER DE BEXIGA SUBTIPOS MOLECULARES

CÂNCER DE BEXIGA

SUBTIPO CARACTERÍSTICAS

Luminal papilífero (FGFR3) Melhor sobrevidaPouco beneficio com QT neoadjuvanteMenor taxa de resposta à Imunoterapia

Luminal infiltrado/p53 selvagem

Resistente a QT (MVAC) neoadjuvanteMaior taxa de resposta à Imunoterapia

Basal escamoso/epitelial ♀, mais agressivo, metástasesMaior benefício com QT neoadjuvanteBenifício intermediário com Imunoterapia

Basal mesenquimal/claudin low

Intrinsicamente mais agressivosMenor sensibilidade a QT

Neuroendócrino Responsivos a QTPodem se tornar resistentes

Choi W et al. Cancer Cell. 2014 February 10; 25(2): 152–165Nature. March 2014; 507: 315-322

CÂNCER DE BEXIGA SUBTIPOS MOLECULARES

CÂNCER DE BEXIGA

Choi W et al. Cancer Cell. 2014 February 10; 25(2): 152–165

• 3º maior carga de mutação somática entre os

tumores

• Alta antigenicidade

• Inibidores de ”checkpoint” imunes CBMI

avançado (FDA, 2016)

CÂNCER DE BEXIGA

IMUNOTERAPIA

Stenehjem et al.OncoTargets and Therapy 2018

Roche 2017

Anticorpos monoclonais bloqueiam a ligação do checkpoint (PD1 / PDL-1) evitando a interação da célula tumoral com linfótico T

Avelumab

CÂNCER DE BEXIGA

• Instabilidade de microssatélite

• Carga mutacional tumoral

• Imuno-histoquímica PD-L1

• Subtipos moleculares

• Perfil gênico das células Imunes

CÂNCER DE BEXIGA

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

INSTABILIDADE MICROSSATÉLITE

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

INATIVAÇÃO DE ENZIMAS DE REPARO DO DNA

HIPERMUTABILIDADE

AUMENTO DE NEOANTÍGENOS

MAIOR RESPOSTA A INIBIDORES DE CHECK POINT IMUNES

MLH1MSH2MSH6PMS2

MSI-H

Chang LMA et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2017Dung TL et al. Science. 2017 July 28; 357(6349): 409–413. Teo MI et al. J Clin Oncol 36:1685-1694. 2018

INSTABILIDADE DE MICROSSATÉLITE

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

AVALIAÇÃO IMUNO-

HISTOQUÍMICA DO STATUS DAS PROTEÍNAS MMR

Alterações de MMR em

apenas 1 a 5% dos Carcinoma

Uroteliais

CARGA MUTACIONAL TUMORAL

• Quantificar o Nº de mutações de um grupo de

células tumorais

• Preditivo de resposta em imunoterapia

– Maior carga mutacional = melhor resposta ao tratamento

• Avaliação por sequenciamento do exoma completo

ou NGS (p.ex F. One, IMPACT-MSK)

• Ainda não padronizada a melhor forma de

quantificação

• Custo elevado

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

CARGA MUTACIONAL TUMORAL

EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DO PDL-1 • Biomarcador

• Valor preditivo no carcinoma urotelial ?

• PadronizaçõesAgente Alvo

terapêuticoTeste IH PD-L1 ”cut-off

Pembrolizumabe PD-1 Dako 22C3 CPS ≥ 10

Atezolizumabe PD-L1 Roche SP142 CI ≥ 5%

Durvalumabe PD-L1 Roche SP263 CT ≥ 25%

Nivolumabe PD-1 Dako 28-8 CT ≥ 1%

Avelumabe PD-L1 Dako 73-10 CT ≥ 5%

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

Roche 2017

PDL-1 SP142 - Roche

CARCINOMA UROTELIAL

Expressão de PD-L1 em células imunes infiltrando o tumor correspondendo a < 5% da área tumoral

Roche 2017

Expressão de PD-L1 em células imunes infiltrando o tumor correspondendo a ≥ 5% da área tumoral

ATEZOLIZUMABE

Dako 2017

CARCINOMA UROTELIAL

PEMBROLIZUMABE

Desafios da avaliação Imuno-histoquímica de PD-L1

CÂNCER DE BEXIGA BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

CÂNCER DE BEXIGA

BIOMARCADORES CARACTERÍSTICAS

Subtipos moleculares Difícil padronização, sequenciamentos extensosBaixo valor preditivo negativoAlto custo

Perfil gênico das células Imunes

Não há padronização disponível comercialmenteAlto custo

Instabilidade de microssatelite

Aprovado como biomarcador em tumores sólidosAlta reprodutibilidadeCusto ok

Carga mutacional tumoral

Evidência de resposta prolongada (Atezolizumabe)Difícil padronização – diferentes testesNão avalia microambiente imuneAlto custo

Imuno-histoquímica PD-L1

Biomarcador melhor caracterizado – padronizações/DrogaBaixo valor preditivo negativoCusto ok

Aggen and Drake Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:94

BIOMARCADORES PARA IMUNOTERAPIA

CÂNCER DE BEXIGA

ATÉ O MOMENTO, NÃO ESTÁ DEFINIDO UM BIOMARCADOR IDEAL PREDITIVO DE

RESPOSTA

UTILIZAÇÃO EM CONJUNTO DE MAIS DE UM BIOMARCADOR PARA ESTRATIFICAR OS

PACIENTES QUANTO À PROBABILIDADE DE RESPOSTA

OBRIGADA!