Pneumonia Associada à Ventilação
Valor diagnóstico: PCR e PCT
Luís Telo
Brasília, 23-11-08
Sumário:
1. Contexto diagnóstico
2. Papel dum biomarcador/biologia
3. Valorização estatística
4. Marcador de infecção
5. Estudos no diagnóstico de VAP
6. Conclusões
Pneumonia Associada à Ventilação
Valor diagnóstico: PCR e PCT
Sem conflitos de interesse a declarar
“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability”
William Osler
“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability”
William Osler
• Critérios Clínicos: eCritérios Clínicos: elevada Se e baixa Sp levada Se e baixa Sp
- - temp. central >38,3ºC
- leucócitos > 10.000/mm3 ou < 5.000/mm3
- sec. brônquicas purulentas
- RxTx – infiltrado novo ou persistente
(baixo acordo inter-observador)
Chest 2000;117:188S-Chest 2000;117:188S-190S190S
• RxTxRxTx mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75% mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75%
Thorax 1999; 54:867-873Thorax 1999; 54:867-873
Diagnóstico da Diagnóstico da VAPVAPDiagnóstico da Diagnóstico da VAPVAP
- Um critério clínico, apenas, poderá indicar testes
diagnósticos- Considerar instabilidade hemodinâmica ou deterioração gasométrica sob VM
AJRCCM 2000; 161:1942-1948
- da Se com TC-Tórax – 1/3 dos casos (nomeadamente no ARDS)
Radiology 1993;188:479-485
ARDS – maior índice de suspeitaARDS – maior índice de suspeita
Diagnóstico da Diagnóstico da VAPVAPDiagnóstico da Diagnóstico da VAPVAP
Os critério
s clínicos tê
m uma moderada
Os critério
s clínicos tê
m uma moderada
capacidade preditiva em diagnostic
ar
capacidade preditiva em diagnostic
ar
pneumonia.
pneumonia.
Temperatura (ºC)
≥36.5 ≤38.4=0; ≥38.5 ≤38.9=1; ≥39 ≤36=2
Leucograma ≥4.000 ≤11.000=0; <4.000 >11.000=1Bastonados ≥ 50% + 1
Sec. Brônquicas Sem SB=0; SB não P=1; SB P=2
PaO2/FIO2>240 ou ARDS=0; ≤ 240 e S/ ARDS=2
Rad. Tx S/ infiltrado=0; Difuso=1; Localizado=2
Prog. Infiltrados
S/ progressão=0; Progressão=2
Cultura AT Nada a rara/ligeira=0; Moder./abundante = 1Bactérias iguais ao gram +1
Pugin J. et al. ARRD 1991;143:1121-1129 Singh N. et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511
CPIS - Clinical Pulmonary Infection Scoreprobabilidade pré teste de pneumonia
Se > 6 pneumonia mais provável: Se 72%; Sp 85%
Diagnóstico da Diagnóstico da VAPVAPDiagnóstico da Diagnóstico da VAPVAP
“Invasive diagnostic testing is not needed routinely to manage suspected ventilator-associated pneumonia”
Niederman MS, Torres A, Summer W
AJRCCM 1994;150:565-569
“Invasive diagnostic testing should be routinely used to manage ventilated patients with suspected pneumonia”
Chastre J, Fagon JY
AJRCCM 1994;150:570-574
“It has become clear that there is no irrefutable reference on which to rely in the calculation of Se and Sp of diagnostic tests for VAP, there are simply to many confounders”
Torres A, Ewing S. NEJM 2004;350:433-435Torres A, Ewing S. NEJM 2004;350:433-435
Diagnóstico da Diagnóstico da VAPVAPDiagnóstico da Diagnóstico da VAPVAP
O diagnóst
ico d
efinitivo re
quer docu
mentaçã
o
O diagnóst
ico d
efinitivo re
quer docu
mentaçã
o
microbiológica
, apesa
r da id
entifica
ção d
uma
microbiológica
, apesa
r da id
entifica
ção d
uma
etiologia esp
ecífica
não ser
frequente
mente
etiologia esp
ecífica
não ser
frequente
mente
possível.
possível.
Guidelines A
TS/IDSA 2005
Diagnóstico da Diagnóstico da VAPVAPDiagnóstico da Diagnóstico da VAPVAP
As culturas bacterianas As culturas bacterianas necessitam, pelo menos, 24-necessitam, pelo menos, 24-
48h.48h.
Tempo demasiadamente Tempo demasiadamente longo para suportar a decisão longo para suportar a decisão de iniciar antibioticoterapia.de iniciar antibioticoterapia.
Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268
60 80 100Mortalidade (%)
Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387–394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155; Luna et al. Chest 1997;111:676–685
Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742–2751; Vallés et al. Chest 2003;123:1615–1624
Garnacho-Mont.(Sepsis…)
Luna (VAP)
Ibrahim (Bact.)
0 20 40
Vallés (Sepsis grave..)
Alvarez-Lerma (Pn. Nos)
Rello (VAP) Terapêutica apropriada
Terapêutica inapropriada
VAP-VAP-MortalidadadeMortalidadadeVAP-VAP-MortalidadadeMortalidadade
1. “Screening”2. Diagnóstico3. Estratificação do risco 4. Monitorizar a resposta à terapêutica5. “Antibiotic stewardship”
Nas infecções o marcador ideal deveria permitir um diagnóstico precoce, ajudar a diferenciar causa bacteriana de causa não bacteriana e informar acerca do curso clínico e prognóstico.”
Muller B. Am J Resp Crit Care Med 2005;171(ed): 2-3
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
BiomarcadorBiomarcador
PCR/PCT - BiologiaPCR/PCT - BiologiaPCR/PCT - BiologiaPCR/PCT - Biologia
PCR PCTProteína de fase aguda
(Precipita fracção C Strep.pn.)
Percursor da calcitonina (hormokine)
ProduçãoExcreção
Hepática (IL-6);4-6 h após estímulo; activa via clássica complemento
Hepática; C.monucleares sangue/pulmão e neuro-endócrinas (resposta a
citocinas); 4 h
Pico 36-50 h 8-14 h
Semi-vida Longa Longa
Factores de interferência
Ins. hepática Ins. hepática; C. medulares tiróide; CPPC
LaboratórioCusto
Fácil /Reprodutível± 5 euros
Fácil/Reprodutível± 10 euros
Póvoa P. Intensive Care Med 2002;28:235-243
Simon L et al. CID 2004;39:206-217
Christ-Crain M et al. Eur Respir J 2007;30:556-573
Doença - Biomarcador
presente ausente
+ a bPPV
a/a+b
- c dNPV
d/c+dsensibilidade
a/a+cespecificidad
e d/b+d
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
Cortesia de Póvoa P.
ROCse
nsi
bili
dad
e
1-especificidade
random
teste
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
Cortesia de Póvoa P.
Nível de precisão diagnóstica
+LR -LR AUC
Elevada >10 <0.1 >0.9
Intermédia 5 – 10 0.1 – 0.2 0.7 – 0.9
Baixa 2 – 5 0.3 – 0.5 0.5 – 0.7
Muito baixa <2 >0.5 <0.5
Ratio de 2 probabilidades+LR: sensibilidade / (1 - especificidade) ter relação com-LR: (1 - sensibilidade)/ especificidade não ter relação com
Cortesia de Póvoa P.
Precisão Diagnóstica de um Precisão Diagnóstica de um TesteTestePrecisão Diagnóstica de um Precisão Diagnóstica de um TesteTeste
A qualidade de informação fornecida por um teste diagnóstico e consequentemente a sua utilidade depende da capacidade em identificar/negar a doença.
“Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection:a systematic review and meta-analysis.”
Simon L et al. CID 2005;40:1386-8 Erratum
12 estudos Medline database 1970-2002
Conclusão:
A PCT seria melhor que a PCR a diferenciar bacterianas de virais e bacterianas de outros processos inflamatórios não infecciosos
“Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis.”
Uzzan B et al. Crit Care Med 2006;34:1996-2003
Conclusão:
“Procalcitonin represents a good biological diagnostic marker for sepsis….is superior to C-reactive protein….should be included in diagnostic guidelines for sepsis and in clinical pratice in intensive care units.”
“Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis.”
Tang BMP et al. Lancet Infect Dis 2007;7:210-217
Na avaliação conjunta dos 18 estudos
Se e Sp média de 71% (95% CI 67-76)
ROC 0.78 (95% CI 0.73-0.83)
Conclusão:
“Procalcitonin cannot reliably differentiate sepsis from other non-infectious causes of systemic inflammatory response syndrome in critically ill adult patients.......not lend support to the widespread use of the procalcitonin test in critical care settings.”
Biomarcadores e Diagnóstico de Infecção
Sensibilid.(%) Especific.(%) AUC
PCT 70-91 68-92 0.64-0.95
PCR 10-98 44-99 0.68-0.82
Simon CID 2004;39:206. Erratum: CID 2005;40:1386van der Meer BMJ 2005;331:26Uzzan CCM 2006;34:1996Tang Lancet Infect Dis 2007;7:210
Problemas:1. Heterogeneidade na avaliação2. Critérios da Conferência de Consenso ACCP/SCCM para considerar a
presença ou ausência de infecção (avaliação do grau de gravidade clínica)
3. Gold standard: presença de infecção documentada versus sem infecção e sem terapêutica antibiótica (Cohen CCM 2001;29:880)
Póvoa Curr Opin Infect Dis 2008;21:157
UCIMC; 96 doentes consecutivos (2 anos); mini-pLBA cego (≥10 3cfu/ml); sem AB por 3 dias; Controlo n = 10 (pós –op. cir. elect. ginec. ou intestinal)
“Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia.” Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79
S/interesse diag.
Difer. Sign. até ao 3º dia
PCT sérica na VAP 11,5 ng/ml (5,9-17,0) versus 1,5 ng/ml (1,1-1,9)
C/ VAP n = 44
S/ VAP n = 52
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
PCT sérica
Cut-off 3,9ng/ml
Se: 41% ; Sp: 100%
AUC: 0.787
Teste altamente específico, evitaria o uso excessivo de AB ?
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP“Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia.” Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79
“C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients.”
Póvoa P et al. Clin Microbiol Infect 2005;11:101-108
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
112 doentes (76 infectados - bact.positiva; 36 não infectados)
PCR 8,7mg/dl
Se 93,4% Sp 86,1% AUC 0,93
Sub-grupo de VAP n = 48
• PCR média de 19,6 mg/dl
• PCR 9,6 mg/dl
• Se 87,5% Sp 86,1% AUC 0,92
• PCR+Temp.>38,1ºC
• Sp 100% Se 52,1%
PCR + temperatura ...aumenta a especificidade diagnóstica na VAP
“Early identification of intensive care unit-acquired infections with daily monitoring of C-recative protein: a prospective observational study.” Póvoa P et al. Crit Care 2006;10:R63
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
Estudo de 63 doentes: 35 infecções adquiridas na UCI(20 casos de VAP) e 28 não infectados;
PCR: cut-off 8,7mg/dl
Elevado risco de infecção
Baixo risco de infecção
Aumento na PCR em relação ao dia anterior > 4,1mg/dl associado a um valor > 8,7mg/dl risco de infecção de 88%
Determinações seriadas importantes na decisão clínica (ex.culturais/ATB)
“Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia.” Gibot S et al. N Engl J Med 2004;350:451-458
UCIM; mini-pLBA (≥10 3cfu/ml); estudo negativo para PCT e PCR
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
“Prognostic role of clinical and laboratory criteria to identify early ventilator-associated pneumonia in brain injury.” Pelosi P et al. Chest 2008;134:101-108
PCT à admissão
VAP precoce n= 25
VAP precoce severa
PCT à admissão elevada correlaciona-se com o desenvolvimento de VAP precoce, sobretudo severa. PCR sem utilidade.
58 doentes com trauma cerebral exclusivo (GCS≤8); PCT e PCR à admissão e ao 3º-4º dia de internamento; AT ou LBA quantificado;
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
Cut-off: 1,2 ng/ml
Se: 92,3% Sp: 90,9%
AUC: 0,94
Cut-off: 0,77ng/ml
Se:76% Sp:75,8%
AUC: 0,78
PCT 2.99ng/ml PCR 19.69mg/dl PCT + CPIS
44 doentes médicos com VM ≥ 48h; Gold standard: LBA quant.
Exclusão: infecção activa à admissão/outras inf. nosoc.,CPPC, C.medular tiroide
“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia.” Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31:356-362
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
AUC:0.870
Se 78%; NPV 94%
Sp 97%; PPV 87.5%
AUC:0.714
Se 56%; NPV 89%
Sp 91%; PPV 62.5%
AUC:0.961
Se 67%; NPV 92%
Sp 100%; PPV 100%
“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia.” Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31:356-362
NS
PCT e PCR significativamente aumentadas no dia do diagnóstico (sobretudo no grupo confirmado).Entre VAP não confirmada/confirmada só PCT revelou diferença significativa. PCR e PCT no LBA sem utilidade diagnóstica.
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
“Usefulness of procalcitonin for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia.” Luyt C-E et al.Intensive Care Med 2008;38:1434-1440
73 episódios suspeitos de VAP (41 doentes); LBA quant. (sem AB prévios)
(Δ t ≤ 5 dias)
Sem diferença significativa no dia da suspeita de VAP;
Cinética durante 5 dias prévios baixo valor diagnóstico
(aumento em 41% na VAP vs 15% - VPP 68% VPN 65%).
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP
Estudo Gold Standard
Resultados Comentários
DufloAnesth.2002
UCI-MCn = 96
Mini-LBAp(quant.)
PCT 3,9ng/mlSe 41%; Sp 100%
AUC 0,787
Interesse diag.
GibotNEJM 2004
UCI-Mn = 110
Mini-LBAp (quant.)
PCT 2,6±0,8ng/ml (NS)PCR 18,4±10,8mg/dl (NS)
Estudo negativoInfecções concom.
não excluídas
PóvoaCMInf. 2005
UCI-MCn = 48
Bact. Positiva (não quant.)
PCR 9,6mg/dlSe 87,5% Sp 86,1%
AUC 0,92
Interesse diag. Alguma limitação no gold standard
PelosiChest 2008
UCI-TCEn = 58
AT/LBA (quant.)
PCT ≥ 0,77ng/ml (admissão)
Se 76%; Sp 75,8%AUC 0,78
PCT screening na VAP prec. (severa)PCR s/ interesse
Ramirez ERJ 2008
UCI-Mn = 44
LBA (quant.) PCT 2.99ng/mlSe 78%; Sp 97%; AUC
0,870PCR 19,69 mg/dl
Se 56% Sp 91; AUC 0,714
Interesse diag. (sobretudo PCT)
Bom controlo exclusões
LuytICM 2008
UCI-MC (cardíacos)
n = 73
LBA (quant.) PCT ≥ 0,5ng/mlSe 72% Sp 24%
D-5 a D1: Se 41%; Sp 85%
Estudo negativoScreening sem
interesseFactores diversos para aumento PCT
Conclusões:1. Valorização, no apoio à decisão de tratar, não
completamente esclarecida (resultados discordantes; elevada % de falsos negativos e positivos).
2. Usar, sempre, em combinação com uma adequada avaliação clínica, podendo ser uma boa ajuda no algoritmo diagnóstico da VAP (indicadores complementares de diagnóstico).
3. Dinâmicos - a sua evolução pode ser mais informativa que uma determinação pontual.
PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP