Pneumonia Associada à Ventilação Valor diagnóstico: PCR e PCT Luís Telo Brasília, 23-11-08

Pneumonia Associada à Ventilação

Valor diagnóstico: PCR e PCT

Luís Telo

Brasília, 23-11-08

Sumário:

1. Contexto diagnóstico

2. Papel dum biomarcador/biologia

3. Valorização estatística

4. Marcador de infecção

5. Estudos no diagnóstico de VAP

6. Conclusões

Pneumonia Associada à Ventilação

Valor diagnóstico: PCR e PCT

Sem conflitos de interesse a declarar

“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability”

William Osler

“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability”

William Osler

• Critérios Clínicos: eCritérios Clínicos: elevada Se e baixa Sp levada Se e baixa Sp

- - temp. central >38,3ºC

- leucócitos > 10.000/mm3 ou < 5.000/mm3

- sec. brônquicas purulentas

- RxTx – infiltrado novo ou persistente

(baixo acordo inter-observador)

Chest 2000;117:188S-Chest 2000;117:188S-190S190S

• RxTxRxTx mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75% mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75%

Thorax 1999; 54:867-873Thorax 1999; 54:867-873

Diagnóstico da Diagnóstico da VAPVAPDiagnóstico da Diagnóstico da VAPVAP

- Um critério clínico, apenas, poderá indicar testes

diagnósticos- Considerar instabilidade hemodinâmica ou deterioração gasométrica sob VM

AJRCCM 2000; 161:1942-1948

- da Se com TC-Tórax – 1/3 dos casos (nomeadamente no ARDS)

Radiology 1993;188:479-485

ARDS – maior índice de suspeitaARDS – maior índice de suspeita


Os critério

s clínicos tê

m uma moderada

Os critério

s clínicos tê

m uma moderada

capacidade preditiva em diagnostic

ar

capacidade preditiva em diagnostic

ar

pneumonia.

pneumonia.

Temperatura (ºC)

≥36.5 ≤38.4=0; ≥38.5 ≤38.9=1; ≥39 ≤36=2

Leucograma ≥4.000 ≤11.000=0; <4.000 >11.000=1Bastonados ≥ 50% + 1

Sec. Brônquicas Sem SB=0; SB não P=1; SB P=2

PaO2/FIO2>240 ou ARDS=0; ≤ 240 e S/ ARDS=2

Rad. Tx S/ infiltrado=0; Difuso=1; Localizado=2

Prog. Infiltrados

S/ progressão=0; Progressão=2

Cultura AT Nada a rara/ligeira=0; Moder./abundante = 1Bactérias iguais ao gram +1

Pugin J. et al. ARRD 1991;143:1121-1129 Singh N. et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511

CPIS - Clinical Pulmonary Infection Scoreprobabilidade pré teste de pneumonia

Se > 6 pneumonia mais provável: Se 72%; Sp 85%


“Invasive diagnostic testing is not needed routinely to manage suspected ventilator-associated pneumonia”

Niederman MS, Torres A, Summer W

AJRCCM 1994;150:565-569

“Invasive diagnostic testing should be routinely used to manage ventilated patients with suspected pneumonia”

Chastre J, Fagon JY

AJRCCM 1994;150:570-574

“It has become clear that there is no irrefutable reference on which to rely in the calculation of Se and Sp of diagnostic tests for VAP, there are simply to many confounders”

Torres A, Ewing S. NEJM 2004;350:433-435Torres A, Ewing S. NEJM 2004;350:433-435


O diagnóst

ico d

efinitivo re

quer docu

mentaçã

o

O diagnóst

ico d

efinitivo re

quer docu

mentaçã

o

microbiológica

, apesa

r da id

entifica

ção d

uma

microbiológica

, apesa

r da id

entifica

ção d

uma

etiologia esp

ecífica

não ser

frequente

mente

etiologia esp

ecífica

não ser

frequente

mente

possível.

possível.

Guidelines A

TS/IDSA 2005


As culturas bacterianas As culturas bacterianas necessitam, pelo menos, 24-necessitam, pelo menos, 24-

48h.48h.

Tempo demasiadamente Tempo demasiadamente longo para suportar a decisão longo para suportar a decisão de iniciar antibioticoterapia.de iniciar antibioticoterapia.

Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268

60 80 100Mortalidade (%)

Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387–394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155; Luna et al. Chest 1997;111:676–685

Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742–2751; Vallés et al. Chest 2003;123:1615–1624

Garnacho-Mont.(Sepsis…)

Luna (VAP)

Ibrahim (Bact.)

0 20 40

Vallés (Sepsis grave..)

Alvarez-Lerma (Pn. Nos)

Rello (VAP) Terapêutica apropriada

Terapêutica inapropriada

VAP-VAP-MortalidadadeMortalidadadeVAP-VAP-MortalidadadeMortalidadade

1. “Screening”2. Diagnóstico3. Estratificação do risco 4. Monitorizar a resposta à terapêutica5. “Antibiotic stewardship”

Nas infecções o marcador ideal deveria permitir um diagnóstico precoce, ajudar a diferenciar causa bacteriana de causa não bacteriana e informar acerca do curso clínico e prognóstico.”

Muller B. Am J Resp Crit Care Med 2005;171(ed): 2-3

PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP

BiomarcadorBiomarcador

PCR/PCT - BiologiaPCR/PCT - BiologiaPCR/PCT - BiologiaPCR/PCT - Biologia

PCR PCTProteína de fase aguda

(Precipita fracção C Strep.pn.)

Percursor da calcitonina (hormokine)

ProduçãoExcreção

Hepática (IL-6);4-6 h após estímulo; activa via clássica complemento

Hepática; C.monucleares sangue/pulmão e neuro-endócrinas (resposta a

citocinas); 4 h

Pico 36-50 h 8-14 h

Semi-vida Longa Longa

Factores de interferência

Ins. hepática Ins. hepática; C. medulares tiróide; CPPC

LaboratórioCusto

Fácil /Reprodutível± 5 euros

Fácil/Reprodutível± 10 euros

Póvoa P. Intensive Care Med 2002;28:235-243

Simon L et al. CID 2004;39:206-217

Christ-Crain M et al. Eur Respir J 2007;30:556-573

Doença - Biomarcador

presente ausente

+ a bPPV

a/a+b

- c dNPV

d/c+dsensibilidade

a/a+cespecificidad

e d/b+d


Cortesia de Póvoa P.

ROCse

nsi

bili

dad

e

1-especificidade

random

teste



Nível de precisão diagnóstica

+LR -LR AUC

Elevada >10 <0.1 >0.9

Intermédia 5 – 10 0.1 – 0.2 0.7 – 0.9

Baixa 2 – 5 0.3 – 0.5 0.5 – 0.7

Muito baixa <2 >0.5 <0.5

Ratio de 2 probabilidades+LR: sensibilidade / (1 - especificidade) ter relação com-LR: (1 - sensibilidade)/ especificidade não ter relação com


Precisão Diagnóstica de um Precisão Diagnóstica de um TesteTestePrecisão Diagnóstica de um Precisão Diagnóstica de um TesteTeste

A qualidade de informação fornecida por um teste diagnóstico e consequentemente a sua utilidade depende da capacidade em identificar/negar a doença.

“Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection:a systematic review and meta-analysis.”

Simon L et al. CID 2005;40:1386-8 Erratum

12 estudos Medline database 1970-2002

Conclusão:

A PCT seria melhor que a PCR a diferenciar bacterianas de virais e bacterianas de outros processos inflamatórios não infecciosos

“Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis.”

Uzzan B et al. Crit Care Med 2006;34:1996-2003

Conclusão:

“Procalcitonin represents a good biological diagnostic marker for sepsis….is superior to C-reactive protein….should be included in diagnostic guidelines for sepsis and in clinical pratice in intensive care units.”

“Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis.”

Tang BMP et al. Lancet Infect Dis 2007;7:210-217

Na avaliação conjunta dos 18 estudos

Se e Sp média de 71% (95% CI 67-76)

ROC 0.78 (95% CI 0.73-0.83)

Conclusão:

“Procalcitonin cannot reliably differentiate sepsis from other non-infectious causes of systemic inflammatory response syndrome in critically ill adult patients.......not lend support to the widespread use of the procalcitonin test in critical care settings.”

Biomarcadores e Diagnóstico de Infecção

Sensibilid.(%) Especific.(%) AUC

PCT 70-91 68-92 0.64-0.95

PCR 10-98 44-99 0.68-0.82

Simon CID 2004;39:206. Erratum: CID 2005;40:1386van der Meer BMJ 2005;331:26Uzzan CCM 2006;34:1996Tang Lancet Infect Dis 2007;7:210

Problemas:1. Heterogeneidade na avaliação2. Critérios da Conferência de Consenso ACCP/SCCM para considerar a

presença ou ausência de infecção (avaliação do grau de gravidade clínica)

3. Gold standard: presença de infecção documentada versus sem infecção e sem terapêutica antibiótica (Cohen CCM 2001;29:880)

Póvoa Curr Opin Infect Dis 2008;21:157

UCIMC; 96 doentes consecutivos (2 anos); mini-pLBA cego (≥10 3cfu/ml); sem AB por 3 dias; Controlo n = 10 (pós –op. cir. elect. ginec. ou intestinal)

“Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia.” Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79

S/interesse diag.

Difer. Sign. até ao 3º dia

PCT sérica na VAP 11,5 ng/ml (5,9-17,0) versus 1,5 ng/ml (1,1-1,9)

C/ VAP n = 44

S/ VAP n = 52


PCT sérica

Cut-off 3,9ng/ml

Se: 41% ; Sp: 100%

AUC: 0.787

Teste altamente específico, evitaria o uso excessivo de AB ?

PCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAPPCR/PCT no diagnóstico da PCR/PCT no diagnóstico da VAPVAP“Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in ventilator-associated pneumonia.” Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79

“C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients.”

Póvoa P et al. Clin Microbiol Infect 2005;11:101-108


112 doentes (76 infectados - bact.positiva; 36 não infectados)

PCR 8,7mg/dl

Se 93,4% Sp 86,1% AUC 0,93

Sub-grupo de VAP n = 48

• PCR média de 19,6 mg/dl

• PCR 9,6 mg/dl

• Se 87,5% Sp 86,1% AUC 0,92

• PCR+Temp.>38,1ºC

• Sp 100% Se 52,1%

PCR + temperatura ...aumenta a especificidade diagnóstica na VAP

“Early identification of intensive care unit-acquired infections with daily monitoring of C-recative protein: a prospective observational study.” Póvoa P et al. Crit Care 2006;10:R63


Estudo de 63 doentes: 35 infecções adquiridas na UCI(20 casos de VAP) e 28 não infectados;

PCR: cut-off 8,7mg/dl

Elevado risco de infecção

Baixo risco de infecção

Aumento na PCR em relação ao dia anterior > 4,1mg/dl associado a um valor > 8,7mg/dl risco de infecção de 88%

Determinações seriadas importantes na decisão clínica (ex.culturais/ATB)

“Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia.” Gibot S et al. N Engl J Med 2004;350:451-458

UCIM; mini-pLBA (≥10 3cfu/ml); estudo negativo para PCT e PCR


“Prognostic role of clinical and laboratory criteria to identify early ventilator-associated pneumonia in brain injury.” Pelosi P et al. Chest 2008;134:101-108

PCT à admissão

VAP precoce n= 25

VAP precoce severa

PCT à admissão elevada correlaciona-se com o desenvolvimento de VAP precoce, sobretudo severa. PCR sem utilidade.

58 doentes com trauma cerebral exclusivo (GCS≤8); PCT e PCR à admissão e ao 3º-4º dia de internamento; AT ou LBA quantificado;


Cut-off: 1,2 ng/ml

Se: 92,3% Sp: 90,9%

AUC: 0,94

Cut-off: 0,77ng/ml

Se:76% Sp:75,8%

AUC: 0,78

PCT 2.99ng/ml PCR 19.69mg/dl PCT + CPIS

44 doentes médicos com VM ≥ 48h; Gold standard: LBA quant.

Exclusão: infecção activa à admissão/outras inf. nosoc.,CPPC, C.medular tiroide

“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia.” Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31:356-362


AUC:0.870

Se 78%; NPV 94%

Sp 97%; PPV 87.5%

AUC:0.714

Se 56%; NPV 89%

Sp 91%; PPV 62.5%

AUC:0.961

Se 67%; NPV 92%

Sp 100%; PPV 100%

“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia.” Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31:356-362

NS

PCT e PCR significativamente aumentadas no dia do diagnóstico (sobretudo no grupo confirmado).Entre VAP não confirmada/confirmada só PCT revelou diferença significativa. PCR e PCT no LBA sem utilidade diagnóstica.


“Usefulness of procalcitonin for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia.” Luyt C-E et al.Intensive Care Med 2008;38:1434-1440

73 episódios suspeitos de VAP (41 doentes); LBA quant. (sem AB prévios)

(Δ t ≤ 5 dias)

Sem diferença significativa no dia da suspeita de VAP;

Cinética durante 5 dias prévios baixo valor diagnóstico

(aumento em 41% na VAP vs 15% - VPP 68% VPN 65%).


Estudo Gold Standard

Resultados Comentários

DufloAnesth.2002

UCI-MCn = 96

Mini-LBAp(quant.)

PCT 3,9ng/mlSe 41%; Sp 100%

AUC 0,787

Interesse diag.

GibotNEJM 2004

UCI-Mn = 110

Mini-LBAp (quant.)

PCT 2,6±0,8ng/ml (NS)PCR 18,4±10,8mg/dl (NS)

Estudo negativoInfecções concom.

não excluídas

PóvoaCMInf. 2005

UCI-MCn = 48

Bact. Positiva (não quant.)

PCR 9,6mg/dlSe 87,5% Sp 86,1%

AUC 0,92

Interesse diag. Alguma limitação no gold standard

PelosiChest 2008

UCI-TCEn = 58

AT/LBA (quant.)

PCT ≥ 0,77ng/ml (admissão)

Se 76%; Sp 75,8%AUC 0,78

PCT screening na VAP prec. (severa)PCR s/ interesse

Ramirez ERJ 2008

UCI-Mn = 44

LBA (quant.) PCT 2.99ng/mlSe 78%; Sp 97%; AUC

0,870PCR 19,69 mg/dl

Se 56% Sp 91; AUC 0,714

Interesse diag. (sobretudo PCT)

Bom controlo exclusões

LuytICM 2008

UCI-MC (cardíacos)

n = 73

LBA (quant.) PCT ≥ 0,5ng/mlSe 72% Sp 24%

D-5 a D1: Se 41%; Sp 85%

Estudo negativoScreening sem

interesseFactores diversos para aumento PCT

Conclusões:1. Valorização, no apoio à decisão de tratar, não

completamente esclarecida (resultados discordantes; elevada % de falsos negativos e positivos).

2. Usar, sempre, em combinação com uma adequada avaliação clínica, podendo ser uma boa ajuda no algoritmo diagnóstico da VAP (indicadores complementares de diagnóstico).

3. Dinâmicos - a sua evolução pode ser mais informativa que uma determinação pontual.


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