[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 2

Psicofármacos

Drª Jhuli Keli Angeli

Psicotrópicos Modificadores seletivos do SNC utilizado no tratamento de

distúrbio psíquicos.

Incluem drogas que deprimem ou estimulam seletivamente a atividade mental. Ao contrário dos hipnóticos e sedativos- não deprimem centros vitais e não prejudicam a consciência.

Devido a complexidade dos distúrbios mentais (desconhecimento do fator causal), os fármacos aqui abordados não são curativos, apenas aliviam os sintomas.

Adotando classificação farmacológico-terapêutica, dividimos os psicofármacos em: antipsicóticos, ansiolíticos, antidepressivos e estabilizantes do humor.

Korolkovas, 1976.

Psicoses (ex. esquizofrenia)- alucinações sensoriais

Distúrbios de ansiedade- neuroses- habilidades de compreender a realidade, porém com alterações de:

- Humor: ansiedade, pânico, disforia

- Pensamentos: obsessão, medo irracional

- Comportamento: rituais, compulsão, repulsão.

Distúrbios do humor- depressão e transtorno bipolar

Psicotrópicos

Distúrbios psíquicos e neurotransmissores

Esquizofrenia; Transtorno esquizofreniforme; Transtorno esquizoafetivo; Transtorno delirante (erotomaníaco; grandeza; ciúmes; perseguição e somáticos); Transtorno psicótico breve Transtorno psicótico compartilhado Transtorno do humor (mania, depressão psicótica) Transtornos psicóticos induzidos por drogas (anfetaminas, cocaína, levodopa, apomorfina e bromocriptina); Demência (mal de Alzheimer); Condições neurológicas (síndrome de Tourette).

Esquizofrenia e outras Psicoses

Trata-se de um transtorno psiquiátrico crônico incapacitante, de natureza complexa, caracterizada por consciência lúcida, porém com acentuado distúrbio do pensamento.

Cerca de 1% da população desenvolve esquizofrenia ao longo da vida; Incidência semelhante em homens (15 a 25 anos) e mulheres (25 a 35 anos).

ESQUIZOFRENIA

O elemento essencial da chamada loucura é a perda do juízo da realidade, ou seja, perda do conjunto de regras de entendimento cuja partilha permite a comunicação entre as pessoas.

PSICOSE

ESQUIZOFRENIA

Principal indicação terapêutica dos medicamentos antipsicóticos ou

neurolépticos.

ESQUIZOFRENIA

Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganização

de pensamentos

Causas:

Fatores hereditários;

Fatores ambientais (complicações no parto, infecção viral, mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh);

Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado);

Hipótese da dopamina.

Esquizofrenia

Três perspectivas tem sido adotadas para explicar a perda do controle sobre a mente: 1) A místico-religiosa atribui a loucura à possessão por espíritos, ou

à influência de deuses ou demônios;

2) A passional vê nas emoções intensas e descontroladas a raiz da insanidade;

3) A naturalística busca nos desequilíbrios do organismo a causa das psicoses.

Desorganização da personalidade que envolve variáveis culturais, psicológicas e biológicas (genética).

Esquizofrenia

Perda de encadeamento lógico do pensamento;

Incapacidade de julgamento;

Percepção incorreta da realidade;

Alucinações, ilusões, excitação extrema;

Comportamento violento.

SURGEM COMO SURTOS AGUDOS!

Esquizofrenia CRISES PSICÓTICAS

ALTERAÇÕES DE PENSAMENTO

Conteúdo (delírio): idéias delirantes de natureza persecutória ou paranóide de referência, bizarra.

Forma (fragmentação): perda das associações lógicas, discurso fragmentado, incoerente, linguajar vago e abstrato, ou circunstancial e repetitivo, transmitindo pouca informação.

ALTERAÇÕES PSICOMOTORAS

Estupor: imóvel, indiferente ao meio. Rigidez: mantém posturas bizarras ou executa movimentos repetitivos e sem propósito. Catatonia = estupor + rigidez. Atitude negativista: contraria instruções de movimento. Agitação psicomotora (surtos agudos).

ALTERAÇÕES DE PERCEPÇÃO

Alucinações: auditivas (principalmente), tácteis, visuais, olfatórias e gustatória. Ilusões (metamorfopsias). Despersonalização.

ALTERAÇÕES DO AFETO

Embotado ou incongruente. Explosões de raiva (súbitas).

Esquizofrenia MANIFESTAÇÕES DA FASE ATIVA

PRINCIPAIS SINTOMAS NA ESQUIZOFRENIA

SINTOMAS POSITIVOS

Delírios;

Alucinações;

Distúrbios do pensamento;

Agitação ou catatonia;

Discurso e comportamento desorganizado;

Respostas emocionais incongruentes.

SINTOMAS AGRESSIVOS E HOSTIS

Hostilidade declarada (abusos verbais e físicos);

Automutilação;

Suicídio;

Abusos sexuais.

SINTOMAS NEGATIVOS E COGNITIVOS

Afeto embotado; Retraimento social; Desinteresse social Anedonia (ausência de prazer); Atenção prejudicada.

Classificação Atual: CID-10 (1992) Critérios operacionais Presença de sintomas de pelo menos um dos subgrupos por >/=1 mês: (a) Eco, inserção, perda ou difusão do pensamento (b) Delírios de controle, passividade; percepção delirante (c) Alucinações auditivas (d) Delírios bizarros ( políticos, religiosos, grandeza)

Presença de sintomas de pelo menos dois dos subgrupos por >/= 1 mês: (a) alucinações, em geral acompanhadas de delírios pouco estruturados (b) incoerência do pensamento, neologismos (c) comportamento catatônico (d) sintomas negativos Ausência de sintomas afetivos proeminentes Ausência de doenças cerebrais, intoxicações por drogas, ou síndromes de abstinência

Esquizofrenia SISTEMA DE NEUROTRANSMISSORES QUE SE POSTULA QUE ESTÃO

ENVOLVIDOS NA ESQUIZOFRENIA

Dopamina Acetilcolina Noradrenalina Serotonina Glutamato Ácido y- aminobutírico Neuropeptídeos

ANFETAMINA

EXCESSO DE ATIVIDADE DOPAMINÉRGICA

D. Parkinson: tratamento com L-DOPA formação da dopamina alguns desenvolvem sintomas psicóticos.

Doses altas e repetitivas (psicose tóxica) = sintomas esquizofreniformes esquizofrenia paranóide

- agitação psicomotora.

- alucinações auditivas.

Antipsicóticos : atividade DA no SNC

liberação de dopamina impede recaptação de dopamina

HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA

Esquizofrenia

HIPERFUNÇÃO DOPAMINÉRGICA

PATOGENIA DA ESQUIZOFRENIA?


Esquizofrenia

VIAS DOPAMINÉRGICAS

a) Via nigroestriatal: Subst. Negra ao Stiatum → Controle motor

b) Via mesolímbica: Área tegumentar para nacc → vígilia, memória,

processamento de estímulos, atividade locomotora, comportamento motivacional.

c) Via mesocortical: Área tegumentar para córtex frontal → cognição,

comunicação, atividade social, aprendizado e memória.

d) Via tuberoinfundibular: do hipotálamo para a hipófise → controle da

secreção de prolactina.


Patterson et al: Guia de psicofarmacologia para terapeuta

VIAS DOPAMINÉRGICAS

Diminuição da via mesocortical, responsável pelo aparecimento de sintomas negativos, e aumento na via mesolímbica, responsável pelos sintomas positivos.



Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2A);

Antipsicóticos atípicos: bloqueio 5-HT2A > D2 .

Aumento da atividade serotoninérgica

Fenciclidina: antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia;

Aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos;

Estudos pos mortem: diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo;

Antagonista NMDA: aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais.

Diminuição da atividade glutamatérgica

ESQUIZOFRENIA

Aumento da atividade dopaminérgica (D2)

OUTRAS HIPÓTESES ENVOLVIDAS NA ESQUIZOFRENIA

“Os sintomas psicóticos, as mais proeminentes e reconhecíveis manifestações da esquizofrenia, não são o único domínio da doença. De uma perspectiva psicopatológica, o transtorno é muito mais complexo e incapacitante, devidos aos profundos déficits apresentados por esses pacientes nos funcionamentos interpessoal, social e ocupacional. Quatro agrupamentos de sintomas são reconhecidos: sintomas positivos, sintomas negativos, déficits cognitivos e sintomas de humor e suas manifestações associadas”.

Esquizofrenia- Psicopatologia


Tratamento- Abordagem muldisciplinar

ANTIPSICÓTICOS

PSICOTERAPIA

ARTETERAPIA

GRUPOS DE AUTOAJUDA

TERAPIA DE FAMÍLIA

PSICOEDUCAÇÃO

TREINO DE ABILIDADES

INTERVENÇÃO DE APOIO

NUTRICIONAL

1950

Tratamento farmacológico

• Eletroconvulsoterapia • Coma insulínico • Medicações sedativas não-específicas •Psicocirurgia •Uso liberal de contenções físicas •Intervenções psicossociais

• Clorpromazina • Antipsicóticos e terapias associadas. • Antpsicóticos combinados: antidepresivos, BZP e anticolinérgicos.

• Antipsicóticos modificaram acentuadamente a evolução da doença mental grave, propiciando mudanças radicais em seu manejo, que passou ser predominantemente domiciliar

TÍPICOS (convencionais)

X

ATÍPICOS

MEDICAMENTOS ANTIPSICÓTICOS OU NEUROLÉPTICOS

FENOTIAZINAS

BUTIROFENONAS

DIFENILBUTILPIPERIDINAS

Clorpromazina - Amplictil®

Levomepromazina - Neozine®

Periciazina – Neuleptil®

Flufenazina - Flufenan®

Trifluperazine - Stelazine ®

Haloperidol - Haldol®

Droperidol - Droperidol ®

Pimozida - Orap®

Penfluridol -Semap®

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

DIVERSOS ESTUDOS NÃO INDICAM

MAIOR EFICÁCIA ANTIPSICÓTICA DE

UM EM RELAÇÃO AOS DEMAIS.

DIFEREM, CONTUDO, QUANTO À

POTÊNCIA, FARMACOCINÉTICA E

PERFIL DE EFEITOS ADVERSOS.

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS MECANISMO DE AÇÃO


Efeito Terapêutico

SINTOMAS POSITIVOS

Delírios;

Alucinações;

Distúrbios do pensamento;

Agitação ou catatonia;

Discurso e comportamento desorganizado;

Respostas emocionais incongruentes.

Efeito Adversos

Nenhum efeito ou piora nos

sintomas negativos;

Rigidez muscular , características faciais inexpressivas e tremores (via nigroestrial);

Aumento da produção de prolactina podendo gerar ginecomastia e lactação, anovulação, oligomenorreia, diminuição da libido, disfunção orgástica, ↓ da densidade óssea (via tuberoinfundibular).

Parkisonismo farmacológico (30% pacientes) ~ 1 semana Presença de hipocinesia, rigidez da musculatura esquelética e tremores de repouso. Reação distônica aguda (24h a < 1 semana) Espasmos musculares: caretas, torções de pescoço, movimentos da mandíbula, olhar fixo para cima por minutos ou horas.

Acatisia (< 1 semana a 2 semanas) Inquietação, incapazes de permanecerem sentados.

Síndrome neuroléptica aguda Parkinsonismo intenso, presença de febre e acentuadas flutuações da pressão arterial → Risco de morte!

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS EFEITOS COLATERAIS NEUROLÓGICOS

Discinesia tardia (semanas, meses ou anos);

Movimentos laterais da mandíbula, de sugar ou beijar;

Movimentos da língua do tipo “pega-mosca” e tiques; tronco (trás e frente);

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS EFEITOS COLATERAIS NEUROLÓGICOS

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS REAÇÕES ADVERSAS

EFEITOS

Anticolinérgicos Visão borrada, boca seca, constipação, retenção urinária, déficits de memória

Antihistamínicos Ganho de peso e sedação.

Antiadrenégicos Hipotensão postural

Negativos Retraimento social, apatia, afeto embotado.

Endócrinos Galactorréia, irregularidade na menstruação, fertilidade, ginecomastia, disfunção sexual.

Aproximadamente 50% dos pacientes com esquizofrenia

interrompem as medicações após 4 a 6 meses de tratamento,

principalmente em razão dos efeitos colaterais.

É importante, para o terapeuta, desenvolver alguma familiaridade com essa constelação de efeitos adversos, embora a prevalência deles tenha diminuído um pouco após a introdução dos antipsicóticos atípicos.

Antipsicóticos de alta potência

• Maior ligação a receptores D2:

– Maior eficácia

– Mais SEP (Sintomas Extrapiramidais)

– Maior incidência de discinesia tardia

• Menos problemas cognitivos

– Menos sedação

– Menos efeitos anticolinérgicos

– Menos efeitos cardiovasculares

HALOPERIDOL (HALDOL) ; FLUFENAZINA (FLUFENAN) TRIFLUOPERAZINA (STELAZIN)

Antipsicóticos de baixa potência

• Menor ligação a receptores D2:

– Menor eficácia

– Menos SEP (Sintomas Extrapiramidais)

– Menor incidência de discinesia tardia

• Mais problemas cognitivos

– Mais sedação

– Mais efeitos anticolinérgicos

• Mais efeitos cardiovasculares

TIORIDAZINA (MELLERIL ); CLORPROMAZINA (AMPLICTIL)

Únicos disponíveis por cerca de 35 anos, ainda são valorizadas

no tratamento contemporâneo.

- Notavelmente eficazes nos sintomas positivos; - Vasta experiência clínica - Custo reduzido - Diferentes formulações (sublingual, depósito).

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

VANTAGENS DESVANTAGENS

- Eficácia limitada (70%); - Pouco ou nenhum impacto sobre os sintomas negativos e cognitivos; - Recaídas e efeitos colaterais problemáticas são comuns.

Um salto importante no tratamento da esquizofrenia ocorreu no final da década de 80 com a introdução do primeiro de uma série de medicamentos que ofereceram espectro de ação mais amplo e tolerabilidade relativamente melhor.

Clozapina - Leponex®

Risperidona - Risperdal®

Olanzapina - Zyprexa®

Quetiapina - Seroquel®

Sulpirida - Sulpan®, Dogmatil®, Equilid®

Amilsulpirida - Socian®

Aripiprazol – Abilif ® (3ª geração)

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Tem maior especificidade no bloqueio dopaminérgico na via mesolímbica do que nas vias nigroestriatal ou na mesocortical.

Não apresenta efeito extrapiramidal, exceto discinesia tardia, e são eficazes nos sintomas negativos.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS MECANISMO DE AÇÃO

Foi aprovada pelo FDA em 1990, mas já era utilizada em outros países dede 1970;

Seu efeito é igual ou superior aos antipsicóticos típicos na melhora dos sintomas positivos e também é eficaz na melhora dos sintomas negativos, não causa catalepsia;

Este medicamento é indicado principalmente para os pacientes esquizofrênicos ou com distúrbio bipolar refratários ao tratamento clássico.

Vantagem peculiar sobres os demais antipsicóticos: parece ter efeito antissuicídio específico em pacientes com esquizofrenia.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CLOZAPINA (LEPONEX®)

Seu mecanismo de ação envolve a capacidade de antagonizar múltiplos receptores: D4, D2, 5-HT2A, muscarínicos, adrenoceptores α-1 e H1.

D4= α1 > 5- HT2A > D2=D1


REAÇÕES ADVERSAS

Agranulocitose (1-2% dos pacientes).

Pode causar convulsão, por reduzir o seu limiar.

Sedação profunda e prolongada, enurese e efeitos anticolinérgicos

“Homem de 50 anos, esquizofrênico, já havia sido tratado com vários

antipsicóticos, sem nunca ter desenvolvido nenhum quadro relevante

provocado por efeitos colaterais. No entanto, dois meses após a

introdução da clozapina, ele apresentou uma grande redução do

número de leucócitos. Após a interrupção da clozapina, o hemograma

voltou ao normal.”

AGRANULOCITOSE INDUZIDA POR CLOZAPINA


Esquema terapêutico:

Primeiros 6 meses de tratamento (exames de sangue semanais)

Menor frequência mas ainda com monitoramento.


REAÇÕES ADVERSAS

Agranulocitose (1-2% dos pacientes).

Pode causar convulsão, por reduzir o seu limiar.

Sonolência e sedação

Ganho de peso importante, risco de hiperglicemia e hiperlipidemia

Hipotensão ortostática

Tontura e vertigens

Aumento da Frequência cardíaca

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS RISPERIDONA (RISPERDAL®)

Introduzida nos EUA em 1993 (+ prescritos);

Alimentos não afetam sua absorção;

Mecanismo de ação envolve o antagonismo dos receptores D2, 5-HT2A, α1 e α2, H1.

REAÇÕES ADVERSAS

Sonolência

Fadiga

Tonteiras ortostáticas

Taquicardia

Náuseas

Ganho de peso

Distúrbios menstruais

DROGA GANHO DE PESO RISCO PARA DIABETES

PIORA DO PERFIL LIPÍDICO

Clozapina +++ + +

Olanzapina +++ + +

Risperidona ++ discrepantes discrepantes

Quetiapina ++ discrepantes discrepantes

Aripiprazol +/- - -

Ziprasidona +/- - -


ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS E ANORMALIDADES METABÓLICAS

• São bloqueadores moderados dos receptores dopaminérgicos

• Menos efeitos extrapiramidais

• São mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos

• Têm ação nos receptores 5-HT2


Mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos

Mecanismo de ação dos antipsicóticos Atípicos

Mecanismo de ação dos antipsicóticos Atípicos

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ARIPIPRAZOL (ABILIFY®)

Aprovado em novembro de 2002

Mecanismo de ação singular (agonista parcial dopaminérgico e efeitos nos receptores de serotonina)

Atua nas vias dopaminérgicas de forma diferenciada:

Reduzem o tônus dopaminérgico onde ele é muito alto (mesolímbica)

Aumenta o tônus dopaminérgico onde ele é baixo (mesocortical)

Demais vias (nigroestrial e tuberoinfundilular) alterações pequenas ou nenhuma

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ARIPIPRAZOL (ABILIFY®)

EFEITOS COLATERAIS

Insônia

Ansiedade

Acatisia

Tremores

Tonturas e hipotensão ortostática

Constipação

15 a 30 mg

Fármacos Sedativa Extrapiramidal Hipotensora Antimuscarínica Doses manutenção(mg)

Clorpromazina (Amplictil)

+++ ++ ++ ++ 50-400

Levomepromazina (Neozine)

+++ ++ ++ ++ 50-400

Flufenazina (Flufenan)

+ +++ + + 1-15

Trifluoperazina (Stelazine)

+ +++ + + 4-30

Haloperidol (Haldol)

+ +++ + + 1-15

Clozapina (Leponex)

+++ 0 + +++ 200-400

Olanzapina (Zyprexa)

+ + ++ ++ 5-10

Risperidona (Risperdal)

+ + + + 2-8

Quetiapina (Seroquel)

+++ 0 ++ +++ 300-500

Tioridazina (Melleril)

+++ + ++ +++ 50-400

ANTIPSICÓTICOS EFEITOS E DOSE

CONSIDERAÇÕES GERAIS NO TRATAMENTO ANTIPSICÓTICOS

Atualmente o tratamento é ao mesmo tempo eficaz porém insuficiente;

Maioria dos pacientes (20 a 50%) apresenta redução na gravidade dos sintomas;

Efeitos terapêuticos

-Sintomas positivos (poucos dias);

-Sintomas negativos (semanas, meses: ~26 semanas)


Dados os resultados relativamente modestos atualmente observados com tratamento antipsicótico, os médicos muitas vezes procuram combinações de medicações ou aumentos de dose com objetivo de maximizar os benefícios.

•Monoterapia: substituição de antipsicóticos por um antipsicótico diferente •Aumento da dose além daquela que tem embasamento em estudos controlados por placebo. •Polifarmácia: (associação de antipsicótcos) •Potencialização: adicionar uma medicação não antipsicótica a um antipsicótico.


ADESÃO AO TRATAMENTO

VIA EXEMPLOS COMENTÁRIOS

Injeção intramuscular Haloperidol, Ziprazidona, Olanzapina

Níveis sanguíneos máximos alcançados em

curto período

Comprimidos dissolvíveis Olanzapina, Risperidona Absorção mais rápida, fornece uma alternativa a

injeção

Concentrado líquido Haloperidol, Risperidona Como acima

Comprimidos ou cápsulas Todos Via padrão

Suspensão oleosa de depósito

Flufenazina, Haloperidol, Risperidona

Liberação lenta; permite doses a cada 2 a 4

semanas

• Esse é o estado atual das medicações antipsicóticas: avanços impressionantes desde que os primeiros tratamentos foram introduzidos sendo ainda necessário muita mudanças.

1950 (clorpromazina) 2002 (aripiprazol)

Equipe multiprofissional

Vídeo Esquizofrenia

Esquizofrenia - Alternativa Saúde/GNT

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